CN102070556B - 5-苄基-4-烷基-2-芳氨基噻唑及其制备与应用 - Google Patents

5-苄基-4-烷基-2-芳氨基噻唑及其制备与应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了化学结构式I所示的5-苄基-4-烷基-2-芳氨基噻唑及其在药学上可接受的盐：

Description

5-苄基-4-烷基-2-芳氨基噻唑及其制备与应用
技术领域
[0000]本发明涉及新化合物及其作为制备抗肿瘤药物的应用，具体是5-苄基-4-烷基-2-芳氨基噻唑的合成与在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
[0000]杂环化合物的发展呈现出多元化的趋势，其中噻唑类化合物是近年来发展的一个新亮点。含噻唑环的杂环化合物往往具有广谱的生物活性，很多噻唑类化合物可用作局麻药，具有抗惊厥、抗病毒、抗菌和杀虫等作用。2-氨基噻唑类化合物因其结构简单，更多被用作医药、农药等合成中间体，通过其将噻唑基团引入到各种不同的化合物结构中，通过结构修饰能产生一系列具有广谱生物活性化合物，使得它在新农药开发中发挥出越来越重要的作用。如目前已上市的噻菌灵就是一种应用较广泛的内吸性杀菌剂，对许多植物的真菌病害均有防治效果[农药，1999，38(2)：14-18]，用于处理收获后的水果和蔬菜，可防治储存中发生的一些病害，如梨的黑星病、炭疽病等。Pawar等[Eur J Pharmaceutical Sciences，2004，21：115-118]描述了2-氨基-4-甲基-5-甲酰苯胺噻唑的合成与用于配制杀菌剂拌种霜，也可防治禾谷类作物的黑穗病、炭疽病等。Narayana等[European Medical Chemistry，2004，39：867-872]制备了2-氨基4-(4-羟基-3-氨甲酰基苯基)噻唑，该类化合物具有较好的抗真菌活性。Holla等[EuropeanMedical Chemistry，2003，38：313-318]描述了2-芳氨基-4-(2，4-二氯-5-氟苯基)噻唑类化合物的合成与生物活性。中国专利(zl 200810032035.8)描述了4-乙酰氨基-3-(4-芳基噻唑-2-氨基)苯甲酸酯的制备与在制备杀虫和杀菌剂中的应用；中国专利(CN101492426)描述了含硝基的噻唑西佛碱在制备消炎镇痛药中的应用；中国专利(CN 1018445026，CN101781269)描述了5-(4-氯苯甲基)-4-叔丁基噻唑衍生物和4-叔丁基-2-(硝基苄亚氨基)噻唑衍生物的制备与抗肿瘤活性。5-苄基-4-烷基-2-芳氨基噻唑的合成与抗肿瘤活性没有研究报道。
[0000]本发明首次设计制备了5-苄基-4-烷基-2-芳氨基噻唑及其在药学上可接受的盐。
发明内容
[0000]本发明的目的在于提供式I所示的5-苄基-4-烷基-2-芳氨基噻唑及其在药学上可接受的盐。
[0000]
[0000]其中，I式中R选自：C1～C2烷基；C3～C4直链烷基或支链烷基；Y选自：H、2-甲基、3-甲基、4-甲基、2-羟基、3-羟基、4-羟基、2-甲氧基、3-甲氧基、4-甲氧基、2-氟、3-氟、4-氟、2-氯、3-氯、4-氯、2-溴、3-溴、4-溴、2-硝基、3-硝基、4-硝基、2-三氟甲基、3-三氟甲基、4-三氟甲基、2，4-二甲基、3，4-二甲基、2，6-二甲基、2-甲基-6-乙基、2-氯-4-氟、2-氯-3-氟、3-氯-4-氟、2，3-二氯、2，6-二氯、3，4-二氯、2，4-二氯-5-氟、3，4-二甲氧基、2，4，5-三甲氧基或2，6-二氯-4-三氟甲基；Ar选自：苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-羟基苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-乙酰氨基苯基、3-乙酰氨基苯基、4-乙酰氨基苯基、2-甲磺酰氨基苯基、3-甲磺酰氨基苯基、4-甲磺酰氨基苯基、2-氨磺酰基苯基、3-氨磺酰基苯基、4-氨磺酰基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2，4-二甲基苯基、3，4-二甲基苯基、2，6-二甲基苯基、2-甲基-6-乙基苯基、2-氯-4-氟苯基、2-氯-3-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、2，3-二氯苯基、2，6-二氯苯基、3，4-二氯苯基、2，4-二氯-5-氟苯基、2，6-二氯-4-三氟甲基苯基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。
[0000]所述在药学上可接受的盐为盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、枸橼酸盐、酒石酸盐或乳酸盐。
[0000]本发明的目的在于还提供了5-苄基-4-烷基-2-芳氨基噻唑及其盐的制备方法，其制备包括如下步骤：2-卤-1-芳基烷酮与芳基硫脲在乙醇中加热，搅拌反应一定时间，经过滤，干燥制得5-苄基-4-烷基-2-芳氨基噻唑氢卤酸盐；5-苄基-4-烷基-2-芳氨基噻唑氢卤酸盐用氨水中和，制得5-苄基-4-烷基-2-芳氨基噻唑，制备按如下反应式进行：
