CN103664927A - N-[5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-基]芳酰胺及其制备方法与应用 - Google Patents

N-[5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-基]芳酰胺及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及化学结构式Ⅰ所示的N-[5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-基]芳酰胺：
Figure DDA0000432720110000011
式中R选自：C1～C2烷基、C3～C4直链或支链烷基；R1、R5选自：H、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、硝基或三氟甲基；R2、R4选自：H、甲基、乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、氨基或乙酰氨基；R3选自：H、甲基、乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、氰基、氨基或乙酰氨基。N-[5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-基]芳酰胺可作为制备抗癌药物的应用。

Description

N-[5-(1,2,4-三唑-1-基)噻唑-2-基]芳酰胺及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及新化合物的制备与应用，具体是N-[5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-基]芳酰胺的制备方法与在制备抗癌药物中的应用。
背景技术
中国发明专利[ZL200910043920.0；CN102057918；CN201210052546.2]描述了经4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-胺制备4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）-2-苄亚氨基噻唑和4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）-2-芳氨基噻唑，并研究了其杀菌活性、除草活性和抗癌活性。4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-胺由3,3-二甲基-1-（1，2，4-三唑-1-基）-2-丁酮与等摩尔溴反应制得3,3-二甲基-1-（1，2，4-三唑-1-基）-1-溴-2-丁酮，再环合中和制得[有机化学，2010，30（6）：923-927；结构化学，2010，29（11）：1680-1683；于海波.博士学位论文.天津：南开大学，2007，102-110，2012年公开]。
发明内容
本发明的目的在于提供化学结构式Ⅰ所示N-[5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-基]芳酰胺：
Figure BDA0000432720100000011
式中R选自：C1～C2烷基、C3～C4直链或支链烷基；R1、R5选自：H、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、硝基或三氟甲基；R2、R4选自：H、甲基、乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、氨基或乙酰氨基；R3选自：H、甲基、乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、氰基、氨基或乙酰氨基。
本发明的目的在于提供了N-[5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-基]芳酰胺选自下列化合物：
Figure BDA0000432720100000024
本发明的目的在于提供了N-[5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-基]-2-呋喃甲酰胺：
Figure BDA0000432720100000022
本发明的目的在于提供N-[5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-基]芳酰胺的制备方法：其特征在于它的制备操作是：4-烷基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-胺与与酰氯在四氢呋喃中，以无水碳酸钾为缚酸剂，室温反应2.0～5.0h，得到N-[5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-基]芳酰胺；制备反应如下：
Figure BDA0000432720100000023
式中R选自：C1～C2烷基、C3～C4直链或支链烷基；R1、R5选自：H、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、硝基或三氟甲基；R2、R4选自：H、甲基、乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基或乙酰氨基；R3选自：H、甲基、乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、氰基或乙酰氨基。
本发明的目的在于提供N-[5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-基]芳酰胺的制备方法：其特征在于它的制备操作是：4-烷基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-胺与呋喃甲酸或取代苯甲酸在二氯甲烷中，以4-二甲氨基吡啶为催化剂，N，N′-二环己基碳二亚胺为脱水剂，常温反应4.5～10.0h，得到N-[5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-基]芳酰胺；制备反应如下：
Figure BDA0000432720100000031
