CN101277692A - 噻唑衍生物和类似物在治疗癌症中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明提供式I的化合物在制备用于治疗癌症的药物中的应用，其中X、Y、T、W、A₁、A₂、R₁、R₅和R₆具有说明书中给出的含义。

Description

噻唑衍生物和类似物在治疗癌症中的应用

技术领域

本发明涉及某些化合物的新医药用途，所述化合物中的一些是新的和/或不曾知道可用作药物。特别是，本发明涉及所述化合物在治疗癌症中的应用。

背景技术

升高的血浆游离脂肪酸(FFAs)刺激胰腺β-细胞并且是高胰岛素血症的一个诱因。

过度肥胖不同程度地与癌症恶化的威胁性增高有关，例如结肠直肠腺瘤、乳腺癌(绝经后)、子宫内膜癌、肾癌、食道腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、胆囊癌、肝癌和子宫颈癌(Calle和Kaaks(2004)，Nature ReviewsCancer，4，579-591)。

现有的研究表明高胰岛素血症在其他多种情况下与结肠癌和致死性乳腺癌和前列腺癌的发生率有关。

在前列腺癌中，已证明高胰岛素血症是可预见的死亡风险因素并且数据支持胰岛素水平可用作是前列腺癌预后的一个标志(Hammarsten和

(2005)European Journal of Cancer，41，2887)。

若干机理可将高胰岛素血症与乳腺癌的发生和结果联系在一起。首先，慢性高胰岛素血症导致卵巢睾酮和雌激素的生成增加并抑制性激素结合球蛋白的肝脏生成，一种与乳腺癌有关的性激素。其次，高胰岛素血症抑制胰岛素样生长因子结合蛋白-1(IGFBP-1)的肝脏生产，并且由此提高了IGF-1的循环水平，这对乳腺组织具有有效的促有丝分裂效应。第三，胰岛素本身可能对乳腺癌细胞存在直接的促有丝分裂作用。

Hardy等的研究((2005)，J.Biol.Chem.280，13285)证明FFAs直接刺激乳腺癌细胞以GPR40依赖性方式的生长。此外，在从120名乳腺癌患者分离出来的肿瘤组织中进行的表达研究证实GPR40的频繁表达强化了Hardy发现的临床相关性(参见，例如，Ma等人，Cancer Cell(2004)6，445)。

另一在由结肠癌患者得到的临床材料上进行的表达研究表明在这些恶性肿瘤中也有相关的类似机理(参见http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/geo/gds/gds_browse.cgi？gds＝1263)。

US 1293741公开了具体的噻唑烷酮类化合物。然而，没有提示本申请所公开化合物在治疗癌症中的应用。

US 4,103,018和US 4,665,083具体公开了噻唑烷酮类化合物。然而，没有提及或建议这些文献所公开的化合物可用于治疗癌症。

WO 2005/051890公开了具体的噻唑烷酮类化合物(其最终被环丙基取代)可以有效治疗糖尿病。然而，在该文献中没有提及或建议所述化合物在治疗癌症中的应用。

EP 1 535 915公开了不同的呋喃和噻吩基化合物。癌症作为众多适应症的一种被提及。

EP 1 559 422公开了宽范围的化合物用于治疗特定癌症。然而，该文献似乎与噻唑烷酮类化合物无关。

国际专利申请WO 2005/075471和WO 2005/116002公开了具体的噻唑烷酮类化合物和噁唑烷酮类化合物作为11-β-羟化类固醇脱氢酶1型抑制剂。其中没有提及或建议所述化合物在治疗癌症中的应用。

国际专利申请WO 2006/040050公开了某些喹唑啉基亚甲基噻唑啉酮作为CDK1抑制剂。类似地，US专利申请US 2006/0004045公开了喹啉基亚甲基噻唑啉酮类。

我们现在已经在利用人乳腺癌细胞系(MDA-MB-231)测试的试验中惊奇地发现能够拮抗FFAs对细胞增殖的刺激作用的化合物。所述的化合物由此可能对此类肿瘤(通常为癌症)的存活能力具有令人惊奇的、有益的抑制作用。

发明内容

按照本发明提供式I的化合物或其可药用盐或溶剂化物，或其药学功能衍生物在制备用于治疗癌症的药物中的应用，

其中

X表示-[C(R₈)(R₉)]_n-；

n表示0、1、2或3；

Y表示-C(O)-、-S(O)₂-或＝C(R₁₀)-；

T表示-S-或-O-；

W表示-NR₇-、-CR₇R₇-、-NR₇C(O)-、-NR₇S(O)₂-、-NR₇C(O)NR₇-、-NR₇C(O)O-或键；

A₁或A₂之一表示双键和另一者表示单键；

当A₁表示单键时，A₂是双键和R₆不存在；

当A₂表示单键时，A₁是双键，并且如果存在，一个R₇(它α连接于式I化合物的所需环上)不存在；

R₁表示-C(O)NR₃R₂、-NR₃R₂、-C(O)OR₂、-NR₄C(O)NR₃R₂、-NR₄C(O)OR₂、-OC(O)NR₃R₂、-NR₄C(O)R₂、-OC(O)R₂、-OR₂、-SR₂、H、烷基、环烷基、杂环基、苄基、芳基或杂芳基(其中后六个基团分别任选地被一个或多个选自B¹、B²、B³、B⁴、B⁵和B⁶的基团取代)；

R₂和R₅在此处使用的各种情况中，独立地代表氢、烷基、环烷基、杂环基、苄基、芳基或杂芳基(其中后六个基团分别任选地被一个或多个选自B⁷、B⁸、B⁹、B¹⁰、B¹¹和B¹²的基团取代)；

R₃、R₄、R₆和R₇在此处使用的各种情况中，独立地代表氢、烷基、环烷基、芳基或苄基(其中后四个基团分别任选地被一个或多个选自B¹³、B¹⁴、B¹⁵和B¹⁶的基团取代)、或杂环基或杂芳基(其中后两个基团分别任选地被一个或多个选自B¹⁴和B¹⁵的基团取代)；

R₈和R₉独立地选自氢、烷基和芳基(其中后两个基团分别任选地被B^16a和B^16b取代)；

R₁₀表示氢、烷基或芳基(其中后两个基团分别任选地被一个或多个选自B¹⁷和B¹⁸的基团取代)；

B¹-B¹⁸独立地代表氰基、-NO₂、卤素、-OR₁₁、-NR₁₂R₁₃、-SR₁₄、-Si(R₁₅)₃、-C(O)OR₁₆、-C(O)NR_16aR_16b、-S(O)₂NR_16cR_16d、芳基或杂芳基(其中芳基和杂芳基本身任选地和独立地被一个或多个选自卤素和R₁₇的基团取代)；或者，B⁴、B⁵、B⁶、B¹⁰、B¹¹、B¹²、B¹⁵、B¹⁶、B^16b或B¹⁸独立地代表R₁₇；

R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₆、R_16a、R_16b、R_16c和R_16d独立地代表H或R₁₇；和

R₁₅和R₁₇在此处使用的各种情况中，独立地代表任选地被一个或多个卤素原子取代的C_1-6烷基。

可以提及的可药用盐包括酸加成盐和碱加成盐。此类盐可以通过常规方式形成，例如通过式I化合物的游离酸或游离碱形式与一或多当量的适当酸或碱的反应，任选地在溶剂中或在所述盐不溶的介质中进行，随后利用标准技术(例如在真空中，通过冻干或通过过滤)去除所述溶剂或所述介质。还可以通过式I的化合物的盐形式的抗衡离子与另一种抗衡离子交换来制成盐，例如利用适当的离子交换树脂。

可药用加成盐的实例包括衍生自无机酸，例如盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸的盐，和衍生自有机酸，例如酒石酸、乙酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸、苯甲酸、乙醇酸、葡糖酸、琥珀酸和芳基磺酸的盐。

本文定义的式I化合物的“药学功能衍生物”包括酯衍生物和/或具有或提供有与任何相关化合物相同的生物功能和/或活性的衍生物。所以，出于本发明的目的，该术语还包括式I化合物的药物前体。

术语式I的相关化合物的“药物前体”包括任何在口服或非肠道给药后在预定时间内体内代谢(例如以6-24小时的给药间隔(即每天1-4次))生成试验可检测量的所述化合物的化合物。为了避免疑惑，术语“非肠道”给药包括除口服给药以外的所有给药形式。

可以通过修改化合物上的官能团以使修饰物在该药物前体施用给哺乳动物对象时能够体内裂解，从而制成式I化合物的药物前体。这种修饰通常通过合成带有药物前体取代基的母体化合物来实现。药物前体包括以下式I化合物，其中式I的化合物中的羟基、氨基、硫氢基、羧基或羰基与任何基团键合且分别可以在体内裂解生成游离羟基、氨基或硫氢基。

药物前体的实例包括，但不限于，羟基官能团的酯和氨基甲酸酯、羧基官能团的酯基、N-酰基衍生物和N-Mannich碱。有关药物前体的一般信息可以参见例如Bundegaard，H.“Design of Prodrugs”第1-92页，Elesevier，NewYork-Oxford(1985)。

为了简便，式I的化合物以及该化合物的可药用盐、溶剂化物和药学功能衍生物此后统称为“式I的化合物”。

式I的化合物可以含有双键并由此各个双键以E(反向)和Z(同向)几何异构体存在。所有这些异构体及其混合物属于本发明的范围内。

式I的化合物可以存在区域异构体并还可以具有互变异构现象。所有互变异构形式及其混合物属于本发明的范围内。尤其是，当R⁶表示H时存在互变异构体。所述的化合物具有不同的R⁶连接点，伴随着一个或多个双键位移。

式I的化合物也可以含有一个或多个不对称碳原子且由此可以具有光学和/或非对映异构现象。可以采用常规技术分离非对映异构体，例如色谱法或分级结晶法。可利用常规技术，例如分级结晶或HPLC法通过分离化合物的外消旋或其他混合物从而分开不同的立体异构体。另外，通过适当的旋光起始原料在不产生外消旋化或差向异构化(即‘手性池’方法)的条件下反应，通过适当起始原料与随后在适当的阶段可脱除的‘手性辅剂’的反应，通过衍生化反应(即拆分，包括动力学拆分)，例如与纯手性酸反应、随后利用常规方式如色谱法分离非对映异构衍生物，或通过与适当的手性试剂或手性催化剂在本领域技术人员已知的条件下的反应可以制成所需的光学异构体。所有立体异构体及其混合物属于本发明的范围内。

除非另外说明，术语“烷基”是指非支链或支链的、环状的、饱和或不饱和(由此形式例如链烯基或链炔基)的烃基，其可以被取代或未取代(被例如，B¹、B²、B⁷、B⁸、B¹³、B¹⁴、B^16a或B¹⁷取代)。其中术语“烷基”是指非环状，优选C_1-10烷基和，更优选，C_1-6烷基(例如乙基、丙基(例如正丙基或异丙基)、丁基(例如支链或非支链丁基)、戊基或更优选，甲基)。其中术语“烷基”是环状基团(其可以是在“环烷基”中规定的)，优选C_3-12环烷基，更优选，C_5-10(例如C_5-7)环烷基。

当在此使用时，亚烷基是指C_1-10(例如C_1-6)亚烷基，优选C_1-3亚烷基，例如亚戊基、亚丁基(支链或非支链的)，优选，亚丙基(正亚丙基或异亚丙基)，亚乙基或，更优选，亚甲基(即-CH₂-)。

当在此使用时，术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。

可以提及的杂环基包括非芳族单环杂环基，其中环系中一个或多个(例如1-4个)的原子不是碳(即杂原子，该杂原子优选选自N、O和S)，和其中环系内的原子总数是在3-12之间(例如5-10之间)。此外，此类杂环烷基可以是饱和或不饱和的含有一个或多个双键和/或叁键，形成例如C_2-q杂环烯基(其中q是所述范围的上限)或C_3-q杂环炔基。可以提及的C_2-q杂环烷基包括7-氮杂双环[2.2.1]庚基、6-氮杂双环[3.1.1]庚基、6-氮杂双环[3.2.1]-辛基、8-氮杂双环[3.2.1]辛基、吖丙啶基、吖丁啶基、二氢吡喃基、二氢吡啶基、二氢吡咯基(包括2，5-二氢吡咯基)、二氧杂环戊烷基(包括1，3-二氧杂环戊烷基)、二氧杂环己烷基(包括1，3-二氧杂环己烷基和1，4-二氧杂环己烷基)、二硫杂环己烷基(包括1，4-二硫杂环己烷基)、二硫杂环戊烷基(包括1，3-二硫杂环戊烷基)、咪唑烷基、咪唑啉基、吗啉基、7-氧杂双环[2.2.1]庚基、6-氧杂双环[3.2.1]辛基、氧杂环丁烷基、氧杂环丙烷基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑烷基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、吡咯啉基、奎宁环基、环丁砜基、3-环丁烯砜基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、四氢吡啶基(例如1，2，3，4-四氢吡啶基和1，2，3，6-四氢吡啶基)、硫杂环丁基、硫杂环丙烷基、硫杂环戊烷基、硫代吗啉基、三硫杂环己烷基(包括1，3，5-三硫杂环己烷基)、托烷基等。如果适宜，杂环烷基上的取代基可位于环系中的任意原子上，包括杂原子。杂环烷基的连接位点可以经过环系中的任意原子包括(如果适合的话)杂原子(例如氮原子)，或可能代表环系一部分的任意稠合碳环上的原子。杂环烷基还可以是N-或S-氧化形式。优选的杂环基团包括环氨基例如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或环醚例如四氢呋喃基，单糖。

当在此使用时，术语“芳基”包括C_6-14(例如C_6-13(例如C_6-10))芳基。此类基团可以是单环、双环或三环并且具有6-14环碳原子，其中至少一个环是芳香性的。芳基的连接点可以经过环系的任意原子。然而，当芳基是双环或三环时，它们经芳香环与分子的其余部分连接。C_6-14芳基包括苯基、萘基等，例如1，2，3，4-四氢萘基、二氢茚基、茚基和芴基。最优选的芳基包括苯基。

当在此使用时，术语“杂芳基”是指含有一个或多个优选选自N、O和S的杂原子(例如1-4个杂原子)的芳香基(由此形成，例如单-、二-或三环杂芳基)。杂芳基包括那些具有5-14(例如10)员的基团并且可以是单环、二环或三环，条件是至少一个环是芳香性的。然而，当杂芳基是二环或三环时，它们经芳香环与分子的其余部分相连。可以提及的杂环基包括苯并噻二唑基(包括2，1，3-苯并噻二唑基、)、异二氢苯并噻喃基和、更优选吖啶基、苯并咪唑基、苯并二氧杂环己烷基、苯并二氧杂环庚三烯基、苯并二氧杂环戊烷基(包括1，3-苯并二氧杂环戊烷基)、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并噻唑基、苯并噁二唑基(包括2，1，3-苯并噁二唑基)、苯并噁嗪基(包括3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪基)、苯并噁唑基、苯并吗啉基、苯并硒杂二唑基(benzoselenadiazolyl)(包括2，1，3-苯并硒杂二唑基)、苯并噻吩基、咔唑基、色满基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吲唑基、二氢吲哚基、吲哚基、异苯并呋喃基、异色满基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、萘啶基(包括1，6-萘啶基或，优选1，5-萘啶基和1，8-萘啶基)、噁二唑基(包括1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基和1，3，4-噁二唑基)、噁唑基、吩嗪基、吩噻嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹嗪基、喹喔啉基、四氢异喹啉基(包括1，2，3，4-四氢异喹啉基和5，6，7，8-四氢异喹啉基)、四氢喹啉基(包括1，2，3，4-四氢喹啉基和5，6，7，8-四氢喹啉基)、四唑基、噻二唑基(包括1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基和1，3，4-噻二唑基)、噻唑基、二氢苯并噻喃基、thiophenetyl、噻吩基、三唑基(包括1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基和1，3，4-三唑基)等。杂芳基上的取代基，如果适宜的话，位于环系中任意原子上，包括杂原子。杂芳基的连接点可以经过环系上的任意原子包括(如果适当的话)杂原子(例如氮原子)，或可经过可以代表该环系的一部分的任意稠合碳环上的原子。杂芳基还可以是N-或S-氧化物形式。特别优选杂芳基包括吡啶基、吡咯基、喹啉基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、噻二唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、嘧啶基、吲哚基、吡嗪基、吲唑基、嘧啶基、thiophenetyl、吡喃基、咔唑基、吖啶基、喹啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、噌啉基和蝶啶基。

为了避免疑惑，在式I的化合物中的两个或多个取代基的特性相同的情况中，各自取代基的实际特性不以任何方式互相依赖。例如，在其中R¹和R²均是被一个或多个C_1-6烷基取代的芳基的情况中，所针对的烷基可以相同或不同。

为了避免疑惑，当术语例如“B⁴-B¹⁸”在此使用时，本领域技术人员应理解是指包含B¹、B²、B³、B⁴、B⁵、B⁶、B⁷、B⁸、B⁹、B¹⁰、B¹¹、B¹²、B¹³、B¹⁴、B¹⁵、B¹⁶、B^16a、B^16b、B¹⁷和B¹⁸。

为了避免疑惑，当‘苄基’是取代的，则该取代基优选位于该苄基的苯环上，而不是亚甲基(-CH₂-)上。为了避免疑惑，当Y表示＝C(R¹⁰)-时，是指下面式Ia的化合物

可以提及的式I化合物包括那些其中：

Y优选表示-C(O)-；

R₁表示-C(O)NR₃R₂、-NR₃R₂、-C(O)OR₂、-NR₄C(O)NR₃R₂、-NR₄C(O)OR₂、-OC(O)NR₃R₂、-NR₄C(O)R₂、-OC(O)R₂、-OR₂、-SR₂、H、烷基、卤代烷基环烷基、杂环基、苄基、芳基或杂芳基；

R₂和R₅独立地代表，在此处使用的各种情况中，氢、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、苄基、芳基或杂芳基；

R₃、R₄、R₆和R₇独立地代表，在此处使用的各种情况中，芳基或，更加具体地，氢、烷基、卤代烷基、环烷基或苄基；

R₈和R₉独立地选自氢、烷基和芳基；

R₁₀表示氢、烷基、卤代烷基或芳基。

其他可以提及的式I的化合物包括那些其中：

B¹-B¹⁸独立地代表卤素、-OR₁₁、-NR₁₂R₁₃、-SR₁₄、-Si(R₁₅)₃、-C(O)OR₁₆或芳基(其中芳基本身任选地被一个或多个选自卤素或R₁₇的基团取代，或优选未取代)；

