CN106188034B - 5-(亚甲二氧基苄基)-4-叔丁基-n-(2-甲基喹啉基)噻唑胺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及化学结构式Ⅰ所示的5‑(3,4‑亚甲二氧基苄基)‑4‑叔丁基‑N‑(2‑甲基喹啉‑8‑基)噻唑‑2‑胺及其在制备抗癌药物中的应用:Ⅰ5‑(3,4‑亚甲二氧基苄基)‑4‑叔丁基‑N‑(2‑甲基喹啉‑8‑基)噻唑‑2‑胺的晶体的分子结构如附图所示;其晶体属单斜晶系,空间群为I12/a1,晶胞参数为:a=19.2951(9)Å,b=13.6381(4)Å,c=19.3808(8)Å。
Description
技术领域
本发明涉及新化合物及其制备与应用,具体是5-(3,4-亚甲二氧基苄基)-4-叔丁基-N-(2-甲基喹啉-8-基)噻唑-2-胺及其制备方法、单晶结构与在制备抗癌药物中的应用。
背景技术
中国发明专利[CN102127066B,2013.8.14授权]描述了4-(7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-(3,4-二甲苯氨基)噻唑手性晶体结构;中国发明专利[CN102887892B,2014.7.30授权]描述了4-叔丁基-2-(2-氟苯氨基)-5-(1,2,4-三唑-1-基)噻唑晶体及其制备方法;中国发明专利[CN10295212B,2015.1.21授权]描述了4-(7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-(2-吡啶氨基)噻唑手性晶体结构及其在制备杀虫剂方面的应用。中国发明专利[CN 104530035A,2015年4月22日公开]描述了5-胡椒基-4-烷基-2-芳氨基噻唑衍生物或其盐在制备抗农用杀菌剂和杀虫剂中的应用。胡艾希等描述了5-苄基-4-烷基-2-芳氨基噻唑衍生物及其盐在制备抗癌药物中的应用[高等学校化学学报,2013,34(7):1646~1652;中国发明专利CN 102070556 B,2013年3月20日授权;中国发明专利CN 102319244 A,2012年1月18日公开]。
发明内容
本发明的目的在于提供了化学结构式Ⅰ所示的5-(3,4-亚甲二氧基苄基)-4-叔丁基-N-(2-甲基喹啉-8-基)噻唑-2-胺:
本发明的目的提供了5-(3,4-亚甲二氧基苄基)-4-叔丁基-N-(2-甲基喹啉-8-基)噻唑-2-胺的制备方法,其特征在于它的制备反应如下:
本发明的目的在于提供的5-(3,4-亚甲二氧基苄基)-4-叔丁基-N-(2-甲基喹啉-8-基)噻唑-2-胺在制备抗肺癌细胞药物中应用。
本发明的目的还提供了5-(3,4-亚甲二氧基苄基)-4-叔丁基-N-(2-甲基喹啉-8-基)噻唑-2-胺的单晶体,单晶结构原子编号如下:
其特征在于5-(3,4-亚甲二氧基苄基)-4-叔丁基-N-(2-甲基喹啉-8-基)噻唑-2-胺晶体属单斜晶系,空间群为I12/a1,晶胞参数为: Z=4,Dc=1.288Mg/m3,F(000)=1824,μ=0.172mm-1,3469个可观测点[I>2σ(I)],可观测点精修最终偏离因子R=0.0538,wR=0.1164,(Δ/σ)max=0.006,S=1.02,
本发明与现有技术相比具有如下优点:
5-(3,4-亚甲二氧基苄基)-4-叔丁基-N-(2-甲基喹啉-8-基)噻唑-2-胺具有抗肿瘤活性。
附图说明
图1是5-(3,4-亚甲二氧基苄基)-4-叔丁基-N-(2-甲基喹啉-8-基)噻唑-2-胺晶体的分子结构。
图2是5-(3,4-亚甲二氧基苄基)-4-叔丁基-N-(2-甲基喹啉-8-基)噻唑-2-胺晶体的晶体堆积图。
具体实施方式
以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。
实施例1
5-(3,4-亚甲二氧基苄基)-4-叔丁基-N-(2-甲基喹啉-8-基)噻唑-2-胺的制备