[0000]
Figure BSA00000401265500021
[0000]反应式中R选自：C1～C2烷基；C3～C4直链烷基或支链烷基；X选自：氯或溴；Y选自：H、2-甲基、3-甲基、4-甲基、2-羟基、3-羟基、4-羟基、2-甲氧基、3-甲氧基、4-甲氧基、2-氟、3-氟、4-氟、2-氯、3-氯、4-氯、2-溴、3-溴、4-溴、2-硝基、3-硝基、4-硝基、2-三氟甲基、3-三氟甲基、4-三氟甲基、2，4-二甲基、3，4-二甲基、2，6-二甲基、2-甲基-6-乙基、2-氯-4-氟、2-氯-3-氟、3-氯-4-氟、2，3-二氯、2，6-二氯、3，4-二氯、2，4-二氯-5-氟、3，4-二甲氧基、2，4，5-三甲氧基或2，6-二氯-4-三氟甲基；Ar选自：苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-羟基苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-乙酰氨基苯基、3-乙酰氨基苯基、4-乙酰氨基苯基、2-甲磺酰氨基苯基、3-甲磺酰氨基苯基、4-甲磺酰氨基苯基、2-氨磺酰基苯基、3-氨磺酰基苯基、4-氨磺酰基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2，4-二甲基苯基、3，4-二甲基苯基、2，6-二甲基苯基、2-甲基-6-乙基苯基、2-氯-4-氟苯基、2-氯-3-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、2，3-二氯苯基、2，6-二氯苯基、3，4-二氯苯基、2，4-二氯-5-氟苯基、2，6-二氯-4-三氟甲基苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基。
[0000]本发明的目的还在于提供式I所示的5-苄基-4-烷基-2-芳氨基噻唑或其盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
[0000]本发明与现有技术相比具有如下优点：
[0000]1.化学结构式I所示的5-苄基-4-烷基-2-芳氨基噻唑或其盐具有抗肿瘤活性；用于制备抗肿瘤剂。
具体实施方式
[0000]以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。
[0000]实施例15-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-苯氨基噻唑及其氢溴酸盐的制备
[0000]2.0mmol 2-溴-1-(4-氯苯基)-4，4-二甲基戊-3-酮、2.0mmol苯基硫脲、30mL乙醇，加热搅拌，反应约8h，反应液冷却析出固体，过滤，滤饼用乙醇洗涤，得5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-苯氨基噻唑氢溴酸盐，收率29.8％，熔点238～240℃。1H NMR(CDCl3，400MHz)，δ：1.55(s，9H，3×CH3)，4.13(s，2H，CH2)，7.25～7.29，7.39～7.43(2×m，5H，C6H5)，7.11(d，J＝8.4Hz，2H，ClC6H42，6-H)，7.34(d，J＝8.4Hz，2H，ClC6H43，5-H)，11.86(s，1H，NH)，13.17(s，1H，N+H)。5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-苯氨基噻唑氢溴酸盐经氨水中和得5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-苯氨基噻唑。
[0000]实施例25-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(2-甲基苯氨基)噻唑及其氢溴酸盐的制备
[0000]按实施例1的方法，2-溴-1-(4-氯苯基)-4，4-二甲基戊-3-酮与2-甲基苯基硫脲反应7h，制得5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(2-甲基苯氨基)噻唑氢溴酸盐，收率67.3％，熔点198～200℃。1H NMR(CDCl3，400MHz)，δ：1.55(s，9H，3×CH3)，2.44(s，3H，CH3)，4.09(s，2H，CH2)，7.21～7.22，7.25～7.27(2×m，4H，C6H4)，7.08(d，J＝8.4Hz，2H，ClC6H42，6-H)，7.31(d，J＝8.4Hz，2H，ClC6H43，5-H)，11.27(s，1H，NH)，13.31(s，1H，N+H)。5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(2-甲基苯氨基)噻唑氢溴酸盐经氨水中和得5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(2-甲基苯氨基)噻唑。