R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄和R₁₆独立地代表R₁₇或，更优选是H。

B¹-B¹⁸还可以独立地代表官能团例如羟基、胺、硫化物、甲硅烷基、羧酸、卤素、芳基等。

可以提及的其他的式I化合物包括那些其中：

Y表示-C(O)-；

T表示-S-；

n表示1；

W表示-N-；

A₂表示单键和A₁是双键；和/或R₆表示H；

R₁和R₅独立地代表芳基或杂芳基。

可以提及的其他的式I化合物包括那些其中：

X是亚烷基或键(即当n表示0时)；

T表示-S-；

Y表示＝C(H)-或，优选-C(O)-；

W表示-NR₇-；

A₁、A₂、R₁、R₂和R₅定义如上；和/或

R₃、R₄和R₆独立地代表氢、烷基(例如任选地被一个或多个选自B¹³的基团取代)、卤代烷基、环烷基(例如任选地被一个或多个选自B¹⁴的基团取代)或苄基(例如任选地被一个或多个选自B¹⁶的基团取代)。

更优选的式I的化合物包括那些其中：

X表示-CH₂-；

Y表示-C(O)-；

R₁和R₂独立地代表定义如上的芳基(例如苯基)(即R₁表示任选地被一个或多个B⁵基团取代的芳基和R₂表示任选地被一个或多个B¹¹基团取代的芳基)；

当R₁和/或R₂表示苯基时，它/它们在相对于R₁或R₂与X的连接点的对位取代；

B⁵和B¹¹独立地代表卤素；和/或

R₅表示杂芳基(例如吡啶基)。

更优选式I的化合物包括那些其中：

R₁表示-C(O)NHR₂；

R₂表示芳基(例如苯基)；

当R₂表示苯基时，取代(即被B¹¹取代基取代)发生在对位(相对于R₂与式I化合物的其余部分的连接点)；和/或

B¹¹表示C₁-C₆烷基。

在本发明的另一优选实施方式中：

R₁是-NHR₂；

R₂是芳基(例如苯基)；

当R₂表示苯基时，它(即被B¹¹取代基取代)在对位取代；

B¹¹表示C₁-C₆烷基；

Y表示＝C(H)-；

R₅表示芳基(例如苯基)；和/或

当R₅表示苯基时，它或者未取代或者被卤素(即B¹¹表示卤素)取代。

在本发明另一优选实施方式中：

R₅表示芳基(例如苯基)；

当R₅表示苯基时，它在对位被取代(即被B¹¹取代基取代)；和/或

B¹¹表示R₁₇；

R₁₇表示C_1-6烷基优选被一个或多个卤素原子取代(由此形成卤代烷基基团)。

在本发明的另一优选实施方式中；

Y表示＝C(H)-；

R₅表示芳基(例如苯基)；

当R₅表示苯基，它在对位取代(即被B¹¹取代基取代)；B¹¹表示卤素或R₁₇；和/或

R₁₇表示C_1-6烷基优选被一个或多个卤素原子取代(由此形成卤代烷基基团)。

在本发明的另一优选实施方式中：

X表示单键(即n表示0)；

R₁是-C(O)NHR₂；

R₂是芳基(例如苯基)；

当R₂表示苯基时，它被B¹¹取代；

B¹¹表示R₁₇；和/或

R₁₇表示C₁-C₆烷基。

式I的优选化合物包括那些其中：

T表示-S-；

Y表示＝C(R₁₀)-，优选，-S(O)₂-或，更优选，-C(O)-；

R₁₀表示H或，更优选，烷基(例如甲基或三氟甲基)；

W表示-CR₇R₇-、键，或，更优选，-NR₇-、-NR₇C(O)-、-NR₇C(O)O-、-NR₇C(O)NR₇-或-NR₇S(O)₂-；

R₅表示任选取代的(即被B⁷)烷基(例如C_1-3烷基，例如亚丙基或，优选，异丙基或甲基；由此形成，例如，苄基)、环烷基(例如环己基)或，更优选表示任选取代的(即被B¹¹)芳基(例如苯基)或任选取代的(即被B¹²)杂芳基(例如2-吡啶基)；

n表示3或0或，更优选，1或2；

R₈和R₉独立地代表C_1-3(例如C_1-2)烷基(例如甲基)或，更优选，H；

R₁表示(例如当n表示1)烷基或，更优选-NR₃R₂、-OR₂、-SR₂、-NR₄C(O)R₂、-NR₄C(O)NR₃R₂、-NR₄C(O)OR₂，特别是-C(O)NR₃R₂、-C(O)OR₂，更特别地，任选取代的(即被B⁶)杂芳基(例如呋喃基，例如呋喃-2-基或噻吩基，例如噻吩-2-基)或，尤其是，任选取代的(即被B⁵)芳基(例如苯基)；

当n表示0时，则R₁优选表示烷基，例如C_1-3烷基(例如丙基或甲基)，该基团饱和或不饱和(例如含有一个或两个双键，其中之一是，例如，直接连接于式I的必要5-元环)，由此形成，例如，次甲基(即＝CH₂)或次丙基(即＝CH-CH＝CH-)，和该基团未取代或，优选，被(例如在末端位置)一个或多个(例如一个)B¹取代(由此形成，例如，-C(OH)(H)-或，优选，苄基)；

R₄表示C_1-3(例如C_1-2)烷基(例如甲基)或H；

R₃表示C_1-3(例如C_1-2)烷基(例如甲基)或，优选，H；

R₂表示任选取代的(即被B⁷)烷基(例如C_1-3烷基，例如乙基或，优选，甲基；由此形成，例如，苄基)或，优选，任选取代的(即被B¹¹)芳基(例如苯基)或(例如当R₁表示-C(O)OR₂)H；

当W表示-NR₇-和R₇不存在时，则R₆表示烷基例如C_1-6(例如C_1-3)烷基(例如甲基)或芳基(例如苯基)，两者可以分别被一个或多个的B¹³或B¹⁵取代，或更优选未取代，或，更优选R₆表示H；

当W表示-NR₇-和R₆不存在时，则R₇表示C_1-3(例如C_1-2)烷基(例如甲基)、芳基(例如苯基)或苄基，它们全部可以分别被一个或多个B¹³、B¹⁵和B¹⁶取代，或，更优选未取代；

当W表示-CR₇R₇-时，则A₂表示双键；

当W表示-CR₇R₇-时，则各个R₇独立地代表，在各种情况下，C_1-3(例如C_1-2)烷基或H；

B¹-B¹⁸(和，特别是B⁵、B⁶、B¹¹和B¹²)独立地代表氰基、NO₂、卤素(例如氯、氟或溴)、-OR₁₁、-C(O)OR₁₆、-C(O)NR_16aR_16b或-S(O)₂NR_16cR_16d；和/或

B⁴-B⁶、B¹⁰-B¹²、B¹⁵、B¹⁶和B¹⁸(并且，特别是，B⁵、B¹¹和B¹²)表示R₁₇；和/或

B¹-B¹⁸(并且，特别是，B¹和B⁷)独立地代表杂芳基(例如呋喃基，例如呋喃-2-基或噻吩基，例如噻吩-2-基)或，优选，芳基(例如苯基)，其两者可以被一个或多个选自卤素(例如氟)或R₁₇的基团取代；

R₁₁表示C_1-3(例如C_1-2)烷基(例如甲基或乙基)或H；

R₁₆表示H或C_1-3(例如C_1-2)烷基(例如乙基)；

R_16a、R_16b、R_16c和R_16d独立地代表C_1-2烷基或，更优选，H；

R₁₇表示任选被一个或多个卤素(例如氟)原子取代的C_1-4(例如C_1-3)烷基(例如甲基或异丙基)(由此形成，例如，三氟甲基)。

优选：

R₁₀不代表H；

当Y表示＝C(R₁₀)-，W不代表-N(R₇)C(O)-；

n表示1、2或3；

R₃、R₄、R₆和R₇独立地代表，在此处使用的各种情况中，氢、烷基、环烷基、芳基或苄基(其中后四个基团任选地分别被一个或多个选自B¹³、B¹⁴、B¹⁵和B¹⁶的基团取代；

R₁不代表H或如上所述的烷基；

R₅不代表H。

优选的式I的化合物包括那些其中：

当X表示单键(即n表示0)和R₁表示任选取代的烷基时，则它优选是饱和的；

当X不代表单键(即n不代表0)时，则R₁不代表-NR₃R₂、-OR₂、-SR₃、-NR₄C(O)R₂、-NR₄C(O)NR₃R₂或-NR₄C(O)OR₂；

当X表示-CH₂-，R₁表示任选取代的芳基，W表示-NR₇-，则：

(i)R₅不代表烷基或环烷基；或

(ii)R₅不代表氢；

当X表示单键(即n表示0)和R₅表示任选取代的芳基时，则R₁不代表任选取代的烷基或氢；

当X表示-CH₂-和R₅表示任选取代的芳基时，则R₁不代表-C(O)NR₃R₂；

当X表示-CH₂-和R₅表示任选取代的烷基或芳基，则R₁不代表-C(O)NR₃R₂。

一些式I的化合物本身是新的。在这方面，进一步提供定义如上的式I化合物但其中Y表示-S(O)₂-，条件是当T表示-S-，W表示-NR₇-和：

(a)A₁表示双键，n表示0和R₁表示苯基时，则(i)当R₆表示甲基R₅不代表苯基和(ii)当R₅表示甲基R₆不代表苯基；和

(b)A₂表示双键，n表示1、R₁、R₇、R₈和R₉全部代表H时，则R₅不代表3-氯苄基。

更优选式I的化合物包括那些定义如下的实例和，特别是：

5-(4-氟苄基)-2-(吡啶-2-基亚氨基)噻唑烷-4-酮；

5-(对-甲基苄基)-2-(4-氯苯基亚氨基)噻唑烷-4-酮；

5-(3-(三氟甲基)苄基)-2-(对甲苯基亚氨基)噻唑烷-4-酮；

5-(3-(三氟甲基)苄基)-2-(4-氯苯基亚氨基)噻唑烷-4-酮；

5-(3-(三氟甲基)苄基)-2-(4-异丙基苯基亚氨基)噻唑烷-4-酮；

5-(3-(三氟甲基)苄基)-2-(4-甲氧基苯基亚氨基)噻唑烷-4-酮；

5-(3-(三氟甲基)苄基)-2-(苯基亚氨基)噻唑烷-4-酮；

2-(3，4-二氯苯基亚氨基)-5-(3-(三氟甲基)苄基)噻唑烷-4-酮；

2-(2，4-二氯苯基亚氨基)-5-(3-(三氟甲基)苄基)噻唑烷-4-酮；

5-(3-(三氟甲基)苄基)-2-(对甲苯基亚氨基)-3-甲基噻唑烷-4-酮；

N-(5-(3-(三氟甲基)苄基)-4-氧代噻唑烷-2-亚基)-4-氯苯甲酰胺；

5-(3-(三氟甲基)苄基)-2-(4-氯苯基)磺酰基亚氨基噻唑烷-4-酮；

5-(3-(三氟甲基)苄基)-4-氧代噻唑烷-2-亚基氨基甲酸苯酯；

5-(4-甲氧基苯乙基)-2-(对甲苯基亚氨基)噻唑烷-4-酮；

5-(4-甲氧基苯乙基)-2-(苯基亚氨基)噻唑烷-4-酮；和

2-(对甲苯基亚氨基)-5-苯乙基噻唑烷-4-酮。

特别优选的式I的化合物包括：

5-(4-氟苄基)-2-(吡啶-2-基亚氨基)噻唑烷-4-酮；

5-(3-(三氟甲基)苄基)-2-(4-氯苯基亚氨基)噻唑烷-4-酮；

5-(3-(三氟甲基)苄基)-2-(对甲苯基亚氨基)噻唑烷-4-酮

5-(4-甲氧基苯乙基)-2-(对甲苯基亚氨基)噻唑烷-4-酮；

5-(4-甲氧基苯乙基)-2-(苯基亚氨基)噻唑烷-4-酮；和

2-(对甲苯基亚氨基)-5-苯乙基噻唑烷-4-酮。

尤其优选的式I的化合物包括5-(3-(三氟甲基)苄基)-2-(4-氯苯基亚氨基)噻唑烷-4-酮

式I的化合物可以是已知的和/或可以商购。其他式I的化合物(例如无法商购的)可按照本领域技术人员熟知的技术制备，例如如下所述。

根据本发明的另一方面提供一种制备式I的化合物的方法，该方法包括：

(i)对于其中Y表示-C(O)-，W表示-NR₇，和A₁表示双键(和R₇因此不存在)的式I化合物，：将

(A)式II的化合物，

(B)式III的化合物，

其中R^a表示C_1-6烷基(例如乙基；由此形成酯基)，L¹表示适宜的离去基团，例如卤素(例如溴或氯)或磺酸基(例如甲磺酸基或，优选，甲苯磺酸基)；或

(C)式IV的化合物，

其中，在所有情况中，X和R₁定义如上，

与，在各种情况中，式V的化合物的反应，

其中T^a表示S或O和R₆定义如上，在本领域技术人员已知的反应条件下，例如对于上述反应(A)条件例如是Blanchet等，Tetrahedron Letters，2004，45，4449-4452所述的那些；对于上述反应(B)，条件例如是St.Laurent等，Tetrahedron Letters，2004，45，1907-1910；K.Arakawa等，Chem.Pharm.Bull.1997，45，1984-1993；A.Mustafa，W.Musker，A.F.A.M.Shalaby，A.H.Harhash，R.Daguer，Tetrahedron 1964，20；25-31；或P.Herold，A.F.Indolese，M.Studer，H.P.Jalett，U.Siegrist，H.U.Blaser，Tetrahedron 2000，56，6497-6499所述的那些，并且对于上述反应(C)，条件例如是Le Martchalal等，Tetrahedron1990，46，453-464所述的那些；

(ii)对于其中Y表示-S(O)₂-，W表示-NR₇-，和A₁表示双键(和R₇因此不存在)，X表示-[R₈R₉]_n-其中n表示0和R₁表示H的式I化合物，将式VI的化合物，

其中L²表示适宜的离去基团，例如卤素(例如氯)，与式VII的化合物的反应，

R₅-N＝C＝T^a    VII

其中T^a定义如上但优选S且R₅定义如上，在本领域技术人员已知的条件下反应，例如那些Zbirovsky和Seifert，Coll.Czech.Chem.Commun.1977，42，2672-2679或Von Zaki El-Heweri，Franz Runge，Journal für praktischeChemie，4，Band 16，1962所述的，例如在碱的存在下(例如NaOH的水溶液)在适当溶剂(例如丙酮)中，例如在高温下(例如50°)；

(iii)对于其中A₁表示双键(和R₇因此不存在)，X表示-[R₈R₉]_n-其中n表示1、2或3和R₁定义如上，并且优选Y表示-S(O)₂-和/或W表示-NR₇的式I化合物，将其中n表示0和R₁表示氢的式I的相应化合物，与式VIII的化合物反应，

R_1a-X^a-L³        VIII

其中X^a表示-[R₈R₉]_n-其中n表示1、2或3和R_1a表示定义如上的R₁，或n表示0和R_1a表示定义如上的R₁，条件是它不表示氢、芳基或杂芳基，和L3表示适当的离去基团(例如卤素或磺酸基)，在本领域技术人员已知的反应条件下，例如，在适当碱的存在下(例如有机金属碱(例如有机锂)、碱金属碱(例如氢化钠)或酰胺盐(例如(Me₃Si)₂NNa)等)和适当溶剂中(例如四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等)在等于或低于室温下(例如在零度以下的温度(例如-78℃)进行反应。例如，对于其中Y表示-S(O)₂-和/或W表示-NR₇的式I化合物的合成，反应条件包括那些在上述方法步骤(ii)中提及的公开在杂志文献中条件；

(iv)对于其中n表示0和R₁表示定义如上任选取代(即被B¹)的链烯基的式I的化合物，其中链烯基的一个双键直接连接于式I的所需环上或R₁表示被-OH基取代的烷基，该-OH基位于该烷基与式I的所需环的连接点的α位，该烷基进一步任选地按照上述定义(即被B¹)取代，并且在两种情况中，W表示-NR₇C(O)-、-NR₇S(O)₂-、-NR₇C(O)NR₇-、-NR₇C(O)O-或-NR₇-、-CR₇R₇-或键，将其中其中n表示0和R₁表示H的相应式I化合物与式IX的化合物的反应，，

R_1b＝O    IX

其中R_1b表示如上定义被B¹任选取代的烷基，在本领域技术人员已知的反应条件下。例如为了制备其中R₁表示链烯基的定义如上的化合物，在标准脱水条件下，例如在适当碱的存在下(例如NaOAc或下面方法步骤(vii)所述的适当碱)在适当溶剂存在下(例如冰醋酸)，如A.Mustafa，W.Musker，A.F.A.M.Shalaby，A.H.Harhash，R.Daguer，Tetrahedron 1964，20，25-31中进行。对于其中R₁表示被-OH取代的定义如上的烷基的化合物的制备，反应在适当碱的存在下(例如二异丙基酰胺锂或另一下面方法步骤(vii)所述的适当碱)在适当溶剂存在下(例如无水THF)在等于或低于室温下(例如约0℃)在惰性气氛中进行。本领域技术人员应理解对于其中R₁表示任选取代的链烯基的如上定义的化合物的制备，这可以包括上述式I化合物的中间体，在该式I化合物中R₁如上定义表示被-OH取代的烷基(该中间体可为能分离的)，该中间体可能需要单独转化为链烯基，例如使-OH转化为更好的离去基团，例如任选地在适当碱(例如三乙胺)和催化剂(例如DMAP)的存在下、在适当溶剂(例如二氯甲烷)中在室温以下(例如约0℃)与三氟乙酸酐等反应，例如采用Zbirovsky和Seifert，Coll.Czech.Chem.Commun.1977，42，2672-2679所述的条件；