2mmol 2,2-二甲基-5-(3,4-亚甲二氧基)-4-溴-3-戊酮、2mmol(2-甲基喹啉-8-基)硫脲在15mL丙酮中,回流8h,用氨水调节pH=7,柱层析得黄色固体,收率65%,m.p.153~155℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.47(s,9H,3×CH3),2.72(s,3H,CH3),4.16(s,2H,CH2),5.94(s,2H,OCH2O),6.70-6.77(m,3H,C6H3),7.29(d,J=8.4Hz,1H,喹啉环3-H),7.44(t,J=8.0Hz,1H,喹啉环6-H),8.00(d,J=8.4Hz,1H,喹啉环3-H),8.38(d,J=7.2Hz,1H,喹啉环7-H),9.55(s,1H,NH)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ:25.06,31.07,32.65,36.01,100.88,108.08,108.76,111.76,118.20,119.45,121.06,122.29,126.09,126.36,134.94,136.15,137.05,146.03,147.68,155.04,156.49,158.19。
实施例2
5-(3,4-亚甲二氧基苄基)-4-叔丁基-N-(2-甲基喹啉-8-基)噻唑-2-胺的单晶体的制备
0.5g 5-(3,4-亚甲二氧基苄基)-4-叔丁基-N-(2-甲基喹啉-8-基)噻唑-2-胺溶入5mL乙醇或甲醇中,室温放置,缓慢挥发,10~12天后析出5-(3,4-亚甲二氧基苄基)-4-叔丁基-N-(2-甲基喹啉-8-基)噻唑-2-胺晶体,选取质量好的单晶体。
实施例3
5-(3,4-亚甲二氧基苄基)-4-叔丁基-N-(2-甲基喹啉-8-基)噻唑-2-胺的单晶结构
(1)X-射线结构测定
选取0.41mm×0.38mm×0.37mm单晶体,在BRUKER SMART APEX 1000CCD衍射仪上收集衍射数据,利用石墨单色器单色化了的Mo Kα射线在150(2)K下以扫描方式收集衍射数据,在2.99°≤2θ≤26.00°范围收集12031个数据,其中独立衍射点4371个,可观测点3649个。然后运用Bruker的SAINTPLUS程序将数据还原,同时运用SADABS程序进行经验吸收校正。应用SHELXS-97和SHELXL-97程序[Sheldrick,G.M.SHELXS97 andSHELXL97,University ofGermany,1997]直接法解析和精修结构。所有的非氢原子采用全矩阵最小二乘法进行结构精修。所有非氢原子都做各向异性精修。理论加氢,氢原子各向同性热参数修正。晶体数据与结构参数列入表1。
表1 5-(3,4-亚甲二氧基苄基)-4-叔丁基-N-(2-甲基喹啉-8-基)噻唑-2-胺的晶体数据与结构参数
(2)5-(3,4-亚甲二氧基苄基)-4-叔丁基-N-(2-甲基喹啉-8-基)噻唑-2-胺的晶体结构
5-(3,4-亚甲二氧基苄基)-4-叔丁基-N-(2-甲基喹啉-8-基)噻唑-2-胺的非氢原子坐标和热参数列于表2,部分键长、键角列于表3和表4。
表2 5-(3,4-亚甲二氧基苄基)-4-叔丁基-N-(2-甲基喹啉-8-基)噻唑-2-胺晶体的原子坐标(×104)和热参数
Atom | x | y | z | Ueq |
C(1) | 788(1) | 1670(2) | -790(1) | 31(1) |
C(2) | 1441(1) | 2821(1) | 116(1) | 23(1) |
C(3) | 1977(1) | 3500(1) | 600(1) | 23(1) |
C(4) | 1724(1) | 4177(1) | 975(1) | 20(1) |
C(5) | 956(1) | 4124(1) | 858(1) | 25(1) |
C(6) | 414(1) | 3414(2) | 364(1) | 27(1) |
C(7) | 675(1) | 2776(1) | -1(1) | 23(1) |
C(8) | 2311(1) | 4961(1) | 1473(1) | 24(1) |
C(9) | 2060(1) | 5631(1) | 1930(1) | 22(1) |
C(10) | 2109(1) | 5579(1) | 2651(1) | 24(1) |
C(11) | 2440(1) | 4775(2) | 3277(1) | 36(1) |
C(12) | 3141(2) | 5219(2) | 4029(2) | 73(1) |
C(13) | 1867(5) | 4530(6) | 3548(5) | 38(2) |
C(13B) | 1654(7) | 4290(9) | 3238(10) | 66(3) |
C(14) | 2771(2) | 3890(2) | 3049(1) | 45(1) |
C(15) | 1522(1) | 7033(1) | 2301(1) | 20(1) |
