CN104725368B - 3‑[5‑(1,2,4‑三唑‑1‑基)噻唑‑2‑基]苯并噁嗪及其制备方法与应用 - Google Patents
3‑[5‑(1,2,4‑三唑‑1‑基)噻唑‑2‑基]苯并噁嗪及其制备方法与应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及化学结构式Ⅰ所示的3‑[5‑(1,2,4‑三唑‑1‑基)噻唑‑2‑基]苯并噁嗪或其盐:式中R、R1选自:C1~C2烷基、C3~C4直链或C3~C4支链烷基;X1选自:氢、氘、甲基、乙基、C3~C4直链烷基或C3~C4支链烷基、氟、氯、溴或碘;X2、X4选自:氢、氘、甲基、乙基、C3~C4直链烷基或C3~C4支链烷基;X3选自:氢、氘、甲基、乙基、C3~C4直链烷基或C3~C4支链烷基、氟、氯、溴、碘或硝基;其盐选自:盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苹果酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐或富马酸盐。3‑[5‑(1,2,4‑三唑‑1‑基)噻唑‑2‑基]苯并噁嗪或其盐在制备抗癌药物中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及新化合物3-[5-(1,2,4-三唑-1-基)噻唑-2-基]苯并噁嗪及其制备方法与应用。
背景技术
唐子龙等描述了苯并噁嗪类化合物的制备与杀菌活性[Synthesis andFungicidal Activity of Novel 2,3-Disubstituted-1,3-benzoxazines.Molecules,2012,17,8174-8185],杀菌活性见表1。
表1 苯并噁嗪类化合物的杀菌活性抑制率(%)
Chylińska等描述了二氢-1,3-噁嗪衍生物的制备及抗癌活性[Dihydro-1,3-oxazine Derivatives and their Antitumor Activity.J.Med.Chem,1963,9,484-487],见表2。
表2 二氢-1,3-噁嗪衍生物对埃利希氏腹水癌的体外抑制活性
发明内容
本发明的目的在于提供了化学结构如式Ⅰ所示的3-[5-(1,2,4-三唑-1-基)噻唑-2-基]苯并噁嗪或其盐:
式中R、R1选自:氢、C1~C2烷基、C3~C4直链或C3~C4支链烷基;X1选自:氢、氘、甲基、乙基、C3~C4直链烷基或C3~C4支链烷基、氟、氯、溴或碘;X2选自:氢、氘、甲基、乙基、C3~C4直链烷基或C3~C4支链烷基;X3选自:氢、氘、甲基、乙基、C3~C4直链烷基或C3~C4支链烷基、氟、氯、溴、碘或硝基;X4选自:氢、氘、甲基、乙基、C3~C4直链烷基或C3~C4支链烷基;其盐选自:盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苹果酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐或富马酸盐;3-[5-(1,2,4-三唑-1-基)噻唑-2-基]苯并噁嗪的化学名为3-[4-烷基-5-(1,2,4-三唑-1-基)噻唑-2-基]-3,4-二氢-2H-苯并[1,3]噁嗪。
本发明的目的在于提供了化学结构如式Ⅱ所示的3-[5-(1,2,4-三唑-1-基)噻唑-2-基]苯并噁嗪或其盐:
式中R选自:氢、C1~C2烷基、C3~C4直链或C3~C4支链烷基;X1选自:氢、氘、甲基、乙基、C3~C4直链烷基或C3~C4支链烷基、氟、氯、溴或碘;X2选自:氢、氘、甲基、乙基、C3~C4直链烷基或C3~C4支链烷基;X3选自:氢、氘、甲基、乙基、C3~C4直链烷基或C3~C4支链烷基、氟、氯、溴、碘或硝基;X4选自:氢、氘、甲基、乙基、C3~C4直链烷基或C3~C4支链烷基;其盐选自:盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苹果酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐或富马酸盐。