式中R选自：C1～C2烷基、C3～C4直链或支链烷基；R1、R5选自：H、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、硝基或三氟甲基；R2、R4选自：H、甲基、乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基或乙酰氨基；R3选自：H、甲基、乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、氰基或乙酰氨基。
本发明的目的在于提供N-[5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-基]芳酰胺的制备方法：其中N-[5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-基]氨基芳酰胺的制备方法是：N-[5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-基]硝基芳酰胺经还原制得N-[5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-基]氨基芳酰胺；制备反应如下：
Figure BDA0000432720100000032
式中R选自：C1～C2烷基、C3～C4直链或支链烷基；R1、R5选自：H、甲基、乙基；-(NO2)n选自3-NO2，4-NO2，5-NO2，3,4-(NO2)2，3,5-(NO2)2；-(NH2)n选自3-NH2，4-NH2，5-NH2，3,4-(NH2)2，3,5-(NH2)2。
本发明的目的在于提供N-[5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-基]芳酰胺在制备抗癌药物中的应用。
本发明与现有技术相比具有如下优点：
首次采用三种方法制备了N-[5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-基]芳酰胺，并发现其具有抗癌活性。
具体实施方式
以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。
实施例1
4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-胺的制备
（1）3,3-二甲基-1-（1，2，4-三唑-1-基）-1-溴-2-丁酮的制备
0.02mol3,3-二甲基-1-（1，2，4-三唑-1-基）-2-丁酮、4.0mL冰乙酸、40.0mL四氯化碳、3.2mL40%氢溴酸加入反应瓶中，65℃下搅拌，滴加4.6mL30%双氧水，反应3.5h；加20.0mL碳酸氢钠水溶液，搅拌至无气泡冒出；分出有机层，二氯甲烷萃取，合并有机层，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，脱溶剂得3,3-二甲基-1-（1，2，4-三唑-1-基）-1-溴-2-丁酮淡黄色液体，黄色液体产物直接用于下一步反应。
（2）4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-胺的制备
上一步得到的3,3-二甲基-1-（1，2，4-三唑-1-基）-1-溴-2-丁酮黄色液体、25.0mL乙醇、0.02mol硫脲，回流1.5h。冷却析出固体，抽滤；固体溶于40.0mL水，0.01mol碳酸钾水溶液调节pH=7；析出白色固体，抽滤、干燥得3.74g4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-胺，总产率83.9%；熔点178～181℃，1H NMR（400MHz，CDCl3）δ：1.11（s，9H，3×CH3），4.38（s，2H，NH2），8.06（s，1H，C2H2N33-H），8.23(s，1H，C2H2N35-H）；滤液回收溴化钾1.87g，直接用于实施例2的第一步反应。
实施例2
4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-胺的制备
（1）3,3-二甲基-1-（1，2，4-三唑-1-基）-1-溴-2-丁酮的制备
0.02mol3,3-二甲基-1-（1，2，4-三唑-1-基）-2-丁酮、4.0mL冰乙酸、40.0mL四氯化碳、0.021mol溴化钾或回收的溴化钾、6.0mL水，搅拌，加1.1mL浓硫酸，65℃下滴加4.6mL30%双氧水，反应3.0h；加20.0mL碳酸氢钠水溶液，搅拌至无气泡冒出，分出有机层，二氯甲烷萃取，合并有机层，用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥。脱溶剂得3,3-二甲基-1-（1，2，4-三唑-1-基）-1-溴-2-丁酮淡黄色液体。淡黄色液体直接用于下一步反应。
（2）4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-胺的制备
上一步得到的3,3-二甲基-1-（1，2，4-三唑-1-基）-1-溴-2-丁酮溶于25.0mL乙醇中，加入0.02mol硫脲，回流1.5h。冷却、析出固体，抽滤；固体溶于40.0mL水中，加入0.01mol碳酸钾水溶液调节pH=7；析出白色固体，抽滤、干燥得3.79g4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-胺白色固体。两步反应总产率85.0%[以3,3-二甲基-1-（1，2，4-三唑-1-基）-2-丁酮计，总收率远高于原工艺（70.5%×85.5%=60.3%）]；熔点178～181℃，1H NMR（400MHz，CDCl3）δ：1.11（s，9H，3×CH3），4.38（s，2H，NH2），8.06（s，1H，C2H2N33-H），8.23（s，1H，C2H2N35-H）。滤液回收溴化钾1.85g，直接用于上一步反应。
实施例3
N-[4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-基]苯甲酰胺的制备