(v)对于其中n表示0和R₁表示饱和的任选取代(即被B¹取代)定义如上的烷基，Y表示-S(O)₂，或优选，-C(O)-或＝C(R₁₀)-的定义如上的式I化合物，将其中R₁表示任选取代的不饱和烷基的相应式I化合物在标准反应条件下还原，例如在适当(例如化学选择性)还原剂例如LiBH₄的存在下、任选地在适当溶剂例如THF或吡啶(或其混合物)中进行，例如R.G.Giles，N.J.Lewis，J.K.Quick，M.J.Sasse，M.W.J.Urquhart，L.Youssef，Tetrahedron 2000；56，4531-4537所说的。为了获得所需还原选择性，本领域技术人员应理解还原剂的选择是重要的(即同时不还原其他官能团，例如式I化合物中的羰基)。其他方法包括在标准条件下氢化还原，例如在氢气或初生的氢、在适当溶剂(例如醇溶剂)和催化剂(例如Pd/C)的存在下进行；

(vi)对于其中R₆是烷基、环烷基或苄基的式I的化合物，其全部任选地按照上述定义取代，将其中R₆表示H的式I的化合物与式X的化合物反应，

R_6aL⁴        X

其中R_6a表示烷基、环烷基或苄基(例如其任选地分别被一个或多个选自B¹³、B¹⁴或B¹⁶的基团取代)和L⁴表示适宜的离去基团，例如卤素(例如碘或溴)或磺酸基，在标准反应条件下，例如在大约室温下，在适当碱的存在下(例如氢化钠、碳酸氢钠、碳酸钾、吡咯烷并吡啶、吡啶、三乙胺、三丁胺、三甲基胺、二甲基氨基吡啶、二异丙胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯、氢氧化钠或其混合物)，在适当的溶剂中(例如吡啶、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、三乙胺、二甲基亚砜、水或其混合物)和，在两相反应条件的情况下，任选地在相转移催化剂的存在下进行；

(vii)对于被至少一个表示-C(O)NR_16aR_16b基团的B¹-B¹⁸取代的式I化合物，将其中那个/那些(如果适合的话)B¹-B¹⁸取代基表示-C(O)OR₁₆的相应的式I化合物，与式XI的化合物，

HNR_16aR_16b    XI

或其保护的衍生物(例如盐)反应，其中R_16a和R_16b定义如上，例如在标准偶联反应条件下反应。例如，在其中R₁₆表示H的情况下，在适当偶联剂的存在下(例如1，1’-羰基二咪唑、N，N’-二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲基氨基-丙基)-3-乙基碳二亚胺(或其盐酸盐)、N，N’-二琥珀酰亚胺基碳酸酯、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)-鏻六氟磷酸盐、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐、苯并三唑-1-基氧基三-吡咯烷并鏻六氟磷酸盐、溴-三-吡咯烷并鏻六氟磷酸盐、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟碳酸盐或1-环己基碳二亚胺-3-丙氧基甲基聚苯乙烯)，适当的碱(例如氢化钠、碳酸氢钠、碳酸钾、吡咯烷并吡啶、吡啶、三乙胺、三丁胺、三甲基胺、二甲基氨基吡啶、二异丙基胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯、氢氧化钠、N-乙基二异丙基胺、N-(甲基聚苯乙烯)-4-(甲基氨基)吡啶、二(三甲基甲硅烷基)-酰胺钾、二(三甲基甲硅烷基)酰胺钠、叔丁醇钾、二异丙基酰胺锂、2，2，6，6-四甲基哌啶锂或其混合物)和适当的溶剂(例如四氢呋喃、吡啶、甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙腈或二甲基甲酰胺)。或者，例如在其中R₁₆不是H的情况下(即-C(O)OR₁₆表示酯基)，该反应可在适当试剂(例如三甲基铝)的存在下在适当溶剂(例如苯)的存在下，例如在高温(例如约60℃)下进行，例如Hwang，K.-J.；O’Neil，J.-P.；Katzenellenbogen，J.A.J.Org.Chem.1992，57，1262所述。

(viii)对于其中W表示-NR₇C(O)-、-NR₇S(O)₂-、-NR₇C(O)NR₇-或-NR₇C(O)O-的式I的化合物，将其中W表示-NR₇和R₅表示H的相应的式I化合物，与式XII的化合物反应，

L⁵W^xR₅     XII

其中W^x表示-C(O)-、-S(O)₂、-C(O)NR₇-或-C(O)O-，L⁵表示适当的离去基团例如卤素(例如氯)和R⁵定义如上，在本领域技术人员已知的反应条件下进行，例如在适当碱(例如NaH、NaOH、三乙胺、吡啶、另一种上述方法步骤(vii)提及的适当碱或其混合物)和溶剂(例如吡啶(其可充当碱和溶剂)DMF或二氯甲烷(例如进一步在水和任选地，相转移催化剂的存在下))的存在下，例如在室温下例如按照Hurst，D.T.；Stacey，A.D.，Nethercleft，M.，Rahim，A.，Harnden，M.R.Aust.J.Chem.1998，41，1221所述的；或

(ix)对于其中W表示-NR₇C(O)NH-的化合物，将其中W表示-NR₇和R₅表示H的相应的式I的化合物与式XIII的化合物反应，

R₅-N＝C＝O     XIII

其中R₅定义如上，在标准条件下，例如，在适当溶剂的存在下(例如极性非质子溶剂例如甲苯)和在高温下(例如回流)，例如如上述方法(viii)的方面中提及的杂志文献中所述的内容。

式II的化合物可以通过式XIV的化合物，

R₁-X-C(O)H     XIV

其中R₁和X定义如上，与三氯乙酸在本领域技术人员已知的标准条件下反应来制备，例如那些在上述方法步骤(i)(部分(A))的方面中提及的杂志文献所述的内容。

式III的化合物可以商购，在标准条件下制备，或者对于那些其中X表示-CH₂-，R₁表示任选取代定义如上的芳基或杂芳基和L¹表示卤素的化合物，将式XV的化合物反应，

R_1cNH₂    XV

其中R_1c表示芳基或杂芳基(例如任选被B⁵和B⁶取代)，生成相应的重氮盐(例如通过与亚硝酸钠在低温例如约0℃下反应)，随后将式XVI的化合物反应，

R^a-OC(O)CH＝CH₂    XVI

其中R^a定义如上，在适当溶剂(例如丙酮)和氢卤酸的存在下，氢卤酸优选是浓缩的(例如在其中L¹表示氯的情况下，是浓盐酸)，任选地在有助于卤化物在丙烯酸酯/烯酮上的Michael加成的试剂例如氧化亚铜的存在下进行。

其中L¹表示磺酸基(例如甲苯磺酸基或甲磺酸基)的式III的化合物可以通过将相应式III但其中L¹表示-OH的化合物与适当磺酰氯(例如甲苯磺酰氯或甲磺酰氯)在本领域技术人员已知的标准条件下反应来制备，例如那些上述式I的化合物的制备方面中所述的(上述方法步骤(vi))

式VI的化合物可以通过式XVII的化合物，

其中L⁶表示适当的离去基团例如卤素(例如氯)和L²定义如上，与氨(例如气态或其他形式)反应来制备，例如在本领域技术人员已知的标准条件下，例如那些在上述式I的化合物的制备方面中所述的(上述方法步骤(vi))，或优选，在乙醚的存在下在低温下(例如约0℃)，其中本领域技术人员应理解氨还充当碱。

式IV、V、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI和XVII的化合物(和某些式I、II、III和VI的化合物)或者可商购，或者文献中已知的，或可以按照本文所述的类似方法获得(或本文所包括的参考文献中所述的方法)，或通过常规合成方法，按照标准技术，由可得到的起始原料利用适当的试剂和反应条件制备。

在最终的式I化合物或相关中间体中的取代基例如R₁、R₅、R₆、X、W和Y可以在上述方法之后或过程中通过本领域技术人员熟知的方法被修饰一次或多次。此类方法的实例包括取代、还原、氧化、烷基化、酰化、水解、酯化和醚化。前体基团可以在反应过程中的任何时间转变为不同的此类基团或转变为式I中定义的基团。

式I的化合物可以利用常规技术从其反应混合物中分离。

本领域技术人员应理解，在上文和下文的方法中，中间体化合物的官能团可能需要用保护基保护。

官能团的保护和脱保护可以在所述流程的反应之前或之后进行。

保护基可以按照本领域技术人员熟知的和本文之后所述的技术脱除。例如，本文所述的被保护的化合物/中间体可以利用标准脱保护技术化学转化为未保护化合物。

此类型所涉及的化学是指保护基的要求和类型以及完成该合成的顺序。

保护基的使用详细公开在“Protective Groups in Organic Chemistry”，J WF McOmie编辑，Plenum Press(1973)，和“Protective Groups in OrganicSynthesis”，第3版，T.W.Greene & P.G.M.Wutz，Wiley-Interscience(1999)。

在此使用的术语“官能团”，在未保护的官能团的情况下，是指羟基-、硫醇基-、氨基功能团、羧酸，并且在保护的官能团的情况下，是指低级烷氧基、N-、O-、S-乙酰基、羧酸酯。

术语“癌症”本领域技术人员应理解为包括以下疾病类型中的一种或多种疾病，其特征在于细胞的失控分裂和这些细胞侵入其他组织的能力，其或者通过侵入、增殖直接生长到相邻组织中，或通过转移植入到远处位置。

在一优选的实施方式中，式I的化合物能够抑制癌细胞的增殖。所谓“增殖”，我们包括癌细胞数量和/或大小的增加。

或者优选，式I的化合物能够抑制癌细胞的转移。

所谓“转移是指癌细胞从对象体内的原发性肿瘤位置移动或迁移(例如侵袭)到对象体内其他一处或多处区域(其中所述细胞随后可能形成继发性肿瘤)。所以，在一实施方式中本发明提供完全或部分抑制患癌症对象的继发性肿瘤的形成的化合物和方法。本领域技术人员应理解，所述的式I化合物对于“转移”的作用不同于此类化合物可有或可无的对于癌细胞增殖性的任何作用。

有利的，式I的化合物可能能够选择性抑制癌细胞的增殖和/或转移。

所谓“选择性”，我们是指所述的化合物抑制癌细胞的增殖和/或迁移的程度大大超过它调节非癌细胞的功能(例如增殖)的程度。优选地，所述的化合物只抑制癌细胞的增殖和/或转移。

所述药物适用于任何癌症类型的治疗。例如，所述的癌细胞可以选自乳腺、胆管、脑、结肠、胃、生殖器官、甲状腺、造血系统、肺和呼吸道、皮肤、膀胱、肝脏、鼻咽、神经细胞、肾脏、前列腺、淋巴腺和胃肠道的癌细胞。优选地，所述的癌症选自结肠癌(包括结肠直肠腺瘤)、乳腺癌(例如绝经后乳腺癌)、子宫内膜癌、造血系统癌(例如白血病、淋巴瘤等)、甲状腺癌、肾癌、食管腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、胆囊癌、肝癌和子宫颈癌。更优选，所述的癌症选自结肠、乳腺和前列腺的癌症。

优选地，所述的癌细胞是乳腺癌细胞。

根据本发明的另一方面提供一种治疗癌症的方法，该方法包括施用有效量的式I化合物给需要此治疗的患者。

为了避免疑惑，在本发明的全文中，术语“处理”、“治疗”和“疗法”包括对需要此的患者的治疗性或姑息性处理，以及对易感染癌症的患者的预防性处理和/或诊断。

“患者”包括哺乳动物(包括人)患者。

术语“有效量”是指化合物对被治疗患者产生治疗作用的量(例如足够治疗或预防该疾病)。该作用可以是客观的(即可通过某些试验或标记物测量到)或主观的(即该对象给出迹象或感觉到效果)。

新的定义如上的式I化合物用作药物并且因此注明用作药物。

根据本发明，式I的化合物可以单独给药，但优选经口服、静脉内、肌肉内、皮内、皮下、透粘膜(例如舌下或经颊)、直肠、透皮、经鼻、经肺(例如经气管或支气管)、局部给药，通过任何其他非肠道途径，以含有所述化合物的药物制剂的形式以可药用的剂型给药。优选的给药模式包括口服、静脉内、皮内或皮下、经鼻、肌肉内或腹膜内给药。

式I的化合物一般作为药物制剂以和可药用辅剂、稀释剂或载体的混合物形式给药，它可以根据给药途径和标准药物实践进行选择。此类可药用载体可以是在化学上对活性化合物呈惰性并且可以在使用条件下没有有害副作用或毒性。适当的药物制剂可以参见，例如，Remington The Science andPractice of Pharmacy，19th ed.，Mack Printing Company，Easton，Pennsylvania(1995)。对于非肠道给药，可以使用非肠道可接受的水溶液，它不含热原且具有所需pH、等渗性和稳定性。适当的溶液是本领域技术人员熟知的，和文献报道的许多方法。给药方法的概述还可以参见例如Langer，Science 249，1527(1990)。

另外，适当制剂的制备可以是本领域技术人员利用常规技术和/或按照标准和/或可接受的药物实践来非创造性地获得。

本发明的另一方面包括含有治疗有效量的定义如上的新的式I化合物和可药用赋形剂例如辅剂、稀释剂或载体的药物组合物。

式I化合物在制剂中的含量应取决于病症的严重程度、被治疗的患者、以及使用/采用的化合物，但这些本领域技术人员都可以进行非创造性地判断。

根据该疾病和被治疗的患者，以及给药的途径，式I的化合物可以以变化的治疗有效剂量施用给需要其的患者。

然而，施用给哺乳动物特别是人的剂量，在本发明中应当足以在哺乳动物中在合理的时间框架内产生治疗反应。本领域技术人员应懂得对精确剂量和组成的选择，并且最适合的给药方案应具体受到制剂的药理学性质、被治疗病症的性质和严重性，接受者的身体条件和精神敏感性，以及具体化合物的效价、被治疗患者的年龄、状况、体重、性别和反应、疾病的阶段/严重性的影响。

给药可能是连续的或间隔的(例如通过快速浓注)。还可以通过给药的定时和次数来决定剂量。在口服或非肠道给药的情况中，该剂量可以由约0.01mg变化为约1000mg/天的式I化合物(或，如果使用，相应量的其可药用盐或药物前体)。

在任何活动中，医学实践者或其他技术人员，应该能够常规性地判断实际剂量，其应该是最适合该患者个体的。上述剂量是一般情况的示例；显然，个别情况下可能高于或低于所述的剂量范围，但这也属于本发明的范围内。

式I的化合物可以以联合疗法与一种或多种其他有效治疗癌症的药物联合给药或使用。

根据本发明的另一方面，提供的组合产品含有：

(A)式I的化合物；和

(B)另一种有效治疗癌症的治疗剂，

其中各个组分(A)和(B)与可药用辅剂、稀释剂或载体混合配制。

此类组合产品提供了式I的化合物与另一种治疗剂的联合给药，并且可作为单独制剂提供，其中那些制剂中的至少一种含有式I的化合物，和至少一种含有另一种治疗剂，或可以提供(即配制)组合制剂(即作为包括式I的化合物和另一治疗剂的单一制剂提供)。

因此，进一步提供：

(1)一种药物制剂，其中含有式I化合物；有效治疗癌症的另一种治疗剂；和可药用辅剂、稀释剂和载体；和

(2)多部分的试剂盒，其中含有组分：

(a)药物制剂，其中含有式I的化合物与可药用辅剂、稀释剂或载体的混合物；和

(b)药物制剂，其中含有另一种有效治疗癌症的治疗剂与可药用辅剂、稀释剂或载体的混合物，

其中组分(a)和(b)分别以适合与另一者联合给药的形式提供。

本文所述的多部分的试剂盒中的组分(a)和(b)可以同时或顺序给药。

本发明的方法/用途也具有优点，在癌症的治疗中，与现有技术中用于治疗癌症的类似方法(处理)或其它方式相比，可以更便于医生和/或患者、更加有效、毒性更低、活性范围更宽、更加强有力、副作用更小、或者可以具有其他有用的药理学性质。

本发明通过下面实施例举例说明，其中误差棒代表SEM和采用下列缩写：

LA-亚麻酸

DMSO-二甲基亚砜。

图1a-1e表示利用流式细胞计分析细胞周期的实例。细胞在存在或不存在亚麻酸和实施例95的化合物(化合物X)的条件下温育24小时。直方图表示通过PI染色的强度(FL3)测定的累积行为及其在细胞周期中的分布。(a)未处理的，(b)LA 100μM，(c)LA 100μM+化合物X 10μM，(d)化合物X10μM，(e)DMSO 0.2％。

图2A是概括4个试验的直方图，其中鉴定一种化合物并证实作为FFA拮抗剂。将细胞在亚麻酸和化合物X存在或不存在的条件下于指定浓度温育24小时。在各试验中将未处理样本产生的S-相的细胞设定为100％。

图2B和2C是直方图，其中鉴定化合物并证实作为FFA拮抗剂。将细胞在亚麻酸和实施例4和6的化合物(化合物Z和化合物Y)存在或不存在的条件下于指定浓度温育24小时。在各试验中将未处理样本产生的S-相的细胞设定为100％。(n＝2)。

图3A-3F表示由载体或试验化合物处理的小鼠分离出的肿瘤的苏木精染色切片。

实施例

其中不涉及制备途径的，相关实例是可商购的(例如得自ChemicalDiversity，San Diego，CA，USA或其他商业来源)。

实施例1

5-苄基-2-(苯基亚氨基)噻唑烷-4-酮

实施例2

5-(4-甲基苄基)-2-(4-氯苯基亚氨基)噻唑烷-4-酮

实施例3

5-(4-氯苄基)-2-(4-氯苯基亚氨基)噻唑烷-4-酮

实施例4

5-(3-(三氟甲基)苄基)-2-(对甲苯基亚氨基)噻唑烷-4-酮

(a)2-氯-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙酸甲酯

将亚硝酸钠(0.47g，6.82mmol)在水(1.4mL)中的溶液滴加到3-三氟甲基苯胺(0.77mL，6.21mmol)在浓盐酸和丙酮(14mL)中的溶液内，该混合物事先在冰水浴中冷却。该混合物在0℃下搅拌10分钟。加入丙烯酸甲酯(3.37mL，37.4mmol)后，40℃下将氧化亚铜(40mg)分次加入到该混合物。将该混合物在35℃搅拌20分钟且随后用等量的水和乙酸乙酯(50mL)洗涤2次。有机层用MgSO₄干燥，过滤和浓缩。粗品油通过硅胶色谱纯化用氯仿作为洗脱剂得到小标题化合物(1.22g，4.58mmol，74％)，其为黄色油。ES-MS m/z289.1(MNa+)。¹H NMR：δ.(CDCl₃)：3.24(dd，1H)，3.43(dd，1H)，3.76(s，3H)，4.46(dd，1H)，7.4-7.6(m，4H)。

