CN108558863A - 1-(n-诺氟沙星酰胺基)-6-氟-7-哌嗪-萘啶酮酸化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

1-(n-诺氟沙星酰胺基)-6-氟-7-哌嗪-萘啶酮酸化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种1‑(N‑诺氟沙星酰胺基)‑6‑氟‑7‑哌嗪‑萘啶酮酸化合物及其制备方法和应用，结构式如下：

Description

1-(N-诺氟沙星酰胺基)-6-氟-7-哌嗪-萘啶酮酸化合物及其 制备方法和应用
技术领域
本发明涉及新药物发现与创新药物合成技术领域，具体涉及一种1-(N-诺氟沙星酰胺基)-6-氟-7-哌嗪-1-基-萘啶-4(1H)-酮-3-羧酸目标化合物，同时还涉及一种1-(N-诺氟沙星酰胺基)-6-氟-7-哌嗪-1-基-萘啶-4(1H)-酮-3-羧酸目标化合物的制备方法，以及其在抗菌抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
新药创新起源于先导物的发现，而基于现有药物的优势药效团骨架的拼合进而构建先导物药物分子是最经济和有效的策略。氟喹诺酮是临床广泛使用的抗感染药物，以“喹啉(萘啶)-4-酮-3-羧酸”为其优势抗菌活性骨架；同时，基于氟喹诺酮类药物的作用靶点—拓扑异构酶也是抗肿瘤药物的重要作用靶点，可将其抗菌活性转化为抗肿瘤活性。目前，抗菌构-效关系研究发现，氟喹诺酮 C-3羧基是抗菌活性所必需的药效团，对N-1位进行修饰可产生许多优秀的抗菌药。然而，抗肿瘤研究结果表明，氟喹诺酮C-3羧基并非是抗肿瘤活性所必要的，可用酰胺或杂环或稠杂环等生物等排体替代而提高抗肿瘤活性。由此，为充分发挥氟喹诺酮药物作用靶标—拓扑异构酶的抗菌和抗肿瘤靶点的优势，结合氟喹诺酮抗菌抗肿瘤的构效关系研究，设计构建的新氟喹诺酮分子既有“喹啉(萘啶)-4-酮-3-羧酸”优势抗菌活性骨架，又有“氟喹诺酮C-3羧基生物等排体”优势抗肿瘤活性骨架，是发现抗菌抗肿瘤双效氟喹诺酮先导化合物的最佳方案之一。
发明内容
本发明提出了一种1-(N-诺氟沙星酰胺基)-6-氟-7-哌嗪-萘啶酮酸化合物，具有抗菌和抗肿瘤的双重作用和功效，同时提出了1-(N-诺氟沙星酰胺基)-6-氟-7- 哌嗪-萘啶酮酸化合物的制备方法和应用。
实现本发明的技术方案是：一种1-(N-诺氟沙星酰胺基)-6-氟-7-哌嗪-萘啶酮酸化合物，结构式如下所示：
所述的1-(N-诺氟沙星酰胺基)-6-氟-7-哌嗪-萘啶酮酸化合物的制备方法，步骤如下：
1)将式(II)所示的氟氯烟酰酯与原甲酸三乙酯反应制得式(III)所示的 2-(2，6-二氯-5-氟-烟酰基)-3-乙氧基-丙烯酸乙酯；
具体操作步骤可参考文献(穆永琪等，依诺沙星的新法合成，医药工业，1988， 19(10)：433-435.)的方法；
2)将式(IV)所示的诺氟沙星与水合肼发生肼解反应制得式(V)所示的诺氟沙星酰肼，详细操作步骤可以参照文献(胡国强等.诺氟沙星C3羧基等排体的合成及抗肿瘤活性I.诺氟沙星酰腙衍生物，中国药科大学学报，2012，43(4)： 298-301.)的方法；
3)以式(III)所示2-(2，6-二氯-5-氟-烟酰基)-3-乙氧基-丙烯酸乙酯与(V) 所示的诺氟沙星酰肼进行缩环合反应制得式(VI)所示的1-(N-诺氟沙星酰胺基)-6-氟-7-氯-萘啶-4(1H)-酮-3-羧酸乙酯中间体化合物；
