CN102070556B - 5-苄基-4-烷基-2-芳氨基噻唑及其制备与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了化学结构式I所示的5-苄基-4-烷基-2-芳氨基噻唑及其在药学上可接受的盐:
Description
技术领域
[0000]本发明涉及新化合物及其作为制备抗肿瘤药物的应用,具体是5-苄基-4-烷基-2-芳氨基噻唑的合成与在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
[0000]杂环化合物的发展呈现出多元化的趋势,其中噻唑类化合物是近年来发展的一个新亮点。含噻唑环的杂环化合物往往具有广谱的生物活性,很多噻唑类化合物可用作局麻药,具有抗惊厥、抗病毒、抗菌和杀虫等作用。2-氨基噻唑类化合物因其结构简单,更多被用作医药、农药等合成中间体,通过其将噻唑基团引入到各种不同的化合物结构中,通过结构修饰能产生一系列具有广谱生物活性化合物,使得它在新农药开发中发挥出越来越重要的作用。如目前已上市的噻菌灵就是一种应用较广泛的内吸性杀菌剂,对许多植物的真菌病害均有防治效果[农药,1999,38(2):14-18],用于处理收获后的水果和蔬菜,可防治储存中发生的一些病害,如梨的黑星病、炭疽病等。Pawar等[Eur J Pharmaceutical Sciences,2004,21:115-118]描述了2-氨基-4-甲基-5-甲酰苯胺噻唑的合成与用于配制杀菌剂拌种霜,也可防治禾谷类作物的黑穗病、炭疽病等。Narayana等[European Medical Chemistry,2004,39:867-872]制备了2-氨基4-(4-羟基-3-氨甲酰基苯基)噻唑,该类化合物具有较好的抗真菌活性。Holla等[EuropeanMedical Chemistry,2003,38:313-318]描述了2-芳氨基-4-(2,4-二氯-5-氟苯基)噻唑类化合物的合成与生物活性。中国专利(zl 200810032035.8)描述了4-乙酰氨基-3-(4-芳基噻唑-2-氨基)苯甲酸酯的制备与在制备杀虫和杀菌剂中的应用;中国专利(CN101492426)描述了含硝基的噻唑西佛碱在制备消炎镇痛药中的应用;中国专利(CN 1018445026,CN101781269)描述了5-(4-氯苯甲基)-4-叔丁基噻唑衍生物和4-叔丁基-2-(硝基苄亚氨基)噻唑衍生物的制备与抗肿瘤活性。5-苄基-4-烷基-2-芳氨基噻唑的合成与抗肿瘤活性没有研究报道。
[0000]本发明首次设计制备了5-苄基-4-烷基-2-芳氨基噻唑及其在药学上可接受的盐。
发明内容
[0000]本发明的目的在于提供式I所示的5-苄基-4-烷基-2-芳氨基噻唑及其在药学上可接受的盐。
[0000]
[0000]其中,I式中R选自:C1~C2烷基;C3~C4直链烷基或支链烷基;Y选自:H、2-甲基、3-甲基、4-甲基、2-羟基、3-羟基、4-羟基、2-甲氧基、3-甲氧基、4-甲氧基、2-氟、3-氟、4-氟、2-氯、3-氯、4-氯、2-溴、3-溴、4-溴、2-硝基、3-硝基、4-硝基、2-三氟甲基、3-三氟甲基、4-三氟甲基、2,4-二甲基、3,4-二甲基、2,6-二甲基、2-甲基-6-乙基、2-氯-4-氟、2-氯-3-氟、3-氯-4-氟、2,3-二氯、2,6-二氯、3,4-二氯、2,4-二氯-5-氟、3,4-二甲氧基、2,4,5-三甲氧基或2,6-二氯-4-三氟甲基;Ar选自:苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-羟基苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-乙酰氨基苯基、3-乙酰氨基苯基、4-乙酰氨基苯基、2-甲磺酰氨基苯基、3-甲磺酰氨基苯基、4-甲磺酰氨基苯基、2-氨磺酰基苯基、3-氨磺酰基苯基、4-氨磺酰基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2,4-二甲基苯基、3,4-二甲基苯基、2,6-二甲基苯基、2-甲基-6-乙基苯基、2-氯-4-氟苯基、2-氯-3-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、2,3-二氯苯基、2,6-二氯苯基、3,4-二氯苯基、2,4-二氯-5-氟苯基、2,6-二氯-4-三氟甲基苯基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。
[0000]所述在药学上可接受的盐为盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、枸橼酸盐、酒石酸盐或乳酸盐。
[0000]本发明的目的在于还提供了5-苄基-4-烷基-2-芳氨基噻唑及其盐的制备方法,其制备包括如下步骤:2-卤-1-芳基烷酮与芳基硫脲在乙醇中加热,搅拌反应一定时间,经过滤,干燥制得5-苄基-4-烷基-2-芳氨基噻唑氢卤酸盐;5-苄基-4-烷基-2-芳氨基噻唑氢卤酸盐用氨水中和,制得5-苄基-4-烷基-2-芳氨基噻唑,制备按如下反应式进行:
[0000]