(b)5-(3-(三氟甲基)苄基)-2-(对甲苯基亚氨基)噻唑烷-4-酮

将2-氯-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙酸甲酯(0.61g，2.29mmol；参见上述步骤(a))、N-(对甲基苯基)硫脲(698mg，4.2mmol)和乙酸钠(212mg，2.54mmol)在乙醇(5.0mL)中的混合物回流8小时并浓缩。粗产物通过硅胶色谱纯化用甲苯∶乙酸乙酯(3∶2)作为洗脱剂、随后通过从热甲醇重结晶得到该标题化合物(170mg，0.47mmol，21％)，其为白色固体。LC-MS(A)t_R：6.26分钟，m/z365.2(MH+)。¹H NMR：δ.(DMSO-d₆)：2.27(s，3H)，3.14(nr，1H)，3.46(dd，1H)，4.75(nr，1H)，6.80(nr，1H)，7.12(m，2H)，7.56(m，5H)。

实施例5

5-(3-(三氟甲基)苄基)-2-(4-异丙基苯基亚氨基)噻唑烷-4-酮

该标题化合物按照实施例4制备。该标题化合物通过快速色谱纯化和由热甲醇重结晶得到167mg的该标题化合物，其为白色固体。LC-MS(A)t_R：7.03分钟，m/z 393.4(MH+)。¹H NMR：δ.(DMSO-d₆)：1.15(d，6H)，2.83(m，1H)，3.15(m，1H)，3.45(ddd，1H)，4.75(m，1H)，6.83(d，1H)，7.30(dd，2H)，7.45-7.65(m，5H)。

实施例6

5-(3-(三氟甲基)苄基)-2-(4-氯苯基亚氨基)噻唑烷-4-酮

该标题化合物按照实施例4制备。该标题化合物通过快速色谱纯化和由热甲醇重结晶得到271mg的该标题化合物，其为白色固体。LC-MS(A)t_R：6.9分钟，m/z 385.4(MH+)。¹H NMR：δ(DMSO-d₆)：3.2(m，1H)，3.6(大HDO信号)，4.8(nr，1H)，6.85(d，1H)，7.4(dd，2H)，7.5-7.7(m，6H)。

实施例7

5-(3-(三氟甲基)苄基)-2-(4-甲氧基苯基亚氨基)噻唑烷-4-酮

该标题化合物按照实施例4制备。该标题化合物通过快速色谱纯化和由热甲醇重结晶得到137mg的该标题化合物，其为白色固体。LC-MS(A)t_R：6.25分钟，m/z 381.2(MH+)。¹H NMR：δ(DMSO-d₆)：3.12(dd，1H)，3.45(ddd，1H)，4.74(dd，1H)，6.86-6.95(m，3H)，7.50-7.63(m，5H)。

实施例8

5-(3-(三氟甲基)苄基)-2-(苯基亚氨基)噻唑烷-4-酮

该标题化合物按照实施例4制备。该标题化合物通过快速色谱纯化和由热甲醇重结晶得到289mg的该标题化合物，其为白色固体。LC-MS(A)t_R：6.42分钟，m/z 351.4(MH+)。¹H NMR：δ(DMSO-d₆)：3.1-3.5(m，2H)，4.76(dd，1H)，6.86(d，1H)，7.11(m，1H)，7.23(m，2H)，7.57(m，5H)。

实施例9

5-(4-氟苄基)-2-(苯基亚氨基)噻唑烷-4-酮

该标题化合物按照实施例4制备。该标题化合物通过快速色谱纯化和由热甲醇重结晶得到181mg的该标题化合物，其为白色固体。LC-MS(B)t_R：1.57分钟，m/z 301.3(MH+)。¹H NMR：δ(DMSO-d₆)：3.00(dd，1H)，3.15-3.40(m，2H)，4.69(dd，1H)，6.90(nr，1H)，7.11(m，3H)，7.30(m，4H)，7.62(d，1H)。

实施例10

5-(4-氟苄基)-2-(对甲苯基亚氨基)噻唑烷-4-酮

该标题化合物按照实施例4制备。该标题化合物通过快速色谱纯化和由热甲醇重结晶得到144mg的该标题化合物，其为白色固体。LC-MS(B)t_R：1.62分钟，m/z 315.2(MH+)。¹H NMR：δ(DMSO-d₆)：2.23(s，3H)，2.99(m，1H)，3.12-3.41(m，2H)，4.65(m，1H)，6.80(m，1H)，7.11(m，4H)，7.25(m，2H)，7.49(d，1H)。

实施例11

2-(4-氯苯基亚氨基)-5-(4-氟苄基)噻唑烷-4-酮

该标题化合物按照实施例4制备。该标题化合物通过快速色谱纯化和由热甲醇重结晶得到175mg的该标题化合物，其为白色固体。LC-MS(B)t_R：1.75分钟，m/z 335.2(MH+)。¹H NMR：δ(DMSO-d₆)：3.0(dd，1H)，3.3(nr，1H，HDO)，4.7(dd，1H)，6.9-7.7(m，8H)。

实施例12

5-(4-氟苄基)-2-(4-甲氧基苯基亚氨基)噻唑烷-4-酮

该标题化合物按照实施例4制备。该标题化合物通过快速色谱纯化和由热甲醇重结晶得到166mg的该标题化合物，其为白色固体。LC-MS(B)t_R：1.51分钟，m/z 331.1(MH+)。¹H NMR：δ(DMSO-d₆)：2.99(dd，1H)，3.36(nr，1H，HDO)，3.72(s，3H)，4.65(b，1H)，6.90(m，3H)，7.10(m，2H)，7.25(m，2H)，7.40(d，1H)。

实施例13

5-(4-氟苄基)-2-(4-异丙基苯基亚氨基)噻唑烷-4-酮

该标题化合物按照实施例4制备。该标题化合物通过快速色谱纯化和由热甲醇重结晶得到55mg的该标题化合物，其为白色固体。LC-MS(A)t_R：7.30分钟，m/z 343.2(MH+)。¹H NMR：δ(DMSO-d₆)：1.18(d，6H)，2.82(m，1H)，3.10(m，1H)，3.15-3.41(m，1H)，4.66(dd，1H)，6.83(m，1H)，7.1-7.3(m，6H)，7.51(d，1H)。

实施例14

5-(4-(三氟甲基)苄基)-2-(对甲苯基亚氨基)噻唑烷-4-酮

该标题化合物按照实施例4制备。该标题化合物通过快速色谱纯化和由热甲醇重结晶得到242mg的该标题化合物，其为白色固体。LC-MS(A)t_R：7.50分钟，m/z 365.2(MH+)。¹H NMR：δ(DMSO-d₆)：2.25(s，3H)，3.10(m，1H)，3.36(m，1H)，4.72(m，1H)，6.80(m，1H)，7.12(dd，2H)，7.46(m，3H)，7.63(m，2H)。

实施例15

5-(4-甲氧基苄基)-2-(对甲苯基亚氨基)噻唑烷-4-酮

该标题化合物按照实施例4制备。该标题化合物通过快速色谱纯化和由热甲醇重结晶得到282mg的该标题化合物，其为白色固体。LC-MS(A)t_R：6.45分钟，m/z 327.4(MH+)。¹H NMR：δ(DMSO-d₆)：2.25(s，3H)，2.90(dd，1H)，3.33(m，1H)，3.70(s，3H)，4.60(dd，1H)，6.83(m，3H)，7.12(m，4H)，7.50(d，1H)。

实施例16

5-苄基-2-(苯基亚氨基)噻唑烷-4-酮

该标题化合物按照下面的实施例26和65制备。该标题化合物通过快速色谱纯化得到27mg的该标题化合物。LC-MS(A)t_R：8.50分钟。ES-MS m/z：283.2(MH+)。¹H NMR：δ(DMSO-d₆)：3.00(dd，1H)，3.40(m，1H)，4.75(dd，1H)，6.90(d，1H)，7.05-7.45(m，8H)，7.65(d，1H)。

实施例17

5-(3-(三氟甲基)苄基)-2-(4-氟苯基亚氨基)噻唑烷-4-酮

该标题化合物按照实施例4制备。该标题化合物通过快速色谱纯化和由热甲醇重结晶得到78mg的该标题化合物，其为白色粉末。LC-MS(A)t_R：9.14分钟。ES-MS m/z：369.0(MH+)。¹H NMR：δ(DMSO-d₆)：3.10-3.25(m，1H)，3.45(ddd，1H)，4.80(m，1H)，6.9(m，1H)，7.10-7.30(m，2H)，7.50-7.75(m，5H)。

实施例18

5-(3-(三氟甲基)苄基)-2-(4-溴苯基亚氨基)噻唑烷-4-酮

该标题化合物按照实施例4制备。该标题化合物通过快速色谱纯化和由热甲醇重结晶得到803mg的该标题化合物，其为米色粉末。LC-MS(A)t_R：9.38分钟。ES-MS m/z：431.2(MH+)。¹H NMR：δ(DMSO-d₆)：3.20(m，1H)，3.40(dd，1H)，4.75(m，1H)，7.40-7.60(m，7H)。

实施例19

2-(3，4-二氯苯基亚氨基)-5-(3-(三氟甲基)苄基)噻唑烷-4-酮

该标题化合物按照实施例4制备。该标题化合物通过快速色谱纯化和由热甲醇重结晶得到67mg的该标题化合物，其为白色粉末。LC-MS(A)t_R：9.14分钟。ES-MS m/z：369.0(MH+)。¹H NMR：δ(DMSO-d₆)：3.15(app.t，1H)，3.45(m，1H)，4.80(m，1H)，6.85(d，1H)，7.10(s，1H)，7.50-7.70(5H)，8.10(m，1H)。

实施例20

2-(2，4-二氯苯基亚氨基)-5-(3-(三氟甲基)苄基)噻唑烷-4-酮

该标题化合物按照实施例4制备。该标题化合物通过快速色谱纯化和由热甲醇重结晶得到68mg的该标题化合物，其为米色粉末。LC-MS(A)t_R：9.52分钟。ES-MS m/z：419.0(MH+)。¹H NMR：δ(DMSO-d₆)：3.20(m，1H)，3.40(dd，1H)，4.80(dd，1H)，6.95(d，1H)，7.35(d，1H)，7.50-7.65(m，4H)。

实施例21

4-(5-(3-(三氟甲基)苄基)-4-氧代噻唑烷-2-亚基氨基)苯甲腈

该标题化合物按照实施例4制备。该标题化合物通过快速色谱纯化和由热甲醇重结晶得到45mg的该标题化合物，其为白色粉末。LC-MS(A)t_R：8.98分钟。ES-MS m/z：376.2(MH+)。¹H NMR：δ(DMSO-d₆)：3.20(dd，1H)，3.50(bs，1H)，4.85(bs，1H)，7.00(bs，1H)，7.50-8.00(m，7H)。

实施例22

4-(5-(3-(三氟甲基)苄基)-4-氧代噻唑烷-2-亚基氨基)苯甲酸乙酯

该标题化合物按照实施例4制备。该标题化合物通过快速色谱纯化和由热乙酸乙酯重结晶得到560mg的该标题化合物，其为白色晶体。LC-MS(A)t_R：8.77分钟。ES-MS m/z 423.2(MH+)。¹H NMR：δ(400MHz)(CDCl₃)：1.50(t，3H)，3.31(dd，1H)，3.67(dd，1H)，4.48(q，2H)，4.58(dd，1H)，7.17-7.23(m，2H)，7.48-7.69(m，4H)，8.14(d，2H)ppm。

实施例23

4-(5-(3-(三氟甲基)苄基)-4-氧代噻唑烷-2-亚基氨基)苯甲酸

将4-(5-(3-(三氟甲基)苄基)-4-氧代噻唑烷-2-亚基氨基)苯甲酸乙酯(100mg，0.24mmol；参见实施例22)溶于二噁烷/水混合物(4∶1，5mL)，和加入1.0M LiOH水溶液(0.5mL)。将该反应混合物回流6小时且随后用1.0M HCl水溶液酸化。过滤形成的沉淀得到93mg(0.24mmol，99％)的该标题化合物，其为白色固体。LC-MS(A)t_R：8.32分钟。ES-MS m/z 395.0(MH+)。¹H NMR：δ(400MHz)(DMSO-d₆)：3.26-3.62(m，2H)，4.87-4.95(m，1H)，6.97-7.08(m，2H)，7.61-8.09(m，6H)ppm。

实施例24

4-(5-(3-(三氟甲基)苄基)-4-氧代噻唑烷-2-亚基氨基)苯甲酰胺

0℃下向NH₄Cl(324mg，6.00mmol)在无水苯(6ml)中的溶液内加入三甲基铝在己烷中的25％溶液(3.0ml，6.00mmol)。撤去冰浴后，将该反应混合物搅拌1.5小时直至观察到没有气体逸出。室温下向此铝试剂中加入4-(5-(3-(三氟甲基)苄基)-4-氧代噻唑烷-2-亚基氨基)苯甲酸乙酯(393mg，1.00mmol；参见实施例23)在苯(2ml)中的溶液。将该黄色溶液在60℃下搅拌1.5小时，冷却至室温，并且加入CH₂Cl₂和水。有机相用MgSO₄干燥，过滤和真空浓缩。粗产物通过硅胶色谱纯化用石油醚/EtOAc的梯度液(10-50％)作为洗脱剂得到56mg(0.14mmol，产率14％)的该标题化合物，其为白色固体。LC-MS(A)t_R：8.32分钟。ES-MS m/z 394.2(MH+)。¹H NMR：δ(400MHz)(DMSO-d₆)：3.20-3.35(m，1H)，3.44-3.66(m，1H)，4.87-4.98(m，1H)，6.94-7.05(m，1H)，7.29-7.43(m，1H)，7.58-8.09(m，8H)ppm。

实施例25

5-(3-(三氟甲基)苄基)-2-(间甲苯基亚氨基)噻唑烷-4-酮

该标题化合物按照实施例4制备。该标题化合物通过快速色谱纯化和由热甲醇重结晶得到220mg的该标题化合物，其为白色粉末。LC-MS(A)t_R：9.52分钟。ES-MS m/z：365(MH+)。¹H NMR：δ(DMSO-d₆)：7.10-7.61(m，8H)，3.86(t，1H)，3.56(m，1H)，3.30(m，1H)，2.35(s，3H)。

实施例26

2-(4-氯苯基亚氨基)-5-(4-氟-3-(三氟甲基)苄基)噻唑烷-4-酮

(a)2-(4-氯苯基亚氨基)噻唑烷-4-酮

2-溴乙酸乙酯(0.25mL，2.29mmol)、N-(4-氯苯基)硫脲(2.29mmol)和乙酸钠(212mg，2.54mmol)在乙醇(5mL)中的混合物回流过夜。浓缩该混合物，用二氯甲烷稀释并用水洗涤。有机层用MgSO₄干燥，过滤和浓缩。粗产物通过硅胶色谱纯化用甲苯∶乙酸乙酯(2∶1)作为洗脱剂(441mg)和由甲醇重结晶得到178mg(0.86mmol，38％)的小标题化合物。LC-MS(A)t_R：4.68分钟，m/z 207.2(MH+)。¹H NMR：δ(DMSO-d₆)：2.26(s，3H)，3.84(d，2H)，6.69(d，1H)，7.16(d，2H)，7.57(d，1H)。

(b)2-(4-氯苯基亚氨基)-5-(4-氟-3-(三氟甲基)-亚苄基)噻唑烷-4-酮

将2-(4-氯苯基亚氨基)噻唑烷-4-酮(0.48mmol；参见上述步骤(a))、苯甲醛(0.73mmol)和NaOAc(62mg，0.75mmol)在2mL冰AcOH中的混合物回流21小时。蒸发溶剂，且粗产物通过硅胶色谱纯化用甲苯∶丙酮3∶1作为洗脱剂得到120mg(78％)的小标题化合物，其为褐色粉末。LC-MS(A)t_R：9.30分钟。ES-MS m/z：323(MH+)。

(c)2-(4-氯苯基亚氨基)-5-(4-氟-3-(三氟甲基)苄基)噻唑烷-4-酮

2-(4-氯苯基亚氨基)-5-(4-氟-3-(三氟甲基)亚苄基)噻唑烷-4-酮(61.7mg，0.154mmol；参见上述步骤(b))和吡啶(0.5mL)在THF(0.4mL)的混合物在密闭螺纹盖试管内在70℃下加热2小时。LC-MS监测显示没有所需产物的痕迹。加入硼氢化钠(40mg，1.06mmol)并将该混合物加热过夜。该反应用乙酸(2mL)终止，用乙酸乙酯稀释，用水洗涤和真空浓缩。粗产物(126.4mg)通过硅胶柱色谱纯化用石油醚∶乙酸乙酯(2∶1)作为洗脱剂，随后用乙酸乙酯/石油醚沉淀2次杂质得到30mg(0.074mmol，48％收率)的该标题化合物，其为油。LC-MS(A)t_R：10.88分钟。(B)t_R：0.68分钟。m/z 403.3/405.3(MH+)。

实施例27

5-(3-(三氟甲基)苄基)-2-(对甲苯基亚氨基)-3-甲基噻唑烷-4-酮

将5-(3-(三氟甲基)苄基)-2-(对甲苯基亚氨基)噻唑烷-4-酮(250mg，0.686mmol)、碳酸钠(145mg，1,37mmol)和碘甲烷(127μL，1.37mmol)在DMF(2.5mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。该混合物用二氯甲烷稀释和用水洗涤。有机层用MgSO₄干燥，过滤和浓缩。粗产物通过硅胶色谱纯化用甲苯∶乙酸乙酯(2∶1)作为洗脱剂得到该标题化合物(99mg，0.262mmol，38％)。LC-MS(B)t_R：0.98分钟(256nm)。¹H NMR：δ(DMSO-d₆)：2.42(s，3H)，3.11(d，1H)，3.28(s，3H)，3.33(dd，2H)，7.20-7.33(m，6H)，7.38(t，1H)，7.53(d，1H)。

