CN104829607B - N‑噻唑苯并噁嗪酮衍生物作为神经氨酸酶抑制剂的应用 - Google Patents

N‑噻唑苯并噁嗪酮衍生物作为神经氨酸酶抑制剂的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及化学结构式Ⅰ所示的3‑[5‑(1,2,4‑三唑‑1‑基)噻唑‑2‑基]苯并噁嗪酮或其盐：Ⅰ式中R选自：C1~C2烷基、C3~C4直链或C3~C4支链烷基；X1选自：氢、氘、甲基、乙基、C3~C4直链烷基或C3~C4支链烷基、氟、氯、溴或碘；X2选自：氢、氘、甲基、乙基、C3~C4直链烷基或C3~C4支链烷基；X3选自：氢、氘、甲基、乙基、C3~C4直链烷基或C3~C4支链烷基、氟、氯、溴、碘或硝基；X4选自：氢、氘、甲基、乙基、C3~C4直链烷基或C3~C4支链烷基；其盐选自：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苹果酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐或富马酸盐。3‑[5‑(1,2,4‑三唑‑1‑基)噻唑‑2‑基]苯并噁嗪酮或其盐在制备抗神经氨酸酶抑制剂中的应用。

Description

N-噻唑苯并噁嗪酮衍生物作为神经氨酸酶抑制剂的应用
技术领域
本发明涉及新化合物3-[5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]苯并噁嗪酮及其制备方法与作为制备神经氨酸酶抑制剂的应用。
背景技术
禽流感病毒可引起禽类的呼吸器官或全身性感染，高致病性禽流感病毒可直接感染禽类，也能直接或间接感染人类。高致病性禽流感病毒是在人群中引发流感的一个潜在危险因素，并会严重地威胁人类健康。2003年7月之后，H5N1禽流感疫情呈现前所未有的暴发，波及亚洲、北美洲、欧洲和非洲17个国家和地区，造成数百人感染及死亡，直接经济损失高达100亿美元。2003年3月，荷兰发生H7N7型禽流感并波及整个欧洲，人类感染者达83例，不仅造成了人类的伤亡，同时重创了家禽养殖业。2009年3月底，墨西哥暴发人感染H1N1型猪流感疫情并扩散到世界各地，据世界卫生组织于2010年2月26日发布的甲型H1N1流感全球情况报告，至少有213个国家和地区的16226例病人死于这场大流感[曾祥兴，李康生。医学与社会，2010，11，4-6。]。经过基因序列分析，H1N1型病毒包含人流感病毒、北美禽流感病毒和北美、欧、亚猪流感病毒基因片段，为几种不同物种流感病毒的混合毒株，而非单独一种猪流感或禽流感病毒。2013年3月，我国首次发现人感染H7N9禽流感病例，截止2015年1月25日，世界卫生组织公布的H7N9禽流感确诊494人，死亡221人。抗禽流感病毒药物的研发，已成为世界各国政府及卫生防疫部门日益关注重大问题之一。
以NA为作用靶标，通过抑制NA活性来抑制流感病毒复制和毒性的NA抑制剂是抗禽流感病毒的第一线药物，代表药物有Zanamivir、Oseltamivir和Peramivir及其衍生物，其中Oseltamivir应用广泛。但已有研究发现一些病毒株对Oseltamivir产生了耐药性。
发明内容
本发明的目的在于提供了化学结构如式Ⅰ所示的3-[5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]苯并噁嗪酮或其盐：
Ⅰ
式中R选自：C1~C2烷基、C3~C4直链或C3~C4支链烷基；X1选自：氢、氘、甲基、乙基、C3~C4直链烷基或C3~C4支链烷基、氟、氯、溴或碘；X2选自：氢、氘、甲基、乙基、C3~C4直链烷基或C3~C4支链烷基；X3选自：氢、氘、甲基、乙基、C3~C4直链烷基或C3~C4支链烷基、氟、氯、溴、碘或硝基；X4选自：氢、氘、甲基、乙基、C3~C4直链烷基或C3~C4支链烷基；其盐选自：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苹果酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐或富马酸盐；3-[5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]苯并噁嗪酮的化学名为3-[4-烷基-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基] -3，4-二氢-2H-苯并[1，3]噁嗪-2-酮。