[0000]实施例35-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(3-甲基苯氨基)噻唑及其氢溴酸盐的制备
[0000]按实施例1的方法，2-溴-1-(4-氯苯基)-4，4-二甲基戊-3-酮与3-甲基苯基硫脲反应5h，制得5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(3-甲基苯氨基)噻唑氢溴酸盐，收率66.5％，熔点192～194℃。1H NMR(CDCl3，400MHz)，δ：1.55(s，9H，3×CH3)，2.35(s，3H，CH3)，4.12(s，2H，CH2)，7.01～7.08，7.27～7.30(2×m，4H，C6H4)，7.10(d，J＝7.6Hz，2H，ClC6H42，6-H)，7.33(d，J＝7.6Hz，2H，ClC6H43，5-H)，11.78(s，1H，NH)，13.08(s，1H，N+H)。5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(3-甲基苯氨基)噻唑氢溴酸盐经氨水中和得5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(3-甲基苯氨基)噻唑。
[0000]实施例45-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(4-甲基苯氨基)噻唑及其氢溴酸盐的制备
[0000]按实施例1的方法，2-溴-1-(4-氯苯基)-4，4-二甲基戊-3-酮与4-甲基苯基硫脲反应5h，制得5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(4-甲基苯氨基)噻唑氢溴酸盐，收率34.4％，熔点170～180℃。1H NMR(CDCl3，400MHz)，δ：1.54(s，9H，3×CH3)，2.34(s，3H，CH3)，4.10(s，2H，CH2)，7.09(d，J＝8.4Hz，2H，C1C6H42，6-H)，7.15(d，J＝8.4Hz，2H，C6H43，5-H)，7.20(d，J＝8.4Hz，2H，ClC6H43，5-H)，7.32(m，2H，C6H42，6-H)，11.62(s，1H，NH)，13.09(s，1H，N+H)。5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(4-甲基苯氨基)噻唑氢溴酸盐经氨水中和得5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(4-甲基苯氨基)噻唑。
[0000]实施例55-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(3-羟基苯氨基)噻唑及其氢溴酸盐的制备
[0000]按实施例1的方法，2-溴-1-(4-氯苯基)-4，4-二甲基戊-3-酮与3-羟基苯基硫脲反应4h，制得5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(3-羟基苯氨基)噻唑氢溴酸盐，收率68.4％，熔点235～237℃。1H NMR(CDCl3，400MHz)，δ：1.53(s，9H，3×CH3)，4.11(s，2H，CH2)，6.79(s，1H，OH)，6.73(d，J＝7.6Hz，1H，C6H42-H)，6.80(m，2H，C6H44，5-H)，6.73(t，J＝8.0Hz，1H，C6H46-H)，7.20(d，J＝8.0Hz，2H，ClC6H43，5-H)，7.33(d，J＝8.0Hz，2H，ClC6H42，6-H)，11.47(s，1H，NH)，12.85(s，1H，N+H)。5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(3-羟基苯氨基)噻唑氢溴酸盐经氨水中和得5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(3-羟基苯氨基)噻唑。
[0000]实施例65-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(2-甲氧基苯氨基)噻唑及其氢溴酸盐的制备
[0000]按实施例1的方法，2-溴-1-(4-氯苯基)-4，4-二甲基戊-3-酮与2-甲氧基苯基硫脲反应5h，制得5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(2-甲氧基苯氨基)噻唑氢溴酸盐，收率23.2％，熔点232～235℃。1H NMR(CDCl3，400MHz)，δ：1.55(s，9H，3×CH3)，3.91(s，3H，OCH3)，4.12(s，2H，CH2)，6.95～6.98，7.08～7.11(2×m，4H，C6H4)，7.24(d，J＝8.4Hz，2H，ClC6H42，6-H)，7.32(d，J＝8.4Hz，2H，ClC6H43，5-H)，11.24(s，1H，NH)，13.60(s，1H，N+H)。5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(2-甲氧基苯氨基)噻唑氢溴酸盐经氨水中和得5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(2-甲氧基苯氨基)噻唑。