实施例28

5-(3-(三氟甲基)苄基)-2-(N-甲基-N-苯基氨基)噻唑-4(5H)-酮

该标题化合物按照实施例4制备。该标题化合物通过快速色谱纯化和由热甲醇重结晶得到237mg的该标题化合物，其为白色粉末。LC-MS(A)t_R：8.82min。ES-MS m/z：365(MH+)。¹H NMR：δ(DMSO-d₆)：7.61-7.10(m，6H)，7.30-7.10(m，3H)，4.4(t，1H)，3.55(m，1H)，3.15(m，1H)，2.35(s，3H)。

实施例29

5-(3-(三氟甲基)苄基)-2-(N-甲基-N-对甲苯基氨基)噻唑-4(5H)-酮

该标题化合物按照在本文所述的方法制备。

实施例30

5-(4-氟苄基)-2-(N-甲基-N-(吡啶-2-基)氨基)噻唑-4(5H)-酮

该标题化合物按照在本文所述的方法制备。

实施例31

2-(2-(N-甲基-N-对甲苯基氨基)-4，5-二氢-4-氧代噻唑-5-基)-N-对甲苯基乙酰胺

该标题化合物按照在本文所述的方法制备。

实施例32

5-(3-(三氟甲基)苄基)-2-(N-苄基-N-对甲苯基氨基)噻唑-4(5H)-酮

该标题化合物按照在本文所述的方法制备。

实施例33

5-(4-氟苄基)-2-(N-苄基-N-(吡啶-2-基)氨基)噻唑-4(5H)-酮

该标题化合物按照在本文所述的方法制备。

实施例34

2-(2-(N-苄基-N-对甲苯基氨基)-4，5-二氢-4-氧代噻唑-5-基)-N-对甲苯基乙酰胺

该标题化合物按照在本文所述的方法制备。

实施例35

5-(3-(三氟甲基)苄基)-2-(N-苯基-N-对甲苯基氨基)噻唑-4(5H)-酮

该标题化合物按照在本文所述的方法制备。

实施例36

5-(4-氟苄基)-2-(N-苯基-N-(吡啶-2-基)氨基)噻唑-4(5H)-酮

该标题化合物按照在本文所述的方法制备。

实施例37

2-(2-(N-苯基-N-对甲苯基氨基)-4，5-二氢-4-氧代噻唑-5-基)-N-对甲苯基乙酰胺

该标题化合物按照在本文所述的方法制备。

实施例38

5-(3-(三氟甲基)亚苄基)-2-(苯基亚氨基)噻唑烷-4-酮

该标题化合物按照实施例26和65步骤(a)和(b)制备。过滤出由反应混合物沉淀的产物，用AcOH和甲苯洗涤并真空干燥得到50mg的该标题化合物，其为黄色粉末。LC-MS(A)t_R：9.46分钟。ES-MS m/z：349.4(MH+)。¹HNMR：δ(DMSO-d₆)：7.05(d，1H)，7.22(t，1H)，7.40(m，2H)，7.70-8.00(m，5H)。

实施例39

5-(3-(三氟甲基)亚苄基)-2-(对甲苯基亚氨基)噻唑烷-4-酮

该标题化合物按照实施例26和65步骤(a)和(b)制备。过滤出由反应混合物沉淀的产物，用AcOH和甲苯洗涤和真空干燥得到47mg的该标题化合物，其为黄色粉末。LC-MS(A)t_R：9.32分钟。ES-MS m/z：363.2(MH+)。¹HNMR：δ(DMSO-d₆)：2.30(s，3H)，6.95(m，1H)，7.25(t，2H)，7.60-7.85(m，4H)，7.95(m，2H)。

实施例40

5-(4-氟亚苄基)-2-(苯基亚氨基)噻唑烷-4-酮

该标题化合物按照实施例26和65步骤(a)和(b)制备。过滤出由反应混合物沉淀的产物，用AcOH和甲苯洗涤和真空干燥得到39mg的该标题化合物，其为黄色粉末。LC-MS(A)t_R：9.14分钟。ES-MS m/z：299.0(MH+)。¹HNMR：δ(DMSO-d₆)：7.05(d，1H)，7.20(t，1H)，7.30-7.50(m，4H)，7.55-7.80(m，3H)。

实施例41

5-(4-氟亚苄基)-2-(对甲苯基亚氨基)噻唑烷-4-酮

该标题化合物按照实施例26和65步骤(a)和(b)制备。过滤出由反应混合物沉淀的产物，用AcOH和甲苯洗涤和真空干燥得到49mg的该标题化合物，其为黄色粉末。¹H NMR：δ(DMSO-d₆)：2.35(s，3H)，7.00(app.s，1H)，7.25(t，2H)，7.35(t，1H)，7.45(t，1H)，7.60(t，1H)，7.65(t，1H)，7.65-7.75(m，3H)。

实施例42

5-亚苄基-2-(苯基亚氨基)噻唑烷-4-酮

该标题化合物按照实施例26和65步骤(a)和(b)制备。过滤出由反应混合物沉淀的产物，由乙酸重结晶(2x)，用甲苯洗涤和真空干燥得到442mg的该标题化合物。¹H NMR：δ(CD₃CN-d₃)：7.03(d，2H)，7.19(t，2H)，7.44(m，2H)，7.63(m，2H)，7.71(s，1H)，7.78(d，2H)。

实施例43

2-(对甲苯基亚氨基)-5-亚苄基噻唑烷-4-酮

该标题化合物按照实施例26和65步骤(a)和(b)制备。过滤出由反应混合物沉淀的产物，用AcOH和甲苯洗涤和真空干燥得到43mg的该标题化合物，其为黄色粉末。¹H NMR：δ(DMSO-d₆)：2.40(s，3H)，7.95(d，1H)，7.25(t，2H)，7.37-7.75(6H)。

实施例44

5-(3-(三氟甲基)亚苄基)-2-(4-氯苯基亚氨基)噻唑烷-4-酮

该标题化合物按照实施例26和65步骤(a)和(b)制备。

实施例45

2-(4-氯苯基亚氨基)-5-亚苄基噻唑烷-4-酮

该标题化合物按照实施例26和65步骤(a)和(b)制备。过滤出由反应混合物沉淀的产物，用AcOH和甲苯洗涤和真空干燥得到83mg的该标题化合物，其为黄色粉末。LC-MS(A)t_R：9.46分钟。ES-MS m/z：314.8(MH+)。¹HNMR：δ(DMSO-d₆)：7.05(d，2H)，7.40-7.60(m，4H)，7.65(m，2H)，7.70(s，1H)，8.80(d，1H)。

实施例46

2-(4-氯苯基亚氨基)-5-(4-氟-3-(三氟甲基)亚苄基)噻唑烷-4-酮

该标题化合物按照实施例26和65步骤(a)和(b)制备。过滤出由反应混合物沉淀的产物，和由乙酸重结晶得到83mg的该标题化合物。LC-MS(A)t_R：11.03分钟。(B)t_R：0.82分钟。m/z 401.3/403.2(MH+)。

实施例47

2-(4-甲基苄基)-5-(3-三氟甲基-苄基)-噻唑-4-酮

该标题化合物按照在本文所述的方法制备。

实施例48

5-(4-氟苄基)-2-吡啶-2-基甲基噻唑-4-酮

该标题化合物按照在本文所述的方法制备。

实施例49

2-[2-(4-甲基苄基)-4-氧代-4，5-二氢噻唑-5-基]-N-对甲苯基-乙酰胺

该标题化合物按照在本文所述的方法制备。

实施例50

2-(1-对甲苯基乙基)-5-(3-三氟甲基苄基)-噻唑-4-酮

该标题化合物按照在本文所述的方法制备。

实施例51

5-(4-氟苄基)-2-(1-吡啶-2-基-乙基)噻唑-4-酮

该标题化合物按照在本文所述的方法制备。

实施例52

2-[4-氧代-2-(1-对甲苯基乙基)-4，5-二氢-噻唑-5-基]-N-对甲苯基乙酰胺

该标题化合物按照在本文所述的方法制备。

实施例53

2-苯基-5-(3-三氟甲基苄基)噻唑-4-酮

该标题化合物按照在本文所述的方法制备。

实施例54

5-(4-氟苄基)-2-吡啶-2-基-噻唑-4-酮

该标题化合物按照在本文所述的方法制备。

实施例55

2-(4-氧代-2-苯基-4，5-二氢噻唑-5-基)-N-对甲苯基乙酰胺

该标题化合物按照在本文所述的方法制备。

实施例56

2-对甲苯基亚氨基-5-[1-(3-三氟甲基苯基)乙基]-噻唑烷-4-酮

该标题化合物按照在本文所述的方法制备。

实施例57

5-[1-(4-氟苯基)乙基]-2-(吡啶-2-基亚氨基)噻唑烷-4-酮

该标题化合物按照在本文所述的方法制备。

实施例58

5-[1-甲基-1-(3-三氟甲基苯基)乙基]-2-对甲苯基亚氨基噻唑烷-4-酮

该标题化合物按照在本文所述的方法制备。

实施例59

5-[1-(4-氟苯基)-1-甲基乙基]-2-(吡啶-2-基亚氨基)噻唑烷-4-酮

该标题化合物按照在本文所述的方法制备。

实施例60

5-(4-甲氧基苯乙基)-2-(对甲苯基亚氨基)噻唑烷-4-酮

(a)2-羟基-4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸乙酯

将乙醛酸乙酯(50％在甲苯中，6mL，29.39mmol)和4-甲氧基苯乙酮(4400mg，29.39mmol)在135℃下在敞开烧瓶内搅拌20小时。粗反应混合物通过硅胶柱色谱纯化用甲苯∶EtOAc 2∶1作为洗脱剂得到该标题化合物，其为粘稠淡黄色油，其在放置后固化(4000mg，54％)。¹H NMR：δ(CDCl₃)：1.40(t，3H)，3.45(dt，2H)，3.90(s，3H)，4.25(q，2H)，4.65(t，1H)，6.95(d，2H)，7.95(d，2H)。

(b)2-羟基-4-(4-甲氧基苯基)丁酸乙酯

向2-羟基-4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸乙酯(500mg，1.98mmol；参见上述步骤(a))在HCl乙醇溶液(1M，20mL)中的溶液内加入10％Pd/C(40mg)。使用H₂气填充的气球用H₂气吹洗该反应混合物并在1atm下氢化6小时。搅拌6小时后，过滤钯催化剂并蒸发掉溶剂和HCl得到小标题化合物(470mg，100％)，其无需纯化即可使用。¹H NMR：δ(CDCl₃)：1.30(t，3H)，1.95(m，1H)，2.10(m，1H)，2.75(m，2H)，3.80(s，3H)，4.25(q，2H)，6.85(d，2H)，7.15(d，2H)。

(c)1-(乙氧基羰基)-3-(4-甲氧基苯基)丙基4-甲基苯磺酸酯

室温下向2-羟基-4-(4-甲氧基苯基)丁酸乙酯(470mg，2.0mmol；参见上述步骤(b))在吡啶(5mL)中的溶液内分次加入甲苯磺酰氯(497mg，2.6mmol)。该反应混合物搅拌过夜，用甲苯稀释和用水洗涤(3x)。干燥有机相(MgSO₄)和浓缩，和粗产物通过硅胶色谱纯化用甲苯∶EtOAc 20∶1作为洗脱剂得到小标题化合物，其为淡红色油(322mg，41％)。¹H NMR：δ(CDCl₃)：1.20(t，3H)，2.15(m，1H)，2.45(s，3H)，2.55-2.70(m，2H)，8.85(S，3H)，4.15(t，2H)，5.90(m，1H)，6.85(d，2H)，7.10(d，2H)，7.40(d，2H)，7.90(d，2H)。

(d)5-(4-甲氧基苯乙基)-2-(对甲苯基亚氨基)噻唑烷-4-酮

将1-(乙氧基羰基)-3-(4-甲氧基苯基)丙基4-甲基苯磺酸酯(155mg，0.40mmol；参见上述步骤(c))、对甲苯基硫脲(67mg，0.40mmol)和NaOAc(36mg，0.44mmol)溶于1.0mL 95％EtOH。该反应混合物回流16小时，真空浓缩并在EtOAc和水之间分配。用EtOAc萃取3次后，干燥合并的有机相(MgSO₄)和浓缩，粗产物通过硅胶色谱纯化用甲苯∶EtOAc 2∶1作为洗脱剂。进一步通过由热MeOH重结晶纯化得到标题化合物，其为灰褐色粉末(42mg，31％)。LC-MS(A)t_R：8.50分钟。ES-MS m/z：341.2(MH+)。¹HNMR：δ(DMSO-d₆)：1.80-2.00(m，1H)，2.20-2.40(s，3H与m，1H重叠)，2.60(m，1H)，2.75(m，1H)，3.70(s，3H)，4.15-4.25(m，1H)，6.80-6.90(m，2H)，6.95(m，1H)，7.05-7.20(m，4H)，7.60(d，1H)。

实施例61

5-(4-甲氧基苯乙基)-2-(苯基亚氨基)噻唑烷-4-酮

该标题化合物按照实施例60制备，通过快速色谱纯化并由热甲醇重结晶得到35mg的该标题化合物，其为米色粉末。LC-MS(A)t_R：8.58分钟。ES-MS m/z：327.0(MH+)。¹H NMR：δ(DMSO-d₆)：1.95(m，1H)，2.20-2.40(m，1H)，2.65(m，1H)，2.70(m，1H)，3.70(s，3H)，4.25(m，1H)，6.85(m，2H)，6.95-7.20(m，4H)，7.40(m，2H)，7.70(d，1H)。

实施例62

2-(对甲苯基亚氨基)-5-苯乙基噻唑烷-4-酮

该标题化合物按照实施例60制备，通过快速色谱纯化并由热甲醇重结晶得到96mg的该标题化合物。LC-MS(B)t_R：1.75分钟，m/z 310.9(MH+)。¹H NMR：δ(DMSO-d₆)：2.00(m，1H)，2.30(s，3H)，2.36(m，1H)，2.61(m，1H)，2.75(m，1H)，4.21(dm，1H)，6.91(m，1H)，7.19(m，5H)，7.29(m，2H)，7.58(d，2H)。

实施例63

2-对甲苯基亚氨基-5-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-噻唑烷-4-酮

该标题化合物按照在本文所述的方法制备。

实施例64

5-[2-(4-氟苯基)-乙基]-2-(吡啶-2-基亚氨基)-噻唑烷-4-酮

该标题化合物按照在本文所述的方法制备。

实施例65

2-(对甲苯基亚氨基)-5-(3-苯基丙基)噻唑烷-4-酮

下列方法类似于上实施例26所述的。

(a)2-(对甲苯基亚氨基)噻唑烷-4-酮

将2-溴乙酸乙酯(0.25mL，2.29mmol)、N-(4-甲基苯基)硫脲(381mg，2.29mmol)和乙酸钠(212mg，2.54mmol)在乙醇(5mL)中的混合物回流过夜。浓缩该混合物，用二氯甲烷稀释和用水洗涤。有机层用MgSO₄干燥，过滤和浓缩。粗产物通过硅胶色谱纯化用甲苯∶乙酸乙酯(2∶1)作为洗脱剂(441mg)和由甲醇重结晶得到178mg(0.86mmol，38％)的小标题化合物。LC-MS(A)t_R：4.68分钟，m/z 207.2(MH+)。¹H NMR：δ(DMSO-d₆)：2.26(s，3H)，3.84(d，2H)，6.69(d，1H)，7.16(d，2H)，7.57(d，1H)。

(b)2-(对甲苯基亚氨基)-5-(3-苯基丙亚基)噻唑烷-4-酮

将2-(对甲苯基亚氨基)噻唑烷-4-酮(100mg，0.48mmol；参见上述步骤(a))，3-苯基丙醛(72mg，0.73mmol)和NaOAc(62mg，0.75mmol)在2mL冰AcOH中的混合物回流21小时。蒸发溶剂，粗产物通过硅胶色谱纯化用甲苯∶丙酮3∶1作为洗脱剂得到120mg(78％)的小标题化合物，其为褐色粉末。LC-MS(A)t_R：9.30分钟。ES-MS m/z：323(MH+)。

(c)2-(对甲苯基亚氨基)-5-(3-苯基丙基)噻唑烷-4-酮

向2-(对甲苯基亚氨基)-5-(3-苯基丙亚基)噻唑烷-4-酮(220mg，0.68mmol；参见上述步骤(b))在吡啶(0.55mL)和THF(0.50mL)中的溶液内室温下缓慢加入LiBH₄(2M在THF中，0.75mL，1.50mmol)，所得混合物回流5小时。使该混合物达到室温，该反应通过加入1M HCl终止。加入水并该混合物用EtOAc萃取3次。合并的有机相用MgSO₄干燥，过滤和浓缩。粗产物通过硅胶色谱纯化用甲苯∶EtOAc 2∶1作为洗脱剂得到23mg(10％)的该标题化合物。LC-MS(A)t_R：9.14分钟。ES-MS m/z：325.4(MH+)。

实施例66

2-对甲苯基亚氨基-5-[3-(3-三氟甲基苯基)丙基]噻唑烷-4-酮

该标题化合物按照在本文所述的方法制备。

实施例67

5-[3-(4-氟苯基)丙基]-2-(吡啶-2-基亚氨基)噻唑烷-4-酮

该标题化合物按照在本文所述的方法制备。

实施例68

5-(3-苯基亚烯丙基)-2-(苯基亚氨基)噻唑烷-4-酮

将2-(苯基亚氨基)噻唑烷-4-酮(100mg，0.52mmol)、肉桂醛(171mg，0.78mmol)和NaOAc(66mg，0.80mmol)在2mL冰AcOH中的溶液回流18小时，同时沉淀产物。使混悬液达到室温，用2mL的AcOH稀释，转移到试管并离心。分离母液并加入另外4mL的AcOH，并将试管再次离心。用2×4mL的甲苯重复该洗涤方法。将残余物真空干燥得到该标题化合物(135mg，85％)，其为黄色粉末。LC-MS(A)t_R：9.46分钟。ES-MS m/z：307.0(MH+)。