4)以式(VI)所示的1-(N-诺氟沙星酰胺基)-6-氟-7-氯-萘啶-4(1H)-酮-3-羧酸乙酯中间体化合物与哌嗪缩合反应制得式(VII)所示的1-(N-诺氟沙星酰胺基)-6-氟-7-哌嗪-1-基-萘啶-4(1H)-酮-3-羧酸乙酯中间体化合物；
5)以式(VII)所示的1-(N-诺氟沙星酰胺基)-6-氟-7-哌嗪-1-基-萘啶-4(1H)-酮-3-羧酸乙酯中间体化合物通过水解反应制得式(I)所示的1-(N-诺氟沙星酰胺基)-6-氟-7-哌嗪-萘啶酮酸化合物，具体名称为1-(N-诺氟沙星酰胺基)-6-氟-7- 哌嗪-1-基-萘啶-4(1H)-酮-3-羧酸的目标化合物。
所述步骤(3)中2-(2，6-二氯-5-氟-烟酰基)-3-乙氧基-丙烯酸乙酯与诺氟沙星酰肼的摩尔比为(1.0-1.5)：1。
所述步骤(4)中1-(N-诺氟沙星酰胺基)-6-氟-7-氯-萘啶-4(1H)-酮-3-羧酸乙酯中间体化合物与哌嗪的摩尔比为1：(1.0-5.0)。
所述步骤(5)中1-(N-诺氟沙星酰胺基)-6-氟-7-哌嗪-1-基-萘啶-4(1H)-酮-3-羧酸乙酯中间体化合物在碱性或酸性介质中发生水解反应。
所述的1-(N-诺氟沙星酰胺基)-6-氟-7-哌嗪-萘啶酮酸化合物在制备抗菌抗肿瘤药物中的应用。
所述抗肿瘤药物为治疗胰腺癌、肝癌或白血病，或治疗、预防病原微生物导致的感染的药物。
本发明的工艺流程路线为：
本发明的有益效果是：本发明的一种双功效1-(N-诺氟沙星酰胺基)-6-氟-7- 哌嗪-1-基-萘啶-4(1H)-酮-3-羧酸化合物基于抗菌氟喹诺酮和抗肿瘤氟喹诺酮的构效关系，用抗菌优势药效团骨架“萘啶-4-酮-羧酸”作为抗肿瘤氟喹诺酮C-3 羧基的等排体酰胺的修饰基团，进而设计构建了双功效作用的双氟喹诺酮新先导化合物，同时达到了增效降毒的效果，可作为全新结构的抗菌抗肿瘤药物开发。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有付出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
本实施例中1-(N-诺氟沙星酰胺基)-6-氟-7-哌嗪-1-基-萘啶-4(1H)-酮-3-羧酸的目标化合物的制备方法如下：
(1)将式(II)所示的氟氯烟酰酯与原甲酸三乙酯反应制得式(III)所示的2-(2，6-二氯-5-氟-烟酰基)-3-乙氧基-丙烯酸乙酯；具体操作步骤可参考文献(穆永琪等，依诺沙星的新法合成，医药工业，1988，19(10)：433-435.)的方法；
(2)将式(IV)所示的诺氟沙星与水合肼发生肼解反应制得式(V)所示的诺氟沙星酰肼，详细操作步骤可以参照文献(胡国强等.诺氟沙星C3羧基等排体的合成及抗肿瘤活性I.诺氟沙星酰腙衍生物，中国药科大学学报，2012，43(4)： 298-301.)的方法；
(3)以式(III)所示2-(2，6-二氯-5-氟-烟酰基)-3-乙氧基-丙烯酸乙酯与(V) 所示的诺氟沙星酰肼进行缩环合反应制得式(VI)所示的1-(N-诺氟沙星酰胺基)-6-氟-7-氯-萘啶-4(1H)-酮-3-羧酸乙酯中间体化合物；