[0000]实施例75-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(4-甲氧基苯氨基)噻唑及其氢溴酸盐的制备[0000]按实施例1的方法，2-溴-1-(4-氯苯基)-4，4-二甲基戊-3-酮与4-甲氧基苯基硫脲反应7h，制得5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(4-甲氧基苯氨基)噻唑氢溴酸盐，收率61.7％，熔点177～180℃。1H NMR(CDCl3，400MHz)，δ：1.53(s，9H，3×CH3)，3.80(s，3H，OCH3)，4.09(s，2H，CH2)，7.08～7.10，7.19～7.21(2×m，4H，C6H4)，6.90(d，J＝8.8Hz，2H，ClC6H42，6-H)，7.31(d，J＝8.8Hz，2H，ClC6H43，5-H)，11.39(s，1H，NH)，13.05(s，1H，N+H)。5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(4-甲氧基苯氨基)噻唑氢溴酸盐经氨水中和得5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(4-甲氧基苯氨基)噻唑。
[0000]实施例85-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(2-氟苯氨基)噻唑及其氢溴酸盐的制备
[0000]按实施例1的方法，2-溴-1-(4-氯苯基)-4，4-二甲基戊-3-酮与2-氟苯基硫脲反应6.5h，制得5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(2-氟苯氨基)噻唑氢溴酸盐，收率87.8％，熔点214～216℃。1H NMR(CDCl3，400MHz)，δ：1.55(s，9H，3×CH3)，4.12(s，2H，CH2)，7.17～7.23，7.35～7.37(2×m，4H，C6H4)，7.09(d，J＝8.4Hz，2H，ClC6H42，6-H)，7.32(d，J＝8.4Hz，2H，ClC6H43，5-H)，11.46(s，1H，NH)，13.49(s，1H，N+H)。5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(2-氟苯氨基)噻唑氢溴酸盐经氨水中和得5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(2-氟苯氨基)噻唑。
[0000]实施例95-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(2-氯苯氨基)噻唑及其氢溴酸盐的制备
[0000]按实施例1的方法，2-溴-1-(4-氯苯基)-4，4-二甲基戊-3-酮与2-氯苯基硫脲反应6h，制得5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(2-氯苯氨基)噻唑氢溴酸盐，收率29.7％，熔点215～218℃。1H NMR(CDCl3，400MHz)，δ：1.55(s，9H，3×CH3)，4.12(s，2H，CH2)，7.16～7.23，7.35～7.37(2×m，4H，C6H4)，7.09(d，J＝8.8Hz，2H，ClC6H42，6-H)，7.32(d，J＝8.8Hz，2H，ClC6H43，5-H)，11.47(s，1H，NH)，13.50(s，1H，N+H)。5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(2-氯苯氨基)噻唑氢溴酸盐经氨水中和得5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(2-氯苯氨基)噻唑。
[0000]实施例105-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(4-氯苯氨基)噻唑及其氢溴酸盐的制备
[0000]按实施例1的方法，2-溴-1-(4-氯苯基)-4，4-二甲基戊-3-酮与4-氯苯基硫脲反应7h，制得5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(4-氯苯氨基)噻唑氢溴酸盐，收率56.5％，熔点240～242℃。1H NMR(CDCl3，400MHz)，δ：1.54(s，9H，3×CH3)，4.13(s，2H，CH2)，7.10(d，J＝8.4Hz，2H，ClC6H42，6-H)，7.22(d，J＝8.4Hz，2H，C6H42，6-H)，7.34(d，J＝8.4Hz，2H，ClC6H43，5-H)，7.37(d，J＝8.4Hz，2H，C6H43，5-H)，11.97(s，1H，NH)，13.19(s，1H，N+H)。5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(4-氯苯氨基)噻唑氢溴酸盐经氨水中和得5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(4-氯苯氨基)噻唑。