[0000]反应式中R选自:C1~C2烷基;C3~C4直链烷基或支链烷基;X选自:氯或溴;Y选自:H、2-甲基、3-甲基、4-甲基、2-羟基、3-羟基、4-羟基、2-甲氧基、3-甲氧基、4-甲氧基、2-氟、3-氟、4-氟、2-氯、3-氯、4-氯、2-溴、3-溴、4-溴、2-硝基、3-硝基、4-硝基、2-三氟甲基、3-三氟甲基、4-三氟甲基、2,4-二甲基、3,4-二甲基、2,6-二甲基、2-甲基-6-乙基、2-氯-4-氟、2-氯-3-氟、3-氯-4-氟、2,3-二氯、2,6-二氯、3,4-二氯、2,4-二氯-5-氟、3,4-二甲氧基、2,4,5-三甲氧基或2,6-二氯-4-三氟甲基;Ar选自:苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-羟基苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-乙酰氨基苯基、3-乙酰氨基苯基、4-乙酰氨基苯基、2-甲磺酰氨基苯基、3-甲磺酰氨基苯基、4-甲磺酰氨基苯基、2-氨磺酰基苯基、3-氨磺酰基苯基、4-氨磺酰基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2,4-二甲基苯基、3,4-二甲基苯基、2,6-二甲基苯基、2-甲基-6-乙基苯基、2-氯-4-氟苯基、2-氯-3-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、2,3-二氯苯基、2,6-二氯苯基、3,4-二氯苯基、2,4-二氯-5-氟苯基、2,6-二氯-4-三氟甲基苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基。
[0000]本发明的目的还在于提供式I所示的5-苄基-4-烷基-2-芳氨基噻唑或其盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
[0000]本发明与现有技术相比具有如下优点:
[0000]1.化学结构式I所示的5-苄基-4-烷基-2-芳氨基噻唑或其盐具有抗肿瘤活性;用于制备抗肿瘤剂。
具体实施方式
[0000]以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。
[0000]实施例15-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-苯氨基噻唑及其氢溴酸盐的制备
[0000]2.0mmol 2-溴-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基戊-3-酮、2.0mmol苯基硫脲、30mL乙醇,加热搅拌,反应约8h,反应液冷却析出固体,过滤,滤饼用乙醇洗涤,得5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-苯氨基噻唑氢溴酸盐,收率29.8%,熔点238~240℃。1H NMR(CDCl3,400MHz),δ:1.55(s,9H,3×CH3),4.13(s,2H,CH2),7.25~7.29,7.39~7.43(2×m,5H,C6H5),7.11(d,J=8.4Hz,2H,ClC6H42,6-H),7.34(d,J=8.4Hz,2H,ClC6H43,5-H),11.86(s,1H,NH),13.17(s,1H,N+H)。5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-苯氨基噻唑氢溴酸盐经氨水中和得5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-苯氨基噻唑。
[0000]实施例25-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(2-甲基苯氨基)噻唑及其氢溴酸盐的制备
[0000]按实施例1的方法,2-溴-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基戊-3-酮与2-甲基苯基硫脲反应7h,制得5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(2-甲基苯氨基)噻唑氢溴酸盐,收率67.3%,熔点198~200℃。1H NMR(CDCl3,400MHz),δ:1.55(s,9H,3×CH3),2.44(s,3H,CH3),4.09(s,2H,CH2),7.21~7.22,7.25~7.27(2×m,4H,C6H4),7.08(d,J=8.4Hz,2H,ClC6H42,6-H),7.31(d,J=8.4Hz,2H,ClC6H43,5-H),11.27(s,1H,NH),13.31(s,1H,N+H)。5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(2-甲基苯氨基)噻唑氢溴酸盐经氨水中和得5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(2-甲基苯氨基)噻唑。
[0000]实施例35-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(3-甲基苯氨基)噻唑及其氢溴酸盐的制备