2mmol4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-胺溶于20.0mL四氢呋喃中，加入8mmol无水碳酸钾，冰浴搅拌下滴加3mmol苯甲酰氯，室温搅拌，反应2.0h，过滤，滤液旋蒸，柱层析得到N-[4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-基]苯甲酰胺，收率70.2%，m.p.257～260℃。1H NMR（400MHz，CDCl3）δ：1.17（s，9H，3×CH3），7.55（t，J=7.6Hz，2H，C6H53,5-H），7.65（t，J=7.6Hz，1H，C6H54-H），7.97（d，J=7.6Hz，2H，C6H52,6-H），8.13（s，1H，C2N3H23-H），8.28（s，1H，C2N3H25-H），9.51（s，1H，NH）。
实施例4
N-[4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-基]-2-甲氧基苯甲酰胺的制备
2mmol4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-胺溶于20.0mL二氯甲烷中，加入2.2mmol2-甲氧基苯甲酸，0.03g4-二甲氨基吡啶（DMAP），0.5h后加入2.2mmol N，N′-二环己基碳二亚胺（DCC），室温搅拌，反应8.0h，反应液用碳酸氢钠水溶液中和，静置，分层，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸，柱层析得到N-[4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-基]-2-甲氧基苯甲酰胺，收率46.7%，m.p.178～180℃。1H NMR（400MHz，CDCl3）δ：1.20（s，9H，3×CH3），4.17（s，3H，OCH3），7.09（d，J=8.0Hz，1H，C6H43-H），7.16（t，J=8.0Hz，1H，C6H45-H），7.59（td，J=8.0Hz，J=2.2Hz，1H，C6H44-H），8.12（s，1H，C2N3H23-H），8.27（s，1H，C2N3H25-H），8.27（dd，J=8.0Hz，J=2.2Hz，1H，C6H46-H），11.22（s，1H，NH）。
实施例5
N-[4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-基]-3-硝基苯甲酰胺的制备
按实施例4的方法，4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-胺与3-硝基苯甲酸反应5.0h，得到N-[4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-基]-3-硝基苯甲酰胺，收率84.4%，m.p.207～211℃。1H NMR（400MHz，CDCl3）δ：1.20（s，9H，3×CH3），7.79（t，J=8.0Hz，1H，C6H45-H），8.15（s，1H，C2N3H23-H），8.31（s，1H，C2N3H25-H），8.41（d，J=8.0Hz，1H，C6H46-H），8.50（d，J=9.6Hz，1H，C6H44-H），8.89（s，1H，C6H42-H）。
实施例6
N-[4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-基]-4-硝基苯甲酰胺的制备
按实施例4的方法，4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-胺与4-硝基苯甲酸反应5.0h，得到N-[4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-基]-4-硝基苯甲酰胺，收率89.6%，m.p.236～239℃。1H NMR（400MHz，CDCl3）δ：1.20（s，9H，3×CH3），8.15（s，1H，C2N3H23-H），8.21（d，J=8.8Hz，2H，C6H43,5-H），8.30（s，1H，C2N3H25-H），8.41（d，J=8.8Hz，2H，C6H42,6-H）。
实施例7
N-[4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-基]-2-甲基-3-硝基苯甲酰胺的制备
按实施例4的方法，4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-胺与2-甲基-3-硝基苯甲酸反应6.0h，得到N-[4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-基]-2-甲基-3-硝基苯甲酰胺，收率58.9%，m.p.235～239℃。1H NMR（400MHz，CDCl3）δ：1.16（s，9H，3×CH3），2.62（s，3H，CH3），7.50（t，J=8.0Hz，1H，C6H35-H），7.78（d，J=8.0Hz，1H，C6H36-H），7.98（d，J=8.0Hz，1H，C6H34-H），8.12（s，1H，C2N3H23-H），8.28（s，1H，C2N3H25-H），9.68（s，1H，NH）。
实施例8
N-[4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-基]-3,5-二硝基苯甲酰胺的制备
按实施例4的方法，4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-胺与3,5-二硝基苯甲酸反应6.0h，得到N-[4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-基]-3,5-二硝基苯甲酰胺，收率55.2%，m.p.213～216℃。1H NMR（400MHz，CDCl3）δ：1.22（s，9H，3×CH3），8.18（s，1H，C2N3H23-H），8.36（s，1H，C2N3H25-H），9.27（s，3H，C6H32,4,6-H）。
实施例9
N-[4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-基]-2-三氟甲基苯甲酰胺的制备
按实施例4的方法，4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-胺与2-三氟甲基苯甲酸反应4.5h，得到N-[4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-基]-2-三氟甲基苯甲酰胺，收率60.8%，m.p.246～248℃。1H NMR（400MHz，CDCl3）δ：1.15（s，9H，3×CH3），7.68-7.71（m，3H，C6H43,4,5-H），7.81（m，1H，C6H46-H），8.10（s，1H，C2N3H23-H），8.27（s，1H，C2N3H25-H），9.44（s，1H，NH）。
