CN105440029A - 5-(1,2,4-三唑-1-基)-2-苄氨基噻唑衍生物及其作为抗肿瘤药物的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及化学结构式Ⅰ所示的5-(1,2,4-三唑-1-基)-2-苄氨基噻唑衍生物或其盐:,其中R选自:C1~C2烷基、C3~C4直链或支链烷基;X1选自:氢、氘、甲基、乙基、C3~C4直链烷基或支链烷基;X2、X4选自:氢、氘、甲基、乙基、氟、氯、溴、硝基;X3选自:氢、氘、甲基、乙基、C3~C4直链烷基或支链烷基;X5选自:羟基、甲氧基、乙氧基;5-(1,2,4-三唑-1-基)-2-苄氨基噻唑衍生物或其盐在制备抗人宫颈癌细胞药物中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及新化合物5-(1,2,4-三唑-1-基)-2-苄氨基噻唑衍生物及其制备方法与作为抗肿瘤药物的应用。
背景技术
胡艾希等[ZL200910043920.0,2011.3.16授权;ZL200910226728.5,2011.5.18授权;ZL201010533798.8,2013.4.24授权;ZL201210528020.7,2014.7.23授权]描述了4-叔丁基-5-(1,2,4-三唑-1-基)-2-苄亚氨基噻唑、4-叔丁基-5-(1,2,4-三唑-1-基)-2-芳氨基噻唑和N-[4-叔丁基-5-(1,2,4-三唑-1-基)噻唑-2-基]苯甲酰胺的制备与生物活性。
发明内容
本发明的目的在于提供了化学结构式Ⅰ所示的5-(1,2,4-三唑-1-基)-2-苄氨基噻唑衍生物或其盐:
式中R选自:C1~C2烷基、C3~C4直链或支链烷基;X1选自:氢、氘、甲基、乙基、C3~C4直链烷基或支链烷基;X2、X4选自:氢、氘、甲基、乙基、氟、氯、溴、硝基;X3选自:氢、氘、甲基、乙基、C3~C4直链烷基或支链烷基;X5选自:羟基、甲氧基、乙氧基;盐选自:盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐。
本发明的目的在于提供了式Ⅱ所示的4-叔丁基-5-(1,2,4-三唑-1-基)-2-苄氨基噻唑衍生物:
其中X1选自:氢、氘、甲基、乙基、C3~C4直链烷基或支链烷基;X2、X4选自:氢、氘、甲基、乙基、氟、氯、溴、硝基;X3选自:氢、氘、甲基、乙基、C3~C4直链烷基或支链烷基;X5选自:羟基、甲氧基、乙氧基。
本发明的目的在于提供了式Ⅲ所示的4-叔丁基-5-(1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-羟基苄氨基)噻唑:
其中X1选自:氢、氘、甲基、乙基、C3~C4直链烷基或支链烷基、羟基、甲氧基、乙氧基;X2、X4选自:氢、氘、甲基、乙基、C3~C4直链烷基或支链烷基、氟、氯、溴、硝基;X3选自:氢、氘、甲基、乙基、C3~C4直链烷基或支链烷基。
本发明的目的在于提供了5-(1,2,4-三唑-1-基)-2-苄氨基噻唑衍生物优选下列化合物:
本发明的目的在于提供了5-(1,2,4-三唑-1-基)-2-苄氨基噻唑衍生物的制备方法:其特征在于它的制备反应如下:
式中R选自:C1~C2烷基、C3~C4直链或支链烷基;X1选自:氢、氘、甲基、乙基、C3~C4直链烷基或支链烷基;X2、X4选自:氢、氘、甲基、乙基、氟、氯、溴、硝基;X3选自:氢、氘、甲基、乙基、C3~C4直链烷基或支链烷基;X5选自:羟基、甲氧基、乙氧基。
本发明的目的在于提供的5-(1,2,4-三唑-1-基)-2-苄氨基噻唑衍生物或其盐具有抗肿瘤活性,可用于制备抗肿瘤药物。
本发明的目的在于提供了4-叔丁基-5-(1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-羟基-5-硝基-3-碘苄亚氨基)噻唑:
本发明的目的在于提供了4-叔丁基-5-(1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-羟基-5-硝基-3-碘苄亚氨基)噻唑具有抗肿瘤活性,可用于制备抗肿瘤药物。
本发明与现有技术相比具有如下优点:
(1)首次制得5-(1,2,4-三唑-1-基)-2-苄氨基噻唑新化合物;
(2)5-(1,2,4-三唑-1-基)-2-苄氨基噻唑衍生物较5-(1,2,4-三唑-1-基)-2-苄亚氨基噻唑衍生物稳定;
(3)在作为抗肿瘤药物时,5-(1,2,4-三唑-1-基)-2-苄氨基噻唑衍生物较5-(1,2,4-三唑-1-基)-2-苄亚氨基噻唑衍生物的活性高。
具体实施方式
以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。
实施例1
4-叔丁基-5-(1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-羟基-5-氯苄亚氨基)噻唑的制备