具体操作步骤为：将化合物(III)5.0g(15.1mmol)溶于甲醇(50毫升)中，冰浴下将化合物(V)5.2g(15.5mmol)慢慢加入到上述化合物(III)的甲醇溶液中，搅拌5小时，室温继续搅拌3小时。滤集产生的固体，用冷冻的甲醇洗涤，干燥。用二甲氨基甲酰胺重结晶，得淡黄色结晶式(VI)1-(N-诺氟沙星酰胺基)-6- 氟-7-氯-萘啶-4(1H)-酮-3-羧酸乙酯，收率70.3％，mp 236-238℃。1H NMR (400MHz，CDCl3)：12.86(brs，1H，CONH)，8.86(s,1H,2-H),8.78(s,1H,2′-H), 7.87(d,J＝13.0Hz,1H,5′-H)，7.77(d,J＝12.0Hz,1H,5-H),7.64(d,J＝6.8Hz,1H, 8′-H),4.06(q,J＝8.0Hz,2H,OCH2),4.62(q,J＝7.2Hz,2H,N-CH2),3.45～3.33(m, 4H，piperazine-H),2.68～2.65(m,4H，piperazine-H)，1.45(t,J＝7.2Hz,3H,CH3), 1.07(t,J＝8.0Hz,3H,OCH2CH3)；
(4)以式(VI)所示的1-(N-诺氟沙星酰胺基)-6-氟-7-氯-萘啶-4(1H)-酮-3- 羧酸乙酯中间体化合物与哌嗪缩合反应制得式(VII)所示的1-(N-诺氟沙星酰胺基)-6-氟-7-哌嗪-1-基-萘啶-4(1H)-酮-3-羧酸乙酯中间体化合物；
具体操作步骤为：将式(VI)化合物3.0g(5.3mmol)悬浮于乙腈(60毫升) 中，加入无水哌嗪1.3g(15.0mmol)，反应混合物搅拌回流反应6小时，减压蒸除溶剂。用去离子水(30毫升)分散固体，过滤，水洗中性。干燥，用甲醇-氯仿 (V/V＝7：1)重结晶，得淡黄色结晶式(VII)所示的1-(N-诺氟沙星酰胺基)-6-氟 -7-哌嗪-1基-萘啶-4(1H)-酮-3-羧酸乙酯，收率75.8％，mp 241～243℃。1H NMR (400MHz，DMSO-d6)：12.92(brs，1H，CONH)，8.88(s,1H,2-H),8.82(s,1H,2′-H), 7.88(d,J＝13.0Hz,1H,5′-H)，7.81(d,J＝12.0Hz,1H,5-H),7.72(d,J＝6.8Hz,1H, 8′-H),4.08(q,J＝8.0Hz,2H,OCH2),4.63(q,J＝7.2Hz,2H,N-CH2),3.47～3.36(m, 8H，2×piperazine-H),2.73～2.61(m,8H，2×piperazine-H)，1.46(t,J＝7.2Hz,3H, CH3),1.08(t,J＝8.0Hz,3H,OCH2CH3)；
(5)以式(VII)所示的1-(N-诺氟沙星酰胺基)-6-氟-7-哌嗪-1-基-萘啶-4(1H)-酮-3-羧酸乙酯中间体化合物通过水解反应制得式(I)所示的1-(N-诺氟沙星酰胺基)-6-氟-7-哌嗪-1-基-萘啶-4(1H)-酮-3-羧酸的目标化合物；
具体操作步骤为：将式(VII)化合物10.0g(15.7mmol)悬浮于质量分数为 3％的氢氧化锂(200毫升)中，温和回流反应到原料溶解，加入适量活性炭，回流 1小时，过滤。滤液用浓盐酸调pH 7.0,放置过夜。过滤固体，水洗，干燥。粗品悬浮于质量分数为95％的乙醇(W/V＝1：10)中，加入浓盐酸至pH 3.0～5.0,回流溶解固体，热过滤，放置析出固体。过滤，固体用去离子水溶解，适量的活性炭脱色，过滤。滤液用浓氨水调pH 7.0,放置析出固体。过滤，固体用无水乙醇洗涤，干燥，得淡黄色结晶式(I)所示的1-(N-诺氟沙星酰胺基)-6-氟-7-哌嗪-1 基-萘啶-4(1H)-酮-3-羧酸，收率75.8％，mp 244～246℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：15.57(brs，1H，COOH)，13.06(brs，1H，CONH)，8.91(s,1H,2-H), 8.85(s,1H,2′-H),7.93(d,J＝13.0Hz,1H,5′-H)，7.84(d,J＝12.0Hz,1H,5-H),7.75 (d,J＝6.8Hz,1H,8′-H),4.64(q,J＝7.2Hz,2H,N-CH2),3.48～3.42(m,8H， 2×piperazine-H),2.76～2.66(m,8H，2×piperazine-H)，1.47(t,J＝7.2Hz,3H,CH3)。