[0000]实施例115-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(2-溴苯氨基)噻唑及其氢溴酸盐的制备
[0000]按实施例1的方法，2-溴-1-(4-氯苯基)-4，4-二甲基戊-3-酮与2-溴苯基硫脲反应7h，制得5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(2-溴苯氨基)噻唑氢溴酸盐，收率65.2％，熔点225～227℃。1H NMR(CDCl3，400MHz)，δ：1.56(s，9H，3×CH3)，4.10(s，2H，CH2)，7.10(d，J＝8.0Hz，2H，ClC6H42，6-H)，7.32(d，J＝8.0Hz，2H，ClC6H43，5-H)，7.19～7.24，7.35～7.41(2×m，3H，C6H44，5，6-H)，7.68(dd，J＝1.2Hz，J＝8.0Hz，1H，C6H43-H)11.30(s，1H，NH)，13.67(s，1H，N+H)。5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(2-溴苯氨基)噻唑氢溴酸盐经氨水中和得5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(2-溴苯氨基)噻唑。
[0000]实施例125-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(3-溴苯氨基)噻唑及其氢溴酸盐的制备
[0000]按实施例1的方法，2-溴-1-(4-氯苯基)-4，4-二甲基戊-3-酮与3-溴苯基硫脲反应5.5h，制得5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(3-溴苯氨基)噻唑氢溴酸盐，收率50.3％，熔点195～198℃。1H NMR(CDCl3，400MHz)，δ：1.54(s，9H，3×CH3)，4.15(s，2H，CH2)，7.11(d，J＝8.4Hz，2H，ClC6H42，6-H)，7.26～7.28(m，3H，C6H44，5，6-H)，7.45(s，1H，C6H42-H)，7.34(d，J＝8.4Hz，2H，ClC6H43，5-H)，12.07(s，1H，NH)，13.25(s，1H，N+H)。5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(3-溴苯氨基)噻唑氢溴酸盐经氨水中和得5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(3-溴苯氨基)噻唑。
[0000]实施例135-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(4-三氟甲基苯氨基)噻唑及其氢溴酸盐的制备
[0000]按实施例1的方法，2-溴-1-(4-氯苯基)-4，4-二甲基戊-3-酮与4-三氟甲基苯基硫脲反应8.5h，制得5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(4-三氟甲基苯氨基)噻唑氢溴酸盐，收率60.1％，熔点210～213℃。1HNMR(CDCl3，400MHz)，δ：1.56(s，9H，3×CH3)，4.17(s，2H，CH2)，7.13(d，J＝8.4Hz，2H，ClC6H42，6-H)，7.35～7.39(m，4H，C6H4)，7.67(d，J＝8.4Hz，2H，ClC6H43，5-H)，12.40(s，1H，NH)，13.34(s，1H，N+H)。5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(4-三氟甲基苯氨基)噻唑氢溴酸盐经氨水中和得5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(4-三氟甲基苯氨基)噻唑。
[0000]实施例145-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(2，4-二甲基苯氨基)噻唑及其氢溴酸盐的制备
[0000]按实施例1的方法，2-溴-1-(4-氯苯基)-4，4-二甲基戊-3-酮与2，4-二甲基苯基硫脲反应6.5h，制得5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(2，4-二甲基苯氨基)噻唑氢溴酸盐，收率40.1％，熔点198～200℃。1H NMR(CDCl3，400MHz)，δ：1.53(s，9H，3×CH3)，2.24(s，6H，2×CH3)，4.10(s，2H，CH2)，7.09(d，J＝8.4Hz，2H，ClC6H42，6-H)，6.97～7.05，7.12～7.14(2×m，3H，C6H3)，7.32(d，J＝8.4Hz，2H，ClC6H43，5-H)，11.59(s，1H，NH)，13.07(s，1H，N+H)。5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(2，4-二甲基苯氨基)噻唑氢溴酸盐经氨水中和得5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(2，4-二甲基苯氨基)噻唑。
