JPWO2010027005A1 - 置換アミン誘導体及びこれを有効成分とする医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
次式の一般式(I)[式中、−−−は一重結合又は二重結合、Lは−NH−等である。X1は、N又はCで、X1がNの時、X2はC−Rであり、X1がCの時、X2はN−R1等である。Yは同一または異なってもよくCH2等などである。Aは、下記の一般式〔式中、mは0〜1、−−−は一重結合又は二重結合、Xは0等、R3〜R9同一又は異なってもよく水酸基等〕で表される非天然糖残基である。Bは、下記の一般式{式中、n及びkは0〜5、−−−は一重結合又は二重結合、Z1〜Z16は同一又は異なってもよくCH等。R10とR11は、同一又は異なってもよく低級アルコキシ基(炭素数1〜5)等、R15は水素原子等}で表される基]で示される化合物、その医薬上許容される塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物である。この化合物は、CNT2阻害活性に優れ、生体内での安定性、物理化学的安定性に優れており、高尿酸血症療薬として有用である。
Description
本発明は、新規な置換アミン誘導体に関する。またこの置換アミン誘導体を有効成分とする医薬組成物、特に血漿尿酸値異常に起因する疾患の予防又は治療に用いられる医薬組成物に関する。
通風(gout)は、高尿酸血症と尿酸塩の沈着により関節障害、腎障害、尿路結石、心血管障害を伴うプリン代謝異常であり、原因不明の原発性(狭義の通風)と先天代謝異常や悪性腫瘍の化学療法時の高尿酸血症による続発性のものがある。尿酸は食餌と生体内の核酸合成のプリン体に由来し、その最終産物として腎から尿中に排泄される。高尿酸血症は、これらのプリン体の摂取過剰、尿酸の合成亢進あるいは尿中排泄低下により生じる。高尿酸血症に対する治療薬は、従来、尿酸の合成を阻止する尿酸合成阻害剤と尿酸の排泄を促す尿酸排泄促進剤に大別され、種々の薬剤が報告されているが、未だ課題を残しており、より効果の高く、副作用の少ない高尿酸血症治療薬の開発が望まれている。また近年、高尿酸血症とメタボリック・シンドロームとの関連も報告されている。
ヒトにおける核酸の消化吸収経路は、摂取した食物由来の核酸や核たんぱく質が腸管内で放出され、この腸管内で放出された核酸は、リボヌクレアーゼ、デオキシリボヌクレアーゼ等によってモノヌクレオチドとなり、さらにヌクレオチダーゼ及びホスファターゼによってヌクレオシドに分解され、ヌクレオシド輸送担体と呼ばれる膜たんぱく質の関与によって吸収される。そして、ヌクレオシド輸送担体の研究に関し、プリンヌクレオシドは主に小腸に分布しているCNT2と呼ばれるサブタイプによって取り込まれることが報告されている(非特許文献1)。この報告に基づけば、CNT2を阻害することによって、小腸でのプリンヌクレオシドの吸収を阻止することができ、もって血漿中の尿酸値を低下させて高尿酸血症を治療することができる。この考えに基づいて、CNT2を阻害する剤、すなわちCNT2阻害剤が提案されている。そして、CNT2阻害剤として、次式の化学式1、化学式2、化学式3及び化学式4の一般式で表される化合物が提案されている(特許文献1〜4)。
これらの化合物は、尿酸抑制作用を示すが、ここで報告されている化合物はその活性が充分であるとは言えず、生体内での安定性や物理化学的安定性も充分ではない。
上記の引用した文献は、次のとおりである。
国際公開第2005/063788号パンフレット
国際公開第2006/030803号パンフレット
国際公開第2006/115137号パンフレット
日本国特開2007−277203号公報
Ho−Chul Shin,et al.Biol.Pharm.Bull.29,(2)247
ヒトにおける核酸の消化吸収経路は、摂取した食物由来の核酸や核たんぱく質が腸管内で放出され、この腸管内で放出された核酸は、リボヌクレアーゼ、デオキシリボヌクレアーゼ等によってモノヌクレオチドとなり、さらにヌクレオチダーゼ及びホスファターゼによってヌクレオシドに分解され、ヌクレオシド輸送担体と呼ばれる膜たんぱく質の関与によって吸収される。そして、ヌクレオシド輸送担体の研究に関し、プリンヌクレオシドは主に小腸に分布しているCNT2と呼ばれるサブタイプによって取り込まれることが報告されている(非特許文献1)。この報告に基づけば、CNT2を阻害することによって、小腸でのプリンヌクレオシドの吸収を阻止することができ、もって血漿中の尿酸値を低下させて高尿酸血症を治療することができる。この考えに基づいて、CNT2を阻害する剤、すなわちCNT2阻害剤が提案されている。そして、CNT2阻害剤として、次式の化学式1、化学式2、化学式3及び化学式4の一般式で表される化合物が提案されている(特許文献1〜4)。
上記の引用した文献は、次のとおりである。
本発明は、CNT2阻害活性に優れ、生体内での安定性が良く、物理化学的安定性に優れた化合物を提供すること、またこのCNT2阻害作用を利用して、薬効が良く、副作用の少ない高尿酸血症治療薬を提供することを目的とする。
本発明者は、化合物中の糖残基としてリボースを有する特許文献1〜4の化合物は、物理的に、且つ腸に存在するリボヌクレアーゼやデオキシリボヌクレアーゼに対する安定性が劣ると考え、CNT2阻害活性に優れ、安定性がよい化合物について種々検討した結果、一般式(I)で示される化合物が安定性よく、優れたCNT2阻害作用を有し、プリンヌクレオシドの体内吸収が抑制されることを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、次式の一般式(I):
[式中、n及びwは0〜5である。−−−は一重結合又は二重結合である。
X1はN又はCである。X1がNの時、X2はC−Rであり、X1がCの時、X2はN−R1、CR1R2、O又はSである。ここでRは水素原子、低級アルキル基(炭素数1〜5)、飽和炭素環を含む低級アルキル基(炭素数3〜5)、低級アルケニル基(炭素数2〜5)、低級アルキニル基(炭素数2〜5)、低級ハロアルキル基(炭素数1〜5)、低級アルコキシアルキル基(炭素数2〜5)、低級ヒドロキシアルキル基(炭素数1〜5)、低級アルコキシカルボニル基(炭素数2〜5)、低級アミノアルキル基(炭素数1〜5)、水酸基、アミノ基、メルカプト基、カルボキシル基、カルバモイル基、アルカノイル基、シアノ基、ハロゲン原子である。また、R1及びR2は、同一又は異なってもよく水素原子、低級アルキル基(炭素数1〜5)又は低級ハロアルキル基(炭素数1〜5)である。
Lは、N−R1、CR1R2、低級アルケニレン(炭素数2〜5)、低級アルキニレン(炭素数2〜5)、又はS(O)vで表される基である。ここでR1及びR2は、上記と同じである。vは0〜2である。
Yは同一または異なってもよくCH2、CH、O、S、N−R1、CH−NH2、CH−OH、CH−SH、CH−ハロゲン原子、C−NH2、C−OH、C−SH、C−ハロゲン原子である。
Aは、下記の一般式
{式中、mは0〜1であり、−−−は一重結合又は二重結合である。
Xは、CH、CH2、O、S(O)v、N−R1、CF2又は−(=CH2)−である。
R3、R4、R5、R6、R7、R8及びR9は、同一又は異なってもよく水素原子、水酸基、低級アルキルアミノ基(炭素数1〜5)、メルカプト基、−(CH2)u−低級アルコキシ基(炭素数1〜5)、ハロゲン原子、ハロアルキル基(炭素数1〜5)、低級アルキル基(炭素数1〜5)、飽和炭素環を含む低級アルキル基(炭素数3〜5)、低級アルケニル基(炭素数2〜5)、又は低級アルキニル基(炭素数2〜5)である。R3、R4、R5、R6、R7、R8及びR9は炭素環又はヘテロ環を形成してもよい。uは0〜5である。
但し、一般式(I)において、X1がN、X2がC−CNであり、且つ該基Aの一般式のXが0で、−−−が一重結合でり、R5、R6及びR9が水酸基のときは、R4は水素原子でない。}
で表される基である。
Bは、下記一般式
{式中、i及びkは0〜5である。−−−は一重結合又は二重結合である。
Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7、Z8、Z9、Z10、Z11、Z12、Z13、Z14、Z15及びZ16は、同一又は異なってもよくCH、CH2、O、S、N又はNHである。
R10とR11は、同一又は異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基(炭素数1〜5)、置換基を有してもよいシクロアルキル基(炭素数3〜8)、置換基を有してもよいヘテロシクロアルキル基、低級ハロアルキル基(炭素数1〜5)、低級アルケニル基(炭素数2〜5)、低級アルキニル基(炭素数2〜5)、水酸基、低級アルコキシ基(炭素数1〜5)、低級ハロアルコキシ基(炭素数1〜5)、低級アルコキシカルボニル基(炭素数1〜5)、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、置換基を有してもよい単環あるいは二環性芳香環(炭素数5〜10)、置換基を有してもよい単環あるいは二環性複素芳香環(炭素数1〜10)、置換基を有してもよいベンジル基、置換基を有してもよいアミノ基(4級化されてもよい)、−CONR12R13、−NHCOR15、−(CH2)o−R15−(CH2)p−R16、−低級アルケニレン(炭素数2〜5)−R15、−低級アルキニレン(炭素数2〜5)−R15、−(CH2)o−シクロアルキル基(炭素数3〜8)−(CH2)p−R15、−(CH2)o−ヘテロシクロアルキル基−(CH2)p−R15、−(CH2)o−NHC(=NH)−NH2、−(CH2)o−C(=NH)−NH2、−(CH2)o−D−(CH2)t−E−(CH2)p−R15、又は次の一般式で表される基である。
上記式中、o及びpは同一又は異なってもよく0〜15、tは1〜5、qは0〜2、d、k及びjは0〜5である。
D及びEは同一又は異なってもよく、単結合(−)、−CONR12−、−NR12CO−、−O−、−NR12−、−S(O)q−、−N R12 S(O)q−、−S(O)qN R12−、−NHC(=O)NH−を示す。
R12、R13及びR14は、同一又は異なってもよく、水素原子、カルボニル基、カルボキシル基、低級アルキル基(炭素数1〜5)又はヒドロキシ低級アルキル基(炭素数1〜5)であり、環を形成してもよい。
R15、R16及びR17は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基(炭素数1〜5)、置換基を有してもよいシクロアルキル基(炭素数3〜8)、置換基を有してもよいヘテロシクロアルキル基、低級ハロアルキニレン基(炭素数1〜5)、低級アルケニレン基(炭素数2〜5)、低級アルキニル基(炭素数2〜5)、水酸基、低級アルコキシ基(炭素数1〜5)、低級ハロアルコキシ基(炭素数1〜5)、低級アルコキシカルボニル基(炭素数1〜5)、カルボキシル基、スルホン酸基、リン酸基、ニトロ基、シアノ基、アミノスルホン酸基、置換基を有してもよい単環あるいは二環性芳香環(炭素数5〜10)、置換基を有してもよい単環あるいは二環性複素芳香環(炭素数1〜10)、置換基を有してもよいベンジル基、−S(O)q−低級アルキル基(炭素数1〜5)、−CONR18R19、置換基を有してもよいアミノ基(4級化されてもよい)、アミノ酸残基、糖残基、又は次の一般式で表される基である。
