CN106188034B - 5-(亚甲二氧基苄基)-4-叔丁基-n-(2-甲基喹啉基)噻唑胺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及化学结构式Ⅰ所示的5‑(3,4‑亚甲二氧基苄基)‑4‑叔丁基‑N‑(2‑甲基喹啉‑8‑基)噻唑‑2‑胺及其在制备抗癌药物中的应用：Ⅰ5‑(3,4‑亚甲二氧基苄基)‑4‑叔丁基‑N‑(2‑甲基喹啉‑8‑基)噻唑‑2‑胺的晶体的分子结构如附图所示；其晶体属单斜晶系，空间群为I12/a1，晶胞参数为：a=19.2951(9)Å，b=13.6381(4)Å，c=19.3808(8)Å。
Description
技术领域
本发明涉及新化合物及其制备与应用，具体是5-(3,4-亚甲二氧基苄基)-4-叔丁基-N-(2-甲基喹啉-8-基)噻唑-2-胺及其制备方法、单晶结构与在制备抗癌药物中的应用。
背景技术
中国发明专利[CN102127066B，2013.8.14授权]描述了4-(7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-(3，4-二甲苯氨基)噻唑手性晶体结构；中国发明专利[CN102887892B，2014.7.30授权]描述了4-叔丁基-2-(2-氟苯氨基)-5-(1,2,4-三唑-1-基)噻唑晶体及其制备方法；中国发明专利[CN10295212B，2015.1.21授权]描述了4-(7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-(2-吡啶氨基)噻唑手性晶体结构及其在制备杀虫剂方面的应用。中国发明专利[CN 104530035A，2015年4月22日公开]描述了5-胡椒基-4-烷基-2-芳氨基噻唑衍生物或其盐在制备抗农用杀菌剂和杀虫剂中的应用。胡艾希等描述了5-苄基-4-烷基-2-芳氨基噻唑衍生物及其盐在制备抗癌药物中的应用[高等学校化学学报，2013，34(7)：1646～1652；中国发明专利CN 102070556 B，2013年3月20日授权；中国发明专利CN 102319244 A，2012年1月18日公开]。
发明内容
本发明的目的在于提供了化学结构式Ⅰ所示的5-(3,4-亚甲二氧基苄基)-4-叔丁基-N-(2-甲基喹啉-8-基)噻唑-2-胺：
本发明的目的提供了5-(3,4-亚甲二氧基苄基)-4-叔丁基-N-(2-甲基喹啉-8-基)噻唑-2-胺的制备方法，其特征在于它的制备反应如下：
本发明的目的在于提供的5-(3,4-亚甲二氧基苄基)-4-叔丁基-N-(2-甲基喹啉-8-基)噻唑-2-胺在制备抗肺癌细胞药物中应用。
本发明的目的还提供了5-(3,4-亚甲二氧基苄基)-4-叔丁基-N-(2-甲基喹啉-8-基)噻唑-2-胺的单晶体，单晶结构原子编号如下：
其特征在于5-(3,4-亚甲二氧基苄基)-4-叔丁基-N-(2-甲基喹啉-8-基)噻唑-2-胺晶体属单斜晶系，空间群为I12/a1，晶胞参数为： Z＝4，Dc＝1.288Mg/m3，F(000)＝1824，μ＝0.172mm-1，3469个可观测点[I＞2σ(I)]，可观测点精修最终偏离因子R＝0.0538，wR＝0.1164，(Δ/σ)max＝0.006，S＝1.02，
本发明与现有技术相比具有如下优点：
5-(3,4-亚甲二氧基苄基)-4-叔丁基-N-(2-甲基喹啉-8-基)噻唑-2-胺具有抗肿瘤活性。
附图说明
图1是5-(3,4-亚甲二氧基苄基)-4-叔丁基-N-(2-甲基喹啉-8-基)噻唑-2-胺晶体的分子结构。
图2是5-(3,4-亚甲二氧基苄基)-4-叔丁基-N-(2-甲基喹啉-8-基)噻唑-2-胺晶体的晶体堆积图。
具体实施方式
以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。
实施例1
5-(3,4-亚甲二氧基苄基)-4-叔丁基-N-(2-甲基喹啉-8-基)噻唑-2-胺的制备
