CN102018690A - 抗肿瘤药物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及如下所示的化合物B19或B63在制备抗肿瘤的药物中的应用。
Description
技术领域:
本发明属医药技术领域,具体涉及两种化合物B19和B63在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术:
肿瘤是引起人类死亡的主要原因之一。统计显示,恶性肿瘤已成为城乡居民死亡首要死因。可见肿瘤的预防和治疗十分迫切。药物治疗是肿瘤的主要治疗手段之一。目前,虽然开发出了几十种抗肿瘤药物,有效的延长了患者的生命或者提高了患者的生存质量。其中有些抗肿瘤的药物治疗疗效非常显著,如药物治疗小儿急性白血病等。但肿瘤的药物研究和开发还面临巨大挑战,如抗肿瘤药物多为细胞毒药物,其副作用明显,限制了这些药物疗效的发挥。
本发明人经过长期艰苦筛选,从近百种化合物中筛选出了两种特定的分子,其针对某些特定的癌症适应症具有十分优异的药效,而且治疗有效剂量使用时无毒副作用。
发明内容:
本发明目的在于提供如下所示的化合物B19或B63在制备抗肿瘤的药物中的应用
优选本发明的肿瘤不是所有肿瘤,而是特定的肿瘤,如通过特定机制而能够凋亡的肿瘤。根据试验结果,B19和B63的体外抗肿瘤细胞增殖作用是通过调节内质网应激信号通道所导致的。B19和B63可以诱导内质网应激途径中的多个蛋白高表达,可以激活Caspase-3/9,并显著诱导肿瘤细胞凋亡。在体内活性中,B19和B63对特定肿瘤的抑瘤率均达到40%以上。在本发明的一个具体实施方式中,所述肿瘤中的细胞是能通过激活CHOP而凋亡的细胞。在本发明的另一个具体实施方式中,所述肿瘤中的细胞是能通过激活caspase-3和caspase-9而凋亡的细胞。
另外,在本发明的一个具体实施方式中,所述化合物是B19。优选B19所针对的应用中,所述肿瘤是胃癌、原髓细胞白血病、口腔上皮癌、肺癌或肉瘤。
在本发明的另一个具体实施方式中,所述化合物是B63。优选B63所针对的应用中,所述肿瘤是原髓细胞白血病、口腔上皮癌、肺癌或肉瘤。
优选在本发明中,所述肿瘤是肺癌或肉瘤,更优选是肺癌,最优选是非小细胞肺癌。
另外,本发明目的还在于提供如下所示的化合物B19或B63在制备抑制肿瘤细胞增殖的试剂中的应用
其中,优选所述肿瘤细胞是实施例中列举的化合物B19或B63能抑制增殖的细胞,尤其优选是人白血病HL-60细胞或人口腔上皮癌KB细胞。
本发明的有益效果为:B19和B63能够显著抑制多种人肿瘤细胞的增殖,根据表1,这两个化合物对本实验中的某些特定细胞株都表现出比对照药物姜黄素和顺铂更强的抑制作用,尤其是对人白血病HL-60细胞和人口腔上皮癌KB细胞这2种细胞株,该化合物对它们的增殖抑制作用明显优于姜黄素和顺铂。
本发明中涉及的化合物B19或B63可以以抗肿瘤药物组合物的形式存在,所述组合物含有治疗有效量化合物B19和/或B63,以及药学上可接受的载体。
上文所述药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体,例如:稀释剂、赋形剂如水等,填充剂如淀粉、蔗糖等;粘合剂如纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮;湿润剂如甘油;崩解剂如琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠;吸收促进剂如季铵化合物;表面活性剂如十六烷醇;吸附载体如高岭土和皂粘土;润滑剂如滑石粉、硬脂酸钙/镁、聚乙二醇等。另外还可以在组合物中加入其它辅剂如香味剂、甜味剂等。