本发明的目的在于提供了化学结构如式Ⅲ所示的3-[5-(1,2,4-三唑-1-基)噻唑-2-基]苯并噁嗪或其盐:
式中X1选自:氢、氘、甲基、乙基、C3~C4直链烷基或C3~C4支链烷基、氟、氯、溴或碘;X2选自:氢、氘、甲基、乙基、C3~C4直链烷基或C3~C4支链烷基;X3选自:氢、氘、甲基、乙基、C3~C4直链烷基或C3~C4支链烷基、氟、氯、溴、碘或硝基;X4选自:氢、氘、甲基、乙基、C3~C4直链烷基或C3~C4支链烷基;其盐选自:盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苹果酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐或富马酸盐。
本发明的目的在于提供了化学结构如式Ⅳ所示的3-[5-(1,2,4-三唑-1-基)噻唑-2-基]苯并噁嗪或其盐:
式中X1选自:氢、氘、甲基、乙基、C3~C4直链烷基或C3~C4支链烷基、氟、氯、溴或碘;X3选自:氢、氘、甲基、乙基、C3~C4直链烷基或C3~C4支链烷基、氟、氯、溴、碘或硝基;X4选自:氢、氘、甲基、乙基、C3~C4直链烷基或C3~C4支链烷基;其盐选自:盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苹果酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐或富马酸盐。
本发明的目的在于提供了化学结构如式Ⅴ所示的3-[5-(1,2,4-三唑-1-基)噻唑-2-基]苯并噁嗪或其盐:
式中X1选自:氢、氘、甲基、乙基、C3~C4直链烷基或C3~C4支链烷基、氟、氯、溴或碘;X3选自:氢、氘、甲基、乙基、C3~C4直链烷基或C3~C4支链烷基、氟、氯、溴、碘或硝基;其盐选自:盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苹果酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐或富马酸盐。
本发明的目的在于提供的3-[5-(1,2,4-三唑-1-基)噻唑-2-基]苯并噁嗪选自下列化合物:3-[4-叔丁基-5-(1,2,4-三唑-1-基)噻唑-2-基]-3,4-二氢-2H-苯并[1,3]噁嗪、3-[4-叔丁基-5-(1,2,4-三唑-1-基)噻唑-2-基]-6-氯-3,4-二氢-2H-苯并[1,3]噁嗪、3-[4-叔丁基-5-(1,2,4-三唑-1-基)噻唑-2-基]-6,8-二氯-3,4-二氢-2H-苯并[1,3]噁嗪、3-[4-叔丁基-5-(1,2,4-三唑-1-基)噻唑-2-基]-6-硝基-3,4-二氢-2H-苯并[1,3]噁嗪、3-[4-叔丁基-5-(1,2,4-三唑-1-基)噻唑-2-基]-6-溴-3,4-二氢-2H-苯并[1,3]噁嗪、3-[4-叔丁基-5-(1,2,4-三唑-1-基)噻唑-2-基]-6,8-二溴-3,4-二氢-2H-苯并[1,3]噁嗪、3-[4-叔丁基-5-(1,2,4-三唑-1-基)噻唑-2-基]-6-硝基-8-溴-3,4-二氢-2H-苯并[1,3]噁嗪、3-[4-叔丁基-5-(1,2,4-三唑-1-基)噻唑-2-基]-6-硝基-8-碘-3,4-二氢-2H-苯并[1,3]噁嗪或3-[4-叔丁基-5-(1,2,4-三唑-1-基)噻唑-2-基]-6,8-二碘-3,4-二氢-2H-苯并[1,3]噁嗪;其结构式分别为下:
本发明的目的在于提供3-[5-(1,2,4-三唑-1-基)噻唑-2-基]苯并噁嗪的制备方法:其特征在于它的制备反应如下:
式中R、R1选自:氢、C1~C2烷基、C3~C4直链或C3~C4支链烷基;X1选自:氢、氘、甲基、乙基、C3~C4直链烷基或C3~C4支链烷基、氟、氯、溴或碘;X2选自:氢、氘、甲基、乙基、C3~C4直链烷基或C3~C4支链烷基;X3选自:氢、氘、甲基、乙基、C3~C4直链烷基或C3~C4支链烷基、氟、氯、溴、碘或硝基;X4选自:氢、氘、甲基、乙基、C3~C4直链烷基或C3~C4支链烷基。
本发明的目的在于提供的3-[5-(1,2,4-三唑-1-基)噻唑-2-基]苯并噁嗪具有抗肿瘤活性,可用于制备抗肿瘤药物。
具体实施方式
以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。
实施例1
3-[4-叔丁基-5-(1,2,4-三唑-1-基)噻唑-2-基]-3,4-二氢-2H-苯并[1,3]噁嗪的制备
0.33g(1mmol)4-叔丁基-5-(1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-羟基苄氨基)噻唑、1mL甲醛、0.07g(0.2mmol)SnCl4·5H2O和32mL混合溶剂(V氯仿︰V环己烷=1︰7),85℃回流反应,TLC监测至反应完全。冷却,旋蒸,加入30mL乙酸乙酯,三乙胺调pH=8,20mL×2水洗,20mL×2盐洗,MgSO4干燥,旋蒸,柱色谱分离,得到白色固体3-[4-叔丁基-5-(1,2,4-三唑-1-基)噻唑-2-基]-3,4-二氢-2H-苯并[1,3]噁嗪0.31g,收率91%,熔点99~101℃;1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.12(s,9H,3×CH3),4.78(s,2H,4-CH2),5.46(s,2H,2-CH2),6.92(d,J=7.2Hz,1H,C6H4),7.00(t,J=7.2Hz,1H,C6H4),7.11(d,J=7.2Hz,1H,C6H4),7.20(t,J=7.2Hz,1H,C6H4),8.10(s,1H,C2N3H23-H),8.27(s,1H,C2N3H25-H)。
实施例2
3-[4-叔丁基-5-(1,2,4-三唑-1-基)噻唑-2-基]-6-氯-3,4-二氢-2H-苯并[1,3]噁嗪的制备
0.36g(1mmol)4-叔丁基-5-(1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-羟基-5-氯苄氨基)噻唑、1mL甲醛、0.07g(0.2mmol)SnCl4·5H2O和32mL混合溶剂(V氯仿︰V环己烷=1︰7),85℃回流反应,TLC监测至反应完全。冷却,旋蒸,加入30mL乙酸乙酯,三乙胺调pH=8,20mL×2水洗,20mL×2盐洗,MgSO4干燥,旋蒸,柱色谱分离,得到白色固体3-[4-叔丁基-5-(1,2,4-三唑-1-基)噻唑-2-基]-3,4-二氢-2H-苯并[1,3]噁嗪0.28g,收率75%,熔点130~133℃;1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.11(s,9H,3×CH3),4.77(s,2H,4-CH2),5.42(s,2H,2-CH2),6.85(d,J=8.7Hz,1H,C6H3),7.11(d,J=2.5Hz,1H,C6H3),7.15(dd,J=2.5,8.7Hz,1H,C6H3),8.08(s,1H,C2N3H23-H),8.24(s,1H,C2N3H25-H)。
实施例3
3-[4-叔丁基-5-(1,2,4-三唑-1-基)噻唑-2-基]-6,8-二氯-3,4-二氢-2H-苯并[1,3]噁嗪的制备