实施例10
N-[4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-基]-3-三氟甲基苯甲酰胺的制备
按实施例4的方法，4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-胺与3-三氟甲基苯甲酸反应8.0h，得到N-[4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-基]-3-三氟甲基苯甲酰胺，收率36.5%，m.p.180～182℃。1H NMR（400MHz，CDCl3）δ：1.19（s，9H，3×CH3），7.72（t，J=7.6Hz，1H，C6H45-H），7.81（d，J=7.6Hz，1H，C6H44-H），8.15（s，1H，C2N3H23-H），8.20（d，J=7.6Hz，1H，C6H46-H），8.27（s，1H，C6H42-H），8.31（s，1H，C2N3H25-H），9.91（s，1H，NH）。
实施例11
N-[4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-基]-4-三氟甲基苯甲酰胺的制备
按实施例4的方法，4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-胺与4-三氟甲基苯甲酸反应5.0h，得到N-[4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-基]-4-三氟甲基苯甲酰胺，收率41.5%，m.p.148～152℃。1H NMR（400MHz，CDCl3）δ：1.19（s，9H，3×CH3），7.84（t，J=8.0Hz，2H，C6H43,5-H），8.15（s，1H，C2N3H23-H），8.20（d，J=8.0Hz，2H，C6H42,6-H），8.32（s，1H，C2N3H25-H），11.53（s，1H，NH）。
实施例12
N-[4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-基]-3,5-二（三氟甲基）苯甲酰胺的制备
按实施例4的方法，4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-胺与3,5-二（三氟甲基）苯甲酸反应5.0h，得到N-[4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-基]-3,5-二（三氟甲基）苯甲酰胺，收率56.2%，m.p.224～226℃。1H NMR（400MHz，CDCl3）δ：1.19（s，9H，3×CH3），8.14（s，1H，C6H34-H），8.16（s，1H，C2N3H23-H），8.34（s，1H，C2N3H25-H），8.50（s，2H，C6H32,6-H）。
实施例13
N-[4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-基]-2-氯苯甲酰胺的制备
按实施例4的方法，4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-胺与2-氯苯甲酸反应6.0h，得到N-[4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-基]-2-氯苯甲酰胺，收率63.0%，m.p.241～244℃。1H NMR（400MHz，CDCl3）δ：1.17（s，9H，3×CH3），7.42-7.46（m，1H，C6H46-H），7.46-7.52（m，2H，C6H44,5-H），7.90（d，J=8.0Hz，1H，C6H43-H），8.12（s，1H，C2N3H23-H），8.27（s，1H，C2N3H25-H），9.82（s，1H，NH）。
实施例14
N-[4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-基]-4-氯苯甲酰胺的制备
按实施例4的方法，4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-胺与4-氯苯甲酸反应6.0h，得到N-[4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-基]-4-氯苯甲酰胺，收率47.0%，m.p.220～222℃。1H NMR（400MHz，CDCl3）δ：1.18（s，9H，3×CH3），7.54（d，J=8.4Hz，2H，C6H43，5-H），7.95（d，J=8.4Hz，2H，C6H42,6-H），8.13（s，1H，C2N3H23-H），8.29（s，1H，C2N3H25-H），9.80（s，1H，NH）。
实施例15
N-[4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-基]-2,4-二氯苯甲酰胺的制备
按实施例4的方法，4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-胺与2,4-二氯苯甲酸反应5.0h，得到N-[4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-基]-2,4-二氯苯甲酰胺，收率63.1%，m.p.202～205℃。1H NMR（400MHz，CDCl3）δ：1.16（s，9H，3×CH3），7.43（dd，J=8.0Hz，J=2.0Hz，1H，C6H36-H），7.54（d，J=2.0Hz，1H，C6H35-H），7.87（d，J=8.0Hz，1H，C6H33-H），8.12（s，1H，C2N3H23-H），8.27（s，1H，C2N3H25-H），9.80（s，1H，NH）。
实施例16
N-[4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-基]-3,4-二氯苯甲酰胺的制备