2mmol 2,2-二甲基-5-(3,4-亚甲二氧基)-4-溴-3-戊酮、2mmol(2-甲基喹啉-8-基)硫脲在15mL丙酮中，回流8h，用氨水调节pH＝7，柱层析得黄色固体，收率65％，m.p.153～155℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ:1.47(s，9H，3×CH3)，2.72(s，3H，CH3)，4.16(s，2H，CH2)，5.94(s，2H，OCH2O)，6.70-6.77(m，3H，C6H3)，7.29(d，J＝8.4Hz，1H，喹啉环3-H)，7.44(t，J＝8.0Hz，1H，喹啉环6-H)，8.00(d，J＝8.4Hz，1H，喹啉环3-H)，8.38(d，J＝7.2Hz，1H，喹啉环7-H)，9.55(s，1H，NH)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ:25.06，31.07，32.65，36.01，100.88，108.08，108.76，111.76，118.20，119.45，121.06，122.29，126.09，126.36，134.94，136.15，137.05，146.03，147.68，155.04，156.49，158.19。
实施例2
5-(3,4-亚甲二氧基苄基)-4-叔丁基-N-(2-甲基喹啉-8-基)噻唑-2-胺的单晶体的制备
0.5g 5-(3,4-亚甲二氧基苄基)-4-叔丁基-N-(2-甲基喹啉-8-基)噻唑-2-胺溶入5mL乙醇或甲醇中，室温放置，缓慢挥发，10～12天后析出5-(3,4-亚甲二氧基苄基)-4-叔丁基-N-(2-甲基喹啉-8-基)噻唑-2-胺晶体，选取质量好的单晶体。
实施例3
5-(3,4-亚甲二氧基苄基)-4-叔丁基-N-(2-甲基喹啉-8-基)噻唑-2-胺的单晶结构
(1)X-射线结构测定
选取0.41mm×0.38mm×0.37mm单晶体，在BRUKER SMART APEX 1000CCD衍射仪上收集衍射数据，利用石墨单色器单色化了的Mo Kα射线在150(2)K下以扫描方式收集衍射数据，在2.99°≤2θ≤26.00°范围收集12031个数据，其中独立衍射点4371个，可观测点3649个。然后运用Bruker的SAINTPLUS程序将数据还原，同时运用SADABS程序进行经验吸收校正。应用SHELXS-97和SHELXL-97程序[Sheldrick，G.M.SHELXS97 andSHELXL97,University ofGermany,1997]直接法解析和精修结构。所有的非氢原子采用全矩阵最小二乘法进行结构精修。所有非氢原子都做各向异性精修。理论加氢，氢原子各向同性热参数修正。晶体数据与结构参数列入表1。
表1 5-(3,4-亚甲二氧基苄基)-4-叔丁基-N-(2-甲基喹啉-8-基)噻唑-2-胺的晶体数据与结构参数
(2)5-(3,4-亚甲二氧基苄基)-4-叔丁基-N-(2-甲基喹啉-8-基)噻唑-2-胺的晶体结构
5-(3,4-亚甲二氧基苄基)-4-叔丁基-N-(2-甲基喹啉-8-基)噻唑-2-胺的非氢原子坐标和热参数列于表2，部分键长、键角列于表3和表4。
表2 5-(3,4-亚甲二氧基苄基)-4-叔丁基-N-(2-甲基喹啉-8-基)噻唑-2-胺晶体的原子坐标(×104)和热参数
| Atom | x | y | z | Ueq |
| C(1) | 788(1) | 1670(2) | -790(1) | 31(1) |
| C(2) | 1441(1) | 2821(1) | 116(1) | 23(1) |
| C(3) | 1977(1) | 3500(1) | 600(1) | 23(1) |
| C(4) | 1724(1) | 4177(1) | 975(1) | 20(1) |
| C(5) | 956(1) | 4124(1) | 858(1) | 25(1) |
| C(6) | 414(1) | 3414(2) | 364(1) | 27(1) |
| C(7) | 675(1) | 2776(1) | -1(1) | 23(1) |
| C(8) | 2311(1) | 4961(1) | 1473(1) | 24(1) |
| C(9) | 2060(1) | 5631(1) | 1930(1) | 22(1) |
| C(10) | 2109(1) | 5579(1) | 2651(1) | 24(1) |
| C(11) | 2440(1) | 4775(2) | 3277(1) | 36(1) |
| C(12) | 3141(2) | 5219(2) | 4029(2) | 73(1) |
| C(13) | 1867(5) | 4530(6) | 3548(5) | 38(2) |
| C(13B) | 1654(7) | 4290(9) | 3238(10) | 66(3) |
| C(14) | 2771(2) | 3890(2) | 3049(1) | 45(1) |
| C(15) | 1522(1) | 7033(1) | 2301(1) | 20(1) |