0.56g(2.5mmol)4-叔丁基-5-(1,2,4-三唑-1-基)-2-氨基噻唑、20mL乙醇、0.39g(2.5mmol)5-氯水杨醛和0.5mL冰乙酸,回流2h,冷却,旋蒸,乙醇重结晶,干燥得到黄色固体4-叔丁基-5-(1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-羟基-5-氯苄亚氨基)噻唑0.72g,收率80%,熔点165~167℃;1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:1.24(s,9H,3×CH3),7.01(d,J=8.4Hz,1H,C6H33-H),7.41(dd,J=2.4,9.2Hz,1H,C6H34-H),7.52(d,J=2.4Hz,1H,C6H36-H),8.14(s,1H,C2N3H23-H),8.30(s,1H,C2N3H25-H),9.18(s,1H,N=CH),12.06(s,1H,OH)。
实施例2
4-叔丁基-5-(1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-羟基-5-氯-3-溴苄亚氨基)噻唑的制备
0.56g(2.5mmol)4-叔丁基-5-(1,2,4-三唑-1-基)-2-氨基噻唑、20mL乙醇、0.58g(2.5mmol)5-氯3-溴水杨醛和0.5mL冰乙酸搅拌回流3h,冷却,旋蒸,乙醇重结晶,干燥得到黄色固体4-叔丁基-5-(1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-羟基-5-氯-3-溴苄亚氨基)噻唑0.99g,收率90%,熔点165~167℃;1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:1.21(s,9H,3×CH3),7.54(d,J=2.4Hz,1H,C6H24-H),7.72(d,J=2.4Hz,1H,C6H26-H),8.15(s,1H,C2N3H23-H),8.32(s,1H,C2N3H25-H),9.22(s,1H,N=CH),13.02(s,1H,OH)。
实施例3
4-叔丁基-5-(1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-羟基-5-硝基-3-溴苄亚氨基)噻唑的制备
0.56g(2.5mmol)4-叔丁基-5-(1,2,4-三唑-1-基)-2-氨基噻唑、40mL乙醇、0.62g(3.5mmol)5-硝基-3-溴水杨醛和0.5mL冰乙酸,回流2h,冷却,旋蒸,乙醇重结晶,干燥得到黄色固体4-叔丁基-5-(1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-羟基-5-硝基-3-溴苄亚氨基)噻唑1.05g,收率93%,m.p.164~166℃;1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:1.23(s,9H,3×CH3),8.16(s,1H,C2N3H23-H),8.33(s,1H,C2N3H25-H),8.53(d,J=2.6Hz,1H,C6H24-H),8.64(d,J=2.6Hz,1H,C6H26-H),9.39(s,1H,N=CH),13.95(s,1H,OH)。
实施例4
4-叔丁基-5-(1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-羟基-5-硝基-3-碘苄亚氨基)噻唑的制备
0.56g(2.5mmol)4-叔丁基-5-(1,2,4-三唑-1-基)-2-氨基噻唑、20mL乙醇、0.73g(2.5mmol)5-硝基-3-碘水杨醛和0.5mL冰乙酸,回流3h,冷却,旋蒸,乙醇重结晶,干燥得到黄色固体4-叔丁基-5-(1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-羟基-5-硝基-3-碘苄亚氨基)噻唑1.11g,收率89%,m.p.186~188℃;1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:1.22(s,9H,3×CH3),8.17(s,1H,C2N3H23-H),8.34(s,1H,C2N3H25-H),8.56(d,J=2.6Hz,1H,C6H24-H),8.83(d,J=2.6Hz,1H,C6H26-H),9.33(s,1H,N=CH),14.16(s,1H,OH)。
实施例5
4-叔丁基-5-(1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-羟基-5-硝基苄亚氨基)噻唑的制备