按实施例4的方法，4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-胺与3,4-二氯苯甲酸反应5.0h，得到N-[4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-基]-3,4-二氯苯甲酰胺，收率48.8%，m.p.201～204℃。1H NMR（400MHz，CDCl3）δ：1.17（s，9H，3×CH3），7.64（d，J=8.8Hz，1H，C6H35-H），7.82（dd，J=8.8Hz，J=2.0Hz，1H，C6H36-H），8.11（d，J=2.0Hz，1H，C6H32-H），8.14（s，1H，C2N3H23-H），8.30（s，1H，C2N3H25-H），9.83（s，1H，NH）。
实施例17
N-[4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-基]-2,6-二氯苯甲酰胺的制备
按实施例4的方法，4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-胺与2,6-二氯苯甲酸反应8.0h，得到N-[4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-基]-2,6-二氯苯甲酰胺，收率30.4%，m.p.249～254℃。1H NMR（400MHz，CDCl3）δ：1.16（s，9H，3×CH3），7.40-7.42（m，3H，C6H33,4,5-H），8.12（s，1H，C2N3H23-H），8.28（s，1H，C2N3H25-H）。
实施例18
N-[4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-基]-2-氟苯甲酰胺的制备
按实施例4的方法，4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-胺与2-氟苯甲酸反应5.0h，得到N-[4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-基]-2-氟苯甲酰胺，收率56.0%，m.p.159～163℃。1H NMR（400MHz，CDCl3）δ：1.18（s，9H，3×CH3），7.17-7.21（m，1H，C6H45-H），7.82（t，J=7.6Hz，1H，C6H43-H），7.60-7.65（m，1H，C6H44-H），8.13（s，1H，C2N3H23-H），8.20（t，J=7.6Hz，1H，C6H46-H），8.30（s，1H，C2N3H25-H），9.96（s，1H，NH）。
实施例19
N-[4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-基]-3-氟苯甲酰胺的制备
按实施例4的方法，4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-胺与3-氟苯甲酸反应5.0h，得到N-[4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-基]-3-氟苯甲酰胺，收率77.3%，m.p.239～242℃。1H NMR（400MHz，CDCl3）δ：1.19（s，9H，3×CH3），7.36（t，J=8.0Hz，1H，C6H45-H），7.54-7.58（m，1H，C6H44-H），7.75（d，J=8.8Hz，1H，C6H42-H），7.80（d，J=7.2Hz，1H，C6H46-H），8.14（s，1H，C2N3H23-H），8.30（s，1H，C2N3H25-H），10.31（s，1H，NH）。
实施例20
N-[4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-基]-4-氟苯甲酰胺的制备
按实施例3的方法，4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-胺与4-氟苯甲酰氯反应5.0h，得到N-[4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-基]-4-氟苯甲酰胺，收率69.6%，m.p.220～222℃。1H NMR（400MHz，CDCl3）δ：1.18（s，9H，3×CH3），7.24（t，J=8.4Hz，2H，C6H43,5-H），8.02（t，J=6.8Hz，2H，C6H42,6-H），8.13（s，1H，C2N3H23-H），8.29（s，1H，C2N3H25-H），9.57（s，1H，NH）。
实施例21
N-[4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-基]-2,4-二氟苯甲酰胺的制备
按实施例4的方法，4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-胺与2,4-二氟苯甲酸反应5.0h，得到N-[4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-基]-2,4-二氟苯甲酰胺，收率74.4%，m.p.164～166℃。1H NMR（400MHz，CDCl3）δ：1.17（s，9H，3×CH3），7.02（td，J=8.4Hz，J=2.4Hz，1H，C6H33-H），7.09-7.13（m，1H，C6H35-H），8.13（s，1H，C2N3H23-H），8.23（td，J=8.4Hz，J=2.4Hz，1H，C6H36-H），8.28（s，1H，C2N3H25-H），9.84（s，1H，NH）。
实施例22
N-[4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-基]-3,4-二氟苯甲酰胺的制备
按实施例4的方法，4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-胺与3,4-二氟苯甲酸反应5.0h，得到N-[4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-基]-3,4-二氟苯甲酰胺，收率89.8%，m.p.208～211℃。1H NMR（400MHz，CDCl3）δ：1.18（s，9H，3×CH3），7.35（q，J=8.4Hz，1H，C6H35-H），7.79-7.81（m，1H，C6H32-H），7.88-7.93（m，1H，C6H36-H），8.14（s，1H，C2N3H23-H），8.30（s，1H，C2N3H25-H），10.32（s，1H，NH）。
