CN102964343A - N-酰基-4-叔丁基-5-（1,2,4-三唑-1-基）噻唑-2-胺及其制备方法与应用 - Google Patents

N-酰基-4-叔丁基-5-（1,2,4-三唑-1-基）噻唑-2-胺及其制备方法与应用 Download PDF

Info

Publication number
CN102964343A
CN102964343A CN2012105279407A CN201210527940A CN102964343A CN 102964343 A CN102964343 A CN 102964343A CN 2012105279407 A CN2012105279407 A CN 2012105279407A CN 201210527940 A CN201210527940 A CN 201210527940A CN 102964343 A CN102964343 A CN 102964343A
Authority
CN
China
Prior art keywords
tertiary butyl
triazol
thiazole
amine
preparation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN2012105279407A
Other languages
English (en)
Inventor
叶姣
颜晓维
胡艾希
孙晓潇
邱慎意
李婉
方毅林
向建南
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hunan University
Original Assignee
Hunan University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hunan University filed Critical Hunan University
Priority to CN2012105279407A priority Critical patent/CN102964343A/zh
Publication of CN102964343A publication Critical patent/CN102964343A/zh
Priority to CN201310658511.8A priority patent/CN103664927B/zh
Priority to CN201310659441.8A priority patent/CN103664928B/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及化学结构式Ⅰ所示的N-酰基-4-叔丁基-5-（1,2,4-三唑-1-基）噻唑-2-胺及其盐：
Figure DDA0000255737951
Z选自：C1~C2烷基、C3~C4直链或支链烷基、含氯C1~C2的烷基、含氯C3~C4的直链或支链烷基，或芳基。盐选自：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐或硝酸盐。4-叔丁基-5-（1,2,4-三唑-1-基）噻唑-2-胺经酰化制得N-酰基-4-叔丁基-5-（1,2,4-三唑-1-基）噻唑-2-胺。N-酰基-4-叔丁基-5-（1,2,4-三唑-1-基）噻唑-2-胺可作为制备抗癌药物。