实施例69

2-对甲苯基亚氨基-5-[(3-三氟甲基苯基氨基)甲基]噻唑烷-4-酮

该标题化合物按照在本文所述的方法制备。

实施例70

5-[(4-氟苯基氨基)甲基]-2-(吡啶-2-基亚氨基)噻唑烷-4-酮

该标题化合物按照在本文所述的方法制备。

实施例71

5-{[甲基-(3-三氟甲基苯基)氨基]甲基}-2-对甲苯基亚氨基-噻唑烷-4-酮

该标题化合物按照在本文所述的方法制备。

实施例72

5-{[(4-氟苯基)甲基氨基]甲基}-2-(吡啶-2-基亚氨基)噻唑烷-4-酮

该标题化合物按照在本文所述的方法制备。

实施例73

2-对甲苯基亚氨基-5-(3-三氟甲基-苯氧基甲基)-噻唑烷-4-酮

该标题化合物按照在本文所述的方法制备。

实施例74

5-(4-氟苯氧基甲基)-2-(吡啶-2-基亚氨基)噻唑烷-4-酮

该标题化合物按照在本文所述的方法制备。

实施例75

2-对甲苯基亚氨基-5-(3-三氟甲基苯基硫基甲基)噻唑烷-4-酮

该标题化合物按照在本文所述的方法制备。

实施例76

5-(4-氟苯基硫基甲基)-2-(吡啶-2-基亚氨基)噻唑烷-4-酮

该标题化合物按照在本文所述的方法制备。

实施例77

2-对甲苯基亚氨基-5-[(3-三氟甲基苄基氨基)甲基]噻唑烷-4-酮

该标题化合物按照在本文所述的方法制备。

实施例78

5-[(4-氟苄基氨基)甲基]-2-(吡啶-2-基亚氨基)噻唑烷-4-酮

该标题化合物按照在本文所述的方法制备。

实施例79

5-{[甲基-(3-三氟甲基苄基)氨基]甲基}-2-对甲苯基亚氨基-噻唑烷-4-酮

该标题化合物按照在本文所述的方法制备。

实施例80

5-{[(4-氟苄基)甲基氨基]甲基}-2-(吡啶-2-基亚氨基)噻唑烷-4-酮

该标题化合物按照在本文所述的方法制备。

实施例81

N-(4-氧代-2-对甲苯基亚氨基-噻唑烷-5-基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺

该标题化合物按照在本文所述的方法制备。

实施例82

4-氟-N-[4-氧代-2-(吡啶-2-基亚氨基)噻唑烷-5-基甲基]苯甲酰胺

该标题化合物按照在本文所述的方法制备。

实施例83

N-甲基-N-(4-氧代-2-对甲苯基亚氨基-噻唑烷-5-基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺

该标题化合物按照在本文所述的方法制备。

实施例84

4-氟-N-甲基-N-[4-氧代-2-(吡啶-2-基亚氨基)噻唑烷-5-基甲基]-苯甲酰胺

该标题化合物按照在本文所述的方法制备。

实施例85

N-(4-氧代-2-对甲苯基亚氨基-噻唑烷-5-基甲基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺

该标题化合物按照在本文所述的方法制备。

实施例86

2-(4-氟苯基)-N-[4-氧代-2-(吡啶-2-基亚氨基)噻唑烷-5-基甲基]-乙酰胺

该标题化合物按照在本文所述的方法制备。

实施例87

1-(4-氧代-2-对甲苯基亚氨基噻唑烷-5-基甲基)-3-(3-三氟甲基苯基)脲

该标题化合物按照在本文所述的方法制备。

实施例88

1-(4-氟苯基)-3-[4-氧代-2-(吡啶-2-基亚氨基)噻唑烷-5-基甲基]脲

该标题化合物按照在本文所述的方法制备。

实施例89

(4-氧代-2-对甲苯基亚氨基噻唑烷-5-基甲基)-氨基甲酸3-三氟甲基-苯基酯

该标题化合物按照在本文所述的方法制备。

实施例90

[4-氧代-2-(吡啶-2-基亚氨基)噻唑烷-5-基甲基]氨基甲酸4-氟苯基酯

该标题化合物按照在本文所述的方法制备。

实施例91

(3-三氟甲基苯基)氨基甲酸4-氧代-2-对甲苯基亚氨基噻唑烷-5-基甲基酯

该标题化合物按照在本文所述的方法制备。

实施例92

(4-氟苯基)氨基甲酸4-氧代-2-(吡啶-2-基亚氨基)噻唑烷-5-基甲基酯

该标题化合物按照在本文所述的方法制备。

实施例93

5-(4-氯苄基)-2-(吡啶-2-基亚氨基)噻唑烷-4-酮

实施例94

5-(4-甲氧基苄基)-2-(吡啶-2-基亚氨基)噻唑烷-4-酮

实施例95

5-(4-氟苄基)-2-(吡啶-2-基亚氨基)噻唑烷-4-酮

实施例96

5-(2-甲基苄基)-2-(吡啶-2-基亚氨基)噻唑烷-4-酮

实施例97

5-(4-甲基苄基)-2-(吡啶-2-基亚氨基)噻唑烷-4-酮

实施例98

5-(2，3-二氯苄基)-2-(吡啶-2-基亚氨基)噻唑烷-4-酮

实施例99

5-(4-溴苄基)-2-(吡啶-2-基亚氨基)噻唑烷-4-酮

实施例100

5-(3-(三氟甲基)苄基)-2-(吡啶-2-基亚氨基)噻唑烷-4-酮

该标题化合物按照实施例4所述制备，通过快速色谱纯化并由热甲醇重结晶得到94mg的该标题化合物。LC-MS(B)t_R：0.73分钟，m/z 352.4(MH+)。¹H NMR：δ(DMSO-d₆)：3.15(m，1H)，3.45(dd，1H)，4.60(nr，1H)，7.19(m，2H)，7.5-7.6(m，4H)，7.78(m，1H)，8.30(nr，1H)。

实施例101

5-(4-氟苄基)-2-(苄基氨基)噻唑-4(5H)-酮

该标题化合物按照实施例4制备，通过快速色谱纯化并由热甲醇重结晶得到322mg的该标题化合物。LC-MS(B)t_R：1.45分钟，m/z 315.1(MH+)。¹H NMR：δ(DMSO-d₆)：2.95(dd，1H)，3.30(nr，1H，HDO)，4.48-4.62(m，3H)，7.05-7.33(m，9H)。

实施例102

5-(3-(三氟甲基)苄基)-2-(苄基亚氨基)噻唑烷-4-酮

该标题化合物按照实施例4制备，通过快速色谱纯化并由热甲醇重结晶得到133mg的该标题化合物。LC-MS(A)t_R：6.08分钟，m/z 365.4(MH+)。¹H NMR：δ(DMSO-d₆)：3.11(dd，1H)，3.42(dd，1H)，4.50(d，1H)，4.59(d，1H)，4.69(dd，1H)，7.13(d，2H)，7.29(m，4H)，7.5-7.6(m，4H)。

实施例103

2-((吡啶-2-基)甲基氨基)-5-(4-氟苄基)噻唑-4(5H)-酮

该标题化合物按照在本文所述的方法制备。

实施例104

N-(5-(3-(三氟甲基)苄基)-4-氧代噻唑烷-2-亚基)苯甲酰胺

向5-(3-(三氟甲基)苄基)-2-氨基噻唑-4(5H)-酮(100mg，0.36mmol，按照实施例4所述的方法制备)和三乙胺(76uL，0.55mmol)在CH₂Cl₂(3ml)中的混悬液内滴加苯甲酰氯(50uL，0.40mmol)。该反应混合物在室温下搅拌过夜并倾入NaHCO₃的饱和水溶液内。该水相用CH₂Cl₂萃取，有机相用MgSO₄干燥，过滤和真空浓缩。粗产物通过柱色谱纯化用CH₂Cl₂/MeOH的梯度液(0-1％)作为洗脱剂得到38mg(0.10mmol，28％)的标题化合物，其为无色油。由CH₂Cl₂/异己烷重结晶得到22mg的该标题化合物，其为白色固体。LC-MS(A)t_R：8.72分钟。ES-MS m/z 379.0(MH+)。¹H NMR：δ(400MHz)(CDCl₃)：3.23(dd，1H)，3.64(dd，1H)，4.34(dd，1H)，7.46-7.61(m，7H)，8.12(d，2H)ppm。

实施例105

N-(5-(3-(三氟甲基)苄基)-4-氧代噻唑烷-2-亚基)-4-氯苯甲酰胺

该标题化合物按照实施例104所述进行制备，通过快速色谱纯化(83mg，无色油)和由CH₂Cl₂/异己烷重结晶得到72mg的该标题化合物，其为白色固体。LC-MS(A)t_R：8.92分钟。ES-MS m/z 413.2(MH+)。¹H NMR：δ(400MHz)(CDCl₃)：3.22(dd，1H)，3.61(dd，1H)，4.34(dd，1H)，7.42-7.49(m，4H)，7.52-7.59(m，2H)，8.12(d，2H)ppm。

实施例106

N-(5-(3-(三氟甲基)苄基)-4-氧代噻唑烷-2-亚基)-4-甲基苯甲酰胺

该标题化合物按照实施例104所述进行制备，通过快速色谱纯化(32mg，无色油)和由CH₂Cl₂/异己烷重结晶得到10mg的该标题化合物，其为白色固体。LC-MS(A)t_R：8.73分钟。ES-MS m/z 393.0(MH+)。¹H NMR：δ(400MHz)(CDCl₃)：2.54(s，3H)，3.30(dd，1H)，3.74(dd，1H)，4.41(dd，1H)，7.35-7.42(m，2H)，7.52-7.71(m，3H)，7.78(d，1H)，8.12(d，2H)ppm。

实施例107

N-(5-(4-氟苄基)-4，5-二氢-4-氧代噻唑-2-基)吡啶酰胺

该标题化合物按照在本文所述的方法制备。

实施例108

5-(3-(三氟甲基)苄基)-4-氧代噻唑烷-2-亚基氨基甲酸苯基酯

该标题化合物按照实施例104所述进行制备，通过快速色谱纯化(88mg，无色油)和由CH₂Cl₂/异己烷重结晶得到74mg的该标题化合物，其为白色固体。LC-MS(A)t_R：8.73分钟。ES-MS m/z 395.0(MH+)。¹H NMR：δ(400MHz)(CDCl₃)：3.22(dd，1H)，3.61(dd，1H)，4.37(dd，1H)，7.21-7.28(m，3H)，7.37-7.58(m，6H)ppm。

实施例109

5-(4-氟苄基)-4，5-二氢-4-氧代噻唑-2-基氨基甲酸吡啶-2-基酯

该标题化合物按照在本文所述的方法制备。

实施例110

1-(5-(3-(三氟甲基)苄基)-4-氧代噻唑烷-2-亚基)-3-苯基脲

将5-(3-(三氟甲基)苄基)-2-氨基噻唑-4(5H)-酮(100mg，0.36mmol，按照实施例4制备)溶于甲苯(3mL)，并且滴加异氰酸苯酯(44uL，0.40mmol)。该反应混合物加热回流3小时。过滤已生成的沉淀，用甲苯洗涤和真空干燥得到137mg(0.35mmol，97％)的该标题化合物，其为白色固体。¹HNMR：δ(400MHz)(DMSO-d₆)：3.21(dd，1H)，3.46(dd，1H)，4.64(dd，1H)，6.98-7.02(m，1H)，7.23-7.28(m，2H)，7.56-7.68(m，6H)，9.79(br.s，1H)ppm。

实施例111

1-(5-(3-(三氟甲基)苄基)-4-氧代噻唑烷-2-亚基)-3-对甲苯基脲

该标题化合物按照实施例110制备，得到126mg的该标题化合物，其为白色固体。¹HNMR：δ(400MHz)(DMSO-d₆)：2.20(s，3H)，3.21(dd，1H)，3.46(dd，1H)，4.63(dd，1H)，7.04(d，2H)，7.44-7.66(m，6H)，9.71(br.s，1H)ppm。

实施例112

1-(5-(3-(三氟甲基)苄基)-4-氧代噻唑烷-2-亚基)-3-(4-氯苯基)-脲

该标题化合物按照实施例110所述方法制备，得到161mg的该标题化合物，其为白色固体。¹H NMR：δ(400MHz)(DMSO-d₆)：3.19(dd，1H)，3.43(dd，1H)，4.64(dd，1H)，7.28(d，2H)，7.58-7.69(m，6H)，9.95(br.s，1H)ppm。

实施例113

1-(5-(4-氟苄基)-4，5-二氢-4-氧代噻唑-2-基)-3-(吡啶-2-基)脲

该标题化合物按照在本文所述的方法制备。

实施例114

5-(3-(三氟甲基)苄基)-2-甲苯磺酰基亚氨基噻唑烷-4-酮

5-(3-(三氟甲基)苄基)-2-氨基噻唑-4(5H)-酮(100mg，0.36mmol，按照实施例4制备)溶于吡啶(3mL)，和加入对甲苯磺酰氯(77mg，0.40mmol)。该反应混合物在室温下搅拌过夜和倾入NaHCO₃在水中的饱和溶液。该水相用CH₂Cl₂萃取，有机相用MgSO₄干燥，过滤和真空浓缩。粗产物通过柱色谱纯化用CH₂Cl₂/MeOH的梯度液(0-1％)作为洗脱剂得到55mg(0.13mmol，36％)的标题化合物，其为无色油。由CH₂Cl₂/异己烷重结晶得到34mg的白色固体。LC-MS(A)t_R：8.53分钟。ES-MS m/z 429.2(MH+)。¹HNMR：δ(400MHz)(CDCl₃)：2.44(s，3H)，3.22(dd，1H)，3.58(dd，1H)，4.40(dd，1H)，7.33(d，2H)，7.42-7.51(m，3H)，7.58(d，1H)，7.78(d，2H)ppm。

实施例115

5-(3-(三氟甲基)苄基)-2-苯基磺酰基亚氨基噻唑烷-4-酮

该标题化合物按照实施例114制备，通过快速色谱纯化(49mg，无色油)和由CH₂Cl₂/异己烷重结晶得到29mg的该标题化合物，其为白色固体。LC-MS(A)t_R：8.37分钟。ES-MS m/z 415.0(MH+)。¹H NMR：δ(400MHz)(CDCl₃)：3.24(dd，1H)，3.57(dd，1H)，4.40(dd，1H)，7.44-7.67(m，7H)，7.91(d，2H)ppm。

实施例116

5-(3-(三氟甲基)苄基)-2-(4-氯苯基)磺酰基亚氨基噻唑烷-4-酮

该标题化合物按照实施例114制备，通过快速色谱纯化(43mg，无色油)和由CH₂Cl₂/异己烷重结晶得到20mg的该标题化合物，其为白色固体。LC-MS(A)t_R：8.78分钟。ES-MS m/z 449.2(MH+)。¹H NMR：δ(400MHz)(CDCl₃)：3.35(dd，1H)，3.57(dd，1H)，4.40(dd，1H)，7.41-7.45(m，5H)，7.59(d，1H)，7.83(d，2H)ppm。

实施例117

5-(4-氟苄基)-2-(2-吡啶基磺酰基氨基)噻唑-4(5H)-酮

该标题化合物按照在本文所述的方法制备。

实施例118

5-(3-(三氟甲基)苄基)-2-(异丙基氨基)噻唑-4(5H)-酮

该标题化合物按照实施例4制备，通过快速色谱和制备HPLC纯化得到170mg的该标题化合物，其为米色粉末。LC-MS(A)t_R：7.08分钟。ES-MS m/z：317.0(MH+)。¹H NMR：δ(DMSO-d₆)：1.05(d，3H)，1.15(d，3H)，3.10(dd，1H)，3.45(dd，1H)，4.00(m，1H)，4.65(dd，1H)，7.50-7.65(m，4H)，9.00(d，1H)。

实施例119

5-(3-(三氟甲基)苄基)-2-(环己基氨基)噻唑-4(5H)-酮

该标题化合物按照实施例4制备，通过快速色谱和制备HPLC纯化得到120mg的该标题化合物，其为米色粉末。LC-MS(A)t_R 9.08分钟。ES-MS m/z357.2(MH+)。¹H NMR：δ(DMSO-d₆)：1.00-1.40(m，5H)，1.54(d，1H)，1.60-1.90(m，4H)，3.05(dd，1H)，3.40(dd，1H)，3.65(m，1H)，4.55(dd，1H)，7.45-7.65(m，4H)，9.05(d，1H)。

实施例120

5-(3-(三氟甲基)苄基)-2-(甲基氨基)噻唑-4(5H)-酮

该标题化合物按照实施例4制备和通过快速色谱纯化得到240mg的该标题化合物，其为油。LC-MS(A)t_R：4.74分钟，m/z 289.2(MH+)。

实施例121

2-(对甲苯基亚氨基)-5-甲基噻唑烷-4-酮

该标题化合物按照实施例4制备，通过快速色谱纯化并由甲醇重结晶得到149mg的该标题化合物。LC-MS(A)t_R：5.57分钟，m/z 221.2(MH+)。¹HNMR：δ(DMSO-d₆)：1.47(dd，3H)，2.25(s，3H)，3.50(dd，1H)，4.23(q，1H)，6.89(t，1H)，6.88(d，1H)，7.16(m，2H)，7.57(d，1H)。

实施例122

2-(对甲苯基亚氨基)噻唑烷-4-酮

该标题化合物按照实施例4制备，通过快速色谱纯化并由甲醇重结晶得到178mg的该标题化合物。LC-MS(A)t_R：4.68分钟，m/z 207.2(MH+)。¹HNMR：δ(DMSO-d₆)：2.26(s，3H)，3.84(d，2H)，6.69(d，1H)，7.16(d，2H)，7.57(d，1H)。

实施例123

5-(3-(三氟甲基)苄基)-2-氨基噻唑-4(5H)-酮

该标题化合物按照实施例4制备。将该反应混合物浓缩并在二氯甲烷和水之间分配。过滤固体得到1.22g的该标题化合物。干燥有机层(MgSO₄)和浓缩，残余物用异己烷研制得到另外1.02g的该标题化合物(共2.24g)。LC-MS(A)t_R：5.3分钟，m/z 275.2(MH+)。¹H NMR：δ(DMSO-d₆)：3.05(dd，1H)，3.45(dd，1H)，4.63(dd，1H)，7.56(m，4H)，8.80(b，2H)。