[0000]按实施例1的方法,2-溴-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基戊-3-酮与3-甲基苯基硫脲反应5h,制得5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(3-甲基苯氨基)噻唑氢溴酸盐,收率66.5%,熔点192~194℃。1H NMR(CDCl3,400MHz),δ:1.55(s,9H,3×CH3),2.35(s,3H,CH3),4.12(s,2H,CH2),7.01~7.08,7.27~7.30(2×m,4H,C6H4),7.10(d,J=7.6Hz,2H,ClC6H42,6-H),7.33(d,J=7.6Hz,2H,ClC6H43,5-H),11.78(s,1H,NH),13.08(s,1H,N+H)。5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(3-甲基苯氨基)噻唑氢溴酸盐经氨水中和得5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(3-甲基苯氨基)噻唑。
[0000]实施例45-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(4-甲基苯氨基)噻唑及其氢溴酸盐的制备
[0000]按实施例1的方法,2-溴-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基戊-3-酮与4-甲基苯基硫脲反应5h,制得5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(4-甲基苯氨基)噻唑氢溴酸盐,收率34.4%,熔点170~180℃。1H NMR(CDCl3,400MHz),δ:1.54(s,9H,3×CH3),2.34(s,3H,CH3),4.10(s,2H,CH2),7.09(d,J=8.4Hz,2H,C1C6H42,6-H),7.15(d,J=8.4Hz,2H,C6H43,5-H),7.20(d,J=8.4Hz,2H,ClC6H43,5-H),7.32(m,2H,C6H42,6-H),11.62(s,1H,NH),13.09(s,1H,N+H)。5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(4-甲基苯氨基)噻唑氢溴酸盐经氨水中和得5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(4-甲基苯氨基)噻唑。
[0000]实施例55-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(3-羟基苯氨基)噻唑及其氢溴酸盐的制备
[0000]按实施例1的方法,2-溴-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基戊-3-酮与3-羟基苯基硫脲反应4h,制得5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(3-羟基苯氨基)噻唑氢溴酸盐,收率68.4%,熔点235~237℃。1H NMR(CDCl3,400MHz),δ:1.53(s,9H,3×CH3),4.11(s,2H,CH2),6.79(s,1H,OH),6.73(d,J=7.6Hz,1H,C6H42-H),6.80(m,2H,C6H44,5-H),6.73(t,J=8.0Hz,1H,C6H46-H),7.20(d,J=8.0Hz,2H,ClC6H43,5-H),7.33(d,J=8.0Hz,2H,ClC6H42,6-H),11.47(s,1H,NH),12.85(s,1H,N+H)。5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(3-羟基苯氨基)噻唑氢溴酸盐经氨水中和得5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(3-羟基苯氨基)噻唑。
[0000]实施例65-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(2-甲氧基苯氨基)噻唑及其氢溴酸盐的制备
[0000]按实施例1的方法,2-溴-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基戊-3-酮与2-甲氧基苯基硫脲反应5h,制得5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(2-甲氧基苯氨基)噻唑氢溴酸盐,收率23.2%,熔点232~235℃。1H NMR(CDCl3,400MHz),δ:1.55(s,9H,3×CH3),3.91(s,3H,OCH3),4.12(s,2H,CH2),6.95~6.98,7.08~7.11(2×m,4H,C6H4),7.24(d,J=8.4Hz,2H,ClC6H42,6-H),7.32(d,J=8.4Hz,2H,ClC6H43,5-H),11.24(s,1H,NH),13.60(s,1H,N+H)。5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(2-甲氧基苯氨基)噻唑氢溴酸盐经氨水中和得5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(2-甲氧基苯氨基)噻唑。