Description

N-酰基-4-叔丁基-5-(1,2,4-三唑-1-基)噻唑-2-胺及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及化合物的制备方法，具体是N-酰基-4-叔丁基-5-（1,2,4-三唑-1-基）噻唑-2-胺的制备方法与在制备抗癌药物中的应用。
背景技术
胡艾希等[ZL200910043920.0；CN102057918；CN201210052546.2]描述了经4-叔丁基-5-（1,2,4-三唑-1-基）噻唑-2-胺制备4-叔丁基-5-（1,2,4-三唑-1-基）-2-苄亚氨基噻唑和4-叔丁基-5-（1,2,4-三唑-1-基）-2-芳氨基噻唑，并研究了其杀菌活性、除草活性和抗癌活性。
4-叔丁基-5-（1,2,4-三唑-1-基）噻唑-2-胺由3,3-二甲基-1-（1,2,4-三唑-1-基）-2-丁酮与等摩尔溴反应制得 3,3-二甲基-1-（1,2,4-三唑-1-基）-1-溴-2-丁酮，再环合中和制得[有机化学，2010，30(6)：923-927；结构化学，2010，29（11）：1680-1683]，制备反应如下：
Figure BDA0000255737943
发明内容
本发明的目的在于提供化学结构式Ⅰ所示N-酰基-4-叔丁基-5-（1,2,4-三唑-1-基）噻唑-2-胺化合物或其盐：
Figure BDA0000255737944
Z选自：C1~C2烷基、C3~C4直链或支链烷基、含氯C1~C2的烷基、含氯C3~C4的直链或支链烷基，或式Ⅱ所示的芳基：
Figure BDA0000255737945
结构式Ⅱ中R1、R5选自：H、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、硝基或三氟甲基；R2、R4选自：H、甲基、乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基或乙酰氨基；R3选自：H、甲基、乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基或乙酰氨基；盐选自：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐或硝酸盐。
本发明的目的在于提供了N-（2-氯乙酰基）-4-（叔丁基）-5-（1,2,4-三唑-1-基）噻唑-2-胺、N-[3,5-二（三氟甲基）苯甲酰基]-4-叔丁基-5-（1,2,4-三唑-1-基）噻唑-2-胺或N-（3,5-二硝基苯甲酰基）-4-叔丁基-5-（1,2,4-三唑-1-基）噻唑-2-胺。
Figure BDA0000255737946
本发明的目的在于提供N-酰基-4-叔丁基-5-（1,2,4-三唑-1-基）噻唑-2-胺的制备方法：其特征在于它的具体制备按（1）、（2）或（3）操作方法进行：
（1）4-叔丁基-5-（1,2,4-三唑-1-基）噻唑-2-胺与酰氯在四氢呋喃中，以吡啶为敷酸剂，反应10~16 h，得到N-酰基-4-叔丁基-5-（1,2,4-三唑-1-基）噻唑-2-胺；制备反应如下：
Figure BDA0000255737947
（2）4-叔丁基-5-（1,2,4-三唑-1-基）噻唑-2-胺与苯甲酸或取代苯甲酸在二氯甲烷中，以4-二甲氨基吡啶为催化剂，N，N′-二环己基碳二亚胺为脱水剂，常温反应4.5~8 h，得到N-酰基-4-叔丁基-5-（1,2,4-三唑-1-基）噻唑-2-胺；制备反应如下：
（3）4-叔丁基-5-（1,2,4-三唑-1-基）噻唑-2-胺与酸酐反应0.5~1.5 h，得到N-酰基-4-叔丁基-5-（1,2,4-三唑-1-基）噻唑-2-胺；制备反应如下：
Figure BDA0000255737949
式中Z选自：C1~C2烷基、C3~C4直链或支链烷基、含氯C1~C2的烷基、含氯C3~C4的直链或支链烷基或式Ⅱ所示的芳基。
本发明的目的在于提供N-酰基-4-叔丁基-5-（1,2,4-三唑-1-基）噻唑-2-胺化合物或其盐在制备抗癌药物中的应用。
本发明与现有技术相比具有如下优点：
首次制备了N-酰基-4-叔丁基-5-（1,2,4-三唑-1-基）噻唑-2-胺，并发现其具有抗癌活性。
具体实施方式
以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。
实施例1
4-叔丁基-5-（1,2,4-三唑-1-基）噻唑-2-胺的制备
（1）3,3-二甲基-1-（1,2,4-三唑-1-基）-1-溴-2-丁酮的制备
0.02 mol 3,3-二甲基-1-（1,2,4-三唑-1-基）-2-丁酮、4 mL 冰乙酸、40 mL 四氯化碳、3.2 mL 40%氢溴酸加入反应瓶中，65℃下搅拌，滴加4.6 mL 30%双氧水，反应3.5h；加20 mL碳酸氢钠水溶液，搅拌至无气泡冒出；分出有机层，二氯甲烷萃取，合并有机层，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，脱溶剂得3,3-二甲基-1-（1,2,4-三唑-1-基）-1-溴-2-丁酮淡黄色液体，黄色液体产物直接用于下一步反应。
（2）4-叔丁基-5-（1,2,4-三唑-1-基）噻唑-2-胺的制备
