CN103263433A - 6-姜烯酚增强胰腺癌对吉西他滨化疗敏感性及其复方药物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及天然药物领域，公开了一种天然产物6-姜烯酚可增强胰腺癌对吉西他滨化疗敏感性的医药用途及其复方药物组合物。6-姜烯酚和吉西他滨联合给药可使低剂量吉西他滨产生其在高剂量下的生物学效应，从而可以大大降低吉西他滨的临床使用剂量，减少毒副作用，提高临床治疗安全指数，具有良好的临床用药开发前景。
Description
技术领域
本发明涉及天然药物领域，公开了一种天然产物6-姜烯酚可增强胰腺癌对吉西他滨化疗敏感性的医药用途及其复方药物组合物。
背景技术
胰腺癌是一种临床表现隐匿、发展迅速、预后很差的消化道恶性肿瘤，其早期诊断困难，治疗方法有限，因而死亡率很高。在西方国家，胰腺癌的死亡率已排在第4位；在我国，胰腺癌也是三大消化道恶性肿瘤之一。胰腺癌的传统治疗主要包括手术、放疗、化疗等。迄今为止，外科手术仍然是胰腺癌治疗最有效的治疗手段，但胰腺癌早期缺乏明显症状，大多数病例确诊时已失去根治性手术的机会，所以结合外科手术以及放化疗的综合治疗在胰腺癌治疗中是必不可少的。
吉西他滨(简称GEM)是FDA批准用于治疗晚期胰腺癌的一线药物，临床显示对晚期胰腺癌有较好的治疗效果，能大为改善晚期胰腺癌病人的生活质量。吉西他滨是一种新型脱氧胞苷类似物，经静脉给药后迅速分布到全身，在胞内脱氧胞苷激酶的作用下变成有活性的吉西他滨三磷酸盐。吉西他滨三磷酸盐通过抑制核糖核苷酸还原酶发挥抗肿瘤作用。然而，胰腺癌固有的耐药性和后天获得的化疗抵抗性使胰腺癌对吉西他滨有较高的耐药性，限制了吉西他滨抗肿瘤效果的发挥。因此，胰腺癌的化疗耐药问题是临床急需解决的难题。
6-姜烯酚(6-shogaol，简称6S)是中药生姜和干姜根茎中的挥发成分之一，其分子式为：C17H24O3，分子量为：276.37，为黄色粉状物或结晶物，易溶于乙醇，难溶于水。文献报道6-姜烯酚具有治疗胃癌、口腔癌、肝癌、肺癌、结肠癌等多种肿瘤细胞的活性。
文献报道转录因子NF-κB与胰腺癌的生长、转移及化疗抵抗性有密切的关系。Shadan Ali等研究表明NF-κB抑制剂与吉西他滨联合作用能显著增加吉西他滨的敏感性；H Ling等研究表明6-姜烯酚能降低NF-κB活性；同时，姜黄素、染料木素及生育酚等天然药物与吉西他滨联用增强吉西他滨敏感性的研究已被报道。但是，6-姜烯酚与吉西他滨联用在胰腺癌治疗研究中尚未报道。
发明内容
本发明公开了一种天然产物6-姜烯酚与吉西他滨的复方药物组合物。发明人研究发现6-姜烯酚可增加胰腺癌对化疗药物吉西他滨的化疗敏感性，两者联合用药产生了协同作用。
发明人在对6-姜烯酚药理活性作用机制研究中发现，6-姜烯酚能增加胰腺癌细胞对治疗胰腺癌一线药物吉西他滨的化疗敏感性。发明人所在课题组采用PANC-1和BxPC-3两株对吉西他滨敏感程度不同的人胰腺癌细胞株进行体外细胞毒实验，当按一定比例组合吉西他滨和6-姜烯酚时，发现6-姜烯酚可增强胰腺癌对化疗药物吉西他滨的敏感性，两者联合用药产生了协同作用。如用1μM吉西他滨单独作用PANC-1及BxPC-3细胞72h，其增殖抑制率分别为26±6.65％和20±3.05％；用15μM6-姜烯酚与1μM吉西他滨联合作用72h，其增殖抑制率分别为60±3.05％和47±5.1％，相对吉西他滨单独给药组增殖抑制率分别提高了34±4.85％和27±4.08％。以上结果说明6-姜烯酚能增强胰腺癌细胞对吉西他滨的敏感性，两者联合用药产生了协同作用，从而降低吉西他滨的临床使用剂量，减少大剂量使用吉西他滨所产生的毒副作用，提高临床治疗安全指数，具有良好的临床用药开发前景。
