CN102838464A - 一种新的抗癌活性化合物selaginellin N及其用途 - Google Patents

一种新的抗癌活性化合物selaginellin N及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药技术领域，公开了一种新的天然抗癌活性炔酚类化合物selaginellinN的结构以及selaginellin N在治疗癌症方面的用途。该化合物的化学名称为：(R,S)-4-[[4'-hydroxy-3-[2-(4-hydroxyphenyl)ethynyl][1,1'-biphenyl]-2-yl](4-methoxyphenyl)methylene]-2,5-cyclohexadien-1-one。采用体外培养法筛选实验，体外抗癌活性试验结果证明selaginellinN对选用的3种人肿瘤细胞株有较明显的抑制活性。具体数据为selaginellinN对U251胶质瘤细胞有极强的杀灭作用，IC50=25.34±1.82μg/mL；对HeLa子宫颈癌细胞有极强的杀灭作用，IC50=22.51±1.03μg/mL；对MCF-7人乳腺癌细胞有较强的杀灭作用，IC50=33.84±2.32μg/mL。

Description

一种新的抗癌活性化合物selaginellin N及其用途
技术领域
本发明涉及医药技术领域，涉及新化合物selaginellin N的结构及其在制药领域的用途，具体地说是公开一种从植物、中药材或中药饮片中获得或者通过合成以及半合成手段获得的新的天然抗癌活性炔酚类化合物selaginellin N及其在治疗癌症方面的用途。
背景技术
据世界卫生组织（WHO）统计，全世界每年有600万人死于癌症，每年新发病例约有1000万人。我国有关部门统计每年有130万人死于癌症，新发病例约为160万人，每年的经济损伤达千亿元。
据全国肿瘤防治研究办公室提供《中国人口死因最新排行表》表明，恶性肿瘤死亡率居各种死因第二位，由于地球环境的严重污染及饮食生活形态的变化，恶性肿瘤有进一步上升的趋势。2000年，中国城市居民癌症发病数为180-200万，死亡数为150万，居城市死因第一名，排名依次为：肺癌、肝癌、胃癌、结肠癌、食管癌。
因此开发高效低毒的抗肿瘤药物是当前药学研究工作者努力的方向。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种新炔酚类化合物selaginellin N的结构以及selaginellin N在治疗癌症方面的用途。具体地说是公开一种从植物、中药材或中药饮片中获得或者通过合成以及半合成手段获得的新的天然抗癌活性炔酚类化合物selaginellin N，该化合物的化学名称为：
(R,S)-4-[[4'-hydroxy-3-[2-(4-hydroxyphenyl)ethynyl][1,1'-biphenyl]-2-yl](4-methoxyphenyl)methylene]-2,5-cyclohexadien-1-one及selaginellin N在治疗癌症方面的用途。
selaginellin N在临床上可以制备成用于治疗癌症的药物制剂。用该化合物做为药效成分来制备用于治疗癌症的药物制剂，可单独或与制药工艺中可接受的赋形剂结合，按照常规方法制成口服给药、腔道给药、肌肉或静脉给药的药物剂型。
selaginellin N采用体外培养法筛选实验，结果表明：selaginellin N对选用的3种人肿瘤细胞株有较明显的抑制活性。具体数据为selaginellin N对U251胶质瘤细胞有极强的杀灭作用，IC50=25.34 ± 1.82μg/mL；对HeLa子宫颈癌细胞有极强的杀灭作用，IC50=22.51 ± 1.03μg/mL；对MCF-7人乳腺癌细胞有较强的杀灭作用，IC50=33.84 ± 2.32μg/mL。
新炔酚类化合物selaginellin N是一种从植物、中药材或中药饮片中获得或者通过合成以及半合成手段获得的新的天然抗癌活性炔酚类化学成分，命名为selaginellin N，其理化性质如下：
红色粉末，mp. 171~172                                                C，分子式为C34H24O4。易溶于甲醇及DMSO，不溶于水。10%硫酸显桃红色，碘熏出现棕黄色斑点。UV λmax（MeOH）nm：299，274 和264nm。HR-ESI-MS图谱中给出m/z：495.1607 [M - H]， 计算值495.1590。
该化合物为未见文献报道的新化合物，命名为selaginellin N。该化合物的1H-NMR，13C-NMR，HSQC 和HMBC数据归属见表1。
表1  selaginellin N的1H-NMR、13C-NMR、HSQC 和HMBC(300 MHz，DMSO-d 6)数据
Figure 2011101721121100002DEST_PATH_IMAGE003
Figure 822013DEST_PATH_IMAGE004
selaginellin N的结构式
具体实施方式
下面结合实施例来更详细的说明本发明，但本发明并不受这些实施例的限制。
实施例1：
卷柏的干燥全草10 kg，用50%乙醇回流提取三次，每次时长2小时，提取液减压浓缩，得到棕黄色混悬液，用95%的乙醇洗此混悬液，静置，后以5000转/分的速度进行离心，得到沉淀部分和上清液部分，分别干燥得浸膏。将沉淀部分（100 g）经反复硅胶吸附柱色谱，以氯仿-甲醇（100：1-1：100）系统进行梯度洗脱，Sephadex LH-20柱色谱以甲醇-水（10：1-1：10）、氯仿-甲醇（50：1-1：50）或纯甲醇进行洗脱，HPLC以甲醇-水（5：95-95：5）系统进行洗脱，同时结合重结晶等手段分离纯化得到selaginellin N化合物。