上一步得到的3,3-二甲基-1-（1,2,4-三唑-1-基）-1-溴-2-丁酮黄色液体、25 mL 乙醇、0.02 mol 硫脲，回流1.5h。冷却析出固体，抽滤；固体溶于40 mL 水，0.01 mol碳酸钾水溶液调节pH=7；析出白色固体，抽滤、干燥得3.74 g 4-叔丁基-5-（1,2,4-三唑-1-基）噻唑-2-胺，总产率83.9%[以3,3-二甲基-1-（1,2,4-三唑-1-基）-2-丁酮计，总收率远高于原工艺（70.5%×85.5% = 60.3%）]；熔点178～181℃，1HNMR（400MHz，CDCl3）δ：1.11（s，9H，3×CH3），4.38（s，2H，NH2），8.06（s，1H，C2H2N3 3-H），8.23(s，1H，C2H2N3 5-H)；滤液回收溴化钾1.87g，直接用于实施例2的第一步反应。
实施例2
4-叔丁基-5-（1,2,4-三唑-1-基）噻唑-2-胺的制备
（1）3,3-二甲基-1-（1,2,4-三唑-1-基）-1-溴-2-丁酮的制备
0.02 mol 3,3-二甲基-1-（1,2,4-三唑-1-基）-2-丁酮、4 mL 冰乙酸、40 mL 四氯化碳、0.021 mol 溴化钾或回收的溴化钾、6mL 水，搅拌，加1.14 mL 浓硫酸，65℃下滴加4.6 mL 30%双氧水，反应3 h；加20 mL碳酸氢钠水溶液，搅拌至无气泡冒出，分出有机层，二氯甲烷萃取，合并有机层，用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥。脱溶剂得3,3-二甲基-1-（1,2,4-三唑-1-基）-1-溴-2-丁酮淡黄色液体。淡黄色液体直接用于下一步反应。
（2）4-叔丁基-5-（1,2,4-三唑-1-基）噻唑-2-胺的制备
上一步得到的3,3-二甲基-1-（1,2,4-三唑-1-基）-1-溴-2-丁酮溶于25 mL 乙醇中，加入0.02 mol 硫脲，回流1.5h。冷却、析出固体，抽滤；固体溶于40mL 水中，加入0.01 mol碳酸钾水溶液调节pH=7；析出白色固体，抽滤、干燥得3.79 g 4-叔丁基-5-（1,2,4-三唑-1-基）噻唑-2-胺白色固体。两步反应总产率85.0%[以3,3-二甲基-1-（1,2,4-三唑-1-基）-2-丁酮计，总收率远高于原工艺（70.5%×85.5% = 60.3%）]；熔点178～181℃，1HNMR（400MHz，CDCl3）δ：1.11（s，9H，3×CH3），4.38（s，2H，NH2），8.06（s，1H，C2H2N3 3-H），8.23(s，1H，C2H2N3 5-H)。滤液回收溴化钾1.85g，直接用于上一步反应。
实施例3
N-乙酰基-4-叔丁基-5-（1,2,4-三唑-1-基）噻唑-2-胺的制备
2 mmol 4-叔丁基-5-（1,2,4-三唑-1-基）噻唑-2-胺，6 mL乙酸酐，50℃反应1.5 h，冷却后倒入冰水中搅拌，得到N-乙酰基-4-叔丁基-5-（1,2,4-三唑-1-基）噻唑-2-胺，收率90.6%，m.p. 190~191℃。1H NMR (400MHz，CDCl3) δ：1.13 (s，9H，3×CH3)，2.29 (s，3H，CH3)，8.12 (s，1H，C2N3H2 3-H)，8.28 (s，1H，C2N3H2 5-H)，9.16 (s，1H，NH)。
实施例4
N-丙酰基-4-叔丁基-5-（1,2,4-三唑-1-基）噻唑-2-胺的制备
按实施例1的方法，4-叔丁基-5-（1,2,4-三唑-1-基）噻唑-2-胺与丙酸酐反应0.5 h，得到N-丙酰基-4-叔丁基-5-（1,2,4-三唑-1-基）噻唑-2-胺，收率87.2%，m.p. 159~161℃。1H NMR (400MHz，CDCl3) δ：1.13 (s，9H，3×CH3)，1.28 (t，J = 7.6 Hz，3H，CH3)，2.54 (q，J = 7.6Hz，2H，CH2)，8.15 (s，1H，C2N3H23-H)，8.31 (s，1H，C2N3H2 5-H)，9.49 (s，1H，NH)。
实施例5
N-（2-氯乙酰基）-4-（叔丁基）-5-（1,2,4-三唑-1-基）噻唑-2-胺的制备
5 mmol 4-叔丁基-5-（1,2,4-三唑-1-基）噻唑-2-胺溶于30 mL四氢呋喃中，加入5 mmol 吡啶，冰浴搅拌下滴加0.015 mol 氯乙酰氯，常温搅拌10 h，旋蒸，残留物用二氯甲烷和水溶解，分液，酸洗，碱洗，无水硫酸钠干燥，旋蒸得到N-（2-氯乙酰基）-4-（叔丁基）-5-（1,2,4-三唑-1-基）噻唑-2-胺，收率73.6%，m.p. 130～133℃。1H NMR (400MHz，CDCl3) δ：1.15 (s，9H，3×CH3)，4.30(s，2H，CH2)，8.13 (s，1H，C2N3H2 3-H)，8.28 (s，1H，C2N3H2 5-H)。
实施例6
N-（2-氯丙酰基）-4-（叔丁基）-5-（1,2,4-三唑-1-基）噻唑-2-胺的制备
按实施例3的方法，4-叔丁基-5-（1,2,4-三唑-1-基）噻唑-2-胺与2-氯丙酰氯反应16 h，得到N-（2-氯丙酰基）-4-（叔丁基）-5-（1,2,4-三唑-1-基）噻唑-2-胺，收率41.7%，m.p. 133～136℃。1H NMR (400MHz，CDCl3) δ：1.15 (s，9H，3×CH3)，1.85 (d，J= 7.2 Hz，3H，CH3)，4.64 (q，J = 7.2 Hz，1H，CH)，8.12(s，1H，C2N3H2，3-H)，8.27 (s，1H，C2N3H2 5-H)，9.79 (s，1H，NH)。
实施例7