上記式中、R18、R19は水素原子、低級アルキル基(炭素数1〜5)、低級アルキルカルボニル基(炭素数1〜5)、低級アルキルスルホニル基(炭素数1〜5)、置換基を有してもよいベンゼンスルホニル基、低級アルコキシカルボニル基(炭素数1〜5)、低級ヒドロキシアルキル基(炭素数1〜5)、ヒドロキシエトキシ基、アルコキシエトキシ基、置換基を有してもよいアミノエトキシ基、又は−(CH2)o−CONH2である。
R20、R21及びR22は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基(炭素数1〜5)、置換基を有してもよいシクロアルキル基(炭素数3〜8)、置換基を有してもよいヘテロシクロアルキル基、低級ハロアルキニレン基(炭素数1〜5)、低級アルケニレン基(炭素数2〜5)、低級アルキニル基(炭素数2〜5)、水酸基、低級アルコキシ基(炭素数1〜5)、低級ハロアルコキシ基(炭素数1〜5)、低級アルコキシカルボニル基(炭素数1〜5)、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノスルホン酸基、置換基を有してもよい単環あるいは二環性芳香環(炭素数5〜10)、置換基を有してもよい単環あるいは二環性複素芳香環(炭素数1〜10)、置換基を有してもよいベンジル基、−S(O)q−低級アルキル基(炭素数1〜5)、置換基を有してもよいアミノ基(4級化されてもよい)である。
R23は低級アルキル基(炭素数1〜5)である}
で表される基である。]
で示される化合物、その医薬上許容される塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物である。
具体的には、次式の一般式(II)〜(IV):
[式中、A、B、L、R、R1、R2及びYは前述と同意である。n及びwは0〜5である。−−−は一重結合又は二重結合である。]
で示される化合物、その医薬上許容される塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物が挙げられる。
上記の一般式(I)化合物において、Aが次式の一般式:
{式中、Xは0であり、−−−は一重結合又は二重結合である。
R3、R4、R6、R7及びR8は同一又は異なってもよく水素原子、水酸基、アミノ基、メルカプト基、−(CH2)u−低級アルコキシ基(炭素数1〜5)、ハロゲン原子、ハロアルキル基(炭素数1〜5)、低級アルキル基(炭素数1〜5)、低級アルケニル基(炭素数2〜5)又は低級アルキニル基(炭素数2〜5)である。uは0〜5である。
R5は水酸基、ハロゲン原子、ハロアルキル基(炭素数1〜5)、低級アルキル基(炭素数1〜5)、低級アルケニル基(炭素数2〜5)、又は低級アルキニル基(炭素数2〜5)である。
R9は水酸基又はハロゲン原子である。
R3、R4、R5、R6、R7、R8及びR9は環を形成してもよい。}
で示される基である化合物、その医薬上許容される塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物が好ましい。
また、上記の一般式(I)化合物において、Aが次式の一般式:
{式中、−−−は一重結合又は二重結合である。
R3、R4、R5、R6及びR7は同一又は異なってもよく、水素原子、水酸基、アミノ基、メルカプト基、−(CH2)u−低級アルコキシ基(炭素数1〜5)、ハロゲン原子、ハロアルキル基(炭素数1〜5)、低級アルキル基(炭素数1〜5)、低級アルケニル基(炭素数2〜5)、又は低級アルキニル基(炭素数2〜5)である。
R9は水酸基又はハロゲン原子である。uは0〜5である。
R3、R4、R5、R6、R7及びR9は環を形成してもよい。}
で示される基である化合物、その医薬上許容される塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物が好ましい。
また、上記の一般式(I)化合物において、AがNorthern−lockコンフォーメーションを優位に取り得る五員環である化合物、その医薬上許容される塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物が好ましい。上記の一般式(I)化合物において、LはN−R1であり、R1が水素原子である化合物、その医薬上許容される塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物が好ましい。
また、本発明は、上記の化合物、その医薬上許容される塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物を有効成分とする医薬組成物である。この医薬組成物は、血漿尿酸値異常に起因する疾患の予防又は治療薬に用いられる。この血漿尿酸値異常に起因する疾患は、通風、高尿酸血漿、尿路結石、高尿酸性腎症および急性尿酸性腎症から選択される疾患である。また本発明は、上記の医薬組成物と、コルヒチン、非ステロイド性抗炎症薬、副腎皮質ステロイド、尿酸合成阻害薬、尿酸排泄促進薬、尿アルカリ化薬及び酸オキシターゼ群からなる群から選ばれる少なくとも1種の薬剤とを組み合わせてなる医薬組成物である。
更に本発明は、上記の医薬組成物と、血圧降下剤、血糖降下剤、抗肥満薬、核酸代謝拮抗剤、降圧利尿剤、抗結核薬、消炎鎮痛剤、高脂血症薬、喘息治療薬、脂質低下剤、コレステロール合成阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、免疫抑制薬、血管内圧障害治療薬、虚血性心疾患治療薬、β−3アドレナリンレセプターアゴニスト、カンナビノイドアゴニスト又はアンタゴニスト、ニューロペプチドY5レセプターアンタゴニスト、apo−B/MTP阻害剤、11βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−1阻害剤、ペプチドYY3−36アゴニスト、MCR4アゴニスト、CCK−Aアゴニスト、モノアミン再取り込み阻害剤、交感神経興奮薬、ドパミンアゴニスト、メラノサイト刺激ホルモンレセプター作用薬、レプチンレセプターアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、甲状腺刺激薬、糖質コルチコイドレセプターアンタゴニスト、オレキシンレセプターアンタゴニスト、エピアンドロステロン脱水素酵素薬、ヒスタミン−3レセプターアンタゴニスト、リパーゼ阻害剤、PPARリガンドモジュレーター、インスリン分泌促進薬、スルホニルウレア、α−グルコシダーゼ阻害剤、インスリン感作薬、肝臓グルコース産出低下薬、非チアゾリジノン化合物、プロテインチロシンフォスファターゼ−B阻害剤、ジペプチジルペプチターゼIV阻害剤、グルカゴンアンタゴニスト、HMG−CoAリダクターゼ阻害剤、ステロールエステル、コレステロール吸収阻害剤、ACAT阻害剤、胆汁酸再取り込み阻害剤、ミクロソームトリグリセリドトランスポーター阻害剤、フィブリン酸誘導体、βブロッカー、ACE阻害剤、カルシウムチャンネルブロッカー、利尿薬、レニン阻害剤、AT−1レセプターアンタゴニスト、ETレセプターアンタゴニスト、AII受容体拮抗薬から選ばれたメタボリックシンドローム治療剤の少なくとも1種の薬剤とを組み合わせてなる医薬組成物である。
すなわち、本発明は、次式の一般式(I):
[式中、n及びwは0〜5である。−−−は一重結合又は二重結合である。
X1はN又はCである。X1がNの時、X2はC−Rであり、X1がCの時、X2はN−R1、CR1R2、O又はSである。ここでRは水素原子、低級アルキル基(炭素数1〜5)、飽和炭素環を含む低級アルキル基(炭素数3〜5)、低級アルケニル基(炭素数2〜5)、低級アルキニル基(炭素数2〜5)、低級ハロアルキル基(炭素数1〜5)、低級アルコキシアルキル基(炭素数2〜5)、低級ヒドロキシアルキル基(炭素数1〜5)、低級アルコキシカルボニル基(炭素数2〜5)、低級アミノアルキル基(炭素数1〜5)、水酸基、アミノ基、メルカプト基、カルボキシル基、カルバモイル基、アルカノイル基、シアノ基、ハロゲン原子である。また、R1及びR2は、同一又は異なってもよく水素原子、低級アルキル基(炭素数1〜5)又は低級ハロアルキル基(炭素数1〜5)である。
Lは、N−R1、CR1R2、低級アルケニレン(炭素数2〜5)、低級アルキニレン(炭素数2〜5)、又はS(O)vで表される基である。ここでR1及びR2は、上記と同じである。vは0〜2である。
Yは同一または異なってもよくCH2、CH、O、S、N−R1、CH−NH2、CH−OH、CH−SH、CH−ハロゲン原子、C−NH2、C−OH、C−SH、C−ハロゲン原子である。
Aは、下記の一般式
{式中、mは0〜1であり、−−−は一重結合又は二重結合である。
Xは、CH、CH2、O、S(O)v、N−R1、CF2又は−(=CH2)−である。
R3、R4、R5、R6、R7、R8及びR9は、同一又は異なってもよく水素原子、水酸基、低級アルキルアミノ基(炭素数1〜5)、メルカプト基、−(CH2)u−低級アルコキシ基(炭素数1〜5)、ハロゲン原子、ハロアルキル基(炭素数1〜5)、低級アルキル基(炭素数1〜5)、飽和炭素環を含む低級アルキル基(炭素数3〜5)、低級アルケニル基(炭素数2〜5)、又は低級アルキニル基(炭素数2〜5)である。R3、R4、R5、R6、R7、R8及びR9は炭素環又はヘテロ環を形成してもよい。uは0〜5である。
但し、一般式(I)において、X1がN、X2がC−CNであり、且つ該基Aの一般式のXが0で、−−−が一重結合でり、R5、R6及びR9が水酸基のときは、R4は水素原子でない。}
で表される基である。
Bは、下記一般式
{式中、i及びkは0〜5である。−−−は一重結合又は二重結合である。
Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7、Z8、Z9、Z10、Z11、Z12、Z13、Z14、Z15及びZ16は、同一又は異なってもよくCH、CH2、O、S、N又はNHである。
R10とR11は、同一又は異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基(炭素数1〜5)、置換基を有してもよいシクロアルキル基(炭素数3〜8)、置換基を有してもよいヘテロシクロアルキル基、低級ハロアルキル基(炭素数1〜5)、低級アルケニル基(炭素数2〜5)、低級アルキニル基(炭素数2〜5)、水酸基、低級アルコキシ基(炭素数1〜5)、低級ハロアルコキシ基(炭素数1〜5)、低級アルコキシカルボニル基(炭素数1〜5)、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、置換基を有してもよい単環あるいは二環性芳香環(炭素数5〜10)、置換基を有してもよい単環あるいは二環性複素芳香環(炭素数1〜10)、置換基を有してもよいベンジル基、置換基を有してもよいアミノ基(4級化されてもよい)、−CONR12R13、−NHCOR15、−(CH2)o−R15−(CH2)p−R16、−低級アルケニレン(炭素数2〜5)−R15、−低級アルキニレン(炭素数2〜5)−R15、−(CH2)o−シクロアルキル基(炭素数3〜8)−(CH2)p−R15、−(CH2)o−ヘテロシクロアルキル基−(CH2)p−R15、−(CH2)o−NHC(=NH)−NH2、−(CH2)o−C(=NH)−NH2、−(CH2)o−D−(CH2)t−E−(CH2)p−R15、又は次の一般式で表される基である。