实施例23
N-[4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-基]-2,6-二氟苯甲酰胺的制备
按实施例4的方法，4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-胺与2,6-二氟苯甲酸反应4.0h，得到N-[4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-基]-2,6-二氟苯甲酰胺，收率68.9%，m.p.190～193℃。1H NMR（400MHz，CDCl3）δ：1.16（s，9H，3×CH3），7.07（t，J=8.4Hz，2H，C6H33,5-H），7.51-7.55（m，1H，C6H34-H），8.12（s，1H，C2N3H23-H），8.29（s，1H，C2N3H25-H），9.94（s，1H，NH）。
实施例24
N-[4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-基]-2,4,5-三氟苯甲酰胺的制备
按实施例4的方法，4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-胺与2,4,5-三氟苯甲酸反应4.0h，得到N-[4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-基]-2,4,5-三氟苯甲酰胺，收率54.4%，m.p.174～176℃。1H NMR（400MHz，CDCl3）δ：1.17（s，9H，3×CH3），7.13-7.19（m，1H，C6H23-H），8.03-8.09（m，1H，C6H26-H），8.12（s，1H，C2N3H23-H），8.28（s，1H，C2N3H25-H），9.78（s，1H，NH）。
实施例25
N-[4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-基]-2-氯-4-氟苯甲酰胺的制备
按实施例4的方法，4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-胺与2-氯-4-氟苯甲酸反应4.0h，得到N-[4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-基]-2-氯-4-氟苯甲酰胺，收率84.2%，m.p.204～208℃。1H NMR（400MHz，CDCl3）δ：1.17（s，9H，3×CH3），7.32（td，J=7.6Hz，J=2.4Hz，1H，C6H35-H），7.26-7.28（m，1H，C6H36-H），7.97（dd，J=8.8Hz，J=2.0Hz，1H，C6H33-H），8.12（s，1H，C2N3H23-H），8.28（s，1H，C2N3H25-H），9.93（s，1H，NH）。
实施例26
N-[4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-基]-2-氯-6-氟苯甲酰胺的制备
按实施例4的方法，4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-胺与2-氯-6-氟苯甲酸反应4.0h，得到N-[4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-基]-2-氯-6-氟苯甲酰胺，收率80.7%，m.p.234～238℃。1H NMR（400MHz，CDCl3）δ：1.15（s，9H，3×CH3），7.14（t，J=8.0Hz，1H，C6H35-H），7.32（d，J=8.0Hz，1H，C6H33-H），7.43-7.45（m，1H，C6H34-H），8.12（s，1H，C2N3H23-H），8.28（s，1H，C2N3H25-H），9.51（s，1H，NH）。
实施例27
N-[4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-基]-4-氯-2-氟苯甲酰胺的制备
按实施例4的方法，4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-胺与4-氯-2-氟苯甲酸反应4.0h，得到N-[4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-基]-4-氯-2-氟苯甲酰胺，收率74.6%，m.p.163～167℃。1H NMR（400MHz，CDCl3）δ：1.17（s，9H，3×CH3），7.32（dd，J=12.0Hz，J=1.6Hz，1H，C6H35-H），7.37（dd，J=8.4Hz，J=2.0Hz，1H，C6H36-H），8.12-8.16（m，1H，C6H33-H），8.18（s，1H，C2N3H23-H），8.28（s，1H，C2N3H25-H），9.80（s，1H，NH）。
实施例28
N-[4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-基]-4-氰基苯甲酰胺的制备
按实施例4的方法，4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-胺与4-氰基苯甲酸反应5.0h，得到N-[4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-基]-4-氰基苯甲酰胺，收率69.4%，m.p.238～240℃。1H NMR（400MHz，CDCl3）δ：1.15（s，9H，3×CH3），7.86（d，J=8.0Hz，2H，C6H43,5-H），8.15（d，J=8.0Hz，2H，C6H42,6-H），8.16（s，1H，C2N3H23-H），8.32（s，1H，C2N3H25-H）。
实施例29
N-[4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-基]-3-氨基苯甲酰胺的制备