本发明的目的在于提供的3-[5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]苯并噁嗪酮选自下列化合物：3-[4-叔丁基-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]-3，4-二氢-2H-苯并[1，3]噁嗪-2-酮、3-[4-叔丁基-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]-6-氯-3，4-二氢-2H-苯并[1，3]噁嗪-2-酮、3-[4-叔丁基-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]-6，8-二氯-3，4-二氢-2H-苯并[1，3]噁嗪-2-酮、3-[4-叔丁基-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]-6-溴-3，4-二氢-2H-苯并[1，3]噁嗪-2-酮、3-[4-叔丁基-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]-6，8-二溴-3，4-二氢-2H-苯并[1，3]噁嗪-2-酮或3-[4-叔丁基-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]-6-硝基-8-碘-3，4-二氢-2H-苯并[1，3]噁嗪-2-酮。
本发明的目的在于提供3-[5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]苯并噁嗪酮的制备方法：其特征在于它的制备反应如下：
式中R选自：C1~C2烷基、C3~C4直链或C3~C4支链烷基；X1选自：氢、氘、甲基、乙基、C3~C4直链烷基或C3~C4支链烷基、氟、氯、溴或碘；X2选自：氢、氘、甲基、乙基、C3~C4直链烷基或C3~C4支链烷基；X3选自：氢、氘、甲基、乙基、C3~C4直链烷基或C3~C4支链烷基、氟、氯、溴、碘或硝基；X4选自：氢、氘、甲基、乙基、C3~C4直链烷基或C3~C4支链烷基。
本发明的目的在于提供的3-[5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]苯并噁嗪酮具有抗流感药物神经氨酸酶活性。
具体实施方式
以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。
实施例1
3-[4-叔丁基-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]-3，4-二氢-2H-苯并[1，3]噁嗪-2-酮的制备
0.33 g（1 mmol）4-叔丁基-5-(1，2，4-三唑-1-基)-2-(2-羟基苄氨基)噻唑、0.30g（1 mmol）三光气和20 mL CH2Cl2，常温反应0.5 h。NaOH水溶液调节pH=7，20 mL×2水洗，20mL×2盐洗，MgSO4干燥，旋蒸，柱色谱分离，得到白色固体3-[4-叔丁基-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]-3，4-二氢-2H-苯并[1，3]噁嗪-2-酮0.21 g，收率59%，熔点222~223℃；1HNMR（CDCl3，400 MHz）δ ：1.20（s，9H，3×CH3），5.32（s，2H，CH2），7.16（d，J = 8.4 Hz，1H，C6H4），7.24（m，1H，C6H4），7.33~7.40（m，2H，C6H4），8.12（s，1H，C2N3H2 3-H），8.28（s，1H，C2N3H25-H）。13C NMR（CDCl3，101 MHz）δ ：29.46，35.94，46.51，116.30，116.29，121.37，125.23，125.99，129.30，147.20，148.11，148.31，152.32，155.08，156.32。
实施例2
3-[4-叔丁基-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]-6-氯-3，4-二氢-2H-苯并[1，3]噁嗪-2-酮的制备
0.36 g（1 mmol）4-叔丁基-5-(1，2，4-三唑-1-基)-2-(2-羟基-5-氯苄氨基)噻唑、0.30 g（1 mmol）三光气和20 mL CH2Cl2，常温反应0.5 h。NaOH水溶液调节pH=7，20 mL×2水洗，20 mL×2盐洗，MgSO4干燥，旋蒸，柱色谱分离，得到白色固体3-[4-叔丁基-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]-6-氯-3，4-二氢-2H-苯并[1，3]噁嗪-2-酮0.12 g，收率30%，熔点235~237℃；1H NMR（CDCl3，400 MHz）δ ：1.19（s，9H，3×CH3），5.30（s，2H，CH2），7.11（d，J = 8.7Hz，1H，C6H3），7.34（d，J = 8.7 Hz，1H，C6H3），7.37（s，1H，C6H3），8.12（s，1H，C2N3H2 3-H），8.27（s，1H，C2N3H2 5-H）。13C NMR（CDCl3，101 MHz）δ ：29.50，36.02，46.22，117.85，117.92，121.67，126.00，129.54，130.59，146.77，147.88，152.51，154.92，156.50。