上記式中、o及びpは同一又は異なってもよく0〜15、tは1〜5、qは0〜2、d、k及びjは0〜5である。
D及びEは同一又は異なってもよく、単結合(−)、−CONR12−、−NR12CO−、−O−、−NR12−、−S(O)q−、−N R12 S(O)q−、−S(O)qN R12−、−NHC(=O)NH−を示す。
R12、R13及びR14は、同一又は異なってもよく、水素原子、カルボニル基、カルボキシル基、低級アルキル基(炭素数1〜5)又はヒドロキシ低級アルキル基(炭素数1〜5)であり、環を形成してもよい。
R15、R16及びR17は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基(炭素数1〜5)、置換基を有してもよいシクロアルキル基(炭素数3〜8)、置換基を有してもよいヘテロシクロアルキル基、低級ハロアルキニレン基(炭素数1〜5)、低級アルケニレン基(炭素数2〜5)、低級アルキニル基(炭素数2〜5)、水酸基、低級アルコキシ基(炭素数1〜5)、低級ハロアルコキシ基(炭素数1〜5)、低級アルコキシカルボニル基(炭素数1〜5)、カルボキシル基、スルホン酸基、リン酸基、ニトロ基、シアノ基、アミノスルホン酸基、置換基を有してもよい単環あるいは二環性芳香環(炭素数5〜10)、置換基を有してもよい単環あるいは二環性複素芳香環(炭素数1〜10)、置換基を有してもよいベンジル基、−S(O)q−低級アルキル基(炭素数1〜5)、−CONR18R19、置換基を有してもよいアミノ基(4級化されてもよい)、アミノ酸残基、糖残基、又は次の一般式で表される基である。
上記式中、R18、R19は水素原子、低級アルキル基(炭素数1〜5)、低級アルキルカルボニル基(炭素数1〜5)、低級アルキルスルホニル基(炭素数1〜5)、置換基を有してもよいベンゼンスルホニル基、低級アルコキシカルボニル基(炭素数1〜5)、低級ヒドロキシアルキル基(炭素数1〜5)、ヒドロキシエトキシ基、アルコキシエトキシ基、置換基を有してもよいアミノエトキシ基、又は−(CH2)o−CONH2である。
R20、R21及びR22は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基(炭素数1〜5)、置換基を有してもよいシクロアルキル基(炭素数3〜8)、置換基を有してもよいヘテロシクロアルキル基、低級ハロアルキニレン基(炭素数1〜5)、低級アルケニレン基(炭素数2〜5)、低級アルキニル基(炭素数2〜5)、水酸基、低級アルコキシ基(炭素数1〜5)、低級ハロアルコキシ基(炭素数1〜5)、低級アルコキシカルボニル基(炭素数1〜5)、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノスルホン酸基、置換基を有してもよい単環あるいは二環性芳香環(炭素数5〜10)、置換基を有してもよい単環あるいは二環性複素芳香環(炭素数1〜10)、置換基を有してもよいベンジル基、−S(O)q−低級アルキル基(炭素数1〜5)、置換基を有してもよいアミノ基(4級化されてもよい)である。
R23は低級アルキル基(炭素数1〜5)である}
で表される基である。]
で示される化合物、その医薬上許容される塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物である。
具体的には、次式の一般式(II)〜(IV):
[式中、A、B、L、R、R1、R2及びYは前述と同意である。n及びwは0〜5である。−−−は一重結合又は二重結合である。]
で示される化合物、その医薬上許容される塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物が挙げられる。
上記の一般式(I)化合物において、Aが次式の一般式:
{式中、Xは0であり、−−−は一重結合又は二重結合である。
R3、R4、R6、R7及びR8は同一又は異なってもよく水素原子、水酸基、アミノ基、メルカプト基、−(CH2)u−低級アルコキシ基(炭素数1〜5)、ハロゲン原子、ハロアルキル基(炭素数1〜5)、低級アルキル基(炭素数1〜5)、低級アルケニル基(炭素数2〜5)又は低級アルキニル基(炭素数2〜5)である。uは0〜5である。
R5は水酸基、ハロゲン原子、ハロアルキル基(炭素数1〜5)、低級アルキル基(炭素数1〜5)、低級アルケニル基(炭素数2〜5)、又は低級アルキニル基(炭素数2〜5)である。
R9は水酸基又はハロゲン原子である。
R3、R4、R5、R6、R7、R8及びR9は環を形成してもよい。}
で示される基である化合物、その医薬上許容される塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物が好ましい。
また、上記の一般式(I)化合物において、Aが次式の一般式:
{式中、−−−は一重結合又は二重結合である。
R3、R4、R5、R6及びR7は同一又は異なってもよく、水素原子、水酸基、アミノ基、メルカプト基、−(CH2)u−低級アルコキシ基(炭素数1〜5)、ハロゲン原子、ハロアルキル基(炭素数1〜5)、低級アルキル基(炭素数1〜5)、低級アルケニル基(炭素数2〜5)、又は低級アルキニル基(炭素数2〜5)である。
R9は水酸基又はハロゲン原子である。uは0〜5である。
R3、R4、R5、R6、R7及びR9は環を形成してもよい。}
で示される基である化合物、その医薬上許容される塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物が好ましい。
また、上記の一般式(I)化合物において、AがNorthern−lockコンフォーメーションを優位に取り得る五員環である化合物、その医薬上許容される塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物が好ましい。上記の一般式(I)化合物において、LはN−R1であり、R1が水素原子である化合物、その医薬上許容される塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物が好ましい。
また、本発明は、上記の化合物、その医薬上許容される塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物を有効成分とする医薬組成物である。この医薬組成物は、血漿尿酸値異常に起因する疾患の予防又は治療薬に用いられる。この血漿尿酸値異常に起因する疾患は、通風、高尿酸血漿、尿路結石、高尿酸性腎症および急性尿酸性腎症から選択される疾患である。また本発明は、上記の医薬組成物と、コルヒチン、非ステロイド性抗炎症薬、副腎皮質ステロイド、尿酸合成阻害薬、尿酸排泄促進薬、尿アルカリ化薬及び酸オキシターゼ群からなる群から選ばれる少なくとも1種の薬剤とを組み合わせてなる医薬組成物である。
更に本発明は、上記の医薬組成物と、血圧降下剤、血糖降下剤、抗肥満薬、核酸代謝拮抗剤、降圧利尿剤、抗結核薬、消炎鎮痛剤、高脂血症薬、喘息治療薬、脂質低下剤、コレステロール合成阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、免疫抑制薬、血管内圧障害治療薬、虚血性心疾患治療薬、β−3アドレナリンレセプターアゴニスト、カンナビノイドアゴニスト又はアンタゴニスト、ニューロペプチドY5レセプターアンタゴニスト、apo−B/MTP阻害剤、11βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−1阻害剤、ペプチドYY3−36アゴニスト、MCR4アゴニスト、CCK−Aアゴニスト、モノアミン再取り込み阻害剤、交感神経興奮薬、ドパミンアゴニスト、メラノサイト刺激ホルモンレセプター作用薬、レプチンレセプターアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、甲状腺刺激薬、糖質コルチコイドレセプターアンタゴニスト、オレキシンレセプターアンタゴニスト、エピアンドロステロン脱水素酵素薬、ヒスタミン−3レセプターアンタゴニスト、リパーゼ阻害剤、PPARリガンドモジュレーター、インスリン分泌促進薬、スルホニルウレア、α−グルコシダーゼ阻害剤、インスリン感作薬、肝臓グルコース産出低下薬、非チアゾリジノン化合物、プロテインチロシンフォスファターゼ−B阻害剤、ジペプチジルペプチターゼIV阻害剤、グルカゴンアンタゴニスト、HMG−CoAリダクターゼ阻害剤、ステロールエステル、コレステロール吸収阻害剤、ACAT阻害剤、胆汁酸再取り込み阻害剤、ミクロソームトリグリセリドトランスポーター阻害剤、フィブリン酸誘導体、βブロッカー、ACE阻害剤、カルシウムチャンネルブロッカー、利尿薬、レニン阻害剤、AT−1レセプターアンタゴニスト、ETレセプターアンタゴニスト、AII受容体拮抗薬から選ばれたメタボリックシンドローム治療剤の少なくとも1種の薬剤とを組み合わせてなる医薬組成物である。
本発明の一般式(I)で表される化合物は、加水分解されにくく、物理化学的にも安定で、またCNT2阻害活性が優れている。特に、フラノース環のコンフォーメーションを固定した化合物は安定性がよく、殊に、この固定を、Northernに固定したものは、加水分解に対する安定性、物理化学的安定性、CNT2阻害活性が一段と増加する。本発明の一般式(I)で表される化合物は優れたCNT2阻害作用を有し、プリンヌクレオシドの体内吸収が抑制され、血漿尿酸値低下剤として有用である。
第1図は、本発明化合物のpH3溶液中での安定性を試験した試験例3の結果を示すグラフである。
一般式(I)で示される本発明化合物につき詳述する。X1は、N又はCである。X1がNのとき、X2はC−Rであり、X1がCのとき、X2はN−R1、CR1R2、O又はSである。ここでRは水素原子、低級アルキル基(炭素数1〜5)、飽和炭素環を含む低級アルキル基(炭素数3〜5)、低級ハロアルキル基(炭素数1〜5)、低級アルコキシアルキル基(炭素数2〜5)、低級ヒドロキシアルキル基(炭素数1〜5)、低級アルコキシカルボニル基(炭素数2〜5)、低級アミノアルキル基(炭素数1〜5)、水酸基、アミノ基、メルカプト基、カルボキシル基、カルバモイル基、アルカノイル基、シアノ基、ハロゲン原子である。また、R1及びR2は、同一又は異なってもよく水素原子、低級アルキル基(炭素数1〜5)又は低級ハロアルキル基(炭素数1〜5)である。ここでいう炭素数は、基全体の炭素数である。
Lは、N−R1、CR1R2、分岐してもよいアルケニレン(例えば、−(CH=CH)−、−CH2(CH=CH)−、−(CH=CH)CH2−、−(CH2)2(CH=CH)−、−(CH=CH)(CH2)2−、−(CHCH3)(CH=CH)−、−(CH=CH)(CHCH3)−等)、分岐してもよいアルキニレン(例えばエチレン基、プロペン基、イソプロペン基、ブテン基、イソブテン基、ペンテン基、イソペンテン基、2,2−ジメチルプロペン基等)、又はS(O)v(例えば、スルフィド基、スルホキシド基、スルホニル基等)である。