实施例2
本实施例中1-(N-诺氟沙星酰胺基)-6-氟-7-哌嗪-1-基-萘啶-4(1H)-酮-3-羧酸的目标化合物的制备方法如下：
步骤(1)和步骤(2)同实施例1。
(3)以式(III)所示2-(2，6-二氯-5-氟-烟酰基)-3-乙氧基-丙烯酸乙酯与(V) 所示的诺氟沙星酰肼进行缩环合反应制得式(VI)所示的1-(N-诺氟沙星酰胺基)-6-氟-7-氯-萘啶-4(1H)-酮-3-羧酸乙酯中间体化合物；
具体操作步骤为：将化合物(III)5.13g(15.5mmol)溶于甲醇(50毫升)中，冰浴下将化合物(V)5.2g(15.5mmol)慢慢加入到上述化合物(III)的甲醇溶液中，搅拌5小时，室温继续搅拌3小时。滤集产生的固体，用冷冻的甲醇洗涤，干燥。用二甲氨基甲酰胺重结晶，得淡黄色结晶式(VI)1-(N-诺氟沙星酰胺基)-6- 氟-7-氯-萘啶-4(1H)-酮-3-羧酸乙酯；
(4)以式(VI)所示的1-(N-诺氟沙星酰胺基)-6-氟-7-氯-萘啶-4(1H)-酮-3- 羧酸乙酯中间体化合物与哌嗪缩合反应制得式(VII)所示的1-(N-诺氟沙星酰胺基)-6-氟-7-哌嗪-1-基-萘啶-4(1H)-酮-3-羧酸乙酯中间体化合物；
具体操作步骤为：将式(VI)化合物3.0g(5.3mmol)悬浮于乙腈(60毫升) 中，加入无水哌嗪0.46g(5.3mmol)，反应混合物搅拌回流反应6小时，减压蒸除溶剂。用去离子水(30毫升)分散固体，过滤，水洗中性。干燥，用甲醇-氯仿 (V/V＝7：1)重结晶，得淡黄色结晶式(VII)所示的1-(N-诺氟沙星酰胺基)-6-氟-7-哌嗪-1基-萘啶-4(1H)-酮-3-羧酸乙酯；
(5)以式(VII)所示的1-(N-诺氟沙星酰胺基)-6-氟-7-哌嗪-1-基-萘啶-4(1H)-酮-3-羧酸乙酯中间体化合物通过水解反应制得式(I)所示的1-(N-诺氟沙星酰胺基)-6-氟-7-哌嗪-1-基-萘啶-4(1H)-酮-3-羧酸的目标化合物；
具体操作步骤为：将式(VII)化合物10.0g(15.7mmol)悬浮于质量分数为 3％的氢氧化锂(200毫升)中，温和回流反应到原料溶解，加入适量活性炭，回流 1小时，过滤。滤液用浓盐酸调pH 7.0,放置过夜。过滤固体，水洗，干燥。粗品悬浮于质量分数为95％的乙醇(W/V＝1：10)中，加入浓盐酸至pH 3.0～5.0,回流溶解固体，热过滤，放置析出固体。过滤，固体用去离子水溶解，适量的活性炭脱色，过滤。滤液用浓氨水调pH 7.0,放置析出固体。过滤，固体用无水乙醇洗涤，干燥，得淡黄色结晶式(I)所示的1-(N-诺氟沙星酰胺基)-6-氟-7-哌嗪-1 基-萘啶-4(1H)-酮-3-羧酸。
实施例3
本实施例中1-(N-诺氟沙星酰胺基)-6-氟-7-哌嗪-1-基-萘啶-4(1H)-酮-3-羧酸的目标化合物的制备方法如下：
步骤(1)和步骤(2)同实施例1。
(3)以式(III)所示2-(2，6-二氯-5-氟-烟酰基)-3-乙氧基-丙烯酸乙酯与(V) 所示的诺氟沙星酰肼进行缩环合反应制得式(VI)所示的1-(N-诺氟沙星酰胺基)-6-氟-7-氯-萘啶-4(1H)-酮-3-羧酸乙酯中间体化合物；