[0000]实施例75-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(4-甲氧基苯氨基)噻唑及其氢溴酸盐的制备[0000]按实施例1的方法,2-溴-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基戊-3-酮与4-甲氧基苯基硫脲反应7h,制得5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(4-甲氧基苯氨基)噻唑氢溴酸盐,收率61.7%,熔点177~180℃。1H NMR(CDCl3,400MHz),δ:1.53(s,9H,3×CH3),3.80(s,3H,OCH3),4.09(s,2H,CH2),7.08~7.10,7.19~7.21(2×m,4H,C6H4),6.90(d,J=8.8Hz,2H,ClC6H42,6-H),7.31(d,J=8.8Hz,2H,ClC6H43,5-H),11.39(s,1H,NH),13.05(s,1H,N+H)。5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(4-甲氧基苯氨基)噻唑氢溴酸盐经氨水中和得5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(4-甲氧基苯氨基)噻唑。
[0000]实施例85-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(2-氟苯氨基)噻唑及其氢溴酸盐的制备
[0000]按实施例1的方法,2-溴-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基戊-3-酮与2-氟苯基硫脲反应6.5h,制得5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(2-氟苯氨基)噻唑氢溴酸盐,收率87.8%,熔点214~216℃。1H NMR(CDCl3,400MHz),δ:1.55(s,9H,3×CH3),4.12(s,2H,CH2),7.17~7.23,7.35~7.37(2×m,4H,C6H4),7.09(d,J=8.4Hz,2H,ClC6H42,6-H),7.32(d,J=8.4Hz,2H,ClC6H43,5-H),11.46(s,1H,NH),13.49(s,1H,N+H)。5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(2-氟苯氨基)噻唑氢溴酸盐经氨水中和得5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(2-氟苯氨基)噻唑。
[0000]实施例95-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(2-氯苯氨基)噻唑及其氢溴酸盐的制备
[0000]按实施例1的方法,2-溴-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基戊-3-酮与2-氯苯基硫脲反应6h,制得5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(2-氯苯氨基)噻唑氢溴酸盐,收率29.7%,熔点215~218℃。1H NMR(CDCl3,400MHz),δ:1.55(s,9H,3×CH3),4.12(s,2H,CH2),7.16~7.23,7.35~7.37(2×m,4H,C6H4),7.09(d,J=8.8Hz,2H,ClC6H42,6-H),7.32(d,J=8.8Hz,2H,ClC6H43,5-H),11.47(s,1H,NH),13.50(s,1H,N+H)。5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(2-氯苯氨基)噻唑氢溴酸盐经氨水中和得5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(2-氯苯氨基)噻唑。
[0000]实施例105-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(4-氯苯氨基)噻唑及其氢溴酸盐的制备
[0000]按实施例1的方法,2-溴-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基戊-3-酮与4-氯苯基硫脲反应7h,制得5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(4-氯苯氨基)噻唑氢溴酸盐,收率56.5%,熔点240~242℃。1H NMR(CDCl3,400MHz),δ:1.54(s,9H,3×CH3),4.13(s,2H,CH2),7.10(d,J=8.4Hz,2H,ClC6H42,6-H),7.22(d,J=8.4Hz,2H,C6H42,6-H),7.34(d,J=8.4Hz,2H,ClC6H43,5-H),7.37(d,J=8.4Hz,2H,C6H43,5-H),11.97(s,1H,NH),13.19(s,1H,N+H)。5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(4-氯苯氨基)噻唑氢溴酸盐经氨水中和得5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(4-氯苯氨基)噻唑。