本发明可以组合物的形式通过口服,鼻吸入、直肠或者肠胃外给药的方式施用于需要这种治疗的患者。用于口服时,可将其制成常规的固体制剂如片剂、粉剂、粒剂、胶囊等,制成液体制剂如水或油悬浮剂或其它液体制剂如糖浆、酏剂等;用于肠胃外给药时,可将其制成注射用的溶液、水或油性悬浮剂等。
本发明药物组合物的各种剂型可以按照药学领域的常规生产方法制备。例如使活性成分与一种或多种载体混合,然后将其制成所需的剂型。
下面将结合实施例及说明书附图详细说明本发明。
附图说明:
图1B19和B63的化学合成示意图。
图2B19和B63对人非小细胞肺癌H460细胞和H358细胞的存活率曲线
图3B19和B63诱导人非小细胞肺癌H460细胞凋亡的流式检测图
图4B19和B63对内质网应激途径中CHOP蛋白的影响。1.2×106个细胞用培养液培养于37℃,24小时后更新培养液并加入不同浓度的化合物(对照组加入3uL DMSO),继续处理相应的时间段后,收集细胞提取总蛋白,用Western Blot检测CHOP含量,Actin作为校准蛋白。
图5B19和B63对Caspase-3和Caspase-9的激活。1.2×106个H460细胞用1640培养液培养于37℃,24小时后更新培养液。加入不同浓度的B19、B63和姜黄素处理细胞24小时后收集细胞提取总蛋白,用Western Blot分别检测caspase-3p30和p17、caspase-9p46、p35和p22、procaspase-3和procaspase-9的含量,Actin作为校准蛋白。
图6B19和B63的毒性实验:对动物体重和内脏重量的影响。上图:纵坐标表示重量差值;横坐标表示连续灌胃给药天数。下图:纵坐标表示重量(g);横坐标表示动物组别;Heart为心脏;Lung为肺;Liver为肝脏;Kidney为肾脏。
图7B19和B63的毒性实验:对血液指标的影响。右上:红细胞数量检测,纵坐标代表每升血液细胞数,横坐标表示动物组别。左上:白细胞数量检测,纵坐标代表每升血液细胞数,横坐标表示动物组别。右中:血红蛋白浓度检测,纵坐标代表血红蛋白浓度(g/L),横坐标表示动物组别。左中:白细胞比例检测,纵坐标代表百分比,横坐标表示动物组别,LYM为淋巴细胞,GRAN为中性粒细胞,MID为中间细胞群,包含鳍酸、鳍碱粒细胞和单核细胞。右下:血细胞积压检测,纵坐标代表百分比,横坐标表示动物组别。左下:丙谷转氨酶和谷草转氨酶含量检测,纵坐标代表酶含量(U/L),横坐标表示动物组别。
具体实施例:
本发明在以下的实施例中进一步说明。这些实施例只是为了说明的目的,而不是用来限制本发明的范围。
实施例1 B19的合成
将10mmol 2,3-二甲氧基苯甲醛溶于10mL无水乙醇中,室温搅拌5min后加入相应的环戊酮、丙酮、环己酮,继续搅拌10min,溶液无变化。将金属钠溶于甲醇,配置成18%(w/v)的甲醇钠/甲醇溶液。缓慢滴加该甲醇钠溶液1.5mL(含甲醇钠5mmol)于反应溶液中,搅拌反应2h后,出现大量不溶的黄色物,用TLC检测反应液,320nm紫外灯下不再出现原料4-氟苯甲醛的黑色斑点,产物斑点明晰显黄色。停止反应,将反应液过滤,产物先用水洗,随后用冰乙醇、冰丙酮洗两次,30℃真空干燥过夜后得黄色粉末状产物1,5-二(2,3-二甲氧基苯基)-1,4-戊二烯-3-酮(简称为B19),收率71.2%。熔点118~120℃。1H-NMR(CDCl3)δ:3.90(12H,s,O-CH3×4),6.74(2H,d,J=16Hz,CH=C×2),7.09~7.18(6H,m,Ar-H),8.05(2H,d,J=16Hz,Ar-C×2).ESI-MS m/z:355.21(M+1)+,calcdfor C21H22O5:354.4.