0.40g(1mmol)4-叔丁基-5-(1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-羟基-3,5-二氯苄氨基)噻唑、1mL甲醛、0.07g(0.2mmol)SnCl4·5H2O和32mL混合溶剂(V氯仿︰V环己烷=1︰7),85℃回流反应,TLC监测至反应完全。冷却,旋蒸,加入30mL乙酸乙酯,三乙胺调pH=8,20mL×2水洗,20mL×2盐洗,MgSO4干燥,旋蒸,柱色谱分离,得到白色固体3-[4-叔丁基-5-(1,2,4-三唑-1-基)噻唑-2-基]-6,8-二氯-3,4-二氢-2H-苯并[1,3]噁嗪0.36g,收率88%,熔点142~144℃;1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.11(s,9H,3×CH3),4.80(s,2H,4-CH2),5.51(s,2H,2-CH2),7.03(d,J=2.0Hz,1H,C6H2),7.28(d,J=2.0Hz,1H,C6H2),8.08(s,1H,C2N3H23-H),8.24(s,1H,C2N3H25-H)。
实施例4
3-[4-叔丁基-5-(1,2,4-三唑-1-基)噻唑-2-基]-6-溴-3,4-二氢-2H-苯并[1,3]噁嗪的制备
0.41g(1mmol)4-叔丁基-5-(1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-羟基-5-溴苄氨基)噻唑、1mL甲醛、0.07g(0.2mmol)SnCl4·5H2O和32mL混合溶剂(V氯仿︰V环己烷=1︰7),85℃回流反应,TLC监测至反应完全。冷却,旋蒸,加入30mL乙酸乙酯,三乙胺调pH=8,20mL×2水洗,20mL×2盐洗,MgSO4干燥,旋蒸,柱色谱分离,得到白色固体3-[4-叔丁基-5-(1,2,4-三唑-1-基)噻唑-2-基]-6-溴-3,4-二氢-2H-苯并[1,3]噁嗪0.23g,收率55%,熔点130~132℃;1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.11(s,9H,3×CH3),4.77(s,2H,4-CH2),5.42(s,2H,2-CH2),6.79(d,J=8.8Hz,1H,C6H3),7.21-7.32(m,2H,C6H3),8.09(s,1H,C2N3H23-H),8.25(s,1H,C2N3H25-H)。
实施例5
3-[4-叔丁基-5-(1,2,4-三唑-1-基)噻唑-2-基]-6,8-二溴-3,4-二氢-2H-苯并[1,3]噁嗪的制备
0.49g(1mmol)4-叔丁基-5-(1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-羟基-3,5-二溴苄氨基)噻唑、1mL甲醛、0.07g(0.2mmol)SnCl4·5H2O和32mL混合溶剂(V氯仿︰V环己烷=1︰7),85℃回流反应,TLC监测至反应完全。冷却,旋蒸,加入30mL乙酸乙酯,三乙胺调pH=8,20mL×2水洗,20mL×2盐洗,MgSO4干燥,旋蒸,柱色谱分离,得到白色固体3-[4-叔丁基-5-(1,2,4-三唑-1-基)噻唑-2-基]-6,8-二溴-3,4-二氢-2H-苯并[1,3]噁嗪0.33g,收率66%,熔点148~150℃;1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.11(s,9H,3×CH3),4.80(s,2H,4-CH2),5.51(s,2H,2-CH2),7.22(d,J=2.2Hz,1H,C6H2),7.58(d,J=2.2Hz,1H,C6H2),8.09(s,1H,C2N3H23-H),8.26(s,1H,C2N3H25-H)。
实施例6
3-[4-叔丁基-5-(1,2,4-三唑-1-基)噻唑-2-基]-6,8-二碘-3,4-二氢-2H-苯并[1,3]噁嗪的制备