N-（苯甲酰基）-4-叔丁基-5-（1,2,4-三唑-1-基）噻唑-2-胺的制备
5 mmol 4-叔丁基-5-（1,2,4-三唑-1-基）噻唑-2-胺溶于30 mL四氢呋喃中，加入5 mmol吡啶和5 mmol 苯甲酰氯，于80℃反应16h，水洗，分液，酸洗，碱洗，无水硫酸钠干燥，旋蒸，乙酸乙酯重结晶，得到N-（苯甲酰基）-4-叔丁基-5-（1,2,4-三唑-1-基）噻唑-2-胺，收率27.5%，m.p. 257～260℃。1H NMR (400MHz，CDCl3) δ：1.17 (s，9H，3×CH3)，7.55 (t，J= 7.2 Hz，C6H5 3,5-H)，7.64 (t，J = 7.2 Hz，C6H5 4-H)，7.97 (d，J = 7.2 Hz，C6H5 2,6-H)，8.28 (s，1H，C2N3H2 5-H)，9.51 (s，1H，NH)。
实施例8
N-（2-甲氧基苯甲酰基）-4-叔丁基-5-（1,2,4-三唑-1-基）噻唑-2-胺的制备
2 mmol 4-叔丁基-5-（1,2,4-三唑-1-基）噻唑-2-胺溶于20 mL二氯甲烷中，加入2.2 mmol 2-甲氧基苯甲酸，0.03 g 4-二甲氨基吡啶，30 min后加入2.2 mmol N，N′-二环己基碳二亚胺，常温搅拌8 h，中和，分液，无水硫酸钠干燥，旋蒸，柱层析得到N-（2-甲氧基苯甲酰基）-4-叔丁基-5-（1,2,4-三唑-1-基）噻唑-2-胺，收率46.7%，m.p. 178~180℃。1H NMR (400MHz，CDCl3) δ：1.20(s，9H，3×CH3)，3.14 (s，3H，OCH3)，7.09 (d，J = 8.0 Hz，1H，C6H4 3-H)，7.16 (t，J = 8.0 Hz，1H，C6H4 5-H)，7.59 (t，J = 8.0 Hz，1H，C6H4 4-H)，8.12 (s，1H，C2N3H2 3-H)，8.27 (s，1H，C2N3H2 5-H)，8.27 (dd，J = 8.0 Hz，J= 2.2 Hz，1H，C6H4 6-H)，11.22 (s，1H，NH)。
实施例9
N-（2-氯苯甲酰基）-4-叔丁基-5-（1,2,4-三唑-1-基）噻唑-2-胺的制备
按实施例6的方法，4-叔丁基-5-（1,2,4-三唑-1-基）噻唑-2-胺与2-氯苯甲酸反应6 h，得到N-（2-氯苯甲酰基）-4-叔丁基-5-（1,2,4-三唑-1-基）噻唑-2-胺，收率63.0%，m.p. 241~244℃。1H NMR (400MHz，CDCl3) δ：1.17 (s，9H，3×CH3)，7.44 (m，1H，C6H4 6-H)，7.46-7.52 (m，2H，C6H4 4,5-H)，7.90 (d，J = 8.0 Hz，1H，C6H4 3-H)，8.12 (s，1H，C2N3H2 3-H)，8.27 (s，1H，C2N3H2 5-H)，9.82 (s，1H，NH)。
实施例10
N-（4-氯苯甲酰基）-4-叔丁基-5-（1,2,4-三唑-1-基）噻唑-2-胺的制备
按实施例6的方法，4-叔丁基-5-（1,2,4-三唑-1-基）噻唑-2-胺与4-氯苯甲酸反应6 h，得到N-（4-氯苯甲酰基）-4-叔丁基-5-（1,2,4-三唑-1-基）噻唑-2-胺，收率47.0%，m.p. 220~222℃。1H NMR (400MHz，CDCl3) δ：1.18 (s，9H，3×CH3)，7.54 (d，J = 8.4 Hz，2H，C6H4 3,5-H)，7.95 (d，J = 8.4 Hz，2H，C6H42,6-H)，8.13 (s，1H，C2N3H2 3-H)，8.29 (s，1H，C2N3H2 5-H)，9.80 (s，1H，NH)。
实施例11
N-（2-三氟甲基苯甲酰基）-4-叔丁基-5-（1,2,4-三唑-1-基）噻唑-2-胺的制备
按实施例6的方法，4-叔丁基-5-（1,2,4-三唑-1-基）噻唑-2-胺与2-三氟甲基苯甲酸反应4.5 h，得到N-（2-三氟甲基苯甲酰基）-4-叔丁基-5-（1,2,4-三唑-1-基）噻唑-2-胺，收率60.8 %，m.p. 246~248℃。1H NMR (400MHz，CDCl3) δ：1.15 (s，9H，3×CH3)，7.68-7.71 (m，3H，C6H4 3,4,5-H)，7.81 (m，1H，C6H4 6-H)，8.10 (s，1H，C2N3H2 3-H)，8.27 (s，1H，C2N3H2 5-H)。
实施例12
N-（4-硝基苯甲酰基）-4-叔丁基-5-（1,2,4-三唑-1-基）噻唑-2-胺的制备
按实施例6的方法，4-叔丁基-5-（1,2,4-三唑-1-基）噻唑-2-胺与4-硝基苯甲酸反应6 h，得到N-（4-硝基苯甲酰基）-4-叔丁基-5-（1,2,4-三唑-1-基）噻唑-2-胺，收率89.6%，m.p. 236~239℃。1H NMR (400MHz，CDCl3) δ：1.20 (s，9H，3×CH3)， 8.15 (s，1H，C2N3H2 3-H)，8.21 (d，J = 8.8 Hz，2H，C6H4 3,5-H)，8.30 (s，1H，C2N3H2 5-H)，8.41 (d，J = 8.8 Hz，2H，C6H4 2,6-H)。
实施例13
N-（2-甲基-3-硝基苯甲酰基）-4-叔丁基-5-（1,2,4-三唑-1-基）噻唑-2-胺的制备