0.56g(2.5mmol)4-叔丁基-5-(1,2,4-三唑-1-基)-2-氨基噻唑、20mL乙醇、0.42g(2.5mmol)5-硝基水杨醛和0.5mL冰乙酸,回流3h,冷却,旋蒸,乙醇重结晶,干燥得到黄色固体4-叔丁基-5-(1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-羟基-5-硝基苄亚氨基)噻唑0.86g,收率93%,m.p.183~185℃;1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:1.23(s,9H,3×CH3),7.16(d,J=9.2Hz,1H,C6H33-H),8.16(s,1H,C2N3H23-H),8.35(s,1H,C2N3H25-H),8.36(dd,J=2.7,9.2Hz,1H,C6H34-H),8.55(d,J=2.7Hz,1H,C6H36-H),9.37(s,1H,N=CH),12.93(s,1H,OH)。
实施例6
4-叔丁基-5-(1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-羟基-3,5-二硝基苄亚氨基)噻唑的制备
0.56g(2.5mmol)4-叔丁基-5-(1,2,4-三唑-1-基)-2-氨基噻唑、20mL乙醇、0.53g(2.5mmol)3,5-二硝基水杨醛和0.5mL冰乙酸,回流3h,冷却,旋蒸,乙醇重结晶,干燥得到黄色固体4-叔丁基-5-(1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-羟基-3,5-二硝基苄亚氨基)噻唑0.94g,收率90%,m.p.136~138℃;1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:1.23(s,9H,3×CH3),8.17(s,1H,C2N3H23-H),8.34(s,1H,C2N3H25-H),8.97(d,J=2.8Hz,1H,C6H24-H),9.11(d,J=2.8Hz,1H,C6H26-H),9.52(s,1H,N=CH),10.44(s,1H,OH)。
实施例7
4-叔丁基-5-(1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-羟基苄氨基)噻唑的制备
0.65g(2mmol)4-叔丁基-5-(1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-羟基苄亚氨基)噻唑、20mL乙醇,0.7g(2mmol)硼氢化钠,反应15min,盐酸调节pH=6-7,倒入100mL水中,固体析出,抽滤,干燥得到白色固体4-叔丁基-5-(1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-羟基苄氨基)噻唑0.61g,收率93%,m.p.176~179℃;1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:1.03(s,9H,3×CH3),4.36(d,J=5.6Hz,2H,NCH2),6.77-7.25(m,4H,C6H4),8.16(s,1H,C2N3H23-H),8.22(brs,1H,NH),8.83(s,1H,C2N3H25-H),9.66(s,1H,OH)。
实施例8
4-叔丁基-5-(1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-羟基-5-氯苄氨基)噻唑的制备
0.72g(2mmol)4-叔丁基-5-(1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-羟基-5-氯苄亚氨基)噻唑、20mL乙醇,0.7g(2mmol)硼氢化钠,反应15min,盐酸调节pH=6-7,倒入100mL水中,固体析出,抽滤,干燥得到白色固体4-叔丁基-5-(1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-羟基-5-氯苄氨基)噻唑0.60g,收率83%,m.p.103~105℃;1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:1.18(s,9H,3×CH3),4.50(s,2H,NCH2),5.69-6.38(brs,1H,NH),6.90(d,J=8.6Hz,1H,C6H33-H),7.13(d,J=2.5Hz,1H,C6H36-H),7.19(dd,J=2.5,8.6Hz,1H,C6H34-H),8.07(s,1H,C2N3H23-H),8.21(s,1H,C2N3H25-H),10.01(brs,1H,OH)。
实施例9
4-叔丁基-5-(1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-羟基-3,5-二氯苄氨基)噻唑的制备