C(16) | 1164(1) | 8346(1) | 2956(1) | 22(1) |
C(17) | 1470(1) | 7942(2) | 3702(1) | 26(1) |
C(18) | 1419(1) | 8466(2) | 4305(1) | 32(1) |
C(19) | 1070(1) | 9365(2) | 4174(1) | 33(1) |
C(20) | 753(1) | 9800(2) | 3418(1) | 29(1) |
C(21) | 803(1) | 9298(1) | 2806(1) | 23(1) |
C(22) | 220(1) | 10575(2) | 1922(1) | 31(1) |
C(23) | 143(1) | 11122(2) | 2501(1) | 40(1) |
C(24) | 399(1) | 10738(2) | 3231(1) | 38(1) |
C(25) | -63(1) | 10993(2) | 1114(1) | 41(1) |
N(1) | 1804(1) | 6384(1) | 2857(1) | 25(1) |
N(2) | 1179(1) | 7908(1) | 2317(1) | 23(1) |
N(3) | 536(1) | 9687(1) | 2069(1) | 25(1) |
O(1) | 273(1) | 2005(1) | -501(1) | 33(1) |
O(2) | 1555(1) | 2082(1) | -302(1) | 37(1) |
S(1) | 1606(1) | 6730(1) | 1474(1) | 23(1) |
表3 5-(3,4-亚甲二氧基苄基)-4-叔丁基-N-(2-甲基喹啉-8-基)噻唑-2-胺晶体的部分键长
Bond | Dist. | Bond | Dist. | Bond | Dist. |
C(1)-O(2) | 1.426(2) | C(8)-C(9) | 1.508(2) | C(18)-C(19) | 1.362(3) |
C(1)-O(1) | 1.433(2) | C(9)-C(10) | 1.357(3) | C(19)-C(20) | 1.413(3) |
C(2)-C(3) | 1.364(3) | C(9)-S(1) | 1.7432(18) | C(20)-C(24) | 1.412(3) |
C(2)-O(2) | 1.376(2) | C(10)-N(1) | 1.394(2) | C(20)-C(21) | 1.413(3) |
C(2)-C(7) | 1.383(3) | C(15)-N(1) | 1.292(2) | C(21)-N(3) | 1.367(2) |
C(3)-C(4) | 1.403(2) | C(15)-N(2) | 1.371(2) | C(22)-N(3) | 1.323(3) |
C(4)-C(5) | 1.386(3) | C(15)-S(1) | 1.7386(17) | C(22)-C(23) | 1.416(3) |
C(4)-C(8) | 1.513(2) | C(16)-C(17) | 1.382(3) | C(22)-C(25) | 1.497(3) |
C(5)-C(6) | 1.404(3) | C(16)-N(2) | 1.389(2) | C(23)-C(24) | 1.356(3) |
C(6)-C(7) | 1.362(3) | C(16)-C(21) | 1.435(3) | N(2)-H(2) | 0.85(2) |
C(7)-O(1) | 1.383(2) | C(17)-C(18) | 1.413(3) |
表4 5-(3,4-亚甲二氧基苄基)-4-叔丁基-N-(2-甲基喹啉-8-基)噻唑-2-胺晶体的部分键角(°)
Angle | (°) | Angle | (°) | Angle | (°) |
O(2)-C(1)-O(1) | 107.99(14) | C(9)-C(8)-H(8B) | 108.1 | N(2)-C(15)-S(1) | 119.38(13) |
O(2)-C(1)-H(1A) | 110.1 | C(4)-C(8)-H(8B) | 108.1 | C(17)-C(16)-N(2) | 125.31(17) |
O(1)-C(1)-H(1A) | 110.1 | H(8A)-C(8)-H(8B) | 107.3 | N(2)-C(16)-C(21) | 115.30(16) |
