CN112062665A - 2,5-双(2,6-二氟亚苄基)-环戊酮及其制备方法和应用 - Google Patents
2,5-双(2,6-二氟亚苄基)-环戊酮及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了2,5‑双(2,6‑二氟亚苄基)‑环戊酮及其制备方法和应用，属于化学药物技术领域。2,5‑双(2,6‑二氟亚苄基)‑环戊酮可选择性抑制11β‑HSD1活性而不影响11β‑HSD2活性，降低高脂饮食诱导的非酒精性脂肪肝小鼠的血脂水平及肝脏脂质含量，可以抵抗高脂饮食诱导的非酒精性脂肪肝小鼠胰岛素升高，达到以其作为活性成分有效治疗高脂饮食诱导的非酒精性脂肪肝的目的。因此，本发明提供了2,5‑双(2,6‑二氟亚苄基)‑环戊酮在制备预防和/或治疗非酒精性脂肪肝的药物中的应用。
Description
技术领域
本发明属于化学药物技术领域，具体涉及2,5-双(2,6-二氟亚苄基)-环戊酮及其制备方法和应用。
背景技术
非酒精性脂肪肝(Non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是一种人类常见疾病，是一种肝脏的代谢综合征(Nakajima and Naito,2015)，它与我们的生活方式和疾病密切相关，如高脂饮食、2型糖尿病、血脂异常、肾上腺皮质激素过多、肥胖、高血压(Nakajima and Naito,2015)。因为肝脏的脂质代谢和葡萄糖代谢受损，所以过量摄入高脂肪食物(HFD)会导致肝脏内脂质的积聚，高脂饮食(HFD)被认为是导致NAFLD和一系列并发症的主要风险因素之一(Nakajima and Naito,2015)。
一些脂质结合蛋白可能与NAFLD的发生发展有关，其中一个家族是周脂素(perilipin，PLINs)。PLINs与表层脂滴形成密切相关(Greenberg et al.,1991)。PLIN2(由Plin2编码)和PLIN3(由Plin3编码)参与脂滴的形成，并参与NAFLD的病理生理过程，其特征是肝细胞内脂质的过度积累(Carr and Ahima,2016；Graffmann et al,2016；Sahini andBorlak,2016)。
虽然NAFLD的确切病因尚不清楚，但肝糖皮质激素的作用可能与代谢综合征和NAFLD有关。糖皮质激素代谢酶11β-羟类固醇脱氢酶1(11β-HSD1，由Hsd11b1编码)被认为与NAFLD有关。在人的脂肪和肝脏组织中的11β-HSD1利用辅助因子NADPH将无生物活性的可的松催化成为11β-羟基糖皮质激素皮质醇，在啮齿动物的脂肪和肝脏组织中的11β-HSD1利用辅助因子NADPH将无生物活性11-脱氢皮质酮(11DHC)]转化为具有生物活性的皮质酮(CORT)(Masuzaki et al,2001；Morris et al,2003)。研究发现，在转基因小鼠中，脂肪细胞中11β-HSD1过表达可引起内脏脂质积累和代谢综合征(Masuzaki et al,2001)。研究发现，在小鼠模型和人类样本中NAFLD与内脏脂肪中门脉皮质醇过量和11β-HSD1过表达有关(Candia et al,2012)。一项多中心临床试验中，证实使用11β-HSD1抑制剂可以降低NAFLD的肝脏脂肪含量，这表明11β-HSD1可以作为治疗NAFLD的靶点(Stefan et al,2014)。