0.99g(2.5mmol)4-叔丁基-5-(1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-羟基-3,5-二氯苄亚氨基)噻唑、20mL乙醇,0.10g(2.5mmol)硼氢化钠,反应15min,盐酸调节pH=6-7,倒入100mL水中,固体析出,抽滤,干燥得到白色固体4-叔丁基-5-(1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-羟基-3,5-二氯苄氨基)噻唑0.92g,收率93%,m.p.162~165℃;1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:1.18(s,9H,3×CH3),4.51(s,2H,NCH2),5.58-6.47(brs,1H,NH),7.10(d,J=2.5Hz,1H,C6H24-H),7.33(d,J=2.5Hz,1H,C6H26-H),8.07(s,1H,C2N3H23-H),8.21(s,1H,C2N3H25-H),9.59-10.51(brs,1H,OH)。
实施例10
4-叔丁基-5-(1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-羟基-5-氯-3-溴苄氨基)噻唑的制备
0.88g(2mmol)4-叔丁基-5-(1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-羟基-5-氯-3-溴苄亚氨基)噻唑、20mL乙醇,0.07g(2mmol)硼氢化钠,反应15min,盐酸调节pH=6-7,倒入100mL水中,固体析出,抽滤,干燥得到白色固体4-叔丁基-5-(1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-羟基-5-氯-3-溴苄氨基)噻唑0.80g,收率90%,m.p.165~167℃;1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:1.19(s,9H,3×CH3),4.52(s,2H,NCH2),5.99(brs,1H,NH),7.14(d,J=2.3Hz,1H,C6H24-H),7.49(d,J=2.3Hz,1H,C6H26-H),8.08(s,1H,C2N3H23-H),8.22(s,1H,C2N3H25-H),10.22(brs,1H,OH)。
实施例11
4-叔丁基-5-(1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-羟基-5-溴苄氨基)噻唑的制备
0.81g(2mmol)4-叔丁基-5-(1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-羟基-5-溴苄亚氨基)噻唑、20mL乙醇,0.07g(2mmol)硼氢化钠,反应15min,盐酸调节pH=6-7,倒入100mL水中,固体析出,抽滤,干燥得到白色固体4-叔丁基-5-(1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-羟基-5-溴苄氨基)噻唑0.73g,收率90%,m.p.196~198℃;1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:1.04(s,9H,3×CH3),4.34(s,2H,NCH2),6.85(d,J=8.4Hz,1H,C6H33-H),7.24(dd,J=2.4,8.4Hz,1H,C6H34-H),7.44(d,J=2.4Hz,1H,C6H36-H),8.17(s,1H,C2N3H23-H),8.36(brs,1H,NH),8.86(s,1H,C2N3H25-H),10.24(brs,1H,OH)。
实施例12
4-叔丁基-5-(1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-羟基-3,5-二溴苄氨基)噻唑的制备
0.97g(2mmol)4-叔丁基-5-(1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-羟基-3,5-二溴苄亚氨基)噻唑、20mL乙醇,0.07g(2mmol)硼氢化钠,反应15min,盐酸调节pH=6-7,倒入100mL水中,固体析出,抽滤,干燥得到白色固体4-叔丁基-5-(1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-羟基-3,5-二溴苄氨基)噻唑0.86g,收率88%,m.p.172~173℃;1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:1.18(s,9H,3×CH3),4.51(s,2H,NCH2),5.51-6.26(brs,1H,NH),7.27(d,J=2.4Hz,1H,C6H24-H),7.62(d,J=2.4Hz,1H,C6H26-H),8.07(s,1H,C2N3H23-H),8.21(s,1H,C2N3H25-H),9.70-10.72(brs,1H,OH)。
实施例13