O(2)-C(1)-H(1B) | 110.1 | C(10)-C(9)-C(8) | 133.86(17) | C(24)-C(20)-C(19) | 123.80(18) |
O(1)-C(1)-H(1B) | 110.1 | C(10)-C(9)-S(1) | 109.44(14) | C(24)-C(20)-C(21) | 116.45(19) |
H(1A)-C(1)-H(1B) | 108.4 | C(8)-C(9)-S(1) | 116.70(13) | N(3)-C(21)-C(20) | 123.01(18) |
C(3)-C(2)-O(2) | 128.06(17) | C(9)-C(10)-N(1) | 115.29(16) | N(3)-C(21)-C(16) | 117.48(15) |
C(3)-C(2)-C(7) | 122.30(17) | C(9)-C(10)-C(11) | 130.46(17) | N(3)-C(22)-C(23) | 121.9(2) |
O(2)-C(2)-C(7) | 109.62(16) | N(1)-C(10)-C(11) | 114.25(16) | N(3)-C(22)-C(25) | 117.90(18) |
C(2)-C(3)-C(4) | 117.63(17) | C(13)-C(11)-C(10) | 110.5(3) | C(15)-N(1)-C(10) | 111.45(15) |
C(5)-C(4)-C(8) | 123.31(16) | C(13)-C(11)-C(14) | 114.6(4) | C(15)-N(2)-C(16) | 127.89(16) |
C(3)-C(4)-C(8) | 116.94(16) | C(10)-C(11)-C(14) | 114.18(17) | C(15)-N(2)-H(2) | 118.4(14) |
C(7)-C(6)-C(5) | 116.99(17) | C(13)-C(11)-C(12) | 102.5(4) | C(16)-N(2)-H(2) | 113.3(14) |
C(6)-C(7)-O(1) | 128.73(17) | C(10)-C(11)-C(12) | 107.52(19) | C(22)-N(3)-C(21) | 118.60(16) |
O(1)-C(7)-C(2) | 109.77(16) | C(14)-C(11)-C(12) | 106.5(2) | C(7)-O(1)-C(1) | 104.87(14) |
C(9)-C(8)-C(4) | 116.57(15) | N(1)-C(15)-N(2) | 126.06(16) | C(2)-O(2)-C(1) | 105.46(14) |
C(9)-C(8)-H(8A) | 108.1 | N(1)-C(15)-S(1) | 114.56(14) | C(15)-S(1)-C(9) | 89.26(8) |
C(4)-C(8)-H(8A) | 108.1 |
5-(3,4-亚甲二氧基苄基)-4-叔丁基-N-(2-甲基喹啉-8-基)噻唑-2-胺晶体的分子结构如图1所示;晶胞堆积图如图2所示。
5-(3,4-亚甲二氧基苄基)-4-叔丁基-N-(2-甲基喹啉-8-基)噻唑-2-胺晶体属单斜晶系,空间群为I12/a1,晶胞参数为:Z=4,Dc=1.288Mg/m3,F(000)=1824,μ=0.172mm-1,3469个可观测点[I>2σ(I)],可观测点精修最终偏离因子R=0.0538,wR=0.1164,(Δ/σ)max=0.006,S=1.02,
实施例5
5-(3,4-亚甲二氧基苄基)-4-叔丁基-N-(2-甲基喹啉-8-基)噻唑-2-胺的抗肿瘤活性测定
1.抗肿瘤活性原理
MTT法生物活性测试又称MTT比色法,是一种检测细胞存活和生长的方法。MTT分析法以活细胞代谢物还原剂噻唑蓝[3-(4,5-二甲基-2-噻唑)-2,5-二苯基溴化四氮唑;3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyl-tetrazolium bromide,MTT]为基础。MTT为黄色化合物,是一种接受氢离子的染料,可作用于活细胞线粒体中的呼吸链,在琥珀酸脱氢酶和细胞色素C的作用下四氮唑环(tetrazolium)开裂,生成蓝色水不溶性的甲瓒(Formazan)结晶并沉积在细胞中,甲瓒结晶的生成量仅与活细胞数目成正比(死细胞中琥珀酸脱氢酶消失,不能将MTT还原)。二甲基亚砜(DMSO)能溶解细胞中的甲瓒,用酶联免疫检测仪在570nm波长处测定其光吸收值,可间接反映活细胞数量。在一定细胞数范围内,MTT结晶形成的量与细胞数成正比。