一、不同浓度吉西他滨单用或联合15μM6-姜烯酚对胰腺癌细胞PANC-1和BxPC-3细胞活力影响
取对数生长期PANC-1及BxPC-3细胞，每孔分别接种4×103个于96孔板上，待生长24h后，弃上清，按照以下方式给药：肿瘤细胞设溶剂对照组和给药组，每组设6复孔；吉西他滨单用组(1，10μM)，6-姜烯酚单用组(15μM)，联合组为吉西他滨(1，10μM)和15μM6-姜烯酚(摩尔比为1∶15～2∶3)。药物作用72h后每孔加入10μl的MTT(5mg/ml)，培养4h后，弃上清，孔内加入100μl DMSO(二甲亚砜)，放置于微型振荡仪上振荡10min，使用酶标仪于570nm处检测其OD值，每次实验重复3次，结果见图1和2。
图1的结果表明，吉西他滨(1，10μM)单独作用PANC-1细胞72h，表现出对吉西他滨的耐受性；当吉西他滨与15μM6-姜烯酚联用时，显著性增加吉西他滨细胞毒作用。同时，我们发现吉西他滨与15μM6-姜烯酚联合作用时无浓度依赖性，这提示低浓度的吉西他滨可以和6-姜烯酚协同抑制胰腺癌细胞增殖。从图2的结果表明，吉西他滨(1，10μM)单独作用BxPC-3细胞72h，BxPC-3细胞表现出对吉西他滨的相对敏感性；当吉西他滨与15μM的6-姜烯酚联用时，具有显著性增加细胞毒作用，这提示吉西他滨(1，10μM)和15μM的6-姜烯酚具有显著协同效应。
二、1μM吉西他滨和不同浓度的6-姜烯酚(5，10，15μM)联合作用72h对胰腺癌PANC-1和BxPC-3细胞活力影响
我们采用1μM吉西他滨和不同浓度的6-姜烯酚(5，10，15μM)联合(摩尔比为1∶15～1∶5)作用72h后对胰腺癌细胞PANC-1和BxPC-3细胞活力进行分析，同样采用MTT法检测细胞活力变化，结果见图3和4。
从图3和4的结果表明，1μM吉西他滨和不同浓度的6-姜烯酚(5，10，15μM)组合物比单用6-姜烯酚和单用吉西他滨的细胞活力减少更为显著，且具有浓度依赖性，提示6-姜烯酚(5，10，15μM)和1μM吉西他滨具有明显协同效应。
三、1μM吉西他滨和15μM的6-姜烯酚联合作用72h后对胰腺癌细胞PANC-1和BxPC-3细胞克隆形成率影响
为了进一步确证上述抑制增殖效应，我们通过细胞克隆实验检测1μM吉西他滨和15μM6-姜烯酚联合作用72h后对胰腺癌细胞克隆形成率的影响，具体实施方式如下：取对数生长期细胞，每孔接种2×105个细胞于6孔板中，待生长24h后，弃上清，然后按照以下方式给药：溶剂处理组、6-姜烯酚及吉西他滨单独给药组和联合给药组。当药物处理细胞72h后，用0.25％胰蛋白酶消化并吹打成单个细胞，经台盼蓝染色，血球计数板计数，计算每组活细胞浓度。准备10cm的细胞培养皿，每皿分别加入10ml含103个活细胞、10％FBS的DMEM高糖培养基，置于37℃含5％CO2细胞孵箱中培养，每隔3～4天更换一次培养基，当培养皿中出现肉眼可见的克隆时，终止培养，弃上清液，用PBS清洗2次，4％多聚甲醛室温固定细胞15min，去固定液，加适量GIMSA染色液染色10min，弃染色液，用去离子水清洗2次，室温干燥。将平皿倒置并叠加一张带网格的透明胶片，用肉眼直接计数克隆数目，计算克隆形成率，克隆形成率＝(克隆数/103)×100％，结果见图5和6。