4-叔丁基-5-(1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-羟基-5-硝基-3-溴苄氨基)噻唑的制备
0.90g(2mmol)4-叔丁基-5-(1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-羟基-5-硝基-3-溴苄亚氨基)噻唑、20mL乙醇,0.07g(2mmol)硼氢化钠,反应15min,盐酸调节pH=6-7,倒入100mL水中,固体析出,抽滤,干燥得到浅黄色固体4-叔丁基-5-(1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-羟基-5-硝基-3-溴苄氨基)噻唑0.78g,收率86%,m.p.193~195℃;1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:1.22(s,9H,3×CH3),4.65(s,2H,NCH2),5.92(brs,1H,NH),8.09(s,1H,C2N3H23-H),8.11(d,J=2.7Hz,1H,C6H24-H),8.24(s,1H,C2N3H25-H),8.45(d,J=2.7Hz,1H,C6H26-H),12.39(brs,1H,OH)。
实施例14
4-叔丁基-5-(1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-羟基-3,5-二碘苄氨基)噻唑的制备
1.16g(2mmol)4-叔丁基-5-(1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-羟基-3,5-二碘苄亚氨基)噻唑、20mL乙醇,0.07g(2mmol)硼氢化钠,反应15min,盐酸调节pH=6-7,倒入100mL水中,固体析出,抽滤,干燥得到白色固体4-叔丁基-5-(1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-羟基-3,5-二碘苄氨基)噻唑1.03g,收率89%,m.p.178~180℃;1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:1.21(d,J=3.8Hz,9H,3×CH3),4.48(s,2H,NCH2),7.46(s,1H,C2N3H23-H),7.98(s,1H,C2N3H25-H),8.09(d,J=6.0Hz,1H,C6H24-H),8.23(d,J=6.0Hz,1H,C6H26-H)。
实施例15
4-叔丁基-5-(1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-羟基-5-硝基-3-碘苄氨基)噻唑的制备
1.00g(2mmol)4-叔丁基-5-(1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-羟基-5-硝基-3-碘苄亚氨基)噻唑、20mL乙醇,0.07g(2mmol)硼氢化钠,反应15min,盐酸调节pH=6-7,倒入100mL水中,固体析出,抽滤,干燥得到浅黄色固体4-叔丁基-5-(1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-羟基-5-硝基-3-碘苄氨基)噻唑0.90g,收率90%,m.p.200~201℃;1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:1.22(S,9H,3×CH3),4.63(s,2H,NCH2),8.11(S,1H,C2N3H23-H),8.13(d,J=2.4Hz,1H,C6H24-H),8.27(s,1H,C2N3H25-H),8.64(d,J=2.4Hz,1H,C6H26-H),12.79(brs,1H,OH)。
实施例16
4-叔丁基-5-(1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-羟基-3-硝基苄氨基)噻唑的制备
0.56g(2.5mmol)4-叔丁基-5-(1,2,4-三唑-1-基)-2-氨基噻唑、20mL乙醇、0.42g(2.5mmol)3-硝基水杨醛和0.5mL冰乙酸,回流,反应3h,冷却,旋蒸,0.10g(2.5mmol)硼氢化钠,反应15min,盐酸调节pH=6-7,倒入100mL水中,固体析出,抽滤,干燥,柱色谱分离得到浅黄色固体4-叔丁基-5-(1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-羟基-3-硝基苄氨基)噻唑0.78g,收率83%,m.p.136~137℃;1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:1.10(s,9H,3×CH3),4.59(s,2H,NCH2),5.93(s,1H,NH),6.99(dd,J=8.4,7.5Hz,1HC6H35-H),7.72(dd,J=7.5,1.5Hz,1HC6H36-H),8.05(s,1H,C2N3H23-H),8.08(dd,J=1.5,8.4Hz,1H,C6H34-H),8.19(s,1H,C2N3H25-H),11.03(s,1H,OH)。