按实施例6的方法，4-叔丁基-5-（1,2,4-三唑-1-基）噻唑-2-胺与2-甲基-3-硝基苯甲酸反应6 h，得到N-（2-甲基-3-硝基苯甲酰基）-4-叔丁基-5-（1,2,4-三唑-1-基）噻唑-2-胺的制备，收率58.9 %，m.p. 235~239℃。1H NMR (400MHz，CDCl3) δ：1.16 (s，9H，3×CH3)，2.62 (s，3H，CH3)，7.50 (t，J = 8.0 Hz，1H，C6H3 5-H)，7.78 (d，J = 8.0 Hz，1H，C6H4 6-H)，7.98 (d，J = 8.0 Hz，1H，C6H4 4-H)，8.12 (s，1H，C2N3H2 3-H)，8.28 (s，1H，C2N3H2 5-H)，9.68 (s，1H，NH)。
实施例14
N-（2,6-二氯苯甲酰基）-4-叔丁基-5-（1,2,4-三唑-1-基）噻唑-2-胺的制备
按实施例6的方法，4-叔丁基-5-（1,2,4-三唑-1-基）噻唑-2-胺与2,6-二氯苯甲酸反应8 h，得到N-（2,6-二氯苯甲酰基）-4-叔丁基-5-（1,2,4-三唑-1-基）噻唑-2-胺，收率30.4 %，m.p. 249~254℃。1H NMR (400MHz，CDCl3) δ：1.16 (s，9H，3×CH3)，7.40-7.42 (m，3H，C6H3 3,4,5-H)，8.12 (s，1H，C2N3H2 3-H)，8.28(s，1H，C2N3H2 5-H)。
实施例15
N-（3,5-二硝基苯甲酰基）-4-叔丁基-5-（1,2,4-三唑-1-基）噻唑-2-胺的制备
按实施例6的方法，4-叔丁基-5-（1,2,4-三唑-1-基）噻唑-2-胺与3,5-二硝基苯甲酸反应6 h，得到N-（3,5-二硝基苯甲酰基）-4-叔丁基-5-（1,2,4-三唑-1-基）噻唑-2-胺，收率55.2%，m.p. 213~216℃。1H NMR (400MHz，CDCl3) δ：1.22 (s，9H，3×CH3)， 8.18(s，1H，C2N3H2 3-H)，8.36 (s，1H，C2N3H2 5-H)，9.27 (s，3H，C6H3 2,4,6-H)。
实施例16
N-[3,5-二（三氟甲基）苯甲酰基]-4-叔丁基-5-（1,2,4-三唑-1-基）噻唑-2-胺的制备
按实施例6的方法，4-叔丁基-5-（1,2,4-三唑-1-基）噻唑-2-胺与3,5-二（三氟甲基）苯甲酸反应5 h，得到N-[3,5-二（三氟甲基）苯甲酰基]-4-叔丁基-5-（1,2,4-三唑-1-基）噻唑-2-胺，收率56.2%，m.p. 224~226℃。1H NMR (400MHz，CDCl3) δ：1.19 (s，9H，3×CH3)，8.14 (s，1H，C6H3 4-H)，8.16 (s，1H，C2N3H2 3-H)，8.34 (s，1H，C2N3H2 5-H)，8.50 (s，2H，C6H3 2,6-H)。
实施例17
N-酰基-4-叔丁基-5-（1,2,4-三唑-1-基）噻唑-2-胺的抗肿瘤活性
1. 抗肿瘤活性原理
MTT法生物活性测试又称MTT比色法，是一种检测细胞存活和生长的方法。MTT分析法以活细胞代谢物还原剂噻唑蓝[3-(4,5-二甲基-2-噻唑)-2，5-二苯基溴化四氮唑; 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide，MTT]为基础。MTT是一种能接受氢原子的染料。活细胞线粒体中与NADP相关的脱氢酶在细胞内可将黄色的MTT转化成不溶性的蓝紫色的甲瓒（formazon），而死细胞则无此功能。用DMSO溶解formazon后，在一定波长下用酶标仪测定光密度值，既可定量测出细胞的存活率。根据光密度值的变化观察样品对肿瘤细胞的抑制作用。
2. 抗肿瘤活性实验
试 样：N-酰基-4-叔丁基-5-（1,2,4-三唑-1-基）噻唑-2-胺及其盐。
细胞系：宫颈癌细胞系Hela和肺腺癌细胞系A549（中南大学湘雅医学院细胞库提供）。
试 剂：噻唑蓝（MTT）、RPMI 1640培养液、新生牛血清、抗生素（美国英杰生命技术公司）；胰酶（美国AMRESCO公司）；96孔培养板（美国英杰生命技术公司）；二甲基亚砜（美国Sigma公司）。
仪 器：HFsafe-1500型超净工作台、HF151UV型CO2培养箱（上海力申科学仪器有限公司）；XSP-15C型倒置显微镜（上海长方光学仪器有限公司）；Multiskan MK3型酶标仪（美国Thermo公司）；超纯水制备仪（美国Milli-Q公司）。
实验操作：试样对于Hela细胞和A549细胞的测试。每种细胞的实验操作过程相同，一次实验过程中，每种试样设置5个浓度梯度（0.010μmol/mL、0.030 μmol/mL、0.100 μmol/mL、0.300 μmol/mL和1.000 μmol/mL），每个浓度四个平行试样，每组实验平行3次，并通过空白组对照得出结论。酶标仪检测各孔OD值，检测波长570 nm。
3. 抗肿瘤活性评价
1) 细胞抑制率计算：
2)  IC50值计算
试样浓度对数值与细胞抑制率线性回归，利用软件计算试样对细胞的半数抑制浓度IC50值。优选化合物对于Hela细胞和A549细胞的IC50见表1。
表1  N-酰基-4-叔丁基-5-（1,2,4-三唑-1-基）噻唑-2-胺或其盐对于Hela细胞和A549细胞的抑制活性
Figure BDA00002557379412
活性测试结果显示，N-酰基-4-叔丁基-5-（1,2,4-三唑-1-基）噻唑-2-胺或其盐对于宫颈癌细胞（Hela细胞）和人肺腺癌细胞（A549细胞）具有良好的抑制活性，可用于制备抗肿瘤药物。