[0000]实施例155-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(3，4-二甲基苯氨基)噻唑及其氢溴酸盐的制备
[0000]按实施例1的方法，2-溴-1-(4-氯苯基)-4，4-二甲基戊-3-酮与3，4-二甲基苯基硫脲反应11h，制得5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(3，4-二甲基苯氨基)噻唑氢溴酸盐，收率21.5％，熔点200～201℃。1HNMR(CDCl3，400MHz)，δ：1.53(s，9H，3×CH3)，2.24(s，6H，2×CH3)，4.11(s，2H，CH2)，6.98(dd，J＝2.4Hz，J＝8.0Hz，1H，C6H35-H)，7.10(d，J＝8.4Hz，2H，ClC6H42，6-H)，7.05(d，J＝1.6Hz，1H，C6H36-H)，7.13(d，J＝7.6Hz，1H，C6H32-H)，7.32(d，J＝8.4Hz，2H，ClC6H43，5-H)，11.58(s，1H，NH)，13.05(s，1H，N+H)。5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(3，4-二甲基苯氨基)噻唑氢溴酸盐经氨水中和得5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(3，4-二甲基苯氨基)噻唑。
[0000]实施例165-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(2，6-二甲基苯氨基)噻唑及其氢溴酸盐的制备
[0000]按实施例1的方法，2-溴-1-(4-氯苯基)-4，4-二甲基戊-3-酮与2，6-二甲基苯基硫脲反应9.5h，制得5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(2，6-二甲基苯氨基)噻唑氢溴酸盐，收率63.8％，熔点243～245℃。1HNMR(CDCl3，400MHz)，δ：1.55(s，9H，3×CH3)，2.30(s，6H，2×CH3)，4.04(s，2H，CH2)，7.04(d，J＝8.4Hz，2H，ClC6H42，6-H)，7.11(d，J＝7.6Hz，2H，C6H33，5-H)，7.20(t，J＝7.6Hz，1H，C6H34-H)，7.28(d，J＝8.4Hz，2H，ClC6H43，5-H)，11.59(s，1H，NH)，13.07(s，1H，N+H)。5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(2，6-二甲基苯氨基)噻唑氢溴酸盐经氨水中和得5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(2，6-二甲基苯氨基)噻唑。
[0000]实施例175-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(3-氯-4-氟苯氨基)噻唑及其氢溴酸盐的制备
[0000]按实施例1的方法，2-溴-1-(4-氯苯基)-4，4-二甲基戊-3-酮与3-氯-4-氟苯基硫脲反应7.5h，制得5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(3-氯-4-氟苯氨基)噻唑氢溴酸盐，收率33.7％，熔点186～188℃。1H NMR(CDCl3，400MHz)，δ：1.54(s，9H，3×CH3)，4.14(s，2H，CH2)，7.10(d，J＝8.8Hz，2H，ClC6H42，6-H)，7.18～7.19(m，2H，C6H32，5-H)，7.34(d，J＝8.4Hz，2H，ClC6H43，5-H)，7.36(q，J＝2.0Hz，J＝6.8Hz，1H，C6H36-H)，11.95(s，1H，NH)，13.19(s，1H，N+H)。5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(3-氯-4-氟苯氨基)噻唑氢溴酸盐经氨水中和得5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(3-氯-4-氟苯氨基)噻唑。
[0000]实施例185-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(2，3-二氯苯氨基)噻唑及其氢溴酸盐的制备