除11β-HSD1外，还有另一种11β-羟基类固醇脱氢酶2(11β-HSD2)，主要存在于肾脏中，以调控盐皮质激素受体的作用(White et al,1994)。11β-HSD2是一种高亲和力的酶，在人体中将皮质醇代谢为可的松，在啮齿动物中将CORT代谢为11DHC，与11β-HSD1一同催化相反的活性反应(Zhu et al,2016)。在肾脏中，11β-HSD2作为盐皮质激素受体的守门人，阻止其与糖皮质激素的结合，因为该受体与盐皮质激素醛固酮或糖皮质激素皮质醇具有相同的亲和力(White et al,1994)。11β-HSD2基因突变可导致明显的盐皮质激素过度综合征，如高血压和低钾血症(White et al,1997)。然而目前还没有关于通过抑制11β-HSD1酶活性而不影响11β-HSD2活性的药物来达到治疗NAFLD目的的报道。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种2,5-双(2,6-二氟亚苄基)-环戊酮及其制备方法和应用，2,5-双(2,6-二氟亚苄基)-环戊酮可以通过抑制11β-HSD1酶活性而不影响11β-HSD2酶活性，降低高脂饮食诱导的非酒精性脂肪肝小鼠的血脂水平及肝脏脂质含量，同时抵抗高脂饮食诱导的非酒精性脂肪肝小鼠胰岛素升高，实现有效的治疗高脂饮食诱导的非酒精性脂肪肝的目的。
本发明提供了一种具有如式I所示结构的2,5-双(2,6-二氟亚苄基)-环戊酮，
本发明提供了所述2,5-双(2,6-二氟亚苄基)-环戊酮的制备方法，包括以下步骤：
将具有如式Ⅱ所示结构的环戊酮和具有如式Ⅲ所示结构的2,6-二氟苯甲醛在溶剂中混合，以甲醇钠为催化剂，在20～30℃条件下发生醛酮缩合反应，反应持续12～16h，将反应物分离纯化得黄色粉末状产物；
优选的，所述环戊酮、2,6-二氟苯甲醛和甲醇钠的摩尔质量比为1：18～22：24～28。
优选的，所述溶剂为乙醇或甲醇。
优选的，所述反应物的分离纯化方法为将得到的反应物在冰水中过滤，收集截留物用水洗涤，减压蒸发至干燥；得到的固相用含二氯甲烷的甲醇溶液洗两次，在30℃真空干燥。
优选的，所述醛酮缩合反应的温度为25℃；所述醛酮缩合反应的时间为14h。
本发明提供了所述2,5-双(2,6-二氟亚苄基)-环戊酮或所述制备方法制备的2,5-双(2,6-二氟亚苄基)-环戊酮在制备预防和/或治疗非酒精性脂肪肝的药物中的应用。
本发明提供了所述2,5-双(2,6-二氟亚苄基)-环戊酮或所述制备方法制备的2,5-双(2,6-二氟亚苄基)-环戊酮在制备选择性抑制11β-羟基类固醇脱氢酶1活性的抑制剂中的应用。
本发明提供了所述2,5-双(2,6-二氟亚苄基)-环戊酮或所述制备方法制备的2,5-双(2,6-二氟亚苄基)-环戊酮在制备降血脂和/或降肝脏脂质的药物中的应用。
本发明提供了所述2,5-双(2,6-二氟亚苄基)-环戊酮或所述制备方法制备的2,5-双(2,6-二氟亚苄基)-环戊酮在制备抑制胰岛素分泌的药物中的应用。
本发明提供的所述2,5-双(2,6-二氟亚苄基)-环戊酮或所述制备方法制备的2,5-双(2,6-二氟亚苄基)-环戊酮在制备预防和/或治疗非酒精性脂肪肝的药物中的应用。所述具有式I所示结构的2,5-双(2,6-二氟亚苄基)-环戊酮，可选择性抑制11β-HSD1活性而不影响11β-HSD2活性，降低高脂饮食诱导的非酒精性脂肪肝小鼠的血脂水平及肝脏脂质含量，可以抵抗高脂饮食诱导的非酒精性脂肪肝小鼠胰岛素升高，以其作为活性成分达到治疗非酒精性脂肪肝的作用。
本发明提供了所述2,5-双(2,6-二氟亚苄基)-环戊酮或所述制备方法制备的2,5-双(2,6-二氟亚苄基)-环戊酮在制备选择性抑制11β-羟基类固醇脱氢酶1活性的抑制剂中的应用。采用放射性免疫分析技术测定2,5-双(2,6-二氟亚苄基)-环戊酮对大鼠、小鼠和人的肝脏的11β-HSD1及肾脏的11β-HSD2酶活性的影响，结果表明2,5-双(2,6-二氟亚苄基)-环戊酮能有效抑制大鼠、小鼠和人的11β-HSD1酶活性，半数有效抑制浓度分别为348.2±3.3纳摩尔/升(nmol/L,nM)、202.5±5.3nM和576.6±6.1nM，但2,5-双(2,6-二氟亚苄基)-环戊酮不影响大鼠、小鼠和人的11β-HSD2酶活性，即表明2,5-双(2,6-二氟亚苄基)-环戊酮具有选择性抑制11β-HSD1活性而不影响11β-HSD2活性。