Yは同一または異なってもよくCH2、CH、O、S、N−R1、CH−NH2、CH−OH、CH−SH、−CH−ハロゲン原子、C−NH2、C−OH、C−SH、−C−ハロゲン原子である。
Aは次式で表される基である。
このAの骨格をなす五員環は、多くのコンフォーメーションをとることが知られている。これらのすべてのコンフォーメーションはpseuderotational cycle上の角度Pとして表されている。代表例としてP=0°、P=90°、P=180°、P=270°のコンフォーメーションはそれぞれNorthern、Eastern、Southern、Westernと呼ばれている(C.Altona,M.J.Sundaralingham,J.Am.Chem.Soc.,1972,94,8205)。下式はリボースの例である。式中、Arはプリン、ピリミジンである。
多くのコンフォーメーションを取るヌクレオシドのNorthernとSouthernのコンフォーメーションを優位に取り得る化合物が、抗ウィルス剤などの分野で報告されている(Jonathan K.Watts,Kashinath Sadalapure,Niloufar Choubdar,B.Mario Pinto,Masad J.Damha,J.Org.Chem.,2006,71,921、Victor E.Marquez,Maqbool A.Siddiqui,Abdallah Ezzitouni,Pamela Russ,Jianying Wang,Richard W.Wagner,Mark D.Matteucci,J.Med.Chem.,1996,39,3739)。しかし、CNT2阻害剤について、ヌクレオシドの安定コンフォーメーションを固定した化合物は報告されていない。Northern、Eastern、Southern、Westernのコンフォーメーションのどれが活性配座であるかを予想するのは困難であるが、Northern−lockのコンフォーメーションの化合物が、従来から知られている化合物に比し、CNT2阻害活性が格段に増加し、かつ加水分解がされにくく物理化学的にも安定であった。
上記のAの式中のR3、R4、R5、R6、R7とR8は同一又は異なってもよく、水素原子、水酸基、−(CH2)u−低級アルコキシ基(例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基等)、ハロゲン原子(例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子)、低級アルキル基(例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、ネオペンチル基等)、シクロアルキル基(例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基等)、低級ハロアルキル基(例えば、トリフルオロメチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基、4−ブロモブチル基、5−クロロプロピル基等)、低級アルケニル基(例えば、エチレン基、プロペニル基、イソプロペニル基、ブテニル基等)、低級アルキニル基(例えば、エチニル基、プロパルギル基等)が挙げられる。R9は水酸基、ハロゲン原子(例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子)、が挙げられる。
前記のBの式中のR10とR11は同一又は異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子(例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子)、低級アルキル基(例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、ペンチル基、ネオペンチル基等)、シクロアルキル基(例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基等)、ヘテロシクロアルキル基(例えばモルホリン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジチアン等)、低級ハロアルキル基(例えば、トリフルオロメチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基等)、低級アルケニレン基(例えば、エチレン基、プロペニル基、イソプロペニル基、ブテニル基等)、低級アルキニル基(例えばエチニル基、プロパルギル基等)、水酸基、置換されてもよいアミノ基(例えば、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、プロピルアミノ基、ジプロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、アセチルアミノ基、メチルスルホニルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、t−ブトキシカルボニルアミノ基等)、低級アルコキシ基(例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基等)、低級ハロアルコキシ基(例えばクロロメトキシ基、ブロモメトキシ基、ジクロロメトキシ基、ヨードプロポキシ基、4,4−ジフルオロブトキシ基等)、低級アルコキシカルボニル基(例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基等)、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、置換基を有してもよい単環あるいは二環性芳香環(例えばフェニル基、フルオロフェニル基、クロロフェニル基、メチルフェニル基、メトキシフェニル基、アミノフェニル基、シアノフェニル基、チオメチルフェニル基、メチルスルホニルフェニル基、ナフタレン環、アズレン環等)、置換基を有してもよい単環あるいは二環性複素芳香環(例えばピリジン環、フラン環、チオフェン環、イミダゾール環、チアゾ−ル環、ベンゾフラン環、ベンゾチオフェン環、ベンゾイミダゾール環、ベンゾチアゾ−ル環等)が挙げられる。
また、R12、R13とR14は同一又は異なってもよく水素原子、カルボニル基、カルボキシル基、環を形成してもよい低級アルキル基(例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、ペンチル基、ネオペンチル基等)が挙げられる。
R15、R16とR17は水素原子、ハロゲン原子(例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子)、低級アルキル基(例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、ペンチル基、ネオペンチル基等)、シクロアルキル基(例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基等)、ヘテロシクロアルキル基(例えばモルホリン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジチアン等)、低級ハロアルキル基(例えば、トリフルオロメチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基等)、低級アルケニレン基(例えば、エチレン基、プロペニル基、イソプロペニル基、ブテニル基等)、低級アルキニル基(例えば、エチニル基、プロパルギル基等)、水酸基、置換基を有してもよいアミノ基(例えば、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、プロピルアミノ基、ジプロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、アセチルアミノ基、メチルスルホニルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、t−ブトキシカルボニルアミノ基等)、低級アルコキシ基(例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基,シクロペンチルオキシ基等)、低級ハロアルコキシ基(例えば、トリフルオロメトキシ基、2,2,2−トリフルオロエトキシ基等)、低級アルコキシカルボニル基(例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基等)、カルボキシル基、スルホン酸基、リン酸基、ニトロ基、シアノ基、アミノスルホン酸基、置換基を有してもよい単環あるいは二環性芳香環(例えばフェニル基、フルオロフェニル基、クロロフェニル基、メチルフェニル基、メトキシフェニル基、アミノフェニル基、シアノフェニル基、チオメチルフェニル基、メチルスルホニルフェニル基、ナフタレン環、アズレン環等)、置換基を有してもよい単環あるいは二環性複素芳香環(例えばピリジン環、フラン環、チオフェン環、イミダゾール環、チアゾ−ル環、ベンゾフラン環、ベンゾチオフェン環、ベンゾイミダゾール環、ベンゾチアゾ−ル環等)が挙げられる。置換基を有してもよいベンジル基(例えば、クロロベンジル基、ブロモベンジル基、ニトロベンジル基、エチルベンジル基、イソプロピルベンジル基)、−S(O)q−低級アルキル基(例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ペンチル基、シクロペンチル基等)−CONR17R18、置換基を有してもよいアミノ基(例えば、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、プロピルアミノ基、ジプロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、アセチルアミノ基、メチルスルホニルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、t−ブトキシカルボニルアミノ基等)、アミノ酸残基(例えばグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、アスパラギン、グルタミン、トリプトファン、プロリン、セリン、スレオニン、チロシン、システイン、シスチン、メチオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、ヒスチジン、2−アミノアジピン酸、2−アミノイソブチル酸、3−アミノアジピン酸、3−アミノイソブチル酸、β−アラニン、2−アミノピメン酸、2−アミノブチル酸、2、4−ジアミノブチル酸、4−アミノブチル酸、デスモシン、ピペリジンカルボン酸、2、2−ジアミノピメン酸、6−アミノカプロン酸、2,3−ジアミノプロピオン酸、2−アミノヘプタノン酸、N−エチルグリシン、2−(2−チエニル)グリシン、3−(2−チエニル)アラニン、ペニシラミン、サルコシン、N−エチルアスパラギン、N−メチルイソロイシン、ヒドロキシレジン、6−N−メチルリジン、Alloーヒドロキシリジン、N−メチルバリン、3−ヒドロキシプロリン、ノルバリン、4−ヒドロキシプロリン、ノルロイシン、イソデスモシン、オルニチン、Alloーイソロイシンおよびその誘導体等)、糖残基(例えばアルドース、ケトースから誘導されアミノ糖、アミノアルコール、糖酸を含むグルコース、マンノース、フルクトース、ガラクトース、リボース、エリスロース、グリセルアルデヒド、セドヘプツロース、グルコサミン、ガラクトサミン、グルクロン酸、ガラクトン酸、マンノン酸、グルカミン、3−アミノー1,2−プロパンジオール、グルカール酸、ガラクタール酸等のO−配糖体、N−配糖体、C−配糖体等)、