2.抗肿瘤活性实验
试样:5-(3,4-亚甲二氧基苄基)-4-叔丁基-N-(2-甲基喹啉-8-基)噻唑-2-胺。
细胞系:A549细胞(中南大学湘雅医学院细胞库提供)。
试剂:噻唑蓝(MTT)、RPMI 1640培养液、新生牛血清、抗生素(美国英杰生命技术公司);胰酶(美国AMRESCO公司);96孔培养板(美国英杰生命技术公司);二甲基亚砜(美国Sigma公司)。
仪器:HFsafe-1500型超净工作台、HF151UV型CO2培养箱(上海力申科学仪器有限公司);XSP-15C型倒置显微镜(上海长方光学仪器有限公司);Multiskan MK3型酶标仪(美国Thermo公司);超纯水制备仪(美国Milli-Q公司)。
实验操作:试样对于HeLa细胞的测试。细胞的实验操作过程相同,一次实验过程中,每种试样设置5个浓度梯度,每个浓度四个平行试样,并通过空白组对照得出结论。
1)倒掉长满癌细胞的培养瓶中的培养基,加入5mLPBS清洗,倒掉PBS,加入1mL胰酶,放入37℃、5%CO2培养箱。
2)取出培养瓶,加入RPMI 1640培养基,用吸管反复吸打吹散细胞。
3)细胞悬液接种于96孔培养板,第1孔不加细胞悬液,其余每板100μL(约10000个细胞),放入37℃、5%CO2培养箱中培养中48小时。
4)试样配置。用DMSO作为溶剂,配置浓度梯度为1.0μmol/mL、0.3μmol/mL、0.1μmol/mL、0.03μmol/mL、0.01μmol/mL的溶液。
5)吸取每孔内的悬浮液,加入试样,放入37℃、5%CO2培养箱中培养中48小时。每组实验平行3次。
6)取出上药48小时的96孔培养板,吸出每孔培养液,每孔120μL PBS清洗一次,加入每孔20μL 5mg/mLMTT液,放入37℃、5%CO2培养箱中培养中3~4小时。
7)吸出孔内MTT后,加入每孔150μL DMSO液(包括第1空),将培养板置于微孔板扳荡器上振荡,使结晶物溶解。
8)酶标仪检测各孔OD值(检测波长570nm)。
3.抗肿瘤活性评价
1)细胞抑制率计算:
细胞抑制率(%)=(正常OD值-加药OD值)/正常OD值×100%
2)IC50值计算
试样浓度对数值与细胞抑制率线性回归,计算试样对细胞的半数抑制浓度IC50值。5-(3,4-亚甲二氧基苄基)-4-叔丁基-N-(2-甲基喹啉-8-基)噻唑-2-胺对于A549细胞的IC50为55.50±0.07μmol/L。
测试结果显示,被测试的5-(3,4-亚甲二氧基苄基)-4-叔丁基-N-(2-甲基喹啉-8-基)噻唑-2-胺对于肺癌细胞(A549细胞)具有良好的抑制活性,可用于制备抗肿瘤药物。
Claims (5)
1.一种化学结构式I所示的5-(3,4-亚甲二氧基苄基)-4-叔丁基-N-(2-甲基喹啉-8-基)噻唑-2-胺:
2.权利要求1所述的5-(3,4-亚甲二氧基苄基)-4-叔丁基-N-(2-甲基喹啉-8-基)噻唑-2-胺的制备方法,其特征在于它的制备反应如下:
3.权利要求1所述的5-(3,4-亚甲二氧基苄基)-4-叔丁基-N-(2-甲基喹啉-8-基)噻唑-2-胺在制备抗肺癌细胞药物中应用。
4.权利要求1所述的5-(3,4-亚甲二氧基苄基)-4-叔丁基-N-(2-甲基喹啉-8-基)噻唑-2-胺的单晶体,其特征在于该晶体属单斜晶系,空间群为I12/a1,晶胞参数为: Dc=1.288Mg/m3,F(000)=1824,μ=0.172mm-1,3469个可观测点[I>2σ(I)],可观测点精修最终偏离因子R=0.0538,wR=0.1164,(Δ/σ)max=0.006,S=1.02,
5.权利要求4所述的单晶体的制备方法,其特征在于由5-(3,4-亚甲二氧基苄基)-4-叔丁基-N-(2-甲基喹啉-8-基)噻唑-2-胺在甲醇或乙醇中结晶得到5-(3,4-亚甲二氧基苄基)-4-叔丁基-N-(2-甲基喹啉-8-基)噻唑-2-胺的单晶体,具体过程如下:
0.5g 5-(3,4-亚甲二氧基苄基)-4-叔丁基-N-(2-甲基喹啉-8-基)噻唑-2-胺溶入5mL乙醇或甲醇中,室温放置,缓慢挥发,10~12天后析出5-(3,4-亚甲二氧基苄基)-4-叔丁基-N-(2-甲基喹啉-8-基)噻唑-2-胺晶体。
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