实施例2：selaginellin N对3种人肿瘤细胞株的抑制活性。
以顺铂（Cisplatin）为阳性对照药，采用MTT法测定新化合物selaginellin N体外对癌细胞的抑制活性。
（1）仪器与材料：
仪器与试剂　MCO-18A IC型二氧化碳培养箱(日本三洋)；BCN-1360B型生物洁净工作台(北京东联哈尔仪器制造有限公司)；SPECTRA MAX plus型酶标仪(MolecularDevices公司)；RPMI 1640； 胎牛血清(天津TBD公司)；二甲基亚砜(天津市博迪化工有限公司)；MTT[溴化- 3 -(4,5-二甲基-2-噻唑基)-2,5-二苯基四氮唑](美国Sigma)。
细胞株 人宫颈癌 HeLa细胞，人乳腺癌 MCF-7细胞，人胶质瘤U251细胞。
（2）细胞培养
以RPMI-1640培养基作为基础配制成内含10% FBS的细胞培养液。在浓度为5%CO2的37℃培养箱中传代培养。待细胞生长达到对数生长期即可用于实验。
（3）方法
对HeLa、MCF-7、U251细胞采用MTT法。以2×104cells·mL-1密度接种于96孔培养板中,每孔100μL,培养24h后加药。受试样品设不同浓度，每浓度均设3复孔,每孔加药100μL培养72h。培养结束后,每孔加5g·L- 1 MTT 15μL,继续培养4h,除去培养液及MTT,每孔加DMSO 150μL, 微型振荡器振荡10min, 用酶标仪在λ492nm下测OD值，按下列公式计算细胞抑制率：
细胞抑制率% =(对照组平均OD值- 样本平均OD值) / 对照组平均OD值×100%
（4）结果
结果显示（表2）, 新炔酚类化合物selaginellin N对选用的3种人肿瘤细胞株均有显著的抑制活性。
表2   化合物selaginellin N对3种人肿瘤细胞株的IC50 (μg/mL)
Figure 457525DEST_PATH_IMAGE005
 IC50 is defined as the concentration which resulted in a 50% decrease in cell number.The values represent means ± SD of three independent experiments.
aReference drug 
实施例3：
取selaginellin N 50g，加入淀粉细粉150g，用等量递增法混匀，加入滑石粉5g，硬脂酸镁2g，混匀，用85%乙醇制粒，干燥，整粒，压制成1000片，每日3次，每次2片。
实施例4：
取selaginellin N 50g，加入淀粉细粉200g，滑石粉10g，硬脂酸镁5g，混匀，制粒，干燥，装入胶囊，制成1000粒，每日3次，每次2片。
实施例5：
取selaginellin N 100g，加入微晶纤维素250g，交联聚乙烯吡咯烷酮50g，混匀，加入90乙醇制粒，干燥，整粒，加入羧甲基淀粉钠10g，硬脂酸镁5g，混匀，压制成1000片，每日服用3次，每次1片。
实施例6：
取selaginellin N 50g，甘露醇150g，加注射用水2000ml，搅拌使溶解，用1M NaOH溶液调pH至9.60～10.0，搅拌使溶解，滤过，滤液按1％溶液体积量加入活性炭，在70～80℃下加热30分钟，粗滤过，管道及容器用400mL注射用水洗涤，加水到2500ml，药液经0.22μm无菌过滤器过滤，灌装，冻干，压塞，轧盖，制成1000瓶，即得。

Claims (7)

1.一种新的抗癌活性化合物selaginellin N，其特征在于，具有如下结构：
        。
2.根据权利要求1所述的化合物selaginellin N，其特征在于：所述selaginellin N的化学名称为：
(R,S)-4-[[4'-hydroxy-3-[2-(4-hydroxyphenyl)ethynyl][1,1'-biphenyl]-2-yl](4-methoxyphenyl)methylene]-2,5-cyclohexadien-1-one。
3.权利要求1所述的化合物selaginellin N在制备抗癌药物中的应用。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：所述selaginellin N可以和药学上可以接受的载体或赋形剂混合制备临床上可接受的药物制剂。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于：所述的药物制剂为口服给药制剂；阴道、肛门、鼻腔给药制剂；肌肉或静脉给药制剂。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于：所述的口服给药制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂、缓释制剂、滴丸。
7.根据权利要求1所述的化合物selaginellin N，其特征在于：所述的selaginellin N，是从植物、中药材或中药饮片中获得或者通过合成以及半合成手段获得的新的天然抗癌活性炔酚类化合物。
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