[0000]按实施例1的方法，2-溴-1-(4-氯苯基)-4，4-二甲基戊-3-酮与2，3-二氯苯基硫脲反应9h，制得5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(2，3-二氯苯氨基)噻唑氢溴酸盐，收率71.3％，熔点214～218℃。1H NMR(CDCl3，400MHz)，δ：1.56(s，9H，3×CH3)，4.13(s，2H，CH2)，7.10(d，J＝8.4Hz，2H，ClC6H42，6-H)，7.26(t，J＝8.0Hz，1H，C5H35-H)，7.32(d，J＝8.4Hz，2H，ClC6H43，5-H)，7.35(q，J＝1.2Hz，J＝8.0Hz，1H，C5H34-H)，7.43(q，J＝1.2Hz，J＝8.0Hz，1H，C5H36-H)，11.50(s，1H，NH)，13.73(s，1H，N+H)。5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(2，3-二氯苯氨基)噻唑氢溴酸盐经氨水中和得5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(2，3-二氯苯氨基)噻唑。
[0000]实施例195-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(3，4-二氯苯氨基)噻唑及其氢溴酸盐的制备
[0000]按实施例1的方法，2-溴-1-(4-氯苯基)-4，4-二甲基戊-3-酮与3，4-二氯苯基硫脲反应7h，制得5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(3，4-二氯苯氨基)噻唑氢溴酸盐，收率71.3％，熔点175～178℃。1HNMR(CDCl3，400MHz)，δ：1.55(s，9H，3×CH3)，4.15(s，2H，CH2)，7.11(d，J＝8.8Hz，2H，ClC6H42，6-H)，7.14(q，J＝2.4Hz，J＝8.8Hz，1H，C6H32-H)，7.35(d，J＝8.4Hz，2H，C1C6H43，5-H)，7.40(d，J＝2.8Hz，1H，C6H35-H)，7.47(d，J＝8.4Hz，1H，C6H36-H)，12.16(s，1H，NH)，13.25(s，1H，N+H)。5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(3，4-二氯苯氨基)噻唑氢溴酸盐经氨水中和得5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(3，4-二氯苯氨基)噻唑。
[0000]实施例205-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(2-吡啶氨基)噻唑及其氢溴酸盐的制备
[0000]按实施例1的方法，2-溴-1-(4-氯苯基)-4，4-二甲基戊-3-酮与2-吡啶基硫脲反应7h，制得5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(2-吡啶氨基)噻唑氢溴酸盐，收率20.8％，熔点175～178℃。1H NMR(CDCl3，400MHz)，δ：1.53(s，9H，3×CH3)，4.20(s，2H，CH2)，6.62(t，J＝6.8Hz，1H，C5H4N 4-H)，7.13(d，J＝8.4Hz，2H，ClC6H42，6-H)，7.21(d，J＝8.0Hz，1H，C5H4N 6-H)，7.34(d，J＝8.4Hz，2H，ClC6H43，5-H)，7.75(t，J＝7.2Hz，1H，C5H4N 5-H)，8.30(d，J＝4.4Hz，1H，C5H4N 3-H)，12.85(s，1H，NH)，13.28(s，1H，N+H)。5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(2-吡啶氨基)噻唑氢溴酸盐经氨水中和得5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(2-吡啶氨基)噻唑。
[0000]实施例215-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(2-吡啶氨基)噻唑盐酸盐的制备
[0000]按实施例20的方法，2-氯-1-(4-氯苯基)-4，4-二甲基戊-3-酮与2-吡啶基硫脲反应10h，制得5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(2-吡啶氨基)噻唑盐酸盐。
[0000]实施例225-(4-甲氧基苄基)-4-叔丁基-2-(4-甲基苯氨基)噻唑及其氢溴酸盐的制备
[0000]按实施例1的方法，2-溴-1-(4-甲氧基苯基)-4，4-二甲基戊-3-酮与4-甲基苯基硫脲反应，制得5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(4-甲基苯氨基)噻唑氢溴酸盐；5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(4-甲基苯氨基)噻唑氢溴酸盐经氨水中和得5-(4-甲氧基苄基)-4-叔丁基-2-(4-甲基苯氨基)噻唑。
[0000]实施例235-(3，4-二甲氧基苄基)-4-叔丁基-2-(4-甲基苯氨基)噻唑及其氢溴酸盐的制备