实施例2 B63的合成
将10mmol 2-甲氧基苯甲醛溶于10mL无水乙醇中,室温搅拌5min后加入相应的环戊酮、丙酮、环己酮,继续搅拌10min,溶液无变化。将金属钠溶于甲醇,配置成18%(w/v)的甲醇钠/甲醇溶液。缓慢滴加该甲醇钠溶液1.5mL(含甲醇钠5mmol)于反应溶液中,搅拌反应1.5h后,出现大量不溶的黄色物,用TLC检测反应液,320nm紫外灯下不再出现原料4-氟苯甲醛的黑色斑点,产物斑点明晰显黄色。停止反应,将反应液过滤,产物先用水洗,随后用冰乙醇、冰丙酮洗两次,30℃真空干燥过夜后得黄色粉末状产物1,5-二(2-甲氧基苯基)-1,4-戊二烯-3-酮(简称为B63),收率92.8%;熔点118~120℃.1H-NMR(CDCl3)δ:3.92(6H,s,O-CH3×2),6.94(2H,d,J=8.4Hz,Ar-H6×2),6.99(2H,t,J=7.4,Ar-H4×2),7.18(2H,d,J=16Hz,CH=C×2),7.39(2H,t,J=7.4Hz,Ar-H5×2),7.64(2H,d,J=6.8Hz,Ar-H3×2),8.07(2H,d,J=16Hz,Ar-CH×2).ESI-MS m/z:295.01(M+1)+,calcd for C19H18O3:294.34。
实施例3 B19和B63的体外抗肿瘤活性:
使用的细胞株有:人胃癌细胞株BGC 823,人原髓细胞白血病细胞株HL-60,人口腔上皮癌细胞株KB,人结肠腺癌细胞株LS 174T,人前列腺癌细胞株PC-3,人宫颈癌细胞株Hela。以上细胞均购自中国科学院上海生命科学研究院细胞中心。
细胞分别接种于96孔培养板中,调整细胞悬液为含5%热灭活新生牛血清,青霉素100U/mL,链霉素100μg/mL的1640培养基,每孔加入100μL,使细胞密度为5000个/孔。于37℃含5%CO2饱和湿度的培养箱中培养。24h后把溶于DMSO的各种化合物加入培养板中并使最终浓度为100,33.3,11.1和3.7μg/mL,孵育72h后终止培养前3h每孔加入5mg/ml MTT 20μL。孵育完毕小心吸除孔内液体,每孔加100μL DMSO,置摇床上低速振荡10min,使结晶物充分溶解,在酶联免疫检测仪570nm波长下测定各孔光吸收值(A)。阳性对照物为顺铂(DDP)。根据吸光度计算细胞生长抑制率。细胞生长抑制率=[OD对照-OD实验]/[OD对照-OD空白]×100%。
以同一药物的不同浓度对肿瘤细胞生长抑制率作图,可得到剂量反应曲线,根据线性回归方程求出该药物对细胞生长抑制率为50%的浓度即为半数抑制浓度IC50。结果见表1。B19和B63能够对多种人肿瘤细胞增殖的抑制能力有相当大的区别,从表中可以看出,上述2个化合物对本实验中的HL-60等几种细胞株明显高于母体姜黄素和阳性药物对照顺铂(DDP),而对其他癌症细胞株的抑制能力有着数量级的差异,可见相应化合物是通过一定机理来抗肿瘤的,而所述机理并非能抵抗所有肿瘤。
表1受试化合物对肿瘤细胞的增殖抑制作用
实施例4 B63和B19对人非小细胞肺癌H460细胞的细胞存活率实验
人非小细胞肺癌细胞株((NCI-H460和H358),可购自美国细胞、菌种库(ATCC)。以5000个/孔的细胞密度将人非小细胞肺癌H460细胞接种于96孔板中,置于CO2培养箱中培养24小时,加入不同浓度的化合物处理细胞24小时。用Cell Titer细胞计数试剂盒(Promega Co.,USA)检测细胞数,实验方法按试剂盒手册操作。所得细胞数量与空白对照组对比,并以空白对照组细胞数为100%计算。
细胞计数实验进一步显示(附图2),在20uM浓度的B 19处理24小时后下,H460的存活率为16.3%;30uM浓度下,存活率为12.2%。在20uM浓度的B63处理24小时后下,H460的存活率为14.5%;30uM浓度下,存活率为7.8%。相同浓度下姜黄素并未显示出较好的细胞毒性,即使浓度增加到50uM,细胞凋亡率仍在40%左右。
实施例5 B19和B63诱导人非小细胞肺癌H460细胞凋亡的流式检测