| C(16) | 1164(1) | 8346(1) | 2956(1) | 22(1) |
| C(17) | 1470(1) | 7942(2) | 3702(1) | 26(1) |
| C(18) | 1419(1) | 8466(2) | 4305(1) | 32(1) |
| C(19) | 1070(1) | 9365(2) | 4174(1) | 33(1) |
| C(20) | 753(1) | 9800(2) | 3418(1) | 29(1) |
| C(21) | 803(1) | 9298(1) | 2806(1) | 23(1) |
| C(22) | 220(1) | 10575(2) | 1922(1) | 31(1) |
| C(23) | 143(1) | 11122(2) | 2501(1) | 40(1) |
| C(24) | 399(1) | 10738(2) | 3231(1) | 38(1) |
| C(25) | -63(1) | 10993(2) | 1114(1) | 41(1) |
| N(1) | 1804(1) | 6384(1) | 2857(1) | 25(1) |
| N(2) | 1179(1) | 7908(1) | 2317(1) | 23(1) |
| N(3) | 536(1) | 9687(1) | 2069(1) | 25(1) |
| O(1) | 273(1) | 2005(1) | -501(1) | 33(1) |
| O(2) | 1555(1) | 2082(1) | -302(1) | 37(1) |
| S(1) | 1606(1) | 6730(1) | 1474(1) | 23(1) |
表3 5-(3,4-亚甲二氧基苄基)-4-叔丁基-N-(2-甲基喹啉-8-基)噻唑-2-胺晶体的部分键长
| Bond | Dist. | Bond | Dist. | Bond | Dist. |
| C(1)-O(2) | 1.426(2) | C(8)-C(9) | 1.508(2) | C(18)-C(19) | 1.362(3) |
| C(1)-O(1) | 1.433(2) | C(9)-C(10) | 1.357(3) | C(19)-C(20) | 1.413(3) |
| C(2)-C(3) | 1.364(3) | C(9)-S(1) | 1.7432(18) | C(20)-C(24) | 1.412(3) |
| C(2)-O(2) | 1.376(2) | C(10)-N(1) | 1.394(2) | C(20)-C(21) | 1.413(3) |
| C(2)-C(7) | 1.383(3) | C(15)-N(1) | 1.292(2) | C(21)-N(3) | 1.367(2) |
| C(3)-C(4) | 1.403(2) | C(15)-N(2) | 1.371(2) | C(22)-N(3) | 1.323(3) |
| C(4)-C(5) | 1.386(3) | C(15)-S(1) | 1.7386(17) | C(22)-C(23) | 1.416(3) |
| C(4)-C(8) | 1.513(2) | C(16)-C(17) | 1.382(3) | C(22)-C(25) | 1.497(3) |
| C(5)-C(6) | 1.404(3) | C(16)-N(2) | 1.389(2) | C(23)-C(24) | 1.356(3) |
| C(6)-C(7) | 1.362(3) | C(16)-C(21) | 1.435(3) | N(2)-H(2) | 0.85(2) |
| C(7)-O(1) | 1.383(2) | C(17)-C(18) | 1.413(3) |
表4 5-(3,4-亚甲二氧基苄基)-4-叔丁基-N-(2-甲基喹啉-8-基)噻唑-2-胺晶体的部分键角(°)
| Angle | (°) | Angle | (°) | Angle | (°) |
| O(2)-C(1)-O(1) | 107.99(14) | C(9)-C(8)-H(8B) | 108.1 | N(2)-C(15)-S(1) | 119.38(13) |
| O(2)-C(1)-H(1A) | 110.1 | C(4)-C(8)-H(8B) | 108.1 | C(17)-C(16)-N(2) | 125.31(17) |
| O(1)-C(1)-H(1A) | 110.1 | H(8A)-C(8)-H(8B) | 107.3 | N(2)-C(16)-C(21) | 115.30(16) |