[0000]按实施例1的方法，2-溴-1-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基戊-3-酮与4-甲基苯基硫脲反应5h，制得5-(3，4-二甲氧基苄基)-4-叔丁基-2-(4-甲基苯氨基)噻唑氢溴酸盐；5-(3，4-二甲氧基苄基)-4-叔丁基-2-(4-甲基苯氨基)噻唑氢溴酸盐经氨水中和得5-(3，4-二甲氧基苄基)-4-叔丁基-2-(4-甲基苯氨基)噻唑。
[0000]实施例245-(2，4，5-三甲氧基苄基)-4-叔丁基-2-(4-甲基苯氨基)噻唑及其氢溴酸盐的制备
[0000]按实施例1的方法，2-溴-1-(2，4，5-三甲氧基苯基)-4，4-二甲基戊-3-酮与4-甲基苯基硫脲反应5h，制得5-(2，4，5-三甲氧基苄基)-4-叔丁基-2-(4-甲基苯氨基)噻唑氢溴酸盐；5-(2，4，5-三甲氧基苄基)-4-叔丁基-2-(4-甲基苯氨基)噻唑氢溴酸盐经氨水中和得5-(2，4，5-三甲氧基苄基)-4-叔丁基-2-(4-甲基苯氨基)噻唑。
[0000]实施例255-(3-硝基苄基)-4-叔丁基-2-(4-甲基苯氨基)噻唑及其氢溴酸盐的制备
[0000]按实施例1的方法，2-溴-1-(3-硝基苯基)-4，4-二甲基戊-3-酮与4-甲基苯基硫脲反应5h，制得5-(3-硝基苄基)-4-叔丁基-2-(4-甲基苯氨基)噻唑氢溴酸盐；5-(3-硝基苄基)-4-叔丁基-2-(4-甲基苯氨基)噻唑氢溴酸盐经氨水中和得5-(3-硝基苄基)-4-叔丁基-2-(4-甲基苯氨基)噻唑。
[0000]实施例265-苄基-4-烷基-2-芳氨基噻唑及其盐的抗肿瘤活性
[0000]1.抗肿瘤活性原理
[0000]MTT法生物活性测试又称MTT比色法，是一种检测细胞存活和生长的方法。MTT分析法以活细胞代谢物还原剂噻唑蓝[3-(4，5-二甲基-2-噻唑)-2，5-二苯基溴化四氮唑；3-(4，5-dimethylthiazol-2-yl)-2，5-diphenyltetrazolium bromide，MTT]为基础。MTT是一种能接受氢原子的染料。活细胞线粒体中与NADP相关的脱氢酶在细胞内可将黄色的MTT转化成不溶性的蓝紫色的甲瓒(formazon)，而死细胞则无此功能。用DMSO溶解formazon后，在一定波长下用酶标仪测定光密度值，既可定量测出细胞的存活率。根据光密度值的变化观察样品对肿瘤细胞的抑制作用。
[0000]2.抗肿瘤活性实验
[0000]试样：5-苄基-4-烷基-2-芳氨基噻唑及其盐。
[0000]细胞系：宫颈癌细胞系Hela；肝癌细胞系Bel 7402；肺腺癌细胞系A549(中南大学湘雅医学院细胞库提供)。
[0000]试剂：噻唑蓝(MTT)、RPMI 1640培养液、新生牛血清、抗生素(美国英杰生命技术公司)；胰酶(美国AMRESCO公司)；96孔培养板(美国英杰生命技术公司)；二甲基亚砜(美国Sigma公司)。
[0000]仪器：HFsafe-1500型超净工作台、HF151UV型CO2培养箱(上海力申科学仪器有限公司)；XSP-15C型倒置显微镜(上海长方光学仪器有限公司)；Multiskan MK3型酶标仪(美国Thermo公司)；超纯水制备仪(美国Milli-Q公司)。
[0000]实验操作：试样对于Bel 7402细胞和A549细胞的测试。每种细胞的实验操作过程相同，一次实验过程中，每种试样设置5个浓度梯度(0.025μmol/mL、0.05μmol/mL、0.1μmol/mL、0.25μmol/mL和0.5μmol/mL)，每个浓度四个平行试样，每组实验平行3次，并通过空白组对照得出结论。酶标仪检测各孔OD值，检测波长570nm。
[0000]3.抗肿瘤活性评价
[0000]1)细胞抑制率计算：
[0000]
Figure BSA00000401265500091
[0000]2)IC50值计算
[0000]试样浓度对数值与细胞抑制率线性回归，利用软件计算试样对细胞的半数抑制浓度IC50值。优选化合物对于Bel 7402细胞和A549细胞的IC50见表1。
[0000]表1叔丁噻唑衍生物对于Bel 7402细胞和A549细胞的抑制活性
[0000]
Figure BSA00000401265500092
[0000]活性测试结果显示，5-苄基-4-烷基-2-芳氨基噻唑或其盐对于人肝癌细胞(Bel 7402细胞)和人肺腺癌细胞(A549细胞)等具有良好的抑制活性，可用于制备抗肿瘤药物。

Claims (1)

1.化学结构式I所示的5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(2-氟苯氨基)噻唑氢溴酸盐的制备方法：
Figure FSB00001015082000011
其特征在于它的制备过程如下：2.0mmol 2-溴-1-(4-氯苯基)-4，4-二甲基戊-3-酮与2.0mmol 2-氟苯基硫脲在30mL乙醇中，加热搅拌，反应6.5h，反应液冷却析出固体，过滤，滤饼用乙醇洗涤，制得5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(2-氟苯氨基)噻唑氢溴酸盐，收率87.8％，熔点214～216℃。
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