具体操作步骤为：将化合物(III)6.15g(18.6mmol)溶于甲醇(50毫升)中，冰浴下将化合物(V)5.2g(15.5mmol)慢慢加入到上述化合物(III)的甲醇溶液中，搅拌5小时，室温继续搅拌3小时。滤集产生的固体，用冷冻的甲醇洗涤，干燥。用二甲氨基甲酰胺重结晶，得淡黄色结晶式(VI)1-(N-诺氟沙星酰胺基)-6- 氟-7-氯-萘啶-4(1H)-酮-3-羧酸乙酯；
(4)以式(VI)所示的1-(N-诺氟沙星酰胺基)-6-氟-7-氯-萘啶-4(1H)-酮-3- 羧酸乙酯中间体化合物与哌嗪缩合反应制得式(VII)所示的1-(N-诺氟沙星酰胺基)-6-氟-7-哌嗪-1-基-萘啶-4(1H)-酮-3-羧酸乙酯中间体化合物；
具体操作步骤为：将式(VI)化合物3.0g(5.3mmol)悬浮于乙腈(60毫升) 中，加入无水哌嗪1.378g(3mmol)，反应混合物搅拌回流反应6小时，减压蒸除溶剂。用去离子水(30毫升)分散固体，过滤，水洗中性。干燥，用甲醇-氯仿 (V/V＝7：1)重结晶，得淡黄色结晶式(VII)所示的1-(N-诺氟沙星酰胺基)-6-氟 -7-哌嗪-1基-萘啶-4(1H)-酮-3-羧酸乙酯；
(5)以式(VII)所示的1-(N-诺氟沙星酰胺基)-6-氟-7-哌嗪-1-基-萘啶-4(1H)-酮-3-羧酸乙酯中间体化合物通过水解反应制得式(I)所示的1-(N-诺氟沙星酰胺基)-6-氟-7-哌嗪-1-基-萘啶-4(1H)-酮-3-羧酸的目标化合物；
具体操作步骤为：将式(VII)化合物10.0g(15.7mmol)悬浮于质量分数为 3％的氢氧化锂(200毫升)中，温和回流反应到原料溶解，加入适量活性炭，回流 1小时，过滤。滤液用浓盐酸调pH 7.0,放置过夜。过滤固体，水洗，干燥。粗品悬浮于质量分数为95％的乙醇(W/V＝1：10)中，加入浓盐酸至pH 3.0～5.0,回流溶解固体，热过滤，放置析出固体。过滤，固体用去离子水溶解，适量的活性炭脱色，过滤。滤液用浓氨水调pH 7.0,放置析出固体。过滤，固体用无水乙醇洗涤，干燥，得淡黄色结晶式(I)所示的1-(N-诺氟沙星酰胺基)-6-氟-7-哌嗪-1 基-萘啶-4(1H)-酮-3-羧酸。
实施例4
本实施例中1-(N-诺氟沙星酰胺基)-6-氟-7-哌嗪-1-基-萘啶-4(1H)-酮-3-羧酸的目标化合物的制备方法如下：
步骤(1)和步骤(2)同实施例1。
(3)以式(III)所示2-(2，6-二氯-5-氟-烟酰基)-3-乙氧基-丙烯酸乙酯与(V) 所示的诺氟沙星酰肼进行缩环合反应制得式(VI)所示的1-(N-诺氟沙星酰胺基)-6-氟-7-氯-萘啶-4(1H)-酮-3-羧酸乙酯中间体化合物；
具体操作步骤为：将化合物(III)7.70g(23.25mmol)溶于甲醇(50毫升)中，冰浴下将化合物(V)5.2g(15.5mmol)慢慢加入到上述化合物(III)的甲醇溶液中，搅拌5小时，室温继续搅拌3小时。滤集产生的固体，用冷冻的甲醇洗涤，干燥。用二甲氨基甲酰胺重结晶，得淡黄色结晶式(VI)1-(N-诺氟沙星酰胺基)-6- 氟-7-氯-萘啶-4(1H)-酮-3-羧酸乙酯；
(4)以式(VI)所示的1-(N-诺氟沙星酰胺基)-6-氟-7-氯-萘啶-4(1H)-酮-3- 羧酸乙酯中间体化合物与哌嗪缩合反应制得式(VII)所示的1-(N-诺氟沙星酰胺基)-6-氟-7-哌嗪-1-基-萘啶-4(1H)-酮-3-羧酸乙酯中间体化合物；