0.58g(1mmol)4-叔丁基-5-(1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-羟基-3,5-二碘苄氨基)噻唑、1mL甲醛、0.07g(0.2mmol)SnCl4·5H2O和32mL混合溶剂(V氯仿︰V环己烷=1︰7),85℃回流反应,TLC监测至反应完全。冷却,旋蒸,加入30mL乙酸乙酯,三乙胺调pH=8,20mL×2水洗,20mL×2盐洗,MgSO4干燥,旋蒸,柱色谱分离,得到浅黄色固体3-[4-叔丁基-5-(1,2,4-三唑-1-基)噻唑-2-基]-6,8-二碘-3,4-二氢-2H-苯并[1,3]噁嗪0.40g,收率67%,熔点167~169℃;1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.12(s,9H,3×CH3),4.75(s,2H,4-CH2),5.49(s,2H,2-CH2),7.40(d,J=1.6Hz,1H,C6H2),7.95(d,J=1.6Hz,1H,C6H2),8.09(s,1H,C2N3H23-H),8.26(s,1H,C2N3H25-H)。
实施例7
3-[4-叔丁基-5-(1,2,4-三唑-1-基)噻唑-2-基]-6-硝基-3,4-二氢-2H-苯并[1,3]噁嗪的制备
0.37g(1mmol)4-叔丁基-5-(1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-羟基-5-硝基苄氨基)噻唑、1mL甲醛、0.07g(0.2mmol)SnCl4·5H2O和32mL混合溶剂(V氯仿︰V环己烷=1︰7),85℃回流反应,TLC监测至反应完全。冷却,旋蒸,加入30mL乙酸乙酯,三乙胺调pH=8,20mL×2水洗,20mL×2盐洗,MgSO4干燥,旋蒸,柱色谱分离,得到黄色固体3-[4-叔丁基-5-(1,2,4-三唑-1-基)噻唑-2-基]-6-硝基-3,4-二氢-2H-苯并[1,3]噁嗪0.22g,收率52%,熔点132~135℃;1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.11(s,9H,3×CH3),4.89(s,2H,4-CH2),5.54(s,2H,2-CH2),7.00(d,J=8.4Hz,1H,C6H3),8.08~8.10(m,3H,C2N3H2,C6H3),8.23(s,1H,C2N3H25-H)。
实施例8
3-[4-叔丁基-5-(1,2,4-三唑-1-基)噻唑-2-基]-6-硝基-8-溴-3,4-二氢-2H-苯并[1,3]噁嗪的制备
0.45g(1mmol)4-叔丁基-5-(1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-羟基-3-溴-5-硝基苄氨基)噻唑、1mL甲醛、0.07g(0.2mmol)SnCl4·5H2O和32mL混合溶剂(V氯仿︰V环己烷=1︰7),85℃回流反应,TLC监测至反应完全。冷却,旋蒸,加入30mL乙酸乙酯,三乙胺调pH=8,20mL×2水洗,20mL×2盐洗,MgSO4干燥,旋蒸,柱色谱分离,得到黄色固体3-[4-叔丁基-5-(1,2,4-三唑-1-基)噻唑-2-基]-6-硝基-8-溴-3,4-二氢-2H-苯并[1,3]噁嗪0.39g,收率85%,熔点188~191℃;1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.11(s,9H,3×CH3),4.93(s,2H,4-CH2),5.63(s,2H,2-CH2),8.05(d,J=2.6Hz,1H,C6H2),8.11(s,1H,C2N3H23-H),8.29(s,1H,C2N3H25-H),8.38(d,J=2.6Hz,1H,C6H2)。
实施例9