本发明提供了所述2,5-双(2,6-二氟亚苄基)-环戊酮或所述制备方法制备的2,5-双(2,6-二氟亚苄基)-环戊酮在制备降血脂和/或降肝脏脂质的药物中的应用。本发明采用给成年正常小鼠及高脂饮食诱导的NAFLD小鼠口服2,5-双(2,6-二氟亚苄基)-环戊酮12周，12周末，禁食6h，采集血液样本，收集血清。测定血清中低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、总胆固醇和甘油三酯的水平，结果表明2,5-双(2,6-二氟亚苄基)-环戊酮降低了高脂饮食诱导的NAFLD小鼠血清中低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、总胆固醇和甘油三酯的水平。同时给成年正常小鼠及高脂饮食诱导的NAFLD小鼠口服2,5-双(2,6-二氟亚苄基)-环戊酮12周，计算单位重量肝脏的脂肪率；另取一部分肝脏进行HE染色观察肝脏脂质情况；结果表明2,5-双(2,6-二氟亚苄基)-环戊酮降低了高脂饮食诱导的NAFLD小鼠肝脏的脂肪水平。
本发明提供了所述2,5-双(2,6-二氟亚苄基)-环戊酮或所述制备方法制备的2,5-双(2,6-二氟亚苄基)-环戊酮在制备抑制胰岛素分泌的药物中的应用。本发明采用给成年正常小鼠及高脂饮食诱导的NAFLD小鼠口服2,5-双(2,6-二氟亚苄基)-环戊酮12周。12周末，禁食6h，采集血液样本，收集血清。测定血清血糖，使用超敏小鼠胰岛素ELISA试剂盒和商用皮质酮ELISA试剂盒检测血清胰岛素和皮质酮水平，利用空腹血糖和空腹胰岛素用HOMA模型计算胰岛素敏感指数(HOMA-IR)。与正常饮食组小鼠相比，血清皮质酮水平无变化，高脂饮食诱导的NAFLD小鼠血清胰岛素显著升高，而高剂量2,5-双(2,6-二氟亚苄基)-环戊酮显著降低了高脂饮食诱导的NAFLD小鼠血清中胰岛素水平，且剂量依赖性的降低胰岛素抵抗。说明2,5-双(2,6-二氟亚苄基)-环戊酮可以抵抗高脂饮食诱导的NAFLD小鼠胰岛素升高。
本发明提供了所述2,5-双(2,6-二氟亚苄基)-环戊酮或所述制备方法制备的2,5-双(2,6-二氟亚苄基)-环戊酮在制备抑制胰岛素分泌的药物中的应用。本发明给成年正常小鼠及高脂饮食诱导的NAFLD小鼠口服2,5-双(2,6-二氟亚苄基)-环戊酮12周，然后禁食6h，采集血液样本，收集血清，测定血清血糖，使用超敏小鼠胰岛素ELISA试剂盒和商用皮质酮ELISA试剂盒检测血清胰岛素和皮质酮水平，利用空腹血糖和空腹胰岛素用HOMA模型计算胰岛素敏感指数(HOMA-IR)。结果表明，与正常饮食组小鼠相比，血清皮质酮水平无变化，高脂饮食诱导的NAFLD小鼠血清胰岛素显著升高，而高剂量2,5-双(2,6-二氟亚苄基)-环戊酮显著降低了高脂饮食诱导的NAFLD小鼠血清中胰岛素水平，且剂量依赖性的降低胰岛素抵抗。这说明2,5-双(2,6-二氟亚苄基)-环戊酮具有抵抗高脂饮食诱导的NAFLD小鼠胰岛素升高的特性，实现抑制胰岛素分泌的作用。
附图说明
图1为实施例1中式I结构化合物对大鼠、小鼠和人类11βHSD1及11βHSD2的影响；数据用平均数±标准误表示，样本量为4；“***”表示p<0.001；
图2为实施例1中式I结构化合物对大鼠、小鼠、人类肝脏微粒体11β-HSD1酶活性的最大半抑制浓度(IC50)值的影响；数据用平均数±标准误表示，样本量为4；
图3为实施例1中式I结构化合物对NAFLD小鼠血清总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白水平的影响；A：总胆固醇；B：甘油三酯；C：低密度脂蛋白；D：高密度脂蛋白；数据用平均数±标准误表示，样本量为20；相同字母表示两组间无差异，不同字母表示p<0.05，两组间差异有统计学意义；