R18とR19は水素原子、低級アルキル基(例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ペンチル基、シクロペンチル基等)、低級アルキルカルボニル基(例えば、メチルケトン基、エチルケトン基、プロピルケトン基、ブチルケトン基、ペンチルケトン基)、低級アルキルスルホニル基(例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、ペンチルスルホニル基)、置換基を有してもよいベンゼンスルホニル基(例えば、メチルベンゼンスルホニル基、エチルベンゼンスルホニル基、クロロベンゼンスルホニル基、ブロモベンゼンスルホニル基)、低級アルコキシカルボニル基(例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、ペントキシカルボニル基)、ヒドロキシエトキシ基、アルコキシエトキシ基(例えば、メトキシエトキシ基、エトキシエトキシ基、プロポキシエトキシ基、ブトキシエトキシ基、ペントキシエトキシ基)、置換基を有してもよいアミノエトキシ基(例えば、アミノエトキシ基、メチルアミノエトキシ基、ジメチルアミノエトキシ基、エチルアミノエトキシ基、プロピルアミノエトキシ基、ブチルアミノエトキシ基、ペンチルアミノエトキシ基)、−(CH2)o−CONH2が挙げられる。R20、R21とR22は水素原子、ハロゲン原子(例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子)、低級アルキル基(例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、ペンチル基、ネオペンチル基等)、シクロアルキル基(例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基等)、ヘテロシクロアルキル基(例えばモルホリン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジチアン等)、低級ハロアルキル基(例えば、トリフルオロメチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基等)、低級アルケニレン基(例えば、エチレン基、プロペニル基、イソプロペニル基、ブテニル基等)、低級アルキニル基(例えば、エチニル基、プロパルギル基等)、水酸基、置換基を有してもよいアミノ基(例えば、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、プロピルアミノ基、ジプロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、アセチルアミノ基、メチルスルホニルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、t−ブトキシカルボニルアミノ基等)、低級アルコキシ基(例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基,シクロペンチルオキシ基等)、低級ハロアルコキシ基(例えば、トリフルオロメトキシ基、2,2,2−トリフルオロエトキシ基等)、低級アルコキシカルボニル基(例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基等)、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、置換基を有してもよい単環あるいは二環性芳香環(例えばフェニル基、フルオロフェニル基、クロロフェニル基、メチルフェニル基、メトキシフェニル基、アミノフェニル基、シアノフェニル基、チオメチルフェニル基、メチルスルホニルフェニル基、ナフタレン環、アズレン環等)、置換基を有してもよい単環あるいは二環性複素芳香環(例えばピリジン環、フラン環、チオフェン環、イミダゾール環、チアゾ−ル環、ベンゾフラン環、ベンゾチオフェン環、ベンゾイミダゾール環、ベンゾチアゾ−ル環等)が挙げられる。置換基を有してもよいベンジル基(例えば、クロロベンジル基、ブロモベンジル基、ニトロベンジル基、エチルベンジル基、イソプロピルベンジル基)、−S(O)q−低級アルキル基(例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ペンチル基、シクロペンチル基等)、置換基を有してもよいアミノ基(例えば、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、プロピルアミノ基、ジプロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、アセチルアミノ基、メチルスルホニルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、t−ブトキシカルボニルアミノ基等)、R22は低級アルキル基(例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ペンチル基、シクロペンチル基等)が挙げられる。R24は水素原子、低級アルキル基(例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ペンチル基、シクロペンチル基等)又は低級ハロアルキル基(例えば、トリフルオロメチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基、4−ブロモブタン基、5−クロロプロパン基等)である。
本発明の一般式(I)で表される化合物において、X1がN、X2がC−CNであり、且つ基Aの一般式のXが0で、−−−が一重結合でり、R5、R6及びR9が水酸基のときは、R4が水素原子でない化合物が、安定性、CNT2阻害作用の点ですぐれ、好ましい。このとき、R4は低級アルキル基、特にメチル基が好ましい。
本発明は、一般式(I)で表される化合物、その医薬上許容される塩、そのプロドラッグ又はその水和物である。この本発明の化合物は、いかなる立体異性体、光学異性体、互変異性体及びそれらの任意の混合物等を包含する。また、「その医薬上許容される塩」は、本発明化合物の生物学的有効性及び特性を保持し、生物学的又はその他の面においても不都合でない本発明化合物の付加塩を指す。本発明化合物の付加塩を形成するものとしては、WILEY−VCH出版「Handbook of Pharmaceutical Salts(2002)」に記載されているものが挙げられる。例えば、酸付加塩は塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸,硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、クエン酸、マロン酸、フマル酸、グルタル酸、アジピン酸、マレイン酸、酒石酸、こはく酸、マンデル酸、リンゴ酸、パントテン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等から誘導される。塩基付加塩は水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、アンモニア、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミン、ピペリジン、ピリジン、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン、トリス(ヒドロキシエチル)メチルアミン、リジン、アルギニン、コリン等から誘導される。
「そのプロドラッグ」は、生体内における生理条件下で、酵素や胃液等による反応により、本発明化合物に変換される化合物を指す。例えば、酵素的に酸化反応、還元反応、加水分解反応を起こし本発明化合物に変化される化合物、また胃酸などで加水分解反応して本発明化合物に変化される化合物などである。このプロドラッグを形成する基としては、Prog.Med.,5,2157,1985.に記載されている基や広川書店1990年刊「医薬品の開発」第7巻分子設163頁に記載されている基が挙げられる。「その水和物」は、本発明化合物又はその医薬上許容される塩が、水分を吸収して、水和物になったものを指す。また、「その溶媒和物」は、本発明化合物又はその医薬上許容される塩が、溶媒中に放置されたり、或いは再結晶されるときに、溶媒和物になったものを指す。
上記一般式(I)で示される化合物を具体的に以下に例示する。
(1)4−アミノ−6−[(ビフェニル−4−イルメチル)−アミノ]−7−(3,4−ジヒドロキシ−5−ヒドロキシメチル−3−メチルテトラヒドロフラン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニトリル
(2)5−(4−{[4−アミノ−5−シアノ−7−(3,4−ジヒドロキシ−5−ヒドロキシメチル−3−メチルテトラヒドロフラン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イルアミノ]メチル}−ビフェニル−2−イルオキシ)−ペンタン酸 エチルエステル
(3)4−アミノ−6−{[2−(4−クロロブトキシ)−ビフェニル−4−イルメチル]−アミノ}−7−(3,4−ジヒドロキシ−5−ヒドロキシメチル−3−メチルテトラヒドロフラン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニトリル
(4)4−アミノ−7−(3,4−ジヒドロキシ−5−ヒドロキシメチル−3−メチルテトラヒドロフラン−2−イル)−6−{[2−(4−モルホリン−4−イルブトキシ)−ビフェニル−4−イルメチル]−アミノ}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニトリル
(5)4−アミノ−6−({2−[4−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−ブトキシ]−ビフェニル−4−イルメチル}−アミノ)−7−(3,4−ジヒドロキシ−5−ヒドロキシメチル−3−メチルテトラヒドロフラン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニトリル
(6)4−アミノ−7−(3,4−ジヒドロキシ−5−ヒドロキシメチル−3−メチルテトラヒドロフラン−2−イル)−6−{[2−(4−ピペリジン−1−イルブトキシ)−ビフェニル−4−イルメチル]−アミノ}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニトリル
(7)5−(4−{[4−アミノ−5−シアノ−7−(3,4−ジヒドロキシ−5−ヒドロキシメチル−3−メチルテトラヒドロフラン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イルアミノ]メチル}−ビフェニル−2−イルオキシ)−ペンタン酸メチルアミド