实施例3
3-[4-叔丁基-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]-6，8-二氯-3，4-二氢-2H-苯并[1，3]噁嗪-2-酮的制备
0.40 g（1 mmol）4-叔丁基-5-(1，2，4-三唑-1-基)-2-(2-羟基-3，5-二氯苄氨基)噻唑、0.30 g（1 mmol）三光气和20 mL CH2Cl2，常温反应0.5 h。NaOH水溶液调节pH=7，20 mL×2水洗，20 mL×2盐洗，MgSO4干燥，旋蒸，柱色谱分离，得到白色固体3-[4-叔丁基-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]-6，8-二氯-3，4-二氢-2H-苯并[1，3]噁嗪-2-酮0.16 g，收率37%，熔点223~225℃；1H NMR（CDCl3，400 MHz）δ ：1.19（s，9H，3×CH3），5.31（s，2H，CH2），7.28（d，J = 1.6 Hz，1H，C6H2），7.44（d，J = 1.6 Hz，1H，C6H2），8.12（s，1H，C2N3H2 3-H），8.28（s，1H，C2N3H2 5-H）。13C NMR（CDCl3，101 MHz）δ ：29.53，36.06，46.26，119.26，121.91，122.77，124.38，129.99，130.58，143.27，147.11，147.33，152.47，154.70，156.65。
实施例4
3-[4-叔丁基-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]-6-溴-3，4-二氢-2H-苯并[1，3]噁嗪-2-酮的制备
0.41 g（1 mmol）4-叔丁基-5-(1，2，4-三唑-1-基)-2-(2-羟基-5-溴苄氨基)噻唑、0.30 g（1 mmol）三光气和20 mL CH2Cl2，常温反应0.5 h。NaOH水溶液调节pH=7，20 mL×2水洗，20 mL×2盐洗，MgSO4干燥，旋蒸，柱色谱分离，得到白色固体3-[4-叔丁基-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]-6-溴-3，4-二氢-2H-苯并[1，3]噁嗪-2-酮0.14 g，收率32%，熔点231~234℃；1H NMR（CDCl3，400 MHz）δ ：1.19（s，9H，3×CH3），5.30（s，2H，CH2），7.05（d，J = 8.7Hz，1H，C6H3），7.48（dd，J = 2.2，8.7 Hz，1H，C6H3），7.52（d，J = 2.2 Hz，1H，C6H3），8.11（s，1H，C2N3H2 3-H），8.27（s，1H，C2N3H2 5-H）。13C NMR（CDCl3，101 MHz）δ ：29.54，36.06，46.12，117.98，118.22，118.41，121.72，128.98，132.52，147.39，147.38，147.88，152.45，154.95，156.53。
实施例5
3-[4-叔丁基-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]-6，8-二溴-3，4-二氢-2H-苯并[1，3]噁嗪-2-酮的制备
0.49 g（1 mmol）4-叔丁基-5-(1，2，4-三唑-1-基)-2-(2-羟基-3，5-二溴苄氨基)噻唑、0.30 g（1 mmol）三光气和20 mL CH2Cl2，常温反应0.5 h。NaOH水溶液调节pH=7，20 mL×2水洗，20 mL×2盐洗，MgSO4干燥，旋蒸，柱色谱分离，得到白色固体3-[4-叔丁基-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]-6，8-二溴-3，4-二氢-2H-苯并[1，3]噁嗪-2-酮0.23 g，收率46%，熔点244~246℃；1H NMR（CDCl3，400 MHz）δ ：1.19（s，9H，3×CH3），5.32（s，2H，CH2），7.47（d，J = 1.8 Hz，1H，C6H2），7.74（d，J = 1.8 Hz，1H，C6H2），8.12（s，1H，C2N3H2 3-H），8.28（s，1H，C2N3H2 5-H）。13C NMR（CDCl3，101 MHz）δ ：29.49，36.02，46.11，111.19，117.92，119.58，121.82，127.99，135.47，144.82，147.15，147.24，152.39，154.62，156.61。