Claims (6)

1.化学结构式Ⅰ所示的N-酰基-4-叔丁基-5-（1,2,4-三唑-1-基）噻唑-2-胺化合物或其盐：
Figure FDA0000255737931
Z选自：C1~C2烷基、C3~C4直链或支链烷基、含氯C1~C2的烷基、含氯C3~C4的直链或支链烷基，或式Ⅱ所示的芳基：
式Ⅱ中R1、R5选自：H、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、硝基或三氟甲基；R2、R4选自：H、甲基、乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基或乙酰氨基；R3选自：H、甲基、乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基或乙酰氨基；盐选自：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐或硝酸盐。
2.根据权利要求1所述N-酰基-4-叔丁基-5-（1,2,4-三唑-1-基）噻唑-2-胺化合物或其盐，所述化合物是N-（2-氯乙酰基）-4-（叔丁基）-5-（1,2,4-三唑-1-基）噻唑-2-胺。
Figure FDA0000255737933
3.根据权利要求1所述N-酰基-4-叔丁基-5-（1,2,4-三唑-1-基）噻唑-2-胺化合物或其盐，所述化合物是N-[3,5-二（三氟甲基）苯甲酰基]-4-叔丁基-5-（1,2,4-三唑-1-基）噻唑-2-胺。
Figure FDA0000255737934
4.根据权利要求1所述N-酰基-4-叔丁基-5-（1,2,4-三唑-1-基）噻唑-2-胺化合物或其盐，所述化合物是N-（3,5-二硝基苯甲酰基）-4-叔丁基-5-（1,2,4-三唑-1-基）噻唑-2-胺。
Figure FDA0000255737935
5.根据权利要求1~4所述N-酰基-4-叔丁基-5-（1,2,4-三唑-1-基）噻唑-2-胺化合物或其盐的制备方法：其特征在于它的具体制备按（1）、（2）或（3）操作方法进行：
（1）4-叔丁基-5-（1,2,4-三唑-1-基）噻唑-2-胺与酰氯在四氢呋喃中，以吡啶为敷酸剂，反应10~16 h，得到4-（叔丁基）-5-（1,2,4-三唑-1-基）-2-酰氨基噻唑；制备反应如下：
Figure FDA0000255737936
（2）4-叔丁基-5-（1,2,4-三唑-1-基）噻唑-2-胺与苯甲酸或取代苯甲酸在二氯甲烷中，以4-二甲氨基吡啶为催化剂，N，N′-二环己基碳二亚胺为脱水剂，常温反应4.5~8 h，得到N-酰基-4-叔丁基-5-（1,2,4-三唑-1-基）噻唑-2-胺；制备反应如下：
Figure FDA0000255737937
（3）4-叔丁基-5-（1,2,4-三唑-1-基）噻唑-2-胺与酸酐反应0.5~1.5 h，得到4-叔丁基-5-（1,2,4-三唑-1-基)-2-酰氨基噻唑；制备反应如下：
Figure FDA0000255737938
式中Z的定义如权利要求1所述。
6.权利要求1~4中任一项所述N-酰基-4-叔丁基-5-（1,2,4-三唑-1-基）噻唑-2-胺化合物或其盐在制备抗癌药物中的应用。
CN2012105279407A 2012-12-10 2012-12-10 N-酰基-4-叔丁基-5-（1,2,4-三唑-1-基）噻唑-2-胺及其制备方法与应用 Pending CN102964343A (zh)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2012105279407A CN102964343A (zh) 2012-12-10 2012-12-10 N-酰基-4-叔丁基-5-（1,2,4-三唑-1-基）噻唑-2-胺及其制备方法与应用
CN201310658511.8A CN103664927B (zh) 2012-12-10 2013-12-09 N-[5-(1,2,4-三唑-1-基)噻唑-2-基]芳酰胺及其制备方法与应用
CN201310659441.8A CN103664928B (zh) 2012-12-10 2013-12-09 N-[5-(1,2,4-三唑-1-基)噻唑-2-基]脂肪酰胺及其应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2012105279407A CN102964343A (zh) 2012-12-10 2012-12-10 N-酰基-4-叔丁基-5-（1,2,4-三唑-1-基）噻唑-2-胺及其制备方法与应用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN102964343A true CN102964343A (zh) 2013-03-13