从图5和6中可以看出经6-姜烯酚和吉西他滨单独处理或联合处理后，对细胞克隆能力均呈现抑制作用，且联合用药组抑制作用最为显著，这提示6-姜烯酚能促进吉西他滨对胰腺癌细胞的增殖抑制作用，两者联合用药产生了协同作用。
吉西他滨和6-姜烯酚的摩尔比优选1∶15～2∶3。
吉西他滨和6-姜烯酚的摩尔比优选1∶15～1∶5。
以下结合实例对吉西他滨和6-姜烯酚复方药物组合物做进一步阐述。
附图说明
图1是MTT法检测不同浓度吉西他滨(1，10μM)单用或与15μM6-姜烯酚联合作用PANC-1细胞72h时对细胞生长活力的影响(注：联合组与吉西他滨组比较，*p＜0.05，**p＜0.01；联合组与6-姜烯酚组比较，#p＜0.05，##p＜0.01)。
图2是MTT法检测不同浓度吉西他滨(1，10μM)单用或与15μM6-姜烯酚联合作用BxPC-3细胞72h时对细胞生长活力的影响(注：联合组与吉西他滨组比较，**p＜0.01；联合组与6-姜烯酚组比较，#p＜0.05，##p＜0.01)。
图3是1μM吉西他滨与不同浓度6-姜烯酚(5，10，15μM)单用或联合作用PANC-1细胞72h时对细胞生长活力的影响(注：联合组与6-姜烯酚组比较，*p＜0.05，**p＜0.01；联合组与吉西他滨组比较，#p＜0.05，##p＜0.01)。
图4是1μM吉西他滨与不同浓度6-姜烯酚(5，10，15μM)单用或联合作用BxPC-3细胞72h时对细胞生长活力的影响(注：联合组与6-姜烯酚单用组比较，*p＜0.05，**p＜0.01；联合组与吉西他滨单用组比较，#p＜0.05，##p＜0.01)。
图5是1μM吉西他滨与15μM6-姜烯酚单用或联合作用PANC-1细胞72h后对细胞克隆形成率的影响(注：与溶剂对照组比较，*p＜0.05，**p＜0.01；联合组与6-姜烯酚及吉西他滨单用组比较，#p＜0.01或p＜0.05)。
图6是1μM吉西他滨与15μM6-姜烯酚单用或联合作用BxPC-3细胞72h后对细胞克隆形成率的影响(注：与溶剂对照组比较，*p＜0.05，**p＜0.01；联合组与6-姜烯酚及吉西他滨单用组比较，#p＜0.001或p＜0.05)。
具体实施方式
实施例1
片剂
将药物和辅料分别过80目筛，将7.8克吉西他滨与48克微晶纤维素和12克羧甲基淀粉钠充分混合，10％淀粉浆制软材，18目筛制粒，60℃下干燥，得颗粒1.将107.5克6-姜烯酚与24克微晶纤维素、15克淀粉和8克羧甲基淀粉钠充分混合，10％淀粉浆制软材，18目筛制粒，60摄氏度下干燥，得颗粒2。按等量递增原则，将颗粒1和颗粒2充分混合，16目筛整粒，加入硬脂酸镁，混匀，压片，片重500毫克。
实施例2
软胶囊
将300克聚乙二醇400加热至50℃，17.5克聚维酮缓慢搅拌加入混合均匀，再加入7.45克吉西他滨和103克6-姜烯酚，搅拌均匀至溶液澄清，形成均匀稳定的药液。将药液引入软胶囊压丸机，按常规的软胶囊制备方法制备成软胶囊。
Claims (4)
1.一种复方药物组合物，其特征是含有吉西他滨、6-姜烯酚及药学上可接受的载体。
2.权利要求1的复方药物组合物，其中吉西他滨和6-姜烯酚的摩尔比为：1∶15～2∶3。
3.权利要求1的复方药物组合物，其中吉西他滨和6-姜烯酚的摩尔比为：1∶15～1∶5。
4.权利要求1至3中任一项的复方药物组合物用于制备治疗胰腺癌的药物的用途。
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