实施例6
3-[4-叔丁基-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]-6，8-二碘-3，4-二氢-2H-苯并[1，3]噁嗪-2-酮的制备
0.58 g（1 mmol）4-叔丁基-5-(1，2，4-三唑-1-基)-2-(2-羟基-3，5-二碘苄氨基)噻唑、0.30 g（1 mmol）三光气和20 mL CH2Cl2，常温反应0.5 h。NaOH水溶液调节pH=7，20 mL×2水洗，20 mL×2盐洗，MgSO4干燥，旋蒸，柱色谱分离，得到白色固体3-[4-叔丁基-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]-6，8-二碘-3，4-二氢-2H-苯并[1，3]噁嗪-2-酮0.17 g，收率28%，熔点222~224℃；1H NMR（CDCl3，400 MHz）δ ：1.18（s，9H，3×CH3），5.27（s，2H，CH2），7.66（s，1H，C6H2），8.12（s，2H，C2N3H2，C6H2），8.29（s，1H，C2N3H2 5-H）。13C NMR（CDCl3，101 MHz）δ：29.48，35.98，45.82，84.68，88.76，119.20，121.74，134.81，146.67，147.23，147.40，148.11，152.42，154.57，156.56。
实施例7
3-[4-叔丁基-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]-6-硝基-8-溴-3，4-二氢-2H-苯并[1，3]噁嗪-2-酮的制备
0.45 g（1 mmol）4-叔丁基-5-(1，2，4-三唑-1-基)-2-(2-羟基-3-溴-5-硝基苄氨基)噻唑、0.30 g（1 mmol）三光气和20 mL CH2Cl2，常温反应0.5 h。NaOH水溶液调节pH=7，20mL×2水洗，20 mL×2盐洗，MgSO4干燥，旋蒸，柱色谱分离，得到浅黄色固体3-[4-叔丁基-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]-6-硝基-8-溴-3，4-二氢-2H-苯并[1，3]噁嗪-2-酮0.22 g，收率46%，熔点249~251℃；1H NMR（CDCl3，400 MHz）δ ：1.20（s，9H，3×CH3），5.45（s，2H，CH2），8.14（s，1H，C2N3H2 3-H），8.27（d，J = 2.5 Hz，1H，C6H2），8.31（s，1H，C2N3H2 5-H），8.52（d，J = 2.5 Hz，1H，C6H2）。13C NMR（CDCl3，101 MHz）δ ：29.54，36.13，46.32，111.29，118.79，120.94，122.28，128.85，144.59，146.30，150.05，152.63，154.29，156.90，183.98。
实施例8
3-[4-叔丁基-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]-6-硝基-8-碘-3，4-二氢-2H-苯并[1，3]噁嗪-2-酮的制备
0.50 g（1 mmol）4-叔丁基-5-(1，2，4-三唑-1-基)-2-(2-羟基-3-碘-5-硝基苄氨基)噻唑、0.30 g（1 mmol）三光气和20 mL CH2Cl2，常温反应0.5 h。NaOH水溶液调节pH=7，20mL×2水洗，20 mL×2盐洗，MgSO4干燥，旋蒸，柱色谱分离，得到白色固体3-[4-叔丁基-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]-6-硝基-8-碘-3，4-二氢-2H-苯并[1，3]噁嗪-2-酮0.18 g，收率35%，熔点244~246℃；1H NMR（CDCl3，400 MHz）δ ：1.20（s，9H，3×CH3），5.43（s，2H，CH2），8.13（s，1H，C2N3H2 3-H），8.29（s，2H，C2N3H2，C6H2），8.70（d，J = 2.4 Hz，1H，C6H2）。13CNMR（CDCl3，101 MHz）δ ：29.55，36.13，46.30，83.58，117.88，121.96，122.23，134.83，144.84，146.63，147.26，152.54，152.59，154.32，156.91。
实施例 9