| O(2)-C(1)-H(1B) | 110.1 | C(10)-C(9)-C(8) | 133.86(17) | C(24)-C(20)-C(19) | 123.80(18) |
| O(1)-C(1)-H(1B) | 110.1 | C(10)-C(9)-S(1) | 109.44(14) | C(24)-C(20)-C(21) | 116.45(19) |
| H(1A)-C(1)-H(1B) | 108.4 | C(8)-C(9)-S(1) | 116.70(13) | N(3)-C(21)-C(20) | 123.01(18) |
| C(3)-C(2)-O(2) | 128.06(17) | C(9)-C(10)-N(1) | 115.29(16) | N(3)-C(21)-C(16) | 117.48(15) |
| C(3)-C(2)-C(7) | 122.30(17) | C(9)-C(10)-C(11) | 130.46(17) | N(3)-C(22)-C(23) | 121.9(2) |
| O(2)-C(2)-C(7) | 109.62(16) | N(1)-C(10)-C(11) | 114.25(16) | N(3)-C(22)-C(25) | 117.90(18) |
| C(2)-C(3)-C(4) | 117.63(17) | C(13)-C(11)-C(10) | 110.5(3) | C(15)-N(1)-C(10) | 111.45(15) |
| C(5)-C(4)-C(8) | 123.31(16) | C(13)-C(11)-C(14) | 114.6(4) | C(15)-N(2)-C(16) | 127.89(16) |
| C(3)-C(4)-C(8) | 116.94(16) | C(10)-C(11)-C(14) | 114.18(17) | C(15)-N(2)-H(2) | 118.4(14) |
| C(7)-C(6)-C(5) | 116.99(17) | C(13)-C(11)-C(12) | 102.5(4) | C(16)-N(2)-H(2) | 113.3(14) |
| C(6)-C(7)-O(1) | 128.73(17) | C(10)-C(11)-C(12) | 107.52(19) | C(22)-N(3)-C(21) | 118.60(16) |
| O(1)-C(7)-C(2) | 109.77(16) | C(14)-C(11)-C(12) | 106.5(2) | C(7)-O(1)-C(1) | 104.87(14) |
| C(9)-C(8)-C(4) | 116.57(15) | N(1)-C(15)-N(2) | 126.06(16) | C(2)-O(2)-C(1) | 105.46(14) |
| C(9)-C(8)-H(8A) | 108.1 | N(1)-C(15)-S(1) | 114.56(14) | C(15)-S(1)-C(9) | 89.26(8) |
| C(4)-C(8)-H(8A) | 108.1 |
5-(3,4-亚甲二氧基苄基)-4-叔丁基-N-(2-甲基喹啉-8-基)噻唑-2-胺晶体的分子结构如图1所示；晶胞堆积图如图2所示。
5-(3,4-亚甲二氧基苄基)-4-叔丁基-N-(2-甲基喹啉-8-基)噻唑-2-胺晶体属单斜晶系，空间群为I12/a1，晶胞参数为：Z＝4，Dc＝1.288Mg/m3，F(000)＝1824，μ＝0.172mm-1，3469个可观测点[I＞2σ(I)]，可观测点精修最终偏离因子R＝0.0538，wR＝0.1164，(Δ/σ)max＝0.006，S＝1.02，
实施例5
5-(3,4-亚甲二氧基苄基)-4-叔丁基-N-(2-甲基喹啉-8-基)噻唑-2-胺的抗肿瘤活性测定
1.抗肿瘤活性原理
MTT法生物活性测试又称MTT比色法，是一种检测细胞存活和生长的方法。MTT分析法以活细胞代谢物还原剂噻唑蓝[3-(4,5-二甲基-2-噻唑)-2,5-二苯基溴化四氮唑；3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyl-tetrazolium bromide，MTT]为基础。MTT为黄色化合物，是一种接受氢离子的染料，可作用于活细胞线粒体中的呼吸链，在琥珀酸脱氢酶和细胞色素C的作用下四氮唑环(tetrazolium)开裂，生成蓝色水不溶性的甲瓒(Formazan)结晶并沉积在细胞中，甲瓒结晶的生成量仅与活细胞数目成正比(死细胞中琥珀酸脱氢酶消失，不能将MTT还原)。二甲基亚砜(DMSO)能溶解细胞中的甲瓒，用酶联免疫检测仪在570nm波长处测定其光吸收值，可间接反映活细胞数量。在一定细胞数范围内，MTT结晶形成的量与细胞数成正比。