图4为实施例1中式I结构化合物对NAFLD小鼠血清葡萄糖、胰岛素、HOMA-IR和血清皮质酮影响；A：葡萄糖；B：胰岛素；C：HOMA-IR；D：皮质酮。数据用平均数±标准误表示，样本量为20；相同字母表示两组间无差异，不同字母表示p<0.05，两组间差异有统计学意义，所有组中的血清葡萄糖和皮质酮并无差异；
图5为实施例1中式I结构化合物对NAFLD小鼠肝脏重量、肝脏脂肪重量级肝脏脂肪率的影响；A-F：肝脏的HE染色，A：C组，B：C+W组，C：M组，D：M+W1组，E：M+W2组，F：M+W4组；H：肝脏重量；I：肝脏总脂肪；J：脂肪率；数据用平均数±标准误表示，样本量为20；相同字母表示两组间无差异，不同字母表示p<0.05，两组间差异有统计学意义；
图6为具有如式I所示结构的2,5-双(2,6-二氟亚苄基)-环戊酮的合成路径图。
具体实施方式
本发明提供了一种具有如式I所示结构的2,5-双(2,6-二氟亚苄基)-环戊酮，
本发明提供了所述2,5-双(2,6-二氟亚苄基)-环戊酮的制备方法，见图6，包括以下步骤：
将具有如式Ⅱ所示结构的环戊酮和具有如式Ⅲ所示结构的2,6-二氟苯甲醛在溶剂中混合，以甲醇钠为催化剂，在20～30℃条件下发生醛酮缩合反应，反应持续12～16h，将反应物分离纯化得黄色粉末状产物；
在本发明中，所述环戊酮、2,6-二氟苯甲醛和甲醇钠的摩尔质量比优选1:18～22:24～28，更优选为1：20：26。所述溶剂优选为乙醇或甲醇。
在本发明中，所述反应物的分离纯化方法优选为将得到的反应物在冰水中过滤，收集截留物用水洗涤，减压蒸发至干燥；得到的固相用含二氯甲烷的甲醇溶液洗两次，在30℃真空干燥。所述醛酮缩合反应的温度优选在室温条件下进行，更优选为25℃。所述醛酮缩合反应的时间优选为14h。
在本发明中，制备的2,5-双(2,6-二氟亚苄基)-环戊酮的表征数据如下：1H-NMR(CDCl3)δ：2.73(s,4H,CH2-CH2)，6.92-6.95(m,4H,Ar-H3,5×2),7.29-7.34(m,2H,Ar-H4),7.50(s,2H,Ar-CH＝C×2).ESI-MS m/z:334.4(M+1)+,687.4(M+Na)，calcd for C25H28O7:332.29。
本发明提供了所述2,5-双(2,6-二氟亚苄基)-环戊酮或所述制备方法制备的2,5-双(2,6-二氟亚苄基)-环戊酮在制备预防和/或治疗非酒精性脂肪肝的药物中的应用。
在本发明中，所述治疗非酒精性脂肪肝的药物的制剂的形式包括固体制剂或液体制剂。所述固体制剂优选包括片剂、缓释片、控释片、胶囊、滴丸、微丸、散剂或颗粒剂；所述液体制剂优选包括混悬剂、乳剂、口服液、灭菌的水性或油性溶液、无菌粉针、脂质体或乳剂。本发明对所述固体制剂或液体制剂的制备方法没有特殊限制，采用本领域所熟知的固体制剂或液体制剂的制备方法即可。所述2,5-双(2,6-二氟亚苄基)-环戊酮的给药量不低于2mg/kg小鼠体重。
本发明提供了所述2,5-双(2,6-二氟亚苄基)-环戊酮或所述制备方法制备的2,5-双(2,6-二氟亚苄基)-环戊酮在制备选择性抑制11β-羟基类固醇脱氢酶1活性的抑制剂中的应用。本发明提供了所述2,5-双(2,6-二氟亚苄基)-环戊酮或所述制备方法制备的2,5-双(2,6-二氟亚苄基)-环戊酮在制备降血脂和/或降肝脏脂质的药物中的应用。本发明还提供了所述2,5-双(2,6-二氟亚苄基)-环戊酮或所述制备方法制备的2,5-双(2,6-二氟亚苄基)-环戊酮在制备抑制胰岛素分泌的药物中的应用。本发明对药物的剂型和制备方法没有特殊限制，同上述记载方法即可，在此不做赘述。
下面结合实施例对本发明提供的2,5-双(2,6-二氟亚苄基)-环戊酮及其制备方法和应用进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