Family

ID=47794806

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2012105279407A Pending CN102964343A (zh) 2012-12-10 2012-12-10 N-酰基-4-叔丁基-5-（1,2,4-三唑-1-基）噻唑-2-胺及其制备方法与应用
CN201310658511.8A Expired - Fee Related CN103664927B (zh) 2012-12-10 2013-12-09 N-[5-(1,2,4-三唑-1-基)噻唑-2-基]芳酰胺及其制备方法与应用
CN201310659441.8A Expired - Fee Related CN103664928B (zh) 2012-12-10 2013-12-09 N-[5-(1,2,4-三唑-1-基)噻唑-2-基]脂肪酰胺及其应用

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201310658511.8A Expired - Fee Related CN103664927B (zh) 2012-12-10 2013-12-09 N-[5-(1,2,4-三唑-1-基)噻唑-2-基]芳酰胺及其制备方法与应用
CN201310659441.8A Expired - Fee Related CN103664928B (zh) 2012-12-10 2013-12-09 N-[5-(1,2,4-三唑-1-基)噻唑-2-基]脂肪酰胺及其应用

Country Status (1)

Country Link
CN (3) CN102964343A (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105367564A (zh) * 2014-09-01 2016-03-02 湖南大学 N-[4-苯基-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]酰胺及其制备与应用
CN105440029A (zh) * 2014-09-02 2016-03-30 湖南大学 5-(1，2，4-三唑-1-基)-2-苄氨基噻唑衍生物及其作为抗肿瘤药物的应用
CN105503850A (zh) * 2013-12-09 2016-04-20 湖南大学 N-[5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-基]月桂酰胺及其应用
CN107365308A (zh) * 2016-05-13 2017-11-21 湖南大学 N-(5-胡椒基噻唑-2-基)酰胺衍生物及其作为抗肿瘤药的应用

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102977088B (zh) * 2012-12-10 2014-07-23 湖南大学 具有杀菌活性的4-叔丁基-5-（1,2,4-三唑-1-基）-2-酰氨基噻唑及制备方法
CN107141267B (zh) * 2017-06-22 2019-04-09 湖南大学 N-(5-酰基噻唑-2-基)酰胺及其制备方法与应用

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0028383D0 (en) * 2000-11-21 2001-01-03 Novartis Ag Organic compounds
AU2006200584A1 (en) * 2000-11-21 2006-03-02 Novartis Ag Aminothiazoles and their use as adenosine receptor antagonists
CN101602761B (zh) * 2009-07-17 2011-03-16 湖南大学 4-叔丁基-5-(1,2,4-三唑-1-基)-2-苄亚氨基噻唑及其应用
CN101836979B (zh) * 2009-12-25 2011-05-18 湖南大学 4-叔丁基-5-(1,2,4-三唑-1-基)-2-苄亚氨基噻唑的医药用途
CN102603728A (zh) * 2012-03-02 2012-07-25 湖南大学 4-烷基-2-芳氨基-5-(1,2,4-三唑-1-基)噻唑及其制备方法与应用
CN102977088B (zh) * 2012-12-10 2014-07-23 湖南大学 具有杀菌活性的4-叔丁基-5-（1,2,4-三唑-1-基）-2-酰氨基噻唑及制备方法