实施例124

2-(2-(4-羧苯基亚氨基)-4-氧代噻唑烷-5-基)-N-(3-甲氧基苯基)-乙酰胺

实施例125

2-(2-(4-羟基苯基亚氨基)-4-氧代噻唑烷-5-基)-N-(4-溴苯基)-乙酰胺

实施例126

2-(2-(4-乙氧基苯基亚氨基)-4-氧代噻唑烷-5-基)-N-(4-溴苯基)乙酰胺

实施例127

2-(2-(3-羟基苯基亚氨基)-4-氧代噻唑烷-5-基)-N-(4-溴苯基)-乙酰胺

实施例128

2-(2-(4-羟基苯基亚氨基)-4-氧代噻唑烷-5-基)-N-苯基乙酰胺

实施例129

2-(2-(4-羟基苯基亚氨基)-4-氧代噻唑烷-5-基)-N-(4-氟苯基)-乙酰胺

实施例130

2-(2-(对甲苯基亚氨基)-4-氧代噻唑烷-5-基)-N-对甲苯基乙酰胺

实施例131

2-(2-(4-甲氧基苯基亚氨基)-4-氧代噻唑烷-5-基)-N-(4-甲氧基苯基)-乙酰胺

实施例132

2-(2-(4-乙氧基苯基亚氨基)-4-氧代噻唑烷-5-基)-N-苯基乙酰胺

实施例133

4-(2-(2-(4-乙氧基苯基亚氨基)-4-氧代噻唑烷-5-基)乙酰胺基)苯甲酸乙酯

实施例134

2-(2-(3-(三氟甲基)苯基亚氨基)-4-氧代噻唑烷-5-基)乙酸

实施例135

N-(2，4-二甲基苯基)-2-(4-氧代-2-(苯基亚氨基)噻唑烷-5-基)乙酰胺

实施例136

N-(2，4-二甲氧基苯基)-2-(4-氧代-2-(苯基亚氨基)噻唑烷-5-基)乙酰胺

实施例137

2-(4-氧代-2-(4-氨磺酰基(sulfonylamido)苯基亚氨基)噻唑烷-5-基)-N-对甲苯基乙酰胺

实施例138

N-(4-氟苯基)-2-(4-氧代-2-(苯基亚氨基)噻唑烷-5-基)乙酰胺

实施例139

2-(2-(间甲苯基亚氨基)-4-氧代噻唑烷-5-基)-N-(2-氯苯基)乙酰胺

实施例140

2-(2-(2，5-二甲基苯基亚氨基)-4-氧代噻唑烷-5-基)-N-(2，4-二氯苯基)-乙酰胺

实施例141

2-(4-氧代-3-苯基-2-(苯基亚氨基)噻唑烷-5-基)-N-对甲苯基乙酰胺

实施例142

2-(2-(环己基亚氨基)-4-氧代噻唑烷-5-基)-N-苯基乙酰胺

实施例143

2-(2-(甲基亚氨基)-4-氧代噻唑烷-5-基)-N-(2，4-二甲基苯基)乙酰胺

实施例144

N-乙基-2-(2-(甲基亚氨基)-4-氧代噻唑烷-5-基)乙酰胺

实施例145

2-(2-(烯丙基亚氨基)-4-氧代噻唑烷-5-基)-N-(2-硝基苯基)乙酰胺

实施例146

1，1-二氧代-1λ⁶-[1，4，2]二噻唑烷-3-亚基]-对甲苯基-胺

(a)2-氯甲磺酰胺

0℃下将氨气吹入氯甲烷磺酰氯(5.0g，34mmol)在Et₂O(50mL)中的溶液内。该反应混合物在室温下搅拌2小时。过滤沉淀(氯化铵)并用EtOAc洗涤(3x)。干燥合并的有机相(Na₂SO₄)和浓缩得到2.96g(67％)的粗小标题化合物，其为白色固体。该化合物无需进一步纯化就可使用。¹H NMR：δ(DMSO-d₆)：5.74(s，2H)，7.33(s，2H)。

(b)1，1-二氧代-1λ⁶-[1，4，2]二噻唑烷-3-亚基]-对甲苯基-胺

50℃下将NaOH的水溶液(18M，1.38mL，25mmol)在30分钟内加入到粗2-氯甲磺酰胺(2.96g，～23mmol)和4-甲基苯基异硫氰酸酯(3.75g，24.0mmol)在丙酮(14mL)中的溶液内。室温下将所得混合物搅拌过夜。该反应混合物用盐酸(1M)酸化，并且真空蒸发有机溶剂。加入水和EtOAc，该水相用EtOAc萃取(x3)。干燥合并的有机相(Na₂SO₄)和浓缩，和粗产物通过硅胶柱色谱纯化(甲苯/EtOAc 4∶1-2∶1)得到3.46g(63％)的该标题化合物，其为白色固体。LC-MS(A)t_R：7.70分钟。ES-MS m/z：243.0(MH+)。¹H NMR：δ(DMSO-d₆)：2.28(s，3H)，4.75(s，2H)，7.22(d，2H)，7.45(d，2H)。

实施例147

[1，1-二氧代-5-(3-(三氟甲基)苯基)(羟基)甲基)-1λ⁶-[1，4，2]二噻唑烷-3-亚基]-对甲苯基-胺

0℃和氮气氛下将LDA(1.8M，2.1mL，3.72mmol)在20分钟内加入到1，1-二氧代-1λ⁶-[1，4，2]二噻唑烷-3-亚基]-对甲苯基-胺(300mg，1.24mmol)在无水THF(2mL)中的溶液内。使该反应混合物在1小时内达到室温并在室温下继续搅拌3小时。再冷却该反应混合物至0℃后，滴加3-(三氟甲基)苯甲醛(420μL，3.1mmol)在无水THF(0.5mL)中的溶液。该反应温度缓慢达到室温，和所得混合物放置过夜。加入盐酸和EtOAc，和该水相用EtOAc萃取(x3)。干燥合并的有机相(Na₂SO₄)和真空除去溶剂。粗产物通过硅胶柱色谱纯化(甲苯/EtOAc 100∶0-2∶1)得到364mg(70％)的标题化合物，其为非对映异构体的1∶1混合物。LC-MS(A)t_R：10.02分钟。ES-MS m/z：417.2(MH+)。¹H NMR(1∶1非对映异构混合物)：δ(CD₃CN-d₃)：2.31(s，3H)，2.34(s，3H)，5.13(m，2H)，5.27(d，1H)，5.55(d，1H)，7.19(d，2H)，7.22(d，2H)，7.31(m，2H)，7.40(m，2H)，7.58(m，2H)，7.66(m，2H)，7.74(m，2H)，7.81(m，2H)。

实施例148

[1，1-二氧代-5-(3-(三氟甲基)亚苄基)-1λ⁶-[1，4，2]二噻唑烷-3-亚基]-对甲苯基-胺

0℃和氮气氛下将三氟乙酸酐(136μL，0.99mmol)加入到实施例147的化合物(370mg，0.89mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(27mg，0.22mmol)和Et₃N(370μL，2.67mmol)在DCM(2.5mL)中的溶液内。该反应混合物室温下搅拌3小时。加入盐酸(1M)和EtOAc，该水相用EtOAc萃取(x3)。干燥合并的有机相(Na₂SO₄)和浓缩，和粗产物通过硅胶柱色谱纯化(甲苯/EtOAc 100∶0-2∶1)得到293mg(84％)的该标题化合物，其为浅白色固体。LC-MS(A)t_R：9.57分钟。ES-MS m/z：399.2(MH+)。¹H NMR：δ(DMSO-d₆)：2.33(s，3H)，7.28(d，2H)，7.53(d，2H)，7.86(m，4H)，7.92(s，1H)。

实施例149

[1，1-二氧代-5-(3-三氟甲基苄基)-1λ⁶-[1，4，2]二噻唑烷-3-亚基]-对甲苯基胺

该标题化合物按照在本文所述的方法制备。

实施例150

[1，1-二氧代-5-(4-(氟)苯基)(羟基)甲基)-1λ⁶-[1，4，2]二噻唑烷-3-亚基]-对甲苯基-胺

该标题化合物按照实施例146和147所述方法制备，并且通过快速色谱纯化得到312mg的该标题化合物，其为非对映异构体的1∶1混合物。LC-MS(A)t_R：9.10分钟。ES-MS m/z：367.2(MH+)。¹H NMR(1∶1非对映异构混合物)：δ(CD₃CN-d₃)：5.09(m，2H)，5.21(d，1H)，5.39(d，1H)，7.13(m，4H)，7.20(m，4H)，7.38-7.45(m，4H)，7.54(m，4H)。

实施例151

[1，1-二氧代-5-(4-(氟)亚苄基)-1λ⁶-[1，4，2]二噻唑烷-3-亚基]-对甲苯基-胺

该标题化合物按照实施例146-148所述的方法制备，并且通过快速色谱纯化得到176mg的该标题化合物，其为灰白色固体。LC-MS(A)t_R：10.14分钟。ES-MS m/z：349.4(MH+)。¹H NMR：δDMSO-d₆)：2.35(s，3H)，7.32(d，2H)，7.45(d，2H)，7.57(m，2H)，7.70(m，2H)，7.79(s，1H)。

实施例152

[1，1-二氧代-5-(3-(三氟甲基)苯基)(羟基)甲基)-1λ⁶-[1，4，2]二噻唑烷-3-亚基]-4-氯苯基-胺

该标题化合物按照实施例146和147所述的方法制备，并且通过快速色谱纯化得到0.5g的标题化合物，其为非对映异构体的1∶1混合物。LC-MS(A)t_R：9.54分钟。ES-MS m/z：437.2(MH+).¹H NMR(1∶1非对映异构混合物)：δ(CD₃CN-d₃)：5.28(m，2H)，5.40(d，1H)，5.68(d，1H)，7.51(m，4H)，7.60(d，2H)，7.71(m，2H)，7.80(m，2H)，7.58(m，2H)，7.85(m，2H)，7.96(m，2H)。

实施例153

[5-(4-氟-苄基)-1，1-二氧代-1λ⁶-[1，4，2]二噻唑烷-3-亚基]-吡啶-2-基-胺

该标题化合物按照在本文所述的方法制备。

实施例154

2-(1，1-二氧代-3-对甲苯基亚氨基-1λ⁶-[1，4，2]二噻唑烷-5-基)-N-对甲苯基-乙酰胺

该标题化合物按照在本文所述的方法制备。

实施例155

5-(3-(三氟甲基)苄基)-4-甲基-N-对甲苯基噻唑-2-胺

该标题化合物按照在本文所述的方法制备。

实施例156

N-(5-(4-氟苄基)-4-甲基噻唑-2-基)吡啶-2-胺

该标题化合物按照在本文所述的方法制备。

实施例157

5-(3-(三氟甲基)苄基)-4-(三氟甲基)-N-对甲苯基噻唑-2-胺

该标题化合物按照在本文所述的方法制备。

实施例158

N-(5-(4-氟苄基)-4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶-2-胺

该标题化合物按照在本文所述的方法制备。

实施例159

2-(4-氯苯基亚氨基)-5-((5-甲基呋喃-2-基)亚甲基)噻唑烷-4-酮

该标题化合物按照实施例26和65制备。过滤出由反应混合物沉淀的产物，和由乙酸重结晶得到139mg的该标题化合物。LC-MS t_R：1.6分钟。m/z 319.2/321.2(MH+)。主互变异构体：¹H NMR(400MHz，CDCl₃δppm：2.38(s，3H)，6.20(d，J＝3.32Hz，1H)，6.73(d，J＝3.53Hz，1H)，7.42(d，J＝8.57Hz，2H)，7.17(d，J＝8.30Hz，2H)，7.52(s，1H)(共10H).次互变异构体(相对主互变异构体约20％)：2.47(s，0.64H)，6.25(d，J＝3.20Hz，0.20H)，6.82(d，J＝3.46Hz，0.20H)，7.24(s，0.29H)，7.49(d，J＝8.65Hz，0.46H)，7.66(s，0.18H)(共1.97H)。

实施例160

2-(4-氯苯基亚氨基)-5-((5-甲基呋喃-2-基)甲基)噻唑烷-4-酮

2-(4-氯苯基亚氨基)-5-((5-甲基呋喃-2-基)亚甲基)-噻唑烷-4-酮(66.5mg，0.209mmol；参见实施例160)和硼氢化钠(26.5mg，0.701mmol)在THF(0.8mL)中的混合物在密封螺纹盖试管内在70℃下加热过夜。该反应用甲醇(1mL)和乙酸(1mL)终止，用乙酸乙酯稀释和用水洗涤。有机相用硫酸钠干燥，过滤和浓缩，和粗产物通过硅胶色谱纯化用石油醚∶乙酸乙酯(2∶1)作为洗脱剂得到52mg的该标题化合物。LC-MS(B)t_R：1.5分钟。m/z 321.3/323.2(MH+)。¹H NMR：δCDCl₃)：8.26(b，1H)，7.33(d，J＝8.63Hz，2H)，7.12(d，J＝8.55Hz，2H)，5.97(d，J＝3.00Hz，1H)，5.85(d，J＝2.13Hz，1H)，4.42(dd，J＝10.41，3.49Hz，1H)，3.54(dd，J＝15.37，3.38Hz，1H)，3.02(dd，J＝15.46，10.43Hz，1H)，2.22(s，3H)。

实施例161

2-(4-氯苯基亚氨基)-5-((5-甲基噻吩-2-基)亚甲基)噻唑烷-4-酮

该标题化合物按照实施例26和65制备。过滤出由反应混合物沉淀的产物，和由乙酸重结晶得到106mg的该标题化合物。LC-MS(B)t_R：2.05分钟。335.85(MH+)。

实施例162

2-(4-氯苯基亚氨基)-5-((5-甲基噻吩-2-基)甲基)噻唑烷-4-酮

2-(4-氯苯基亚氨基)-5-((5-甲基噻吩-2-基)亚甲基)-噻唑烷-4-酮(33mg，0.0985mmol；参见实施例61)和硼氢化钠(13mg，0.343mmol)在THF(0.8mL)中的混合物回流过夜。该反应用乙酸(2mL)终止，用乙酸乙酯稀释和用水洗涤。有机相用硫酸钠干燥，过滤和浓缩，和粗产物通过硅胶柱色谱纯化用石油醚∶乙酸乙酯(2∶1)作为洗脱剂得到20mg的该标题化合物，其为黄色固体。LC-MS(B)t_R：1.77分钟。m/z 337(MH+)。¹H NMR：δ(DMSO-d₆)：3.25(s，3H)，3.25(ddd，1H)，3.80(ddd，1H)，4.4(dd，1H)，4.56(dd，1H)，6.60(d，1H)，6.70(d，1H)互变异构体，7.20(d，2H)，7.50(d，2H)。

实施例163

5-(3-(三氟甲基)苄基)-2-(对甲苯基亚氨基)噁唑烷-4-酮

将2-氯-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙酸乙酯(610mg，2.17mmol)、对甲基苯基脲(337mg，2.25mmol)和NaOAc(212mg，2.53mmol)在5.0mL 95％EtOH中的溶液回流72小时并浓缩。残余物在EtOAc和水之间分配，该水相用EtOAc萃取(3x)。用MgSO₄干燥合并的有机相，过滤和浓缩，和粗产物通过硅胶柱色谱纯化用甲苯∶EtOAc 2∶1作为洗脱剂。随后由MeOH重结晶得到493mg的该标题化合物，其为白色粉末。LC-MS(A)t_R：10.42分钟。ES-MSm/z：349.4(MH+)。¹H NMR：δ(DMSO-d₆)：3.1(s，3H)，3.4(m，1H)，3.6(m，1H)，3.8(m，1H)，4.0(m，1H)，4.25-4.35(ddd，1H)，7.19(m，4H)，7.55(m，2H)，7.7(m，2H)。

实施例164

[5-(3-三氟甲基苄基)-1，1-二氧代-1λ⁶-[1，4，2]二噻唑烷-3-亚基]-(4-氯)苯基-2-胺

-78℃和氮气氛下将二(三甲基甲硅烷基)氨基钠(0.6M，1.06mL，0.63mmol)滴加到1，1-二氧代-1λ⁶-[1，4，2]二噻唑烷-3-亚基]-对-氯苯基-胺(33mg，0.12mmol)在无水THF(2mL)中的溶液内。该反应混合物在此温度下搅拌1小时，之后滴加3-三氟苄基溴(75μL，0.63mmol)在无水THF(0.5mL)中的溶液。温度在-78℃下维持5小时，和该反应通过加入盐酸和EtOAc终止。该水相用EtOAc萃取(x3)，和合并的有机相用Na₂SO₄干燥，过滤和浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱(甲苯∶EtOAc 100∶0-2∶1)纯化得到15mg的该标题化合物。LC-MS(A)t_R：10.89分钟。ES-MS m/z：421.2(MH+)。¹H NMR：δ(DMSO-d₆)：3.2(dd，1H)，3.6(dd，1H)，5.5(dd，1H)，7.4-7.5.(m，2H)，7.6-7.7-.(m，4H)，7.7-7.8(d，1H)，7.8(s，1H)。

实施例165

[5-(3-三氟甲基苄基)-1，1-二氧代-1λ⁶-[1，4，2]二噻唑烷-3-亚基]-2-苯甲酰胺

上述化合物按照在本文所述的方法制备。

实施例166

5-(3-(三氟甲基)苄基)-4-甲基-N-(4-氯苯基)噻唑-2-胺

(a)3-氯-4-(3-(三氟甲基)苯基)丁-2-酮

在冰水浴冷却下将亚硝酸钠(0.31g，4.42mmol)在水(0.9ml)中的溶液滴加到3-三氟甲基苯胺(0.50ml，4.02mmol)在浓盐酸(1.0ml)和丙酮(9.0ml)中的溶液内。该混合物在0℃下搅拌20分钟。加入甲基乙烯基酮(2.00ml，24.11mmol)和Cu₂O(26mg)后，将该混合物在40℃下搅拌40分钟。使该反应混合物冷却到室温且倾入饱和NaHCO₃水溶液。水相用CH₂Cl₂萃取，有机相用MgSO₄干燥并真空浓缩得到褐色油。粗产物通过硅胶色谱纯化用石油醚/EtOAc(0-5％)作为洗脱剂得到605mg的该标题化合物，其为黄色油。¹H NMR：