将2.08mmol的式Ⅱ结构的环戊酮溶于100mL无水乙醇中，室温搅拌5min后加入42.2mmol式Ⅲ结构的2,6-二氟苯甲醛，继续搅拌10min，溶液无变化。继续缓慢滴加甲醇钠(NaOMe)溶液15mL(含甲醇钠54.8mmol)于反应溶液中，在25℃的温度下搅拌14h，将混合物倒入冰水(150mL)中过滤。过滤后用水(20mL)洗涤2次，减压蒸发至干燥。随后用CH2Cl2或CH3OH(20mL)洗涤两次，30℃真空干燥后得黄色粉末状产物，经硅胶柱色谱纯化后得纯度均大于79.2％的式I结构化合物；
将式I结构化合物进行结构表征，结果如下：1H-NMR(CDCl3)δ:2.73(s,4H,CH2-CH2),6.92-6.95(m,4H,Ar-H3,5×2),7.29-7.34(m,2H,Ar-H4),7.50(s,2H,Ar-CH＝C×2).ESI-MS m/z:334.4(M+1)+,687.4(M+Na)，calcd for C25H28O7:332.29。
实施例2
具有式I结构化合物选择性抑制11β-羟基类固醇脱氢酶1活性实验
人肾脏和肝脏微粒体从基因测试公司购买，大鼠和小鼠的肾脏及肝脏微粒体直接制备和提取(Guo,J.,Yuan,X.,Qiu,L.,Zhu,W.,Wang,C.,Hu,G.,Chu,Y.,Ye,L.,Xu,Y.,andGe,R.S.,2012.Inhibition of human and rat 11beta-hydroxysteroid dehydrogenasesactivities by bisphenol A.Toxicol Lett 215,126-130)。
用100μM实施例1制备的式I结构化合物处理大鼠、小鼠和人的肝脏及肾脏微粒体(10μg)30分钟，然后用放射性免疫分析技术(Ge,R.S.,Dong,Q.,Niu,E.-M.,Sottas,C.M.,Hardy,D.O.,Catterall,J.F.,Latif,S.A.,Morris,D.J.,and Hardy,M.P.,2005.11b-Hydroxysteroid dehydrogenase 2 in rat Leydig cells:its role in bluntingglucocorticoid action at physiological levels of substrate.Endocrinology 146,2657-2664)测定式I结构化合物对大鼠、小鼠和人的肝脏的11β-HSD1及肾脏的11β-HSD2酶活性的影响。
结果见图1和图2。图1为式I结构化合物对大鼠、小鼠和人类11βHSD1及11βHSD2的影响。A-C：11β-HSD1；D-F：11β-HSD2；A和D：大鼠；B和E：小鼠；C和F：人。数据用平均数±标准误表示，样本量为4。“***”表示p<0.001，与对照组相比，式I结构化合物对大鼠、小鼠和人的11β-HSD1酶活性抑制作用有统计学意义。图2为式I结构化合物对大鼠、小鼠、人类肝脏微粒体11β-HSD1酶活性的最大半抑制浓度(IC50)值的影响。A：大鼠微粒体；B：小鼠微粒体；C：人微粒体。数据用平均数±标准误表示，样本量为4。
100μM式I结构化合物能有效抑制大鼠、小鼠和人的11β-HSD1酶活性(见图1)，半数有效抑制浓度分别为348.2±3.3纳摩尔/升(nmol/L，nM)、202.5±5.3nM和576.6±6.1nM(见图2)，但式I结构化合物不影响大鼠、小鼠和人的11β-HSD2酶活性，即表明式I结构化合物选择性抑制11β-HSD1活性而不影响11β-HSD2活性(见图1)。
实施例3
实施例1制备的具有式I结构化合物治疗饮食诱导的酒精性脂肪肝小鼠
成年小鼠随机分为6组，每组20只小鼠，包括正常鼠(标记为C)、正常组加2mg/kg式I结构化合物组(标记为C+W2)、模型对照组(即高脂饮食/NAFLD组，标记为M)、高脂饮食加上式I结构化合物1(标记为M+W1)、2(标记为M+W2)和4(标记为M+W4)mg/kg，按照分组处理12周，12周末，禁食6小时(hour,h)，采集血液样本，收集血清。