(8)4−アミノ−7−(3,4−ジヒドロキシ−5−ヒドロキシメチル−3−メチルテトラヒドロフラン−2−イル)−6−{[2−(4−ヒドロキシブトキシ)−ビフェニル−4−イルメチル]−アミノ}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニトリル
(9)5−(4−{[5−シアノ−7−(3,4−ジヒドロキシ−5−ヒドロキシメチル−3−メチルテトラヒドロフラン−2−イル)−4−ヒドロキシ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イルアミノ]メチル}−ビフェニル−2−イルオキシ)−ペンタン酸 エチルエステル
上記(1)、(2)−−−(9)の化合物は以下においてそれぞれ化合物(1)、化合物(2)−−−化合物(9)として引用する。
本発明の一般式(I)で表される化合物の製造方法を説明する。本発明化合物は、以下の方法で製造することができる。製造に使用する保護基はWILEY−Interscience出版「Protective Groups in Organic Synthesis(1999)」に記載されている保護基等が挙げられる。
一般式(I)のL基がN−R1であり、R1が水素原子である場合の化合物の製造方法の概略工程を次に示す。
上記のその化合物を製造する工程1〜工程7を、以下に説明する。
(1)工程1
一般式2で表される化合物と、一般式3で表される化合物を無溶媒下又は不活性溶媒中で反応させてイミン4とする。反応に用いられる溶媒としてはトルエン、ベンゼン、キシレン、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、ジクロロエタンそれらの混合溶媒などが挙げられる。反応温度は通常室温から還流温度であり、必要によってはDean−Starkを用いて反応によって生じた水を除去する。反応時間は原料や溶媒反応温度により異なるが、数時間から数日である。得られたイミンは不活性溶媒中、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、シアン化ホウ酸ナトリウム、トリアセトキシホウ酸ナトリウム等の還元剤を用いて還元しアミンにする。反応に用いられる溶媒としてはテトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、ジクロロエタン、トルエンそれらの混合溶媒などである。反応温度は通常氷冷温度から還流温度であり、好ましくは室温である。反応時間は原料や溶媒反応温度により異なるが、通常30分間から数日である。
本工程はイミンを精製し単離した後に還元を行ってもよいが、イミンを精製することなく還元を行うこともできる。本工程において出発原料として用いられる原料の前記一般式2で表される化合物は、市販品を購入するか、或いは公知の方法(例えばJ.Org.Chem.,1981,46(13)2891−2823.,Chem.Pharm.Bull.,1977,25(4),575−578.,Tetrahedron,1970,26,4251−4259.等に記載の方法)又はそれに準拠した方法で製造できる。その製造例を、次の工程2で説明する。
(2)工程2
一般式5で表される化合物(式中、Xはハロゲン原子)に、不活性溶媒中で、アジ化ナトリウムを反応させ、一般式6で表される化合物を合成する。反応に用いられる溶媒としてはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、ジクロロエタン、トルエンそれらの混合溶媒などが挙げられ、好ましくはN,N−ジメチルホルムアミドである。反応温度は通常氷冷温度から還流温度であり、好ましくは150℃である。反応時間は原料や溶媒反応温度により異なるが、通常1時間から数日である。
一般式6で表される化合物を、一般的なアジドの還元方法を用い還元する。水素添加反応による方法は不活性溶媒中パラジウム炭素、酸化白金等の金属触媒を用い接触還元する。この反応では塩酸等の酸を存在させてもよい。反応に用いられる溶媒としてはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、ジクロロエタン、トルエン、エタノール等のアルコールそれらの混合溶媒などが挙げられ、好ましくはエタノールである。反応温度は通常氷冷温度から溶媒還流温度であり、好ましくは室温である。反応時間は原料や溶媒反応温度により異なるが、通常1時間から数日である。
(3)工程3
一般式5で表される化合物に、不活性溶媒中、塩基の存在下、一般式7で表される化合物を反応させ、前記一般式1で表される化合物を合成する。使用する塩基としてはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド等が挙げられる。反応に用いられる溶媒としてはテトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、ジクロロエタン、トルエン、イソプロパノール等のアルコールそれらの混合溶媒などが挙げられ、好ましくはイソプロパノールである。反応温度は通常氷冷温度から還流温度であり、好ましくは100℃である。反応時間は原料や溶媒反応温度により異なるが、通常1時間から数日である。
(4)工程4
一般式8で表される化合物(例えば2−クロロベンズイミダゾール)と、一般式9で表される糖誘導体化合物(例えばTetrahedron Lett.,1999,40,3309−3312.,J.Org.Chem.,1999,64,4172−4178.,Bioorg.Med.Chem.Lett.,2006,16,285−287.,J.Med.Chem.,2001,44,3985−3993.,Tetrahedron Lett.,1997,38,4207−4210.,Tetrahedron Lett.,2005,46,8913−8915.,Tetrahedron Lett.,2004,8981−8982.,J.Org.Chem.,2004,69,3993−3996.,J.Med.Chem.,2006,49,1140−1148.,Org.Lett.,2001,3,597−599.,NUCLEOSIDE&NUCLEOTIDE,1994,13,2035−2050.に記載の方法で得られる化合物)とを、不活性溶媒中、一般的な光延反応の条件に従い結合し、一般式5で表される化合物を合成することもできる。
反応はトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等のホスフィン試薬存在下、ジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、ジシクロヘキシルアゾジカルボキシレート等のアゾカルボキシレートを用い行う。反応に用いられる溶媒としてはテトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、ジクロロエタン、トルエンそれらの混合溶媒などが挙げられる。反応温度は通常氷冷温度から溶媒還流温度であり、好ましくは室温である。反応時間は原料や溶媒反応温度により異なるが、通常30分間から数日である。また、ホスフィン試薬の存在しない条件でも、シアノメチレントリブチルホスホラン、シアノメチレントリメチルホスホランなどのホスホランを用いても同様の反応を行うことができる。反応に用いられる溶媒はベンゼン、トルエンなどが挙げられる。反応温度は通常室温から溶媒還流温度である。反応時間は原料や溶媒反応温度により異なるが、通常30分間から数日である。
(5)工程5
一般式5で表される化合物は、一般式8で表される化合物とRが脱離基の一般式10で表される糖誘導体(例えばJ.Org.Chem.,1997,62,1754−1759.,J.Org.Chem.,2006,71,4018−4020.,J.Med.Chem.,2006,49,273−281.,J.Org.Chem.,2006,71,921−925.,WO 2004/002422 WO 03/068162.等に記載の方法で得られる化合物)とをカップリングし得ることもできる。一般式8で表される化合物をN,O−ビス(トリメチルシリル)アセトアミド、N,N’−ビス(トリメチルシリル)尿素、トリメチルシリルクロリド、ヘキサメチルジシラザン等のシリル化剤又は、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセン等の塩基を用いて前処理し、不活性溶媒中、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル、四塩化スズ等のルイス酸存在化にカップリングすることが出来る。反応に用いられる溶媒としてはアセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジクロロエタン、N,N−ジメチルアセトアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドそれらの混合溶媒などが挙げられ、好ましくはアセトニトリルである。反応温度は通常氷冷温度から溶媒還流温度であり、好ましくは室温である。反応時間は原料や溶媒反応温度により異なるが、通常1時間から1日である。
一般式3で表される化合物は市販品を購入するか、公知の方法やそれに準拠した方法等により製造することもでき、その製造例を次の工程6に示す。
(6)工程6
前記一般式3で表される化合物は、一般的なニトリルの還元により合成する。還元は不活性溶媒中水素化ジイソプロピルアルミニウム等を用い、その後塩酸等を用い加水分解する。反応に用いられる溶媒としてはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トルエン、ヘキサンそれらの混合溶媒などが挙げられ、好ましくはジクロロメタンである。反応温度は通常氷冷温度から溶媒還流温度であり、好ましくは室温である。反応時間は原料や溶媒反応温度により異なるが、通常1時間から数日である。
(7)工程7
一般式7で表される化合物は一般的なニトリルの還元により合成する。還元は、不活性溶媒中水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ酸ナトリウム、水素化ホウ酸リチウム等を用いて行う。反応に用いられる溶媒としてはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トルエン、メタノール、エタノールそれらの混合溶媒などが挙げられる。反応温度は通常氷冷温度から溶媒還流温度であり、好ましくは室温である。反応時間は原料や溶媒反応温度により異なるが、通常1時間から数日である。