1mmol N-[4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-基]-3-硝基苯甲酰胺溶于10.0mL二氯甲烷中，加入10.0mL10%CH3COOH，室温搅拌，缓慢加入5mmol Fe粉，反应1.5h，过滤除去Fe粉，滤液静置分层，有机相水洗，水相用CH2Cl2反萃，合并有机相，旋蒸部分溶剂，静置，析出固体，过滤，干燥得到N-[4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-基]-3-氨基苯甲酰胺，收率54.8%，m.p.195～197℃。1H NMR（400MHz，CDCl3）δ：1.18（s，9H，3×CH3），6.73（d，J=8.4Hz，1H，C6H44-H），6.91-6.93（m，1H，C6H42-H），7.29-7.31（m，2H，C6H45,6-H），8.13（s，1H，C2N3H23-H），8.28（s，1H，C2N3H25-H）。
实施例30
N-[4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-基]-4-氨基苯甲酰胺的制备
按实施例29的方法，N-[4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-基]-4-硝基苯甲酰胺反应1.5h，得到N-[4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-基]-4-氨基苯甲酰胺，收率50.3%，m.p.206～209℃。1H NMR（400MHz，CDCl3）δ：1.17（s，9H，3×CH3），6.72（d，J=8.0Hz，2H，C6H43,5-H），7.82（d，J=8.0Hz，2H，C6H42,6-H），8.15（s，1H，C2N3H23-H），8.32（s，1H，C2N3H25-H），9.74（s，1H，NH）。
实施例31
N-[4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-基]-2-甲基-3-氨基苯甲酰胺的制备
1mmol N-[4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-基]-2-甲基-3-硝基苯甲酰胺溶于10.0mL甲醇中，加入Raney Ni，室温搅拌，缓慢滴加0.5g80%水合肼，反应1.0h，过滤除去Raney Ni，滤液旋干，加入二氯甲烷溶解，有机相水洗，水相用CH2Cl2反萃，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，干燥得到N-[4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-基]-2-甲基-3-氨基苯甲酰胺，收率92.1%，m.p.218～222℃。1H NMR（400MHz，CDCl3）δ：1.19（s，9H，3×CH3），2.30（s，3H，CH3），6.88（d，J=7.6Hz，1H，C6H34-H），7.07（m，1H，C6H35-H），7.16（t，J=7.6Hz，1H，C6H36-H），8.13（s，1H，C2N3H23-H），8.28（s，1H，C2N3H25-H），9.74（s，1H，NH）。
实施例32
N-[4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-基]-3,5-二氨基苯甲酰胺的制备
按实施例31的方法，N-[4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-基]-3,5-二硝基苯甲酰胺反应1.0h，得到N-[4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-基]-3,5-二氨基苯甲酰胺，收率74.6%，m.p.204～208℃。1H NMR（400MHz，CDCl3）δ：1.16（s，9H，3×CH3），6.22（s，1H，C6H34-H），6.62（s，2H，C6H32,6-H），8.12（s，1H，C2N3H23-H），8.27（s，1H，C2N3H25-H），9.37（s，1H，NH）。
实施例33
N-[4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-基]-2-呋喃甲酰胺的制备
按实施例4的方法，4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-胺与呋喃甲酸反应10.0h，得到N-[4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-基]-2-呋喃甲酰胺，收率37.6%，m.p.205～207℃。1H NMR（400MHz，CDCl3）δ：1.17（s，9H，3×CH3），6.64（dd，J=3.6Hz，J=1.6Hz，1H，C4H3O4-H），7.38（d，J=3.6Hz，1H，C4H3O3-H），7.61（d，J=0.8Hz，1H，C4H3O5-H），8.12（s，1H，C2N3H23-H），8.28（s，1H，C2N3H25-H），9.49（s，1H，NH）。
实施例34
N-[5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-基]芳酰胺的抗肿瘤活性
1.抗肿瘤活性原理
MTT法生物活性测试又称MTT比色法，是一种检测细胞存活和生长的方法。MTT分析法以活细胞代谢物还原剂噻唑蓝[3-（4,5-二甲基-2-噻唑）-2，5-二苯基溴化四氮唑;3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide，MTT]为基础。MTT是一种能接受氢原子的染料。活细胞线粒体中与NADP相关的脱氢酶在细胞内可将黄色的MTT转化成不溶性的蓝紫色的甲瓒（formazon），而死细胞则无此功能。用DMSO溶解formazon后，在一定波长下用酶标仪测定光密度值，既可定量测出细胞的存活率。根据光密度值的变化观察样品对肿瘤细胞的抑制作用。
2.抗肿瘤活性实验
试样：N-[5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-基]芳酰胺。
细胞系：宫颈癌细胞系Hela和肺腺癌细胞系A549（中南大学湘雅医学院细胞库提供）。
试剂：噻唑蓝（MTT）、RPMI1640培养液、新生牛血清、抗生素（美国英杰生命技术公司）；胰酶（美国AMRESCO公司）；96孔培养板（美国英杰生命技术公司）；二甲基亚砜（美国Sigma公司）。
仪器：HFsafe-1500型超净工作台、HF151UV型CO2培养箱（上海力申科学仪器有限公司）；XSP-15C型倒置显微镜（上海长方光学仪器有限公司）；Multiskan MK3型酶标仪（美国Thermo公司）；超纯水制备仪（美国Milli-Q公司）。