[0000]实施例115-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(2-溴苯氨基)噻唑及其氢溴酸盐的制备
[0000]按实施例1的方法,2-溴-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基戊-3-酮与2-溴苯基硫脲反应7h,制得5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(2-溴苯氨基)噻唑氢溴酸盐,收率65.2%,熔点225~227℃。1H NMR(CDCl3,400MHz),δ:1.56(s,9H,3×CH3),4.10(s,2H,CH2),7.10(d,J=8.0Hz,2H,ClC6H42,6-H),7.32(d,J=8.0Hz,2H,ClC6H43,5-H),7.19~7.24,7.35~7.41(2×m,3H,C6H44,5,6-H),7.68(dd,J=1.2Hz,J=8.0Hz,1H,C6H43-H)11.30(s,1H,NH),13.67(s,1H,N+H)。5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(2-溴苯氨基)噻唑氢溴酸盐经氨水中和得5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(2-溴苯氨基)噻唑。
[0000]实施例125-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(3-溴苯氨基)噻唑及其氢溴酸盐的制备
[0000]按实施例1的方法,2-溴-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基戊-3-酮与3-溴苯基硫脲反应5.5h,制得5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(3-溴苯氨基)噻唑氢溴酸盐,收率50.3%,熔点195~198℃。1H NMR(CDCl3,400MHz),δ:1.54(s,9H,3×CH3),4.15(s,2H,CH2),7.11(d,J=8.4Hz,2H,ClC6H42,6-H),7.26~7.28(m,3H,C6H44,5,6-H),7.45(s,1H,C6H42-H),7.34(d,J=8.4Hz,2H,ClC6H43,5-H),12.07(s,1H,NH),13.25(s,1H,N+H)。5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(3-溴苯氨基)噻唑氢溴酸盐经氨水中和得5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(3-溴苯氨基)噻唑。
[0000]实施例135-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(4-三氟甲基苯氨基)噻唑及其氢溴酸盐的制备
[0000]按实施例1的方法,2-溴-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基戊-3-酮与4-三氟甲基苯基硫脲反应8.5h,制得5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(4-三氟甲基苯氨基)噻唑氢溴酸盐,收率60.1%,熔点210~213℃。1HNMR(CDCl3,400MHz),δ:1.56(s,9H,3×CH3),4.17(s,2H,CH2),7.13(d,J=8.4Hz,2H,ClC6H42,6-H),7.35~7.39(m,4H,C6H4),7.67(d,J=8.4Hz,2H,ClC6H43,5-H),12.40(s,1H,NH),13.34(s,1H,N+H)。5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(4-三氟甲基苯氨基)噻唑氢溴酸盐经氨水中和得5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(4-三氟甲基苯氨基)噻唑。
[0000]实施例145-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(2,4-二甲基苯氨基)噻唑及其氢溴酸盐的制备