实施例17
4-叔丁基-5-(1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-羟基-5-硝基苄氨基)噻唑的制备
0.74g(2mmol)4-叔丁基-5-(1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-羟基-5-硝基苄亚氨基)噻唑、20mL乙醇,0.07g(2mmol)硼氢化钠,反应15min,盐酸调节pH=6-7,倒入100mL水中,固体析出,抽滤,干燥得到浅黄色固体4-叔丁基-5-(1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-羟基-5-硝基苄氨基)噻唑0.63g,收率84%,m.p.194~196℃;1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:1.20(s,9H,3×CH3),4.63(d,J=5.6Hz,2H,NCH2),5.76(brs,1H,NH),7.02(d,J=5.6Hz,1H,C6H33-H),8.08(s,1H,C2N3H23-H),8.14(dd,J=2.8,5.6Hz,1H,C6H34-H),8.16(d,J=2.8Hz,1H,C6H36-H),8.23(s,1H,C2N3H25-H),11.59(brs,1H,OH)。
实施例18
4-叔丁基-5-(1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-羟基-3,5-二硝基苄氨基)噻唑的制备
0.84g(2mmol)4-叔丁基-5-(1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-羟基-3,5-二硝基苄亚氨基)噻唑、20mL乙醇,0.07g(2mmol)硼氢化钠,反应15min,盐酸调节pH=6-7,倒入100mL水中,固体析出,抽滤,干燥得到浅黄色固体4-叔丁基-5-(1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-羟基-3,5-二硝基苄氨基)噻唑0.75g,收率90%,m.p.118~120℃;1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:1.02(s,9H,3×CH3),4.27(d,J=7.0Hz,2H,NCH2),6.57(s,1H,NH),8.02(s,J=3.1Hz,1H,C6H24-H),8.16(s,1H,C2N3H23-H),8.58(d,J=3.1Hz,1H,C6H26-H),8.85(s,1H,C2N3H25-H)。
实施例19
5-(1,2,4-三唑-1-基)-2-苄氨基噻唑衍生物的抗肿瘤活性
1.抗肿瘤活性原理
MTT法生物活性测试又称MTT比色法,是一种检测细胞存活和生长的方法。MTT分析法以活细胞代谢物还原剂噻唑蓝[3-(4,5-二甲基-2-噻唑)-2,5-二苯基溴化四氮唑;3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyl-tetrazoliumbromide,MTT]为基础。MTT为黄色化合物,是一种接受氢离子的染料,可作用于活细胞线粒体中的呼吸链,在琥珀酸脱氢酶和细胞色素C的作用下四氮唑环(tetrazolium)开裂,生成蓝色水不溶性的甲瓒(Formazan)结晶并沉积在细胞中,甲瓒结晶的生成量仅与活细胞数目成正比(死细胞中琥珀酸脱氢酶消失,不能将MTT还原)。二甲基亚砜(DMSO)能溶解细胞中的甲瓒,用酶联免疫检测仪在570nm波长处测定其光吸收值,可间接反映活细胞数量。在一定细胞数范围内,MTT结晶形成的量与细胞数成正比。
2.抗肿瘤活性实验
试样:5-(1,2,4-三唑-1-基)-2-苄亚氨基噻唑衍生物和5-(1,2,4-三唑-1-基)-2-苄氨基噻唑衍生物(Ⅰ):
式中R选自:C1~C2烷基、C3~C4直链或支链烷基;X1选自:氢、氘、甲基、乙基、C3~C4直链烷基或支链烷基;X2、X4选自:氢、氘、甲基、乙基、氟、氯、溴、硝基;X3选自:氢、氘、甲基、乙基、C3~C4直链烷基或支链烷基;X5选自:羟基、甲氧基、乙氧基。
细胞系:宫颈癌细胞系Hela(中南大学湘雅医学院细胞库提供)。
试剂:噻唑蓝(MTT)、RPMI1640培养液、新生牛血清、抗生素(美国英杰生命技术公司);胰酶(美国AMRESCO公司);96孔培养板(美国英杰生命技术公司);二甲基亚砜(美国Sigma公司)。