本発明は、上記の一般式(I)で表される化合物、その医薬上許容される塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物を有効成分とする医薬組成物である。この医薬組成物は、血漿尿酸値異常に起因する疾患、例えば通風の予防又は治療薬とコルヒチン、例えばインドメタシン、ナプロキセン、フェンブフェン、プラノプロフェン、オキサプロジン、ケトプロフェン、エトリコキシブ又はテノキシカムである抗ステロイド性炎症薬、例えばアロプリノール、オキシプリノール、フェブキソスタット、FYX−051又はY−700である尿酸合成阻害薬、例えばプロベネシド、ブコローム又はベンズブロマロンである尿酸排泄促進薬、例えば炭酸水素ナトリウム、クエン酸カリウム又はクエン酸ナトリウムである尿アルカリ化薬、例えばクロロチアジド、トリクロロメチアジド、フロセミド又はトリアムテレンである降圧利尿薬、例えばロサルタン又はイルベサルタンであるAT−1レセプターアンタゴニスト、例えばジルチアゼム、ベラパミル又はアムロジピンであるカルシウムチャンネルブロッカー、例えばカプトプリル又はシラゾプリルであるACE阻害剤、例えばメトホルミン又はフェンホルミンであるビグアナイド系血糖降下剤、例えばロシグリタゾン、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ONO−5129、K−111又はMCC−555であるPPARリガンドアゴニスト又はアンタゴニスト、例えばミグリトール、アカルボース又はボグリボースであるα−グルコシダーゼ阻害剤、例えばシタグリプチン、TS−021、SYR−322、TA−6666又はビルダグリプチンであるジペプチジルペプチダーゼ4阻害剤、例えばクロルプロマジン、グリメプリド又はトルブタミドであるインスリン分泌促進薬、例えばオレルスタット又はセチリスタットであるリパーゼ阻害剤、例えばCL316243であるβ−3アドレナリンレセプターアゴニスト、例えばリモナバントであるカンナビノイドアンタゴニスト、例えばロサルタン、カンデサルタン又はテルミサルタンであるAII受容体拮抗薬、例えばシブトラミン又はS−2367である抗肥満薬から選ばれる少なくとも1種の薬剤とを組み合わせて用いることができる。
本発明化合物の経口投与のための固体成分としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、一つ又はそれ以上の活性物質が、少なくとも一つの不活性な希釈剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物は常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤や繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤、ラクトースのような安定化剤、グルタミン酸又はアスパラギン酸のような可溶化剤又は溶解補助剤を含有してもよい。錠剤又は丸剤は必要によりショ糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等の糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性のフィルムで被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水、エチルアルコールを含む。この組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、溶解補助剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有してもよい。
非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤の希釈液としては、例えば注射剤用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。非水溶性の溶液剤、懸濁剤の希釈剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油;エチルアルコールのようなアルコール類;ポリソルベート80(商品名)等がある。
これら組成物は、更に等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤(例えばラクトース)、可溶化剤又は溶解補助剤のような添加剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶液に溶解して使用することも出来る。
次に、本発明の一般式(1)で表される化合物の薬理試験及びその結果を説明する。
〔試験例1〕
ヒトCNT2を介したアデノシン取り込み阻害の測定
「取り込み緩衝液」は、140mL塩化ナトリウム、2mM塩化カリウム、1mM塩化カルシウム、1mM塩化マグネシウム、10mMヘペス(HEPES)2−[4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニル]エタンスルホン酸、5mMトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、及び5mMグルコースを含むpH7.4の緩衝液に、アデノシン非放射ラベル体(シグマ社製)と3Hラベル体(GEヘルスケアバイオサイエンス社製)のアデノシンの最終濃度が10μMとなるように混和し添加した。基礎取り込み測定用には塩化ナトリウムに変えて140mMの塩化コリンを含む「基礎取り込み測定用緩衝液」を調整した。測定時には取り込み用緩衝液及び基礎取り込み測定用緩衝液には、NBMPRを最終濃度が10μMとなるように加えた。
化合物の阻害活性を測定する場合には、化合物をジメチルスルホキシドに溶解した後、取り込み用緩衝液にて適宜希釈し測定用緩衝液とした。ヒトCNT2一過性発現細胞の培地を除去し、前処置用緩衝液(アデノシン、グルコースを含まない基礎取り込み測定用緩衝液)を1穴あたり500μL加え、37℃で10分間静置した。同一操作をもう1度繰り返した後、前処置用緩衝液を除去し、測定用緩衝液及び基礎取り込み測定用緩衝液を1穴あたり300μLずつ加え37℃で静置した。30分後に測定用緩衝液、基礎取り込み用緩衝液を除去し、1穴あたり500μLの洗浄用緩衝液(10μL非放射ラベル体アデノシンを含む基礎取り込み測定用緩衝液)で2回洗浄した。1穴あたり200μLの0.5mol/L水酸化ナトリウムで細胞を溶解し、その液100μLガラスバイアルに移した。5mLの液体シンチレーターACS−II(GEヘルスケアバイオサイエンス社製)を加えて混和し、シンチレーションカウンター(アロカ社製)にて放射活性を計測した。対照群の取りこみから基礎取り込み量を差し引いた値を100%として、試験化合物の各濃度におけるアデノシンの取り込み量を算出した。試験化合物がアデノシンの取り込みを50%阻害する濃度(IC50値)を回帰直線式により算出した。結果を第1表に示す。非天然糖の残基を有する化合物(1)−(9)は、高いCNT2阻害作用を有した。IC50値1〜10nMをA、10〜100nMをB、100nM以上をCと表す。
〔試験例2〕
4週齢の雄性SDラット(日本チャールス・リバー株式会社)を購入し、1週間以上の検疫期間を経た動物を実験に使用した。試験前日より約24時間絶食したラットの体重を測定し、群分けソフト(Stat Light #11、ユックムス社製)を用いて群分けを行った。被験物質および[3H]アデノシン溶液(4μCi/mL)をそれぞれ2mL/kgの容量で経口投与し、15分後眼窩静脈叢より約500μL採血した。血液を3000rpmで10分間遠心し、得られた血清100μLに30%過酸化水素水13μLを加え約10分間放置した後、液体シンチレーションカクテル(ACS−II、GEヘルスケアバイオサイエンス社製)を5mL加え十分混和してから液体シンチレーションカウンター(アロカ社製)で放射活性を測定した。
アデノシン吸収の阻害率を下記式より算出し、阻害率とその時の対数用量から回帰直線を求め、アデノシン吸収を50%阻害する被験物質の用量(ED50値)を回帰直線式から算出した。その結果を第2表に示す。非天然糖の残基を有する化合物(1)、(2)、(3)、(4)、(7)、(8)は、高いED50値を示した。
阻害率(%)={1−被験物質投与ラットの血清中放射活性(dpm)/溶媒投
与ラットの血清中放射活性(dpm)}×100
〔試験例3〕
pH3の溶液中の安定性
pH3の酢酸緩衝液1.98mLに比較化合物又は化合物(1)の10−3Mのメタノール溶液を0.02mL添加した(最終濃度は10−5M)。その溶液を25℃でインキュベーションし、2時間後、4時間後及び20時間後に反応液を採取した。得られた各反応液0.5mLを中和して、1mLとし、内部標準物質として10−3Mの4−ヒドロキシ安息香酸n−プロピルエステルのメタノール溶液を0.01mL添加した。以下に示した測定条件によりHPLC測定をおこない、内部標準物質の量と化合物の量との比率(IS ratio)を算出した。また、被験薬の残存率(%)は、インキュベーション前の上記と同様の操作で得られたIS ratioとの比較により求めた。この20時間後の比較化合物及び化合物(1)の残存率を第3表に示した。また2時間後、4時間後及び20時間後における比較化合物及び化合物(1)の残存率の推移を第1図に示した。非天然糖の残基を有する化合物(1)は、天然糖の残基を有する比較化合物に比べ、pH3の溶液中での安定性が優れている。
HPLC測定条件
・使用カラム:Inertsil ODS−2(φ4.6×150mm)
・溶離液:20mMリン酸バッファー(pH6)/CH3CN=7/3(w/w)
・検出波長:250nm
・流速:1mL/min
・注入量:0.02mL
・測定時間:20min
次に、参考例及び実施例を示す。参考例は、本発明の一般式(I)で表される化合物の製造例である実施例で用いる原料化合物の製造方法を示した例である。
参考例1
1,2,3,5−テトラ−O−ベンゾイル−2−C−メチル−D−リボフラノース10.282gと4−アミノ−6−ブロモ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニトリル4.215gのアセトニトリル180mL懸濁液に氷冷下、DBU8.0mLとTMSOTf12.8mLを加え、60℃で17時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/クロロホルム)に付し、上記の表題化合物5.394gを淡黄色結晶として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.68(s,3H),4.78−4.90(m,3H),5.66(br−s,2H),6.87(s,1H),7.26−7.33(m,1H),7.44−7.52(m,6H),7.59−7.64(m,3H),7.94−7.97(m,2H),8.12−8.15(m,4H),8.39(s,1H).
参考例2
参考例1で得た化合物4.394gのMeOH130mL溶液にNaOMe171mgを加え、室温で4.5時間撹拌した。反応液に活性型Dowexを加えpH=5とした後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)に付し、表題化合物1.036gを無色結晶として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ=0.82(s,3H),3.75−3.90(m,3H),4.40(br−s,1H),4.93(m,1H),5.17(m,1H),5.30−5.32(m,1H),6.03(br−s,1H),7.04(br−s,2H),8.17(s,1H).