3-[5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]苯并噁嗪酮的抗神经氨酸酶活性
按专利方法[ZL200910043678， 2010.8.18授权]测定。
1. 实验原理
化合物MUNANA是神经氨酸酶的特异性底物，在神经氨酸酶作用下产生的代谢产物在360 nm照射激发下，可以产生450 nm荧光，荧光强度的变化可以灵敏地反应神经氨酸酶活性。酶都来自A/PR/8/34（H1N1）病毒毒株。
2. 实验方法
在酶反应体系中，一定浓度样品与流感病毒神NA悬浮于反应缓冲液中（pH6.5），加入荧光底物MUNANA启动反应体系，37˚C孵育40分钟后，加反应终止液终止反应。在激发波长360 nm和发射波长为 450 nm的参数条件下，测定荧光强度值。反应体系的荧光强度可以反映酶的活性。根据荧光强度的减少量可以计算化合物对NA活性的抑制率。
3. 检测样品：3-[5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]苯并噁嗪酮（Ⅰ）及其盐：
Ⅰ
式中R选自：C1~C2烷基、C3~C4直链或C3~C4支链烷基；X1选自：氢、氘、甲基、乙基、C3~C4直链烷基或C3~C4支链烷基、氟、氯、溴或碘；X2选自：氢、氘、甲基、乙基、C3~C4直链烷基或C3~C4支链烷基；X3选自：氢、甲基、乙基、硝基；X4选自：氢、氘、甲基、乙基、C3~C4直链烷基或C3~C4支链烷基。
4．活性结果
在反应系统中检测浓度40.0 μg/mL时，3-[5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]苯并噁嗪酮对神经氨酸酶的抑制率如表1所示。
表1 3-[5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]苯并噁嗪酮(40.0 μg/mL)对神经氨酸酶的抑制活性
3-[5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]苯并噁嗪酮对神经氨酸酶具有抑制活性，可应用于制备神经氨酸酶抑制剂。

Claims (6)

1.化学结构式Ⅰ所示的N-噻唑苯并噁嗪酮衍生物或其盐：
Ⅰ
式中R选自：C1~C2烷基、C3~C4直链或C3~C4支链烷基；X1选自：氢、氘、甲基、乙基、C3~C4直链烷基或C3~C4支链烷基、氟、氯、溴或碘；X2选自：氢、氘、甲基、乙基、C3~C4直链烷基或C3~C4支链烷基；X3选自：氢、甲基、乙基、硝基；X4选自：氢、氘、甲基、乙基、C3~C4直链烷基或C3~C4支链烷基；其盐选自：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苹果酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐或富马酸盐。
2.权利要求1所述的N-噻唑苯并噁嗪酮衍生物选自3-[4-叔丁基-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]-3，4-二氢-2H-苯并[1，3]噁嗪-2-酮或3-[4-叔丁基-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]-6-硝基-8-碘-3，4-二氢-2H-苯并[1，3]噁嗪-2-酮。
3.权利要求1所述的N-噻唑苯并噁嗪酮衍生物的制备方法；其特征在于它的制备反应如下：
式中R、X1~X4的定义如权利要求1所述。
4.权利要求1~2中任一项所述的N-噻唑苯并噁嗪酮衍生物或其盐在制备神经氨酸酶抑制剂中的应用。
5.一种化合物，其特征在它选自3-[4-叔丁基-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]-6-氯-3，4-二氢-2H-苯并[1，3]噁嗪-2-酮、3-[4-叔丁基-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]-6，8-二氯-3，4-二氢-2H-苯并[1，3]噁嗪-2-酮、3-[4-叔丁基-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]-6-溴-3，4-二氢-2H-苯并[1，3]噁嗪-2-酮或3-[4-叔丁基-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]-6，8-二溴-3，4-二氢-2H-苯并[1，3]噁嗪-2-酮。
6.权利要求5所述的化合物或其盐在制备神经氨酸酶抑制剂中的应用。
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