具体操作步骤为：将式(VI)化合物3.0g(5.3mmol)悬浮于乙腈(60毫升) 中，加入无水哌嗪2.30g(26.5mmol)，反应混合物搅拌回流反应6小时，减压蒸除溶剂。用去离子水(30毫升)分散固体，过滤，水洗中性。干燥，用甲醇-氯仿(V/V＝7：1)重结晶，得淡黄色结晶式(VII)所示的1-(N-诺氟沙星酰胺基)-6- 氟-7-哌嗪-1基-萘啶-4(1H)-酮-3-羧酸乙酯；
(5)以式(VII)所示的1-(N-诺氟沙星酰胺基)-6-氟-7-哌嗪-1-基-萘啶-4(1H)-酮-3-羧酸乙酯中间体化合物通过水解反应制得式(I)所示的1-(N-诺氟沙星酰胺基)-6-氟-7-哌嗪-1-基-萘啶-4(1H)-酮-3-羧酸的目标化合物；
具体操作步骤为：将式(VII)化合物10.0g(15.7mmol)悬浮于质量分数为 3％的氢氧化锂(200毫升)中，温和回流反应到原料溶解，加入适量活性炭，回流 1小时，过滤。滤液用浓盐酸调pH 7.0,放置过夜。过滤固体，水洗，干燥。粗品悬浮于质量分数为95％的乙醇(W/V＝1：10)中，加入浓盐酸至pH 3.0～5.0,回流溶解固体，热过滤，放置析出固体。过滤，固体用去离子水溶解，适量的活性炭脱色，过滤。滤液用浓氨水调pH 7.0,放置析出固体。过滤，固体用无水乙醇洗涤，干燥，得淡黄色结晶式(I)所示的1-(N-诺氟沙星酰胺基)-6-氟-7-哌嗪-1 基-萘啶-4(1H)-酮-3-羧酸。
试验例
一、本发明提供的一种1-(N-诺氟沙星酰胺基)-6-氟-7-哌嗪-1-基-萘啶-4(1H)-酮-3- 羧酸化合物体外抗肿瘤活性测定
1、供试样品
实验组为本发明的式I所示的1-(N-诺氟沙星酰胺基)-6-氟-7-哌嗪-1-基-萘啶 -4(1H)-酮-3-羧酸，对照组为喹啉酮类氟喹诺酮药物诺氟沙星(NF)、萘啶同类氟喹诺酮药物依诺沙星(EO)、经典抗肿瘤TOPO抑制剂10-羟基喜树碱(HC)及广谱抗肿瘤药顺铂(CP)，共5种供试样品；
实验癌细胞株分别为人肝癌Hep-3B细胞、人胰腺癌Panc-1细胞和人白血病HL60细胞株均购买自中国科学院上海细胞库。正常细胞采用VERO非洲绿猴肾细胞，购买于上海通派生物科技有限公司。
2、测定方法
测定方法的具体步骤为：
(1)首先将上述5种供试样品分别用二甲基亚砜(DMSO)溶解，配制成 1.0×10- 2mol·L-1浓度的储备液，之后用质量百分比浓度为10％的小牛血清的RPMI-1640培养液将储备液稀释成具有5个浓度梯度(0.1、1.0、5.0、10.0、 50.0μmol·L-1)的工作液；
取对数生长期的人肝癌Hep-3B细胞、人胰腺癌Panc-1细胞和人白血病HL60 细胞及VERO细胞株，以每孔6000个细胞接种于96孔板，随后分别加入上述 10种样品的具有5个浓度梯度的工作液。培养48小时后每孔加入5g·L–1MTT (噻唑蓝)溶液10μL，继续培养4小时后加入100μL质量百分比浓度为10％的十二烷基硫酸钠(SDS)溶液再培养24小时，然后用酶标仪在570nm波长处测定各自的吸光度(OD)值；
(3)按下述所示公式计算不同浓度的供试样品对癌细胞的抑制率，
癌细胞抑制率＝[(1－实验组OD值)/对照组OD值]×100％，
然后以供试样品的各浓度的对数值对各浓度对应的癌细胞抑制率作线性回归，得到剂量-效应方程，从所得剂量-效应方程计算出各供试样品对实验癌细胞的半数抑制浓度(IC50)；每个数据平行测定三次，求其平均值，结果见表1所示。
表1各供试样品的抗肿瘤活性(IC50)
二、本发明提供的一种1-(N-诺氟沙星酰胺基)-6-氟-7-哌嗪-1-基-萘啶-4(1H)-酮-3- 羧酸化合物体外抗菌活性测定
1、供试样品