[0000]按实施例1的方法,2-溴-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基戊-3-酮与2,4-二甲基苯基硫脲反应6.5h,制得5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(2,4-二甲基苯氨基)噻唑氢溴酸盐,收率40.1%,熔点198~200℃。1H NMR(CDCl3,400MHz),δ:1.53(s,9H,3×CH3),2.24(s,6H,2×CH3),4.10(s,2H,CH2),7.09(d,J=8.4Hz,2H,ClC6H42,6-H),6.97~7.05,7.12~7.14(2×m,3H,C6H3),7.32(d,J=8.4Hz,2H,ClC6H43,5-H),11.59(s,1H,NH),13.07(s,1H,N+H)。5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(2,4-二甲基苯氨基)噻唑氢溴酸盐经氨水中和得5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(2,4-二甲基苯氨基)噻唑。
[0000]实施例155-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(3,4-二甲基苯氨基)噻唑及其氢溴酸盐的制备
[0000]按实施例1的方法,2-溴-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基戊-3-酮与3,4-二甲基苯基硫脲反应11h,制得5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(3,4-二甲基苯氨基)噻唑氢溴酸盐,收率21.5%,熔点200~201℃。1HNMR(CDCl3,400MHz),δ:1.53(s,9H,3×CH3),2.24(s,6H,2×CH3),4.11(s,2H,CH2),6.98(dd,J=2.4Hz,J=8.0Hz,1H,C6H35-H),7.10(d,J=8.4Hz,2H,ClC6H42,6-H),7.05(d,J=1.6Hz,1H,C6H36-H),7.13(d,J=7.6Hz,1H,C6H32-H),7.32(d,J=8.4Hz,2H,ClC6H43,5-H),11.58(s,1H,NH),13.05(s,1H,N+H)。5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(3,4-二甲基苯氨基)噻唑氢溴酸盐经氨水中和得5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(3,4-二甲基苯氨基)噻唑。
[0000]实施例165-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(2,6-二甲基苯氨基)噻唑及其氢溴酸盐的制备
[0000]按实施例1的方法,2-溴-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基戊-3-酮与2,6-二甲基苯基硫脲反应9.5h,制得5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(2,6-二甲基苯氨基)噻唑氢溴酸盐,收率63.8%,熔点243~245℃。1HNMR(CDCl3,400MHz),δ:1.55(s,9H,3×CH3),2.30(s,6H,2×CH3),4.04(s,2H,CH2),7.04(d,J=8.4Hz,2H,ClC6H42,6-H),7.11(d,J=7.6Hz,2H,C6H33,5-H),7.20(t,J=7.6Hz,1H,C6H34-H),7.28(d,J=8.4Hz,2H,ClC6H43,5-H),11.59(s,1H,NH),13.07(s,1H,N+H)。5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(2,6-二甲基苯氨基)噻唑氢溴酸盐经氨水中和得5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(2,6-二甲基苯氨基)噻唑。
[0000]实施例175-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(3-氯-4-氟苯氨基)噻唑及其氢溴酸盐的制备
[0000]按实施例1的方法,2-溴-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基戊-3-酮与3-氯-4-氟苯基硫脲反应7.5h,制得5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(3-氯-4-氟苯氨基)噻唑氢溴酸盐,收率33.7%,熔点186~188℃。1H NMR(CDCl3,400MHz),δ:1.54(s,9H,3×CH3),4.14(s,2H,CH2),7.10(d,J=8.8Hz,2H,ClC6H42,6-H),7.18~7.19(m,2H,C6H32,5-H),7.34(d,J=8.4Hz,2H,ClC6H43,5-H),7.36(q,J=2.0Hz,J=6.8Hz,1H,C6H36-H),11.95(s,1H,NH),13.19(s,1H,N+H)。5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(3-氯-4-氟苯氨基)噻唑氢溴酸盐经氨水中和得5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(3-氯-4-氟苯氨基)噻唑。