根据临床标准方案，使用日立7600生化分析仪(Hitachi,Japan)测定血清中低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、总胆固醇和甘油三酯的水平；使用日立7600生化分析仪(Hitachi,Japan)测定血清血糖，使用超敏小鼠胰岛素ELISA试剂盒(CrystalChem,IL,USA)和商用皮质酮ELISA试剂盒(Abnova，台湾，中国)检测血清胰岛素和皮质酮水平，利用空腹血糖和空腹胰岛素用HOMA模型计算胰岛素敏感指数(HOMA-IR)；处死小鼠，收集所有肝脏进行称重，剪取300mg新鲜肝脏提取总脂并称重，计算单位重量肝脏的脂肪率。另取一部分肝脏进行苏木素伊红(HE)染色(Andres-Manzano,M.J.,Andres,V.,and Dorado,B.,2015.OilRed O and Hematoxylin and Eosin Staining for Quantification ofAtherosclerosis Burden in Mouse Aorta and Aortic Root.Methods Mol Biol 1339,85-99)观察肝脏脂质情况。
图3为式I结构化合物对NAFLD小鼠血清总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白水平的影响。A：总胆固醇；B：甘油三酯；C：低密度脂蛋白；D：高密度脂蛋白。数据用平均数±标准误表示，样本量为20。相同字母表示两组间无差异，不同字母表示p<0.05，两组间差异有统计学意义。与正常组相比，NAFLD小鼠血清中低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、总胆固醇和甘油三酯的水平升高，而式I结构化合物(1、2和4mg/kg)降低NAFLD小鼠血清中低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、总胆固醇和甘油三酯的水平。
图4为式I结构化合物对NAFLD小鼠血清葡萄糖、胰岛素、HOMA-IR和血清皮质酮影响。A：葡萄糖；B：胰岛素；C：HOMA-IR；D：皮质酮。数据用平均数±标准误表示，样本量为20。相同字母表示两组间无差异，不同字母表示p<0.05，两组间差异有统计学意义。所有组中的血清葡萄糖和皮质酮并无差异。与正常组相比，NAFLD小鼠血清胰岛素和HOMA-IR升高，而式I结构化合物(4mg/kg)降低NAFLD小鼠血清胰岛素，2mg/kg和4mg/kg式I结构化合物降低NAFLD小鼠的HOMA-IR。
图5为式I结构化合物对NAFLD小鼠肝脏重量、肝脏脂肪重量级肝脏脂肪率的影响。A-F：肝脏的HE染色，A：C组，B：C+W组，C：M组，D：M+W1组，E：M+W2组，F：M+W4组；H：肝脏重量；I：肝脏总脂肪；J：脂肪率；数据用平均数±标准误表示，样本量为20。相同字母表示两组间无差异，不同字母表示p<0.05，两组间差异有统计学意义。与正常组相比，NAFLD小鼠肝脏重量、肝脏总脂肪及脂肪率显著增加，而式I结构化合物(4mg/kg)降低NAFLD小鼠肝脏重量，2mg/kg和4mg/kg式I结构化合物降低NAFLD小鼠的肝脏总脂肪，且I结构化合物降低NAFLD小鼠的脂肪率。
结果表明，式I结构化合物降低了高脂饮食诱导的NAFLD小鼠血清中低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、总胆固醇和甘油三酯的水平；与正常饮食组小鼠相比，血清皮质酮水平无变化，高脂饮食诱导的NAFLD小鼠血清胰岛素显著升高，而高剂量式I结构化合物显著降低了高脂饮食诱导的NAFLD小鼠血清中胰岛素水平，且剂量依赖性的降低胰岛素抵抗，说明式I结构化合物可以抵抗高脂饮食诱导的NAFLD小鼠胰岛素升高。此外，式I结构化合物降低了高脂饮食诱导的NAFLD小鼠肝脏的脂肪水平。