实验组为本发明的式I所示的1-(N-诺氟沙星酰胺基)-6-氟-7-哌嗪-1-基-萘啶 -4(1H)-酮-3-羧酸，对照组为喹啉酮类氟喹诺酮药物诺氟沙星(NF)和萘啶酮类氟喹诺酮药物依诺沙星(EO)及β-内酰胺类阿莫西林(AC)，共4种供试样品；
2、实验细菌株与培养基
实验细菌株分别为革兰氏阳性金黄色葡萄球菌S.aureus ATCC-29213、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌S.aureus ATCC-25923(MRSA)、阴性大肠埃希氏菌E.coli ATCC-25922和铜绿假单胞杆菌p.aeruginosa ATCC27853，培养基为牛肉膏蛋白胨，均由河南大学淮河临床医学院检验科提供。
3、实验供试样品药液的制备
精密称取上述4种供试样品，用质量分数为1％的醋酸蒸馏水溶液配制成 256μg/mL浓度的供试样品溶液，国0.22μm的滤膜除菌，储存4℃备用。
4、抑菌实验测定方法
测定方法的具体步骤为：
采用试管二倍稀释方法测定供试样品的最低抑菌浓度(MIC)。每个供试样品取装有2ml培养基10管，排列试管架上，编号。接种金黄色葡萄球菌S.aureus ATCC-29213、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌S.aureus ATCC-25923(MRSA)、阴性大肠埃希氏菌E.coli ATCC-25922或铜绿假单胞杆菌P.aeruginosa ATCC27853。然后以无菌操作在I支试管中加入供试样品溶液2ml，摇匀，吸取2ml加入第二管中，摇匀，同法稀释至第8支试管，弃去2ml。以上各试管加入预先备妥的稀释菌液 (105cfu/ml)0.1ml。第9支试管只加入0.1ml的菌液作为阳性对照；第10支试管只加入2ml的供试样品液后混匀，弃去2ml，余下2ml不加菌液作为阴性对照。将加入金黄色葡萄球菌S.aureus ATCC-29213、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌S.aureusATCC-25923(MRSA)、阴性大肠埃希氏菌E.coli ATCC-25922、铜绿假单胞杆菌P.aeruginosa ATCC27853的各管置于37℃培养24小时，肉眼观察各管中细菌的生长情况，确定最低抑菌浓度MIC。每个数据平行测定三次，求其平均值，结果见表2所示。
表2各供试样品的体外抗菌活性(MIC)
从表1可以看出，式I提供的化合物对实验3种癌细胞的抑制活性显著强于母体化合物环丙沙星(CF)和依诺沙星(EO)的活性，对三种实验癌细胞株的IC50值已达到微摩尔浓度，与对照抗肿瘤药在同一数量级，显示出广谱性，同时对 VERO细胞显示出较低的毒性，对肿瘤细胞具有较强的选择性。体外抗菌活性(表 2)结果表明，式I化合物的抗菌活性与对照诺氟沙星(NF)和依诺沙星(EO)的活性相当，尤其对耐药株MRSA较敏感，对发展抗耐药性抗菌药具有重要意义。因此，通过化合物式I的体外抗肿瘤抗菌活性表明，化合物式I是一个难得的具有双功效作用的候选化合物，按照药物开发的一般途径是先进行常规的体外抗菌抗肿瘤筛选，然后进行针对性的研究，所以本发明的化合物具有强的抗菌抗肿瘤活性和较低的毒性，可通过与人体可接受的酸成盐或与药用载体混合制备双效抗菌抗肿瘤药物。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种1-(N-诺氟沙星酰胺基)-6-氟-7-哌嗪-萘啶酮酸化合物，其特征在于结构式如下所示：