2.抗肿瘤活性实验
试样：5-(3,4-亚甲二氧基苄基)-4-叔丁基-N-(2-甲基喹啉-8-基)噻唑-2-胺。
细胞系：A549细胞(中南大学湘雅医学院细胞库提供)。
试剂：噻唑蓝(MTT)、RPMI 1640培养液、新生牛血清、抗生素(美国英杰生命技术公司)；胰酶(美国AMRESCO公司)；96孔培养板(美国英杰生命技术公司)；二甲基亚砜(美国Sigma公司)。
仪器：HFsafe-1500型超净工作台、HF151UV型CO2培养箱(上海力申科学仪器有限公司)；XSP-15C型倒置显微镜(上海长方光学仪器有限公司)；Multiskan MK3型酶标仪(美国Thermo公司)；超纯水制备仪(美国Milli-Q公司)。
实验操作：试样对于HeLa细胞的测试。细胞的实验操作过程相同，一次实验过程中，每种试样设置5个浓度梯度，每个浓度四个平行试样，并通过空白组对照得出结论。
1)倒掉长满癌细胞的培养瓶中的培养基，加入5mLPBS清洗，倒掉PBS，加入1mL胰酶，放入37℃、5％CO2培养箱。
2)取出培养瓶，加入RPMI 1640培养基，用吸管反复吸打吹散细胞。
3)细胞悬液接种于96孔培养板，第1孔不加细胞悬液，其余每板100μL(约10000个细胞)，放入37℃、5％CO2培养箱中培养中48小时。
4)试样配置。用DMSO作为溶剂，配置浓度梯度为1.0μmol/mL、0.3μmol/mL、0.1μmol/mL、0.03μmol/mL、0.01μmol/mL的溶液。
5)吸取每孔内的悬浮液，加入试样，放入37℃、5％CO2培养箱中培养中48小时。每组实验平行3次。
6)取出上药48小时的96孔培养板，吸出每孔培养液，每孔120μL PBS清洗一次，加入每孔20μL 5mg/mLMTT液，放入37℃、5％CO2培养箱中培养中3～4小时。
7)吸出孔内MTT后，加入每孔150μL DMSO液(包括第1空)，将培养板置于微孔板扳荡器上振荡，使结晶物溶解。
8)酶标仪检测各孔OD值(检测波长570nm)。
3.抗肿瘤活性评价
1)细胞抑制率计算：
细胞抑制率(％)＝(正常OD值－加药OD值)/正常OD值×100％
2)IC50值计算
试样浓度对数值与细胞抑制率线性回归，计算试样对细胞的半数抑制浓度IC50值。5-(3,4-亚甲二氧基苄基)-4-叔丁基-N-(2-甲基喹啉-8-基)噻唑-2-胺对于A549细胞的IC50为55.50±0.07μmol/L。
测试结果显示，被测试的5-(3,4-亚甲二氧基苄基)-4-叔丁基-N-(2-甲基喹啉-8-基)噻唑-2-胺对于肺癌细胞(A549细胞)具有良好的抑制活性，可用于制备抗肿瘤药物。
Claims (5)
1.一种化学结构式I所示的5-(3,4-亚甲二氧基苄基)-4-叔丁基-N-(2-甲基喹啉-8-基)噻唑-2-胺：
2.权利要求1所述的5-(3,4-亚甲二氧基苄基)-4-叔丁基-N-(2-甲基喹啉-8-基)噻唑-2-胺的制备方法，其特征在于它的制备反应如下：
3.权利要求1所述的5-(3,4-亚甲二氧基苄基)-4-叔丁基-N-(2-甲基喹啉-8-基)噻唑-2-胺在制备抗肺癌细胞药物中应用。
4.权利要求1所述的5-(3,4-亚甲二氧基苄基)-4-叔丁基-N-(2-甲基喹啉-8-基)噻唑-2-胺的单晶体，其特征在于该晶体属单斜晶系，空间群为I12/a1，晶胞参数为： Dc＝1.288Mg/m3，F(000)＝1824，μ＝0.172mm-1，3469个可观测点[I＞2σ(I)]，可观测点精修最终偏离因子R＝0.0538，wR＝0.1164，(Δ/σ)max＝0.006，S＝1.02，
5.权利要求4所述的单晶体的制备方法，其特征在于由5-(3,4-亚甲二氧基苄基)-4-叔丁基-N-(2-甲基喹啉-8-基)噻唑-2-胺在甲醇或乙醇中结晶得到5-(3,4-亚甲二氧基苄基)-4-叔丁基-N-(2-甲基喹啉-8-基)噻唑-2-胺的单晶体，具体过程如下：
0.5g 5-(3,4-亚甲二氧基苄基)-4-叔丁基-N-(2-甲基喹啉-8-基)噻唑-2-胺溶入5mL乙醇或甲醇中，室温放置，缓慢挥发，10～12天后析出5-(3,4-亚甲二氧基苄基)-4-叔丁基-N-(2-甲基喹啉-8-基)噻唑-2-胺晶体。
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