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105503850A (zh) * 2013-12-09 2016-04-20 湖南大学 N-[5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-基]月桂酰胺及其应用
CN105503850B (zh) * 2013-12-09 2018-01-09 湖南大学 N‑[4‑叔丁基‑5‑(1，2，4‑三唑‑1‑基)噻唑‑2‑基]月桂酰胺及其应用
CN105367564A (zh) * 2014-09-01 2016-03-02 湖南大学 N-[4-苯基-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]酰胺及其制备与应用
CN105367564B (zh) * 2014-09-01 2018-03-23 湖南大学 N‑[4‑苯基‑5‑(1，2，4‑三唑‑1‑基)噻唑‑2‑基]酰胺及其制备与应用
CN105440029A (zh) * 2014-09-02 2016-03-30 湖南大学 5-(1，2，4-三唑-1-基)-2-苄氨基噻唑衍生物及其作为抗肿瘤药物的应用
CN107365308A (zh) * 2016-05-13 2017-11-21 湖南大学 N-(5-胡椒基噻唑-2-基)酰胺衍生物及其作为抗肿瘤药的应用
CN107365308B (zh) * 2016-05-13 2020-05-19 湖南大学 N-(5-胡椒基噻唑-2-基)酰胺衍生物及其作为抗肿瘤药的应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN103664928B (zh) 2015-10-07
CN103664927A (zh) 2014-03-26
CN103664927B (zh) 2015-06-24
CN103664928A (zh) 2014-03-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102964343A (zh) N-酰基-4-叔丁基-5-（1,2,4-三唑-1-基）噻唑-2-胺及其制备方法与应用
CN103333132B (zh) N-（4-叔丁基-5-苄基噻唑-2-基）酰胺及其制备方法与应用
CN101781269B (zh) 4-叔丁基-2-(硝基苄亚氨基)噻唑衍生物及其制备方法与应用
CN102417479B (zh) Stat3小分子选择性抑制剂及其制备方法和应用
CN102070556B (zh) 5-苄基-4-烷基-2-芳氨基噻唑及其制备与应用
Wang et al. Synthesis and biological evaluation of new 4β-anilino-4′-O-demethyl-4-desoxypodophyllotoxin derivatives as potential antitumor agents
CN109438365A (zh) N-(3-((4-三氟甲基)-2-嘧啶基)氨基苯基)-2,6-二氟苯磺酰胺衍生物
CN103086921B (zh) 2-（4-芳氧基苯氧基）烷酰胺及其应用
CN106916145B (zh) SLx-2119的合成方法
CN103086985A (zh) 2-[4-(喹喔啉-2-基氧基)苯氧基]烷酰胺及其应用
CN109761964A (zh) 香豆素骈3-羟基吡啶-4-酮的衍生物及其制备方法与应用
CN105367564A (zh) N-[4-苯基-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]酰胺及其制备与应用
CN103086995A (zh) 2-[4-（苯并噁唑-2-基氧基）苯氧基]烷酰胺及其应用
CN102070565B (zh) 4-烷基-6-芳基-5-乙酰基-1,3-噻嗪及其制备方法与应用
CN102603728A (zh) 4-烷基-2-芳氨基-5-(1,2,4-三唑-1-基)噻唑及其制备方法与应用
CN102977088B (zh) 具有杀菌活性的4-叔丁基-5-（1,2,4-三唑-1-基）-2-酰氨基噻唑及制备方法
CN105873904A (zh) 2-氨基烟酸苄酯衍生物的制造方法
CN102603726B (zh) 具有除草活性的5-（2-芳氨基噻唑-4-基）呋喃酚醚类化合物及其制备方法
Luzina et al. Synthesis of 3, 3, 3-trifluoroethyl isocyanate, carbamate and ureas. Anticancer activity evaluation of N-(3, 3, 3-trifluoroethyl)-N′-substituted ureas
CN103497183A (zh) N-噻唑甲基/甲氧基-2-苯氧基酰胺的医药用途
CN102942535A (zh) 4-叔丁基-5-（2-硝乙基）-2-氨基噻唑及其制备方法与应用
CN103601697A (zh) 4-叔丁基-5-（2-硝基乙基）-2-酰氨基噻唑及其制备方法与应用
CN103450180B (zh) 2-[4-(苯并噁唑-2-氧基)苯氧基]酰胺的医药用途
CN103030607B (zh) 一类含噻二唑的酰胺衍生物及其制备和作为植物生长调节剂的应用
CN104628716A (zh) N-[5-(1,2,4-三唑-1-基)噻唑-2-基]月桂酰胺及其应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20130313