仪器:HFsafe-1500型超净工作台、HF151UV型CO2培养箱(上海力申科学仪器有限公司);XSP-15C型倒置显微镜(上海长方光学仪器有限公司);MultiskanMK3型酶标仪(美国Thermo公司);超纯水制备仪(美国Milli-Q公司)。
实验操作:试样对于hela细胞的测试。细胞的实验操作过程相同,一次实验过程中,每种试样设置5个浓度梯度,每个浓度四个平行试样,并通过空白组对照得出结论。
1)倒掉长满癌细胞的培养瓶中的培养基,加入5mLPBS清洗,倒掉PBS,加入1mL胰酶,放入37℃、5%CO2培养箱。
2)取出培养瓶,加入RPMI1640培养基,用吸管反复吸打吹散细胞。
3)细胞悬液接种于96孔培养板,第1孔不加细胞悬液,其余每板100μL(约10000个细胞),放入37℃、5%CO2培养箱中培养中48小时。
4)试样配置。用DMSO作为溶剂,配置浓度梯度为1.0μmol/mL、0.3μmol/mL、0.1μmol/mL、0.03μmol/mL、0.01μmol/mL的溶液。
5)吸取每孔内的悬浮液,加入试样,放入37℃、5%CO2培养箱中培养中48小时。每组实验平行3次。
6)取出上药48小时的96孔培养板,吸出每孔培养液,每孔120μLPBS清洗一次,加入每孔20μL5mg/mLMTT液,放入37℃、5%CO2培养箱中培养中3~4小时。
7)吸出孔内MTT后,加入每孔150μLDMSO液(包括第1空),将培养板置于微孔板扳荡器上振荡,使结晶物溶解。
8)酶标仪检测各孔OD值(检测波长570nm)。
3.抗肿瘤活性评价
1)细胞抑制率计算:
细胞抑制率(%)=(正常OD值-加药OD值)/正常OD值×100%
2)IC50值计算
试样浓度对数值与细胞抑制率线性回归,计算试样对细胞的半数抑制浓度IC50值。试样对于hela细胞的IC50见表1。
表15-(1,2,4-三唑-1-基)-2-苄氨基噻唑衍生物(0.100mmol/L)和5-(1,2,4-三唑-1-基)-2-苄亚氨基噻唑衍生物(0.100mmol/L)对于hela细胞的抑制率和IC50
测试结果显示,4-叔丁基-5-(1,2,4-三唑-1-基)-2-苄氨基噻唑对于人宫颈癌细胞(hela细胞)具有良好的抑制活性,可用于制备抗肿瘤药物。4-叔丁基-5-(1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-羟基-5-硝基-3-碘苄亚氨基)噻唑对于人宫颈癌细胞(hela细胞)具有良好的抑制活性,可用于制备抗肿瘤药物。
Claims (8)
1.化学结构式Ⅰ所示的5-(1,2,4-三唑-1-基)-2-苄氨基噻唑衍生物或其盐:
其中R选自:C1~C2烷基、C3~C4直链或支链烷基;X1选自:氢、氘、甲基、乙基、C3~C4直链烷基或支链烷基;X2、X4选自:氢、氘、甲基、乙基、氟、氯、溴、硝基;X3选自:氢、氘、甲基、乙基、C3~C4直链烷基或支链烷基;X5选自:羟基、甲氧基、乙氧基;盐选自:盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐。
2.权利要求1所述的5-(1,2,4-三唑-1-基)-2-苄氨基噻唑衍生物优选式Ⅱ所示的4-叔丁基-5-(1,2,4-三唑-1-基)-2-苄氨基噻唑衍生物:
其中X1选自:氢、氘、甲基、乙基、C3~C4直链烷基或支链烷基;X2、X4选自:氢、氘、甲基、乙基、氟、氯、溴、硝基;X3选自:氢、氘、甲基、乙基、C3~C4直链烷基或支链烷基;X5选自:羟基、甲氧基、乙氧基。
3.权利要求1所述的5-(1,2,4-三唑-1-基)-2-苄氨基噻唑衍生物优选式Ⅲ所示的4-叔丁基-5-(1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-羟基苄氨基)噻唑:
其中X1选自:氢、氘、甲基、乙基、C3~C4直链烷基或支链烷基、羟基、甲氧基、乙氧基;X2、X4选自:氢、氘、甲基、乙基、C3~C4直链烷基或支链烷基、氟、氯、溴、硝基;X3选自:氢、氘、甲基、乙基、C3~C4直链烷基或支链烷基。
4.权利要求1所述的5-(1,2,4-三唑-1-基)-2-苄氨基噻唑衍生物的制备方法;其特征在于它的制备反应如下:
式中R,X1~X5的定义如权利要求1所述。
5.权利要求1~3中任一项所述的5-(1,2,4-三唑-1-基)-2-苄氨基噻唑衍生物优选下列化合物:
6.权利要求1~3和5中任一项所述的5-(1,2,4-三唑-1-基)-2-苄氨基噻唑衍生物或其盐在制备抗人宫颈癌细胞药物中的应用。
7.4-叔丁基-5-(1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-羟基-5-硝基-3-碘苄亚氨基)噻唑:
8.权利要求1所述的4-叔丁基-5-(1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-羟基-5-硝基-3-碘苄亚氨基)噻唑或其盐在制备抗人宫颈癌细胞药物中的应用。
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