400MHz)(CDCl₃)：2.34(s，3H)，3.12(dd，1H)，3.41(dd，1H)，4.40(m，1H)，7.42-7.57(m，4H)ppm。

(b)5-(3-(三氟甲基)苄基)-4-甲基-N-(4-氯苯基)噻唑-2-胺

将3-氯-4-(3-(三氟甲基)苯基)丁-2-酮(200mg，0.80mmol；参见上述步骤(a))、4-氯苯基硫脲(149mg，0.80mmol)和NaOAc(72mg，0.88mmol)悬浮在95％EtOH(2ml)中。该反应混合物回流72小时且蒸发溶剂。粗产物溶于EtOAc并用水萃取。该水相用EtOAc洗涤，合并有机相，用MgSO₄干燥且蒸发溶剂。粗产物通过硅胶柱色谱纯化用石油醚/EtOAc(0-30％)的梯度液作为洗脱剂且由热甲醇重结晶得到157mg的该标题化合物，其为白色晶体。LC-MS(A)t_R：10.68分钟。ES-MS m/z 383.4(MH+)。¹H NMR：400MHz)(DMSO-d₆)：2.19(s，3H)，4.08(s，2H)，7.29-7.31(m，2H)，7.50-7.61(m，6H)ppm。

生物试验

试验A

细胞增殖试验

试剂

Dulbecco氏改进的Eagle氏培养基(D-MEM)+1000mg/L葡萄糖+GlutaMAX^TM1+丙酮酸盐(Gibco#21885-025)

V/V胎牛血清(Gibco 10500-064)

PEST(100U/ml青霉素，100ug/ml链霉素，Gibco 15140-122)

CyStain PI绝对T试剂盒(Partec#05-5023)

亚麻酸99％，L2376得自Sigma Aldrich

二甲基亚砜(DMSO)

仪器

Cytomics^TM FC500流式细胞计带有CXP软件(Beckman Coulter)

MDA-MB-231细胞

将MDA-MB-231细胞在D-MEM+1000mg/L葡萄糖+GlutaMAX^TM1+丙酮酸盐和补充有10％V/V胎牛血清和PEST(100U/ml青霉素、100μg/mL链霉素)的繁殖培养基中培养。将细胞接种在6孔平板中达到在繁殖培养基中的密度为300 000细胞/孔。24小时后，将培养基用无血清D-MEM培养基替代。

亚麻酸在DMSO中稀释达到浓度为100mM且加入培养基中至终浓度为100μM。

将化合物溶解在DMSO中达到浓度为10mM(实施例95和6的化合物(分别是化合物X和化合物Y))和40mM(实施例4的化合物(化合物Z))并加入到培养基中分别达到终浓度为10μM(X和Y)和40μM(Z)。

在无血清培养基DMEM中24小时后，加入亚麻酸(10μM的终浓度)和欲筛选活性的化合物分别达到浓度为10μM(化合物X和Y)和40μM(化合物Z)。DMSO终浓度在所有孔内保持在0.2％。刺激24小时后，收集细胞并使用CyStain PI绝对T试剂盒按照生产商的说明进行碘化丙锭染色。随后用带有CXP软件的Cytomics^TM FC500流式细胞计(Beckman Coulter)分析细胞的细胞周期分布。细胞在存在或不存在亚麻酸(LA)和指定浓度下的化合物X、Y和Z的情况下温育24小时。未处理样本的S-相的细胞在各个试验中设定为100％。

结果

所述方法显示出具有对检测游离脂肪酸刺激的拮抗剂所需的敏感性。用于定量分析细胞增殖的DNA合成的测定使若干其他试验的固有误差减小到最低。

观察到对MDA-MB-231细胞的FFA刺激作用导致增殖增加，如图1a和1b中所证实的，其中处于细胞周期S相中的细胞的比例按b对a计有所增加，这是通过掺入碘化丙锭测定的。FFA的刺激作用可通过在化合物X的作用下以10∶1摩尔比的比例而减弱(图1c)。这些结果表明该化合物X能够拮抗游离脂肪酸刺激的细胞增殖。

重复该试验4次且将结果概括在图2A中。化合物Z和Y也能够拮抗游离脂肪酸刺激的细胞增殖，如图2B和2C分别所示。

所以，相关化合物减弱了人乳腺癌细胞系中FFA诱导的细胞增殖作用。化合物X、Y和Z抑制此类增殖作用的能力可以表示为如下的百分拮抗活性：

化合物X-在10μM的浓度下为70％

化合物Y-在10μM的浓度下为100％

化合物Z-在10μM的浓度下为50％。

在上述实施例的化合物中进行类似的试验，其中还发现在10μM的浓度下具有至少20％的百分拮抗活性。

试验B

体内小鼠模型

5周龄Athymic BALB/cA裸小鼠由Taconic(Denmark)获得并在隔离条件下适应环境1周。在第6周，给17只小鼠在侧腹处皮下注射存在于50/50v/v磷酸盐缓冲盐水(PBS)溶液(Gibco 10010-015，Invitrogen)Matrigel HC(BDBiosciences)中的1.8x10⁶ MDA-MB-231人乳腺癌细胞(LGCPromochem-ATCC)。

11天后，在16只小鼠上观察到明显的肿瘤。处死2只小鼠并切取和检查肿瘤。每7只小鼠的2组分别每天通过腹膜内注射1次存在于PBS/1％v/v二甲基亚砜中的1mg/kg体重的实施例6的化合物(化合物Y)或载体对照品来进行处理，处理9天。利用颈脱位处死小鼠并切取肿瘤。

组织学

该肿瘤组织在PBS(含有4％w/v多聚甲醛(Scharlau PA0095，SharlauChemie SA，Spain)中于+4℃下固定过夜。随后将肿瘤组织在含有30％w/v蔗糖(BDH#102745C(www.vwr.com)的PBS中在+4℃下冷藏保存24小时并包埋在Tissue-Tek包埋介质(Sakura Finetek Europa BV，Netherlands)中。用Mayers苏木精(Dako)染色5分钟并在自来水中脱色3x10分钟得到10μm冷冻切片。用Dako faramount含水封固介质封固玻片并用带有Nikon coolpix4500的Nikon Eclipse TS 100显微镜检测。

结果

通过显微镜检测苏木精染色的冷冻切片来分析用试验化合物和载体处理过的小鼠肿瘤的形态学。结果如图3A-3F所示。

图3A表示在10x放大率下由用载体处理过的小鼠切取的肿瘤的苏木精染色切片。注意到在切片的内部细胞相对丰量并且在切片的外周部分中细胞的连续区域相对厚。

图3B表示在20x放大率下由用载体处理过的小鼠切取的肿瘤的苏木精染色切片。观察到在切片的内部细胞表现出与腺癌一致的形态学。

图3C表示在40x放大率下由用载体处理过的小鼠切取的肿瘤的苏木精染色切片。观察到没有发现显示表征巨噬细胞/单核细胞形态学的细胞。

图3D表示在10x放大率下由用化合物Y处理过的小鼠切取的肿瘤的苏木精染色切片。观察到切片内部细胞密度低且显示细胞层薄的形态学，其与欠分化的腺癌一致。

图3E表示在20x放大率下由用化合物Y处理过的小鼠切取的肿瘤的苏木精染色切片。观察到切片内部显示成纤维细胞形态学的细胞欠缺。

图3F表示在40x放大率下由用化合物Y处理过的小鼠切取的肿瘤的苏木精染色切片。观察到在切片内部显示表征巨噬细胞/单核细胞形态学的细胞的聚集(黑色箭头)，。

所以，主要发现是肿瘤内部的细胞密度在由用试验化合物处理的小鼠切取的肿瘤中比在由用载体处理的小鼠切取的肿瘤中的明显减少。此外，在处理组中获得的切片内部发现的大多数细胞表现出与腺癌不一致的形态学，同时表现出巨噬细胞/单核细胞形态学的细胞是经常发现的。相反，7个用载体处理组获得的肿瘤中只有一个表现出巨噬细胞/单核细胞渗入的指示。

总之，这些发现表明用试验化合物处理与异种移植肿瘤中癌细胞的减少有关。

Claims (31)

1.式I的化合物或其可药用盐或溶剂化物，或其药学功能衍生物在制备用于治疗癌症的药物中的应用，

其中

X表示-[C(R₈)(R₉)]_n-；

n表示0、1、2或3；

Y表示-C(O)-、-S(O)₂-或＝C(R₁₀)-；

T表示-S-或-O-；

W表示-NR₇-、-CR₇R₇-、-NR₇C(O)-、-NR₇S(O)₂-、-NR₇C(O)NR₇-、-NR₇C(O)O-或键；

A₁或A₂之一表示双键和另一者表示单键；

当A₁表示单键时，A₂是双键且R₆不存在；

当A₂表示单键时，A₁是双键，并且如果存在，一个R₇(其α连接于式I化合物的所需环上)不存在；

R₁表示-C(O)NR₃R₂、-NR₃R₂、-C(O)OR₂、-NR₄C(O)NR₃R₂、-NR₄C(O)OR₂、-OC(O)NR₃R₂、-NR₄C(O)R₂、-OC(O)R₂、-OR₂、-SR₂、H、烷基、环烷基、杂环基、苄基、芳基或杂芳基(其中后六个基团分别任选地被一个或多个选自B¹、B²、B³、B⁴、B⁵和B⁶的基团取代)；

R₂和R₅独立地代表氢、烷基、环烷基、杂环基、苄基、芳基或杂芳基(其中后六个基团分别任选地被一个或多个选自B⁷、B⁸、B⁹、B¹⁰、B¹¹和B¹²的基团取代)；

R₃、R₄、R₆和R₇独立地代表氢、烷基、环烷基、芳基或苄基(其中后四个基团分别任选地被一个或多个选自B¹³、B¹⁴、B¹⁵和B¹⁶的基团取代)、或杂环基或杂芳基(其中后两个基团分别任选地被一个或多个选自B¹⁴和B¹⁵的基团取代)；

R₈和R₉独立地选自氢、烷基和芳基(其中后两个基团分别任选地被B^16a和B^16b取代)；

R₁₀表示氢、烷基或芳基(其中后两个基团分别任选地被一个或多个选自B¹⁷和B¹⁸的基团取代)；

B¹-B¹⁸独立地代表氰基、-NO₂、卤素、-OR₁₁、-NR₁₂R₁₃、-SR₁₄、-Si(R₁₅)₃、-C(O)OR₁₆、-C(O)NR_16aR_16b、-S(O)₂NR_16cR_16d、芳基或杂芳基(其中芳基和杂芳基本身任选地和独立地被一个或多个选自卤素和R₁₇的基团取代)；或者，另外，

B⁴、B⁵、B⁶、B¹⁰、B¹¹、B¹²、B¹⁵、B¹⁶、B^16b或B¹⁸独立地代表R₁₇；

R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₆、R_16a、R_16b、R_16c和R_16d独立地代表H或R₁₇；和

R₁₅和R₁₇独立地代表任选地被一个或多个卤素原子取代的C_1-6烷基。

2.权利要求1所述的的应用，其中，在式I的化合物中，T表示-S-。

3.权利要求1或2所述的应用，其中，在式I的化合物中，Y表示-C(O)-。

4.上述权利要求任一项所述的应用，其中，在式I的化合物中，R₁₀表示H或烷基。

5.上述权利要求任一项所述的应用，其中，在式I的化合物中，W表示-NR₇-、-NR₇C(O)-、-NR₇C(O)O-、-NR₇C(O)NR₇-或-NR₇S(O)₂-。

6.上述权利要求任一项所述的应用，其中，在式I的化合物中，R₅表示任选取代的C_1-3烷基、环烷基或任选取代的苯基或任选取代的杂芳基。

7.上述权利要求任一项所述的应用，其中，在式I的化合物中，n表示1、2或3。

8.上述权利要求任一项所述的应用，其中，在式I的化合物中，R₈和R₉独立地代表C_1-3烷基或H。

9.上述权利要求任一项所述的应用，其中，在式I的化合物中，R₁表示烷基、-NR₃R₂、-OR₂、-SR₂、-NR₄C(O)R₂、-NR₄C(O)NR₃R₂、-NR₄C(O)OR₂、-C(O)NR₃R₂、-C(O)OR₂、任选取代的杂芳基或任选取代的苯基。

10.权利要求9所述的应用，其中R₁表示任选取代的呋喃基、噻吩基或苯基。

11.上述权利要求任一项所述的应用，其中，在式I的化合物中，R₄或R₃独立地代表C_1-3烷基或H。

12.上述权利要求任一项所述的应用，其中，在式I的化合物中，R₂表示任选取代的C_1-3烷基、任选取代的苯基或H；

13.上述权利要求任一项所述的应用，其中，在式I的化合物中，当W表示-NR₇-和R₇不存在时，则R₆表示H、C_1-6烷基或苯基，其中后二个基团可以分别被一个或多个B¹³和B¹⁵取代。

14.权利要求1-12任一项所述的应用，其中，在式I的化合物中，当W表示-NR₇-和R₆不存在时，则R₇表示C_1-3烷基、苯基或苄基，其全部可以分别被一个或多个B¹³、B¹⁵和B¹⁶取代。

15.权利要求1-12任一项所述的应用，其中，在式I的化合物中，当W表示-CR₇R₇-时，则A₂表示双键。

16.权利要求1-12任一项所述的应用，其中，在式I的化合物中，当W表示-CR₇R₇-时，则各个R₇独立地表示C_1-3烷基或H。

17.上述权利要求任一项所述的应用，其中，在式I的化合物中，B¹至B¹⁸独立地代表氰基、NO₂、卤素、-OR₁₁、-C(O)OR₁₆、-C(O)NR_16aR_16b或-S(O)₂NR_16cR_16d；和/或B⁴至B⁶、B¹⁰至B¹²、B¹⁵、B¹⁶和B¹⁸独立地代表R₁₇；和/或B¹至B¹⁸独立地代表杂芳基或苯基，这两者都可以被一个或多个选自卤素或R₁₇的基团取代。

18.上述权利要求任一项所述的应用，其中，在式I的化合物中，R₁₁表示C_1-3烷基或H。

19.上述权利要求任一项所述的应用，其中，在式I的化合物中，R₁₆表示H或C_1-3烷基。

20.上述权利要求任一项所述的应用，其中，在式I的化合物中，R_16a、R_16b、R_16c和R_16d独立地代表C_1-2烷基或H。

21.上述权利要求任一项所述的应用，其中，在式I的化合物中，R₁₇表示任选被一个或多个卤素原子取代的C_1-4烷基。

22.上述权利要求任一项所述的应用，其中式I的化合物选自：

5-(4-氟苄基)-2-(吡啶-2-基亚氨基)噻唑烷-4-酮；

5-(对甲基苄基)-2-(4-氯苯基亚氨基)噻唑烷-4-酮；

5-(3-(三氟甲基)苄基)-2-(对甲苯基亚氨基)噻唑烷-4-酮；

5-(3-(三氟甲基)苄基)-2-(4-氯苯基亚氨基)噻唑烷-4-酮；

5-(3-(三氟甲基)苄基)-2-(4-异丙基苯基亚氨基)噻唑烷-4-酮；

5-(3-(三氟甲基)苄基)-2-(4-甲氧基苯基亚氨基)噻唑烷-4-酮；

5-(3-(三氟甲基)苄基)-2-(苯基亚氨基)噻唑烷-4-酮；

2-(3，4-二氯苯基亚氨基)-5-(3-(三氟甲基)苄基)噻唑烷-4-酮；

2-(2，4-二氯苯基亚氨基)-5-(3-(三氟甲基)苄基)噻唑烷-4-酮；

5-(3-(三氟甲基)苄基)-2-(对甲苯基亚氨基)-3-甲基噻唑烷-4-酮；

N-(5-(3-(三氟甲基)苄基)-4-氧代噻唑烷-2-亚基)-4-氯苯甲酰胺；

5-(3-(三氟甲基)苄基)-2-(4-氯苯基)磺酰基亚氨基噻唑烷-4-酮；

5-(3-(三氟甲基)苄基)-4-氧代噻唑烷-2-亚基氨基甲酸苯基酯；

5-(4-甲氧基苯乙基)-2-(对甲苯基亚氨基)噻唑烷-4-酮；

5-(4-甲氧基苯乙基)-2-(苯基亚氨基)噻唑烷-4-酮；和

2-(对甲苯基亚氨基)-5-苯乙基噻唑烷-4-酮。

23.权利要求22所述的应用，其中所述化合物是5-(3-(三氟甲基)苄基)-2-(4-氯苯基亚氨基)噻唑烷-4-酮。

24.上述权利要求任一项所述的应用，其中所述的癌症是结肠、乳腺或前列腺的癌症。

25.权利要求1-22任一项定义的式I的化合物，但其中Y表示-S(O)₂-，或其可药用盐或溶剂化物，或其药学功能衍生物，条件是当T表示-S-，W表示-NR₇-并且：

(a)A₁表示双键，n表示0和R₁表示苯基时，则(i)当R₆表示甲基时R₅不代表苯基，和(ii)当R₅表示甲基时R₆不代表苯基；和

(b)A₂表示双键，n表示1，R₁、R₇、R₈和R₉全部代表H，则R₅不代表3-氯苄基。

26.权利要求25所述的化合物，或其可药用盐或溶剂化物，或其药学功能衍生物，用作药物。

27.药物制剂，含有与可药用辅剂、稀释剂或载体混合的权利要求25所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物、或其药学功能衍生物。

28.治疗癌症的方法，该方法包括施用有效量的权利要求1-23或25任一项定义的式I化合物、或其可药用盐或溶剂化物或药学功能的衍生物，给需要这种治疗的患者。

29.组合产品，其包括：

(A)权利要求1-23或25任一项定义的式I化合物，或其可药用盐或溶剂化物，或药学功能的衍生物；和

(B)另一种有效治疗癌症的治疗剂，

其中各个组分(A)和(B)与可药用辅剂、稀释剂或载体混合配制。

30.权利要求29所述的组合产品，其包括含权利要求1-23或25任一项定义的式I化合物、或其可药用盐或溶剂化物，或药学功能的衍生物的药物制剂；另一种有效治疗癌症的治疗剂；和可药用辅剂、稀释剂或载体。

31.权利要求29所述的组合产品，其包括多部分的试剂盒，含有组分：

(a)药物制剂，包括与可药用辅剂、稀释剂或载体混和的权利要求1-23或25任一项定义的式I的化合物、或其可药用盐或溶剂化物或药学功能的衍生物；和

(b)药物制剂，包括与可药用辅剂、稀释剂或载体混和的另一种有效治疗癌症的治疗剂，

所述组分(a)和(b)分别以适合与另一组分联合给药的形式提供。

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