人非小细胞肺癌细胞株((NCI-H460 and H358),来源自美国细胞、菌种库(ATCC)。H460接种于6mm孔培养板中,24h后把溶于DMSO的B63和B19加入培养板中并使最终浓度为5,10and 20μM,孵育24h。然后用PBS缓冲液冲洗三次,加入0.25%tryptan-EDTA。离心,再使细胞悬浮于0.5ml PBS。然后在37℃,100mg/mL RNAse和0.1%Triton X-100情况下用Annexin V and propidium iodide(PI)染色30min后进行流式细胞仪(FC500,Beckman,USA)分析。结果(附图3)显示24h后B63和B 19呈现剂量依赖诱导细胞凋亡,20μM的B63显著诱导细胞凋亡(16.31%),相同浓度下B19诱导细胞凋亡率为(13.88%)。
实施例6 B19和B63对内质网应激途径中CHOP蛋白的影响
内质网应激(ER stress)涉及和介导多种药物刺激的细胞凋亡。根据Haidara K等(Haidara K,et al.Toxicol Appl Pharmacol,2008,doi:10.1016/j.taap.2008.01.010)所述的试验方法,采用B19和B63对H460细胞进行ER stress往凋亡方向发展的试验。我们的研究发现,ER stress的3个信号通路在B19和B63作用早期均被诱导激活,B19和B63的刺激使得H460细胞ER stress往凋亡方向发展,因此CHOP(C/EBP-homologous protein)的激活是其不可逾越的一环。附图4的数据很好地显示了B19和B63激活CHOP在12小时时达到最高值。B19和B63的刺激细胞3h、6h和12h后,细胞中CHOP蛋白大幅度增加。CHOP是一个由抗凋亡向促凋亡转换的重要的信号分子,可见,B19和B63通ER stress激活凋亡信号分子CHOP,发挥其抗癌作用。
实施例7 B19和B63对Caspase-3和Caspase-9的激活
Caspase通道是ER stress下游除了CHOP之外的另一重要的促细胞凋亡信号蛋白。我们检测了B19和B63对caspase-3和caspase-9的影响。如附图5,在剂效关系中,caspase-3和caspase-9的活性形式p17和p22都在20μM的B19处理24小时后被明显激活,说明caspase-3和caspase-9也参与到B19诱导细胞凋亡的信号转导途径中。在对B63的检测中,20μM的B63处理细胞后,caspase-3和caspase-9的无活性形式procaspase-3和procaspase-9均显著减少,说明其caspase逐渐由无活性形式转变为活性形式。通过caspase-3和caspase-9的活化,肿瘤细胞因之而被诱导凋亡。
实施例8对小鼠S180肉瘤的抑制率实验
昆明种小白鼠,雌性,18一22克,一级,购自军事医学科学院动物中心;S180肉瘤细胞,购自军事医学科学院放射医学研究所实验血液学研究室。
无菌抽取腹腔接种S180细胞7-10.天后的小鼠腹水,以生理盐水稀释S180细胞浓度至2.5x106/毫升,取体重18-22克昆明种雌性小鼠,每鼠左腋皮下接种0.2毫升含5x105细胞。次日随机分组,将B63和B19配成不同浓度,每鼠腹腔注射0.2毫升;阴性对照组每鼠腹腔注射0.2毫升生理盐水,连续给药7天;阳性对照药用环磷酞胺,分组时给药一次,皮下注射0.2毫升相当于50毫克/千克。最后一次给药24h时后,颈推脱臼处死小鼠,称体重,剥取瘤块,称瘤重。
昆明种雌性小鼠,腹腔注射B63和B19的生理盐水溶液(750毫克/千克),连续7天,在给药期间动物体重增加,且无其它明显不良反应。以此为依据设计给药剂量,研究了B63和B19对小鼠S180移植性肿瘤的抑制作用(表2,表3)。
表2B63对小鼠荷S180脑胶质母细胞瘤的抑制作用
表3B19对小鼠荷S180脑胶质母细胞瘤的抑制作用
通过以上实验结果可以看出,B63和B19对小鼠所荷S180肉瘤有一定的抑制作用,10毫克/千克/天、25毫克/千克/天、50毫克/千克/天、100毫克/千克/天四个剂量抑制率均超过30%,且有统计学意义;随剂量增加,抑制作用有增强的趋势;分次给药效果于单次给药。
实施例9 对小鼠LLC非小细胞肺癌的抑制作用
昆明种B6小白鼠,雌性,18一22克,一级,购自军事医学科学院动物中心;LLC非小细胞肺癌细胞,购自北京市神经外科研究所.