[0000]实施例185-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(2,3-二氯苯氨基)噻唑及其氢溴酸盐的制备
[0000]按实施例1的方法,2-溴-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基戊-3-酮与2,3-二氯苯基硫脲反应9h,制得5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(2,3-二氯苯氨基)噻唑氢溴酸盐,收率71.3%,熔点214~218℃。1H NMR(CDCl3,400MHz),δ:1.56(s,9H,3×CH3),4.13(s,2H,CH2),7.10(d,J=8.4Hz,2H,ClC6H42,6-H),7.26(t,J=8.0Hz,1H,C5H35-H),7.32(d,J=8.4Hz,2H,ClC6H43,5-H),7.35(q,J=1.2Hz,J=8.0Hz,1H,C5H34-H),7.43(q,J=1.2Hz,J=8.0Hz,1H,C5H36-H),11.50(s,1H,NH),13.73(s,1H,N+H)。5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(2,3-二氯苯氨基)噻唑氢溴酸盐经氨水中和得5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(2,3-二氯苯氨基)噻唑。
[0000]实施例195-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(3,4-二氯苯氨基)噻唑及其氢溴酸盐的制备
[0000]按实施例1的方法,2-溴-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基戊-3-酮与3,4-二氯苯基硫脲反应7h,制得5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(3,4-二氯苯氨基)噻唑氢溴酸盐,收率71.3%,熔点175~178℃。1HNMR(CDCl3,400MHz),δ:1.55(s,9H,3×CH3),4.15(s,2H,CH2),7.11(d,J=8.8Hz,2H,ClC6H42,6-H),7.14(q,J=2.4Hz,J=8.8Hz,1H,C6H32-H),7.35(d,J=8.4Hz,2H,C1C6H43,5-H),7.40(d,J=2.8Hz,1H,C6H35-H),7.47(d,J=8.4Hz,1H,C6H36-H),12.16(s,1H,NH),13.25(s,1H,N+H)。5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(3,4-二氯苯氨基)噻唑氢溴酸盐经氨水中和得5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(3,4-二氯苯氨基)噻唑。
[0000]实施例205-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(2-吡啶氨基)噻唑及其氢溴酸盐的制备
[0000]按实施例1的方法,2-溴-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基戊-3-酮与2-吡啶基硫脲反应7h,制得5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(2-吡啶氨基)噻唑氢溴酸盐,收率20.8%,熔点175~178℃。1H NMR(CDCl3,400MHz),δ:1.53(s,9H,3×CH3),4.20(s,2H,CH2),6.62(t,J=6.8Hz,1H,C5H4N 4-H),7.13(d,J=8.4Hz,2H,ClC6H42,6-H),7.21(d,J=8.0Hz,1H,C5H4N 6-H),7.34(d,J=8.4Hz,2H,ClC6H43,5-H),7.75(t,J=7.2Hz,1H,C5H4N 5-H),8.30(d,J=4.4Hz,1H,C5H4N 3-H),12.85(s,1H,NH),13.28(s,1H,N+H)。5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(2-吡啶氨基)噻唑氢溴酸盐经氨水中和得5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(2-吡啶氨基)噻唑。
[0000]实施例215-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(2-吡啶氨基)噻唑盐酸盐的制备
[0000]按实施例20的方法,2-氯-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基戊-3-酮与2-吡啶基硫脲反应10h,制得5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(2-吡啶氨基)噻唑盐酸盐。