2.权利要求1所述的1-(N-诺氟沙星酰胺基)-6-氟-7-哌嗪-萘啶酮酸化合物的制备方法，其特征在于步骤如下：
(1)以氟氯烟酰酯为原料与原甲酸三乙酯缩合反应，制得2-(2，6-二氯-5-氟-烟酰基)-3-乙氧基-丙烯酸乙酯；
(2)以诺氟沙星为原料与水合肼进行肼解反应，制得诺氟沙星酰肼；
(3)将步骤(1)得到的2-(2，6-二氯-5-氟-烟酰基)-3-乙氧基-丙烯酸乙酯与步骤(2)得到的诺氟沙星酰肼进行缩环合反应，制得1-(N-诺氟沙星酰胺基)-6-氟-7-氯-萘啶-4(1H)-酮-3-羧酸乙酯中间体化合物；
(4)将步骤(3)得到的1-(N-诺氟沙星酰胺基)-6-氟-7-氯-萘啶-4(1H)-酮-3-羧酸乙酯中间体化合物与哌嗪缩合反应，制得1-(N-诺氟沙星酰胺基)-6-氟-7-哌嗪-1-基-萘啶-4(1H)-酮-3-羧酸乙酯中间体化合物；
(5)将步骤(4)得到的1-(N-诺氟沙星酰胺基)-6-氟-7-哌嗪-1-基-萘啶-4(1H)-酮-3-羧酸乙酯中间体化合物进行水解反应，制得1-(N-诺氟沙星酰胺基)-6-氟-7-哌嗪-萘啶酮酸化合物。
3.根据权利要求2所述的1-(N-诺氟沙星酰胺基)-6-氟-7-哌嗪-萘啶酮酸化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)中2-(2，6-二氯-5-氟-烟酰基)-3-乙氧基-丙烯酸乙酯与诺氟沙星酰肼的摩尔比为(1.0-1.5)：1。
4.根据权利要求2所述的1-(N-诺氟沙星酰胺基)-6-氟-7-哌嗪-萘啶酮酸化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)中1-(N-诺氟沙星酰胺基)-6-氟-7-氯-萘啶-4(1H)-酮-3-羧酸乙酯中间体化合物的结构式如下：
5.根据权利要求2所述的1-(N-诺氟沙星酰胺基)-6-氟-7-哌嗪-萘啶酮酸化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤(4)中1-(N-诺氟沙星酰胺基)-6-氟-7-氯-萘啶-4(1H)-酮-3-羧酸乙酯中间体化合物与哌嗪的摩尔比为1：(1.0-5.0)。
6.根据权利要求2所述的1-(N-诺氟沙星酰胺基)-6-氟-7-哌嗪-萘啶酮酸化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤(4)中1-(N-诺氟沙星酰胺基)-6-氟-7-哌嗪-1-基-萘啶-4(1H)-酮-3-羧酸乙酯中间体化合物的结构式如下：
7.根据权利要求2所述的1-(N-诺氟沙星酰胺基)-6-氟-7-哌嗪-萘啶酮酸化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤(5)中1-(N-诺氟沙星酰胺基)-6-氟-7-哌嗪-1-基-萘啶-4(1H)-酮-3-羧酸乙酯中间体化合物在碱性或酸性介质中发生水解反应。
8.权利要求1或2所述的1-(N-诺氟沙星酰胺基)-6-氟-7-哌嗪-萘啶酮酸化合物在制备抗菌抗肿瘤药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的1-(N-诺氟沙星酰胺基)-6-氟-7-哌嗪-萘啶酮酸化合物在制备抗菌抗肿瘤药物中的应用，其特征在于：所述抗肿瘤药物为治疗胰腺癌、肝癌或白血病，或治疗、预防病原微生物导致的感染的药物。
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