3-[4-叔丁基-5-(1,2,4-三唑-1-基)噻唑-2-基]-6-硝基-8-碘-3,4-二氢-2H-苯并[1,3]噁嗪的制备
0.50g(1mmol)4-叔丁基-5-(1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-羟基-3-碘-5-硝基苄氨基)噻唑、1mL甲醛、0.07g(0.2mmol)SnCl4·5H2O和32mL混合溶剂(V氯仿︰V环己烷=1︰7),85℃回流反应,TLC监测至反应完全。冷却,旋蒸,加入30mL乙酸乙酯,三乙胺调pH=8,20mL×2水洗,20mL×2盐洗,MgSO4干燥,旋蒸,柱色谱分离,得到黄色固体3-[4-叔丁基-5-(1,2,4-三唑-1-基)噻唑-2-基]-6-硝基-8-碘-3,4-二氢-2H-苯并[1,3]噁嗪0.46g,收率90%,熔点173~176℃;1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.11(s,9H,3×CH3),4.89(s,2H,4-CH2),5.62(s,2H,2-CH2),8.07(d,J=2.6Hz,1H,C6H2),8.09(s,1H,C2N3H23-H),8.26(s,1H,C2N3H25-H),8.57(d,J=2.6Hz,1H,C6H2)。
实施例10
3-[5-(1,2,4-三唑-1-基)噻唑-2-基]苯并噁嗪的抗肿瘤活性
1.抗肿瘤活性原理
MTT法生物活性测试又称MTT比色法,是一种检测细胞存活和生长的方法。MTT分析法以活细胞代谢物还原剂噻唑蓝[3-(4,5-二甲基-2-噻唑)-2,5-二苯基溴化四氮唑;3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyl-tetrazolium bromide,MTT]为基础。MTT为黄色化合物,是一种接受氢离子的染料,可作用于活细胞线粒体中的呼吸链,在琥珀酸脱氢酶和细胞色素C的作用下四氮唑环(tetrazolium)开裂,生成蓝色水不溶性的甲瓒(Formazan)结晶并沉积在细胞中,甲瓒结晶的生成量仅与活细胞数目成正比(死细胞中琥珀酸脱氢酶消失,不能将MTT还原)。二甲基亚砜(DMSO)能溶解细胞中的甲瓒,用酶联免疫检测仪在570nm波长处测定其光吸收值,可间接反映活细胞数量。在一定细胞数范围内,MTT结晶形成的量与细胞数成正比。
2.抗肿瘤活性实验
试样:3-[5-(1,2,4-三唑-1-基)噻唑-2-基]苯并噁嗪(Ⅰ)或其盐:
式中R、R1选自:氢、C1~C2烷基、C3~C4直链或C3~C4支链烷基;X1选自:氢、氘、甲基、乙基、C3~C4直链烷基或C3~C4支链烷基、氟、氯、溴或碘;X2选自:氢、氘、甲基、乙基、C3~C4直链烷基或C3~C4支链烷基;X3选自:氢、氘、甲基、乙基、C3~C4直链烷基或C3~C4支链烷基、氟、氯、溴、碘或硝基;X4选自:氢、氘、甲基、乙基、C3~C4直链烷基或C3~C4支链烷基。
细胞系:宫颈癌细胞系Hela、人肺腺癌细胞A549和人乳腺癌细胞MCF-7(中南大学湘雅医学院细胞库提供)。
试剂:噻唑蓝(MTT)、RPMI 1640培养液、新生牛血清、抗生素(美国英杰生命技术公司);胰酶(美国AMRESCO公司);96孔培养板(美国英杰生命技术公司);二甲基亚砜(美国Sigma公司)。
仪器:HFsafe-1500型超净工作台、HF151UV型CO2培养箱(上海力申科学仪器有限公司);XSP-15C型倒置显微镜(上海长方光学仪器有限公司);Multiskan MK3型酶标仪(美国Thermo公司);超纯水制备仪(美国Milli-Q公司)。
实验操作:试样对于hela细胞的测试。细胞的实验操作过程相同,一次实验过程中,每种试样设置5个浓度梯度,每个浓度四个平行试样,并通过空白组对照得出结论。