[0000]实施例225-(4-甲氧基苄基)-4-叔丁基-2-(4-甲基苯氨基)噻唑及其氢溴酸盐的制备
[0000]按实施例1的方法,2-溴-1-(4-甲氧基苯基)-4,4-二甲基戊-3-酮与4-甲基苯基硫脲反应,制得5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(4-甲基苯氨基)噻唑氢溴酸盐;5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-(4-甲基苯氨基)噻唑氢溴酸盐经氨水中和得5-(4-甲氧基苄基)-4-叔丁基-2-(4-甲基苯氨基)噻唑。
[0000]实施例235-(3,4-二甲氧基苄基)-4-叔丁基-2-(4-甲基苯氨基)噻唑及其氢溴酸盐的制备
[0000]按实施例1的方法,2-溴-1-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基戊-3-酮与4-甲基苯基硫脲反应5h,制得5-(3,4-二甲氧基苄基)-4-叔丁基-2-(4-甲基苯氨基)噻唑氢溴酸盐;5-(3,4-二甲氧基苄基)-4-叔丁基-2-(4-甲基苯氨基)噻唑氢溴酸盐经氨水中和得5-(3,4-二甲氧基苄基)-4-叔丁基-2-(4-甲基苯氨基)噻唑。
[0000]实施例245-(2,4,5-三甲氧基苄基)-4-叔丁基-2-(4-甲基苯氨基)噻唑及其氢溴酸盐的制备
[0000]按实施例1的方法,2-溴-1-(2,4,5-三甲氧基苯基)-4,4-二甲基戊-3-酮与4-甲基苯基硫脲反应5h,制得5-(2,4,5-三甲氧基苄基)-4-叔丁基-2-(4-甲基苯氨基)噻唑氢溴酸盐;5-(2,4,5-三甲氧基苄基)-4-叔丁基-2-(4-甲基苯氨基)噻唑氢溴酸盐经氨水中和得5-(2,4,5-三甲氧基苄基)-4-叔丁基-2-(4-甲基苯氨基)噻唑。
[0000]实施例255-(3-硝基苄基)-4-叔丁基-2-(4-甲基苯氨基)噻唑及其氢溴酸盐的制备
[0000]按实施例1的方法,2-溴-1-(3-硝基苯基)-4,4-二甲基戊-3-酮与4-甲基苯基硫脲反应5h,制得5-(3-硝基苄基)-4-叔丁基-2-(4-甲基苯氨基)噻唑氢溴酸盐;5-(3-硝基苄基)-4-叔丁基-2-(4-甲基苯氨基)噻唑氢溴酸盐经氨水中和得5-(3-硝基苄基)-4-叔丁基-2-(4-甲基苯氨基)噻唑。
[0000]实施例265-苄基-4-烷基-2-芳氨基噻唑及其盐的抗肿瘤活性
[0000]1.抗肿瘤活性原理
[0000]MTT法生物活性测试又称MTT比色法,是一种检测细胞存活和生长的方法。MTT分析法以活细胞代谢物还原剂噻唑蓝[3-(4,5-二甲基-2-噻唑)-2,5-二苯基溴化四氮唑;3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide,MTT]为基础。MTT是一种能接受氢原子的染料。活细胞线粒体中与NADP相关的脱氢酶在细胞内可将黄色的MTT转化成不溶性的蓝紫色的甲瓒(formazon),而死细胞则无此功能。用DMSO溶解formazon后,在一定波长下用酶标仪测定光密度值,既可定量测出细胞的存活率。根据光密度值的变化观察样品对肿瘤细胞的抑制作用。
[0000]2.抗肿瘤活性实验
[0000]试样:5-苄基-4-烷基-2-芳氨基噻唑及其盐。
[0000]细胞系:宫颈癌细胞系Hela;肝癌细胞系Bel 7402;肺腺癌细胞系A549(中南大学湘雅医学院细胞库提供)。
[0000]试剂:噻唑蓝(MTT)、RPMI 1640培养液、新生牛血清、抗生素(美国英杰生命技术公司);胰酶(美国AMRESCO公司);96孔培养板(美国英杰生命技术公司);二甲基亚砜(美国Sigma公司)。
[0000]仪器:HFsafe-1500型超净工作台、HF151UV型CO2培养箱(上海力申科学仪器有限公司);XSP-15C型倒置显微镜(上海长方光学仪器有限公司);Multiskan MK3型酶标仪(美国Thermo公司);超纯水制备仪(美国Milli-Q公司)。
[0000]实验操作:试样对于Bel 7402细胞和A549细胞的测试。每种细胞的实验操作过程相同,一次实验过程中,每种试样设置5个浓度梯度(0.025μmol/mL、0.05μmol/mL、0.1μmol/mL、0.25μmol/mL和0.5μmol/mL),每个浓度四个平行试样,每组实验平行3次,并通过空白组对照得出结论。酶标仪检测各孔OD值,检测波长570nm。
[0000]3.抗肿瘤活性评价
[0000]1)细胞抑制率计算:
[0000]
[0000]2)IC50值计算
[0000]试样浓度对数值与细胞抑制率线性回归,利用软件计算试样对细胞的半数抑制浓度IC50值。优选化合物对于Bel 7402细胞和A549细胞的IC50见表1。
[0000]表1叔丁噻唑衍生物对于Bel 7402细胞和A549细胞的抑制活性
[0000]
[0000]活性测试结果显示,5-苄基-4-烷基-2-芳氨基噻唑或其盐对于人肝癌细胞(Bel 7402细胞)和人肺腺癌细胞(A549细胞)等具有良好的抑制活性,可用于制备抗肿瘤药物。
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