实验操作：试样对于Hela细胞和A549细胞的测试。每种细胞的实验操作过程相同，一次实验过程中，每种试样设置5个浓度梯度（0.010μmol/mL、0.030μmol/mL、0.100μmol/mL、0.300μmol/mL和1.000μmol/mL），每个浓度四个平行试样，每组实验平行3次，并通过空白组对照得出结论。酶标仪检测各孔OD值，检测波长570nm。
3.抗肿瘤活性评价
1）细胞抑制率计算：
Figure BDA0000432720100000112
2）IC50值计算
试样浓度对数值与细胞抑制率线性回归，利用软件计算试样对细胞的半数抑制浓度IC50值。优选化合物对于Hela细胞和A549细胞的IC50见表1～2。
表1N-[5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-基]芳酰胺对于Hela细胞的抑制活性
Figure BDA0000432720100000111
表2N-[5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-基]芳酰胺对于A549细胞的抑制活性
Figure BDA0000432720100000121
表1～2活性测试结果显示，N-[5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-基]芳酰胺对于宫颈癌细胞（Hela细胞）和人肺腺癌细胞（A549细胞）具有良好的抑制活性，可用于制备抗肿瘤药物。

Claims (8)

1.化学结构式Ⅰ所示的N-[5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-基]芳酰胺：
式中R选自：C1～C2烷基、C3～C4直链或支链烷基；R1、R5选自：H、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、硝基或三氟甲基；R2、R4选自：H、甲基、乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、氨基或乙酰氨基；R3选自：H、甲基、乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、氰基、氨基或乙酰氨基。
2.权利要求1所述的N-[5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-基]芳酰胺选自下列化合物：
Figure FDA0000432720090000012
Figure FDA0000432720090000025
3.N-[5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-基]-2-呋喃甲酰胺：
Figure FDA0000432720090000022
4.N-[5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-基]芳酰胺的制备方法：其特征在于它的制备操作是：4-烷基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-胺与与酰氯在四氢呋喃中，以无水碳酸钾为缚酸剂，室温反应2.0～5.0h，得到N-[5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-基]芳酰胺；制备反应如下：
Figure FDA0000432720090000023
式中R选自：C1～C2烷基、C3～C4直链或支链烷基；R1、R5选自：H、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、硝基或三氟甲基；R2、R4选自：H、甲基、乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基或乙酰氨基；R3选自：H、甲基、乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、氰基或乙酰氨基。
5.N-[5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-基]芳酰胺的制备方法：其特征在于它的制备操作是：4-烷基-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-胺与呋喃甲酸或取代苯甲酸在二氯甲烷中，以4-二甲氨基吡啶为催化剂，N，N′-二环己基碳二亚胺为脱水剂，常温反应4.5～10.0h，得到N-[5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-基]芳酰胺；制备反应如下：
Figure FDA0000432720090000024
式中R、R1～R5如权利要求4所述。
6.N-[5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-基]氨基芳酰胺的制备方法，其特征在于它的制备操作是：N-[5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-基]硝基芳酰胺经还原制得N-[5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-基]氨基芳酰胺；制备反应如下：
Figure FDA0000432720090000031
式中R选自：C1～C2烷基、C3～C4直链或支链烷基；R1、R5选自：H、甲基、乙基；-(NO2)n选自3-NO2，4-NO2，5-NO2，3,4-(NO2)2，3,5-(NO2)2；-(NH2)n选自3-NH2，4-NH2，5-NH2，3,4-(NH2)2，3,5-(NH2)2。
7.权利要求1～2中任一项所述N-[5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-基]氨基芳酰胺在制备抗癌药物中的应用。
8.权利要求3所述N-[5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-基]-2-呋喃甲酰胺在制备抗癌药物中的应用。
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