无菌剥离皮下接种第1-2代LLC非小细胞肺癌细胞瘤小鼠的瘤块,挑取生长良好的组织与生理盐水以1∶3制成匀浆,细胞浓度约5x106/毫升,取体重18-22克昆明种雌性小鼠,每鼠左腋皮下接种0.2毫升含1x106细胞。分组与给药方式同上,连续给药13天.
昆明种雌性小鼠,腹腔注射B63和B19的生理盐水溶液(750毫克/千克),连续7天,在给药期间动物体重增加,且无其它明显不良反应。以此为依据设计给药剂量,研究了B63和B19对小鼠LLC非小细胞肺癌肿瘤的抑制作用(表4,表5).
表4B63对小鼠LLC非小细胞肺癌细胞的抑制作用
表5B19对小鼠LLC非小细胞肺癌细胞的抑制作用
通过以上实验结果可以看出,B63和B19对小鼠G422脑胶质母细胞瘤有一定的抑制作用,5毫克/千克/天、25毫克/千克/天、100毫克/千克/天三个剂量抑制率均超过30%,且有统计学意义;随剂量增加,抑制作用有增强的趋势。
实施例10 B19和B63的毒性实验
将B19和B63悬溶于1%的CMCNa溶液中,14-18g的小鼠,雄性,普通饮食喂养,分为4组,分别是阴性组(正常饲养,不灌胃)、溶剂组(灌胃相同量的CMCNa溶液)、400mg/kg的B19组、800mg/kg的B19组、400mg/kg的B63组和800mg/kg的B63组,每组八只,灌胃给药,每天一次,连续灌胃14天。14天内没有小鼠因毒性死亡。14天后,杀死全部小鼠,称量体重和内脏重量,记录变化值;眼眶取血,其中一半直接进行全血分析(血细胞分析仪),检测红细胞、白细胞、血红蛋白等量;另一半离心分离血清,检测丙谷转氨酶和谷草转氨酶含量。
从毒性实验结果附图6和附图7可以看出,400mg/kg和800mg/kg的灌胃量连续灌胃14天后,B19和B63对动物体重、内脏重量、血浆红细胞、白细胞、血红蛋白、白细胞比例、丙谷转氨酶和谷草转氨酶的含量都没有显著变化,说明B19和B63几乎没有毒性。B19和B63的安全性为其成药应用提供了必要的保障。
Claims (10)
2.根据权利要求1所述的应用,其中所述肿瘤中的细胞是能通过激活CHOP而凋亡的细胞。
3.根据权利要求1所述的应用,其中所述肿瘤中的细胞是能通过激活caspase-3和caspase-9而凋亡的细胞。
5.根据权利要求4所述的应用,其中所述肿瘤是胃癌、原髓细胞白血病、口腔上皮癌、肺癌或肉瘤。
7.根据权利要求6所述的应用,其中所述肿瘤是原髓细胞白血病、口腔上皮癌、肺癌或肉瘤。
8.根据权利要求5或7所述的应用,其中所述肿瘤是非小细胞肺癌。
10.根据权利要求9所述的应用,其中所述肿瘤细胞选自人白血病HL-60细胞和人口腔上皮癌KB细胞。
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