1)倒掉长满癌细胞的培养瓶中的培养基,加入5mL PBS清洗,倒掉PBS,加入1mL胰酶,放入37℃、5%CO2培养箱。
2)取出培养瓶,加入RPMI 1640培养基,用吸管反复吸打吹散细胞。
3)细胞悬液接种于96孔培养板,第1孔不加细胞悬液,其余每板100μL(约10000个细胞),放入37℃、5%CO2培养箱中培养中48小时。
4)试样配置。用DMSO作为溶剂,配置浓度梯度为1.0μmol/mL、0.3μmol/mL、0.1μmol/mL、0.03μmol/mL、0.01μmol/mL的溶液。
5)吸取每孔内的悬浮液,加入试样,放入37℃、5%CO2培养箱中培养中48小时。每组实验平行3次。
6)取出上药48小时的96孔培养板,吸出每孔培养液,每孔120μL PBS清洗一次,加入每孔20μL 5mg/mLMTT液,放入37℃、5%CO2培养箱中培养中3~4小时。
7)吸出孔内MTT后,加入每孔150μL DMSO液(包括第1空),将培养板置于微孔板扳荡器上振荡,使结晶物溶解。
8)酶标仪检测各孔OD值(检测波长570nm)。
3.抗肿瘤活性评价
1)细胞抑制率计算:
细胞抑制率(%)=(正常OD值-加药OD值)/正常OD值×100%
2)IC50值计算
试样浓度对数值与细胞抑制率线性回归,计算试样对细胞的半数抑制浓度IC50值。试样对于Hela细胞、A549细胞和MCF-7细胞的IC50见表3~5。
表3 3-[5-(1,2,4-三唑-1-基)噻唑-2-基]苯并噁嗪对于Hela细胞的IC50
表4 3-[5-(1,2,4-三唑-1-基)噻唑-2-基]苯并噁嗪对于A549细胞的IC50
表5 3-[5-(1,2,4-三唑-1-基)噻唑-2-基]苯并噁嗪对于MCF-7细胞的IC50
测试结果显示,3-[5-(1,2,4-三唑-1-基)噻唑-2-基]苯并噁嗪对于人宫颈癌细胞(Hela细胞)、人肺腺癌细胞(A549细胞)或人乳腺癌细胞(MCF-7细胞)具有良好的抑制活性,可用于制备抗肿瘤药物。
Claims (5)
1.化学结构式Ⅰ所示的3-[5-(1,2,4-三唑-1-基)噻唑-2-基]苯并噁嗪:
其中,R=t-Bu;R1=H;X1=H,Cl,Br或I;X2=X4=H;X3=H,Cl,Br,I或NO2。
2.权利要求1所述的3-[5-(1,2,4-三唑-1-基)噻唑-2-基]苯并噁嗪选自下列化合物:3-[4-叔丁基-5-(1,2,4-三唑-1-基)噻唑-2-基]-3,4-二氢-2H-苯并[1,3]噁嗪、3-[4-叔丁基-5-(1,2,4-三唑-1-基)噻唑-2-基]-6,8-二氯-3,4-二氢-2H-苯并[1,3]噁嗪、3-[4-叔丁基-5-(1,2,4-三唑-1-基)噻唑-2-基]-6-溴-3,4-二氢-2H-苯并[1,3]噁嗪、3-[4-叔丁基-5-(1,2,4-三唑-1-基)噻唑-2-基]-6,8-二溴-3,4-二氢-2H-苯并[1,3]噁嗪或3-[4-叔丁基-5-(1,2,4-三唑-1-基)噻唑-2-基]-6,8-二碘-3,4-二氢-2H-苯并[1,3]噁嗪。
3.权利要求1所述的3-[5-(1,2,4-三唑-1-基)噻唑-2-基]苯并噁嗪的制备方法;其特征在于它的制备反应如下:
式中R、R1、X1~X4的定义如权利要求1所述。
4.权利要求1或2所述的3-[5-(1,2,4-三唑-1-基)噻唑-2-基]苯并噁嗪在制备抗人宫颈癌细胞药物、抗人肺腺癌细胞药物或抗人乳腺癌细胞药物中的应用。
5.3-[4-叔丁基-5-(1,2,4-三唑-1-基)噻唑-2-基]-6-硝基-8-溴-3,4-二氢-2H-苯并[1,3]噁嗪或3-[4-叔丁基-5-(1,2,4-三唑-1-基)噻唑-2-基]-6-硝基-8-碘-3,4-二氢-2H-苯并[1,3]噁嗪在制备抗人宫颈癌细胞药物或抗人肺腺癌细胞药物中的应用。
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