有上述实施例结果可知，本发明提供的具有式I所示结构的2,5-双(2,6-二氟亚苄基)-环戊酮具有选择性抑制11β-HSD1活性而不影响11β-HSD2活性，降低高脂饮食诱导的非酒精性脂肪肝小鼠的血脂水平及肝脏脂质含量，可以抵抗高脂饮食诱导的非酒精性脂肪肝小鼠胰岛素升高，以其作为活性成分具有治疗非酒精性脂肪肝的作用，可以在制备治疗饮食诱导的非酒精性脂肪肝的药物中的应用。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种具有如式I所示结构的2,5-双(2,6-二氟亚苄基)-环戊酮，
2.权利要求1所述2,5-双(2,6-二氟亚苄基)-环戊酮的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将具有如式Ⅱ所示结构的环戊酮和具有如式Ⅲ所示结构的2,6-二氟苯甲醛在溶剂中混合，以甲醇钠为催化剂，在20～30℃条件下发生醛酮缩合反应，反应持续12～16h，将反应物分离纯化得到的黄色粉末状产物为2,5-双(2,6-二氟亚苄基)-环戊酮；
3.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于，所述环戊酮、2,6-二氟苯甲醛和甲醇钠的摩尔质量比为1：18～22：24～28。
4.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于，所述溶剂为乙醇或甲醇。
5.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于，所述反应物的分离纯化方法为将得到的反应物在冰水中过滤，收集截留物用水洗涤，减压蒸发至干燥；得到的固相用含二氯甲烷的甲醇溶液洗两次，在30℃真空干燥。
6.根据权利要求2～5任意一项所述制备方法，其特征在于，所述醛酮缩合反应的温度为25℃；所述醛酮缩合反应的时间为14h。
7.权利要求1所述2,5-双(2,6-二氟亚苄基)-环戊酮或权利要求2～6任意一项所述制备方法制备的2,5-双(2,6-二氟亚苄基)-环戊酮在制备预防和/或治疗非酒精性脂肪肝的药物中的应用。
8.权利要求1所述2,5-双(2,6-二氟亚苄基)-环戊酮或权利要求2～6任意一项所述制备方法制备的2,5-双(2,6-二氟亚苄基)-环戊酮在制备选择性抑制11β-羟基类固醇脱氢酶1活性的抑制剂中的应用。
9.权利要求1所述2,5-双(2,6-二氟亚苄基)-环戊酮或权利要求2～6任意一项所述制备方法制备的2,5-双(2,6-二氟亚苄基)-环戊酮在制备降血脂和/或降肝脏脂质的药物中的应用。
10.权利要求1所述2,5-双(2,6-二氟亚苄基)-环戊酮或权利要求2～6任意一项所述制备方法制备的2,5-双(2,6-二氟亚苄基)-环戊酮在制备抑制胰岛素分泌的药物中的应用。
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Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101237866A (zh) * | 2005-07-21 | 2008-08-06 | 贝塔吉农有限责任公司 | 噻唑类衍生物和类似物在游离脂肪酸引起的疾病中的应用 |
| CN102018690A (zh) * | 2009-09-12 | 2011-04-20 | 温州医学院 | 抗肿瘤药物及其应用 |
| CN102038666A (zh) * | 2009-10-18 | 2011-05-04 | 温州医学院 | 治疗或预防代谢疾病的药物及其应用 |
| CN103044227A (zh) * | 2013-01-29 | 2013-04-17 | 牡丹江医学院 | 一种（2e，6e）-2,6-双亚苄基环己酮类似物及其制备方法与应用 |
| CN103044224A (zh) * | 2013-01-29 | 2013-04-17 | 牡丹江医学院 | 一种戊-1,4-二烯-3-酮类似物及其制备方法与应用 |
| CN103113202A (zh) * | 2013-01-29 | 2013-05-22 | 牡丹江医学院 | 一种（2e，5e）-2,5-双亚苄基环戊酮类似物及其制备方法与应用 |
| WO2018215070A1 (en) * | 2017-05-24 | 2018-11-29 | Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt am Main | Dual modulators of farnesoid x receptor and soluble epoxide hydrolase |
-
2020
- 2020-09-24 CN CN202011016412.6A patent/CN112062665A/zh active Pending
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101237866A (zh) * | 2005-07-21 | 2008-08-06 | 贝塔吉农有限责任公司 | 噻唑类衍生物和类似物在游离脂肪酸引起的疾病中的应用 |
| CN102018690A (zh) * | 2009-09-12 | 2011-04-20 | 温州医学院 | 抗肿瘤药物及其应用 |
| CN102038666A (zh) * | 2009-10-18 | 2011-05-04 | 温州医学院 | 治疗或预防代谢疾病的药物及其应用 |
| CN103044227A (zh) * | 2013-01-29 | 2013-04-17 | 牡丹江医学院 | 一种（2e，6e）-2,6-双亚苄基环己酮类似物及其制备方法与应用 |
| CN103044224A (zh) * | 2013-01-29 | 2013-04-17 | 牡丹江医学院 | 一种戊-1,4-二烯-3-酮类似物及其制备方法与应用 |
| CN103113202A (zh) * | 2013-01-29 | 2013-05-22 | 牡丹江医学院 | 一种（2e，5e）-2,5-双亚苄基环戊酮类似物及其制备方法与应用 |
| WO2018215070A1 (en) * | 2017-05-24 | 2018-11-29 | Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt am Main | Dual modulators of farnesoid x receptor and soluble epoxide hydrolase |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| XIAOHUAN YUAN ET AL.: "Synthesis of novel curcumin analogues for inhibition of 11b-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 with anti-diabetic properties", 《EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 * |
| ZHAO CHENG-GUAN ET AL.: "Synthesis and Crystal Structure of Monocarbonyl Analogs of Curcumin", 《结构化学》 * |
| 王玉浔等主编: "《肾脏内科学基础与实践 第2版》", 吉林科学技术出版社 * |
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