Lは、N−R1、CR1R2、分岐してもよいアルケニレン(例えば、−(CH=CH)−、−CH2(CH=CH)−、−(CH=CH)CH2−、−(CH2)2(CH=CH)−、−(CH=CH)(CH2)2−、−(CHCH3)(CH=CH)−、−(CH=CH)(CHCH3)−等)、分岐してもよいアルキニレン(例えばエチレン基、プロペン基、イソプロペン基、ブテン基、イソブテン基、ペンテン基、イソペンテン基、2,2−ジメチルプロペン基等)、又はS(O)v(例えば、スルフィド基、スルホキシド基、スルホニル基等)である。
Yは同一または異なってもよくCH2、CH、O、S、N−R1、CH−NH2、CH−OH、CH−SH、−CH−ハロゲン原子、C−NH2、C−OH、C−SH、−C−ハロゲン原子である。
Aは次式で表される基である。
このAの骨格をなす五員環は、多くのコンフォーメーションをとることが知られている。これらのすべてのコンフォーメーションはpseuderotational cycle上の角度Pとして表されている。代表例としてP=0°、P=90°、P=180°、P=270°のコンフォーメーションはそれぞれNorthern、Eastern、Southern、Westernと呼ばれている(C.Altona,M.J.Sundaralingham,J.Am.Chem.Soc.,1972,94,8205)。下式はリボースの例である。式中、Arはプリン、ピリミジンである。
多くのコンフォーメーションを取るヌクレオシドのNorthernとSouthernのコンフォーメーションを優位に取り得る化合物が、抗ウィルス剤などの分野で報告されている(Jonathan K.Watts,Kashinath Sadalapure,Niloufar Choubdar,B.Mario Pinto,Masad J.Damha,J.Org.Chem.,2006,71,921、Victor E.Marquez,Maqbool A.Siddiqui,Abdallah Ezzitouni,Pamela Russ,Jianying Wang,Richard W.Wagner,Mark D.Matteucci,J.Med.Chem.,1996,39,3739)。しかし、CNT2阻害剤について、ヌクレオシドの安定コンフォーメーションを固定した化合物は報告されていない。Northern、Eastern、Southern、Westernのコンフォーメーションのどれが活性配座であるかを予想するのは困難であるが、Northern−lockのコンフォーメーションの化合物が、従来から知られている化合物に比し、CNT2阻害活性が格段に増加し、かつ加水分解がされにくく物理化学的にも安定であった。
上記のAの式中のR3、R4、R5、R6、R7とR8は同一又は異なってもよく、水素原子、水酸基、−(CH2)u−低級アルコキシ基(例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基等)、ハロゲン原子(例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子)、低級アルキル基(例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、ネオペンチル基等)、シクロアルキル基(例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基等)、低級ハロアルキル基(例えば、トリフルオロメチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基、4−ブロモブチル基、5−クロロプロピル基等)、低級アルケニル基(例えば、エチレン基、プロペニル基、イソプロペニル基、ブテニル基等)、低級アルキニル基(例えば、エチニル基、プロパルギル基等)が挙げられる。R9は水酸基、ハロゲン原子(例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子)、が挙げられる。
前記のBの式中のR10とR11は同一又は異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子(例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子)、低級アルキル基(例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、ペンチル基、ネオペンチル基等)、シクロアルキル基(例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基等)、ヘテロシクロアルキル基(例えばモルホリン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジチアン等)、低級ハロアルキル基(例えば、トリフルオロメチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基等)、低級アルケニレン基(例えば、エチレン基、プロペニル基、イソプロペニル基、ブテニル基等)、低級アルキニル基(例えばエチニル基、プロパルギル基等)、水酸基、置換されてもよいアミノ基(例えば、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、プロピルアミノ基、ジプロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、アセチルアミノ基、メチルスルホニルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、t−ブトキシカルボニルアミノ基等)、低級アルコキシ基(例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基等)、低級ハロアルコキシ基(例えばクロロメトキシ基、ブロモメトキシ基、ジクロロメトキシ基、ヨードプロポキシ基、4,4−ジフルオロブトキシ基等)、低級アルコキシカルボニル基(例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基等)、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、置換基を有してもよい単環あるいは二環性芳香環(例えばフェニル基、フルオロフェニル基、クロロフェニル基、メチルフェニル基、メトキシフェニル基、アミノフェニル基、シアノフェニル基、チオメチルフェニル基、メチルスルホニルフェニル基、ナフタレン環、アズレン環等)、置換基を有してもよい単環あるいは二環性複素芳香環(例えばピリジン環、フラン環、チオフェン環、イミダゾール環、チアゾ−ル環、ベンゾフラン環、ベンゾチオフェン環、ベンゾイミダゾール環、ベンゾチアゾ−ル環等)が挙げられる。
また、R12、R13とR14は同一又は異なってもよく水素原子、カルボニル基、カルボキシル基、環を形成してもよい低級アルキル基(例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、ペンチル基、ネオペンチル基等)が挙げられる。
R15、R16とR17は水素原子、ハロゲン原子(例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子)、低級アルキル基(例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、ペンチル基、ネオペンチル基等)、シクロアルキル基(例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基等)、ヘテロシクロアルキル基(例えばモルホリン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジチアン等)、低級ハロアルキル基(例えば、トリフルオロメチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基等)、低級アルケニレン基(例えば、エチレン基、プロペニル基、イソプロペニル基、ブテニル基等)、低級アルキニル基(例えば、エチニル基、プロパルギル基等)、水酸基、置換基を有してもよいアミノ基(例えば、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、プロピルアミノ基、ジプロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、アセチルアミノ基、メチルスルホニルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、t−ブトキシカルボニルアミノ基等)、低級アルコキシ基(例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基,シクロペンチルオキシ基等)、低級ハロアルコキシ基(例えば、トリフルオロメトキシ基、2,2,2−トリフルオロエトキシ基等)、低級アルコキシカルボニル基(例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基等)、カルボキシル基、スルホン酸基、リン酸基、ニトロ基、シアノ基、アミノスルホン酸基、置換基を有してもよい単環あるいは二環性芳香環(例えばフェニル基、フルオロフェニル基、クロロフェニル基、メチルフェニル基、メトキシフェニル基、アミノフェニル基、シアノフェニル基、チオメチルフェニル基、メチルスルホニルフェニル基、ナフタレン環、アズレン環等)、置換基を有してもよい単環あるいは二環性複素芳香環(例えばピリジン環、フラン環、チオフェン環、イミダゾール環、チアゾ−ル環、ベンゾフラン環、ベンゾチオフェン環、ベンゾイミダゾール環、ベンゾチアゾ−ル環等)が挙げられる。置換基を有してもよいベンジル基(例えば、クロロベンジル基、ブロモベンジル基、ニトロベンジル基、エチルベンジル基、イソプロピルベンジル基)、−S(O)q−低級アルキル基(例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ペンチル基、シクロペンチル基等)−CONR17R18、置換基を有してもよいアミノ基(例えば、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、プロピルアミノ基、ジプロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、アセチルアミノ基、メチルスルホニルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、t−ブトキシカルボニルアミノ基等)、アミノ酸残基(例えばグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、アスパラギン、グルタミン、トリプトファン、プロリン、セリン、スレオニン、チロシン、システイン、シスチン、メチオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、ヒスチジン、2−アミノアジピン酸、2−アミノイソブチル酸、3−アミノアジピン酸、3−アミノイソブチル酸、β−アラニン、2−アミノピメン酸、2−アミノブチル酸、2、4−ジアミノブチル酸、4−アミノブチル酸、デスモシン、ピペリジンカルボン酸、2、2−ジアミノピメン酸、6−アミノカプロン酸、2,3−ジアミノプロピオン酸、2−アミノヘプタノン酸、N−エチルグリシン、2−(2−チエニル)グリシン、3−(2−チエニル)アラニン、ペニシラミン、サルコシン、N−エチルアスパラギン、N−メチルイソロイシン、ヒドロキシレジン、6−N−メチルリジン、Alloーヒドロキシリジン、N−メチルバリン、3−ヒドロキシプロリン、ノルバリン、4−ヒドロキシプロリン、ノルロイシン、イソデスモシン、オルニチン、Alloーイソロイシンおよびその誘導体等)、糖残基(例えばアルドース、ケトースから誘導されアミノ糖、アミノアルコール、糖酸を含むグルコース、マンノース、フルクトース、ガラクトース、リボース、エリスロース、グリセルアルデヒド、セドヘプツロース、グルコサミン、ガラクトサミン、グルクロン酸、ガラクトン酸、マンノン酸、グルカミン、3−アミノー1,2−プロパンジオール、グルカール酸、ガラクタール酸等のO−配糖体、N−配糖体、C−配糖体等)、
R18とR19は水素原子、低級アルキル基(例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ペンチル基、シクロペンチル基等)、低級アルキルカルボニル基(例えば、メチルケトン基、エチルケトン基、プロピルケトン基、ブチルケトン基、ペンチルケトン基)、低級アルキルスルホニル基(例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、ペンチルスルホニル基)、置換基を有してもよいベンゼンスルホニル基(例えば、メチルベンゼンスルホニル基、エチルベンゼンスルホニル基、クロロベンゼンスルホニル基、ブロモベンゼンスルホニル基)、低級アルコキシカルボニル基(例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、ペントキシカルボニル基)、ヒドロキシエトキシ基、アルコキシエトキシ基(例えば、メトキシエトキシ基、エトキシエトキシ基、プロポキシエトキシ基、ブトキシエトキシ基、ペントキシエトキシ基)、置換基を有してもよいアミノエトキシ基(例えば、アミノエトキシ基、メチルアミノエトキシ基、ジメチルアミノエトキシ基、エチルアミノエトキシ基、プロピルアミノエトキシ基、ブチルアミノエトキシ基、ペンチルアミノエトキシ基)、−(CH2)o−CONH2が挙げられる。R20、R21とR22は水素原子、ハロゲン原子(例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子)、低級アルキル基(例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、ペンチル基、ネオペンチル基等)、シクロアルキル基(例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基等)、ヘテロシクロアルキル基(例えばモルホリン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジチアン等)、低級ハロアルキル基(例えば、トリフルオロメチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基等)、低級アルケニレン基(例えば、エチレン基、プロペニル基、イソプロペニル基、ブテニル基等)、低級アルキニル基(例えば、エチニル基、プロパルギル基等)、水酸基、置換基を有してもよいアミノ基(例えば、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、プロピルアミノ基、ジプロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、アセチルアミノ基、メチルスルホニルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、t−ブトキシカルボニルアミノ基等)、低級アルコキシ基(例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基,シクロペンチルオキシ基等)、低級ハロアルコキシ基(例えば、トリフルオロメトキシ基、2,2,2−トリフルオロエトキシ基等)、低級アルコキシカルボニル基(例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基等)、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、置換基を有してもよい単環あるいは二環性芳香環(例えばフェニル基、フルオロフェニル基、クロロフェニル基、メチルフェニル基、メトキシフェニル基、アミノフェニル基、シアノフェニル基、チオメチルフェニル基、メチルスルホニルフェニル基、ナフタレン環、アズレン環等)、置換基を有してもよい単環あるいは二環性複素芳香環(例えばピリジン環、フラン環、チオフェン環、イミダゾール環、チアゾ−ル環、ベンゾフラン環、ベンゾチオフェン環、ベンゾイミダゾール環、ベンゾチアゾ−ル環等)が挙げられる。置換基を有してもよいベンジル基(例えば、クロロベンジル基、ブロモベンジル基、ニトロベンジル基、エチルベンジル基、イソプロピルベンジル基)、−S(O)q−低級アルキル基(例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ペンチル基、シクロペンチル基等)、置換基を有してもよいアミノ基(例えば、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、プロピルアミノ基、ジプロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、アセチルアミノ基、メチルスルホニルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、t−ブトキシカルボニルアミノ基等)、R22は低級アルキル基(例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ペンチル基、シクロペンチル基等)が挙げられる。R24は水素原子、低級アルキル基(例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ペンチル基、シクロペンチル基等)又は低級ハロアルキル基(例えば、トリフルオロメチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基、4−ブロモブタン基、5−クロロプロパン基等)である。
本発明の一般式(I)で表される化合物において、X1がN、X2がC−CNであり、且つ基Aの一般式のXが0で、−−−が一重結合でり、R5、R6及びR9が水酸基のときは、R4が水素原子でない化合物が、安定性、CNT2阻害作用の点ですぐれ、好ましい。このとき、R4は低級アルキル基、特にメチル基が好ましい。
本発明は、一般式(I)で表される化合物、その医薬上許容される塩、そのプロドラッグ又はその水和物である。この本発明の化合物は、いかなる立体異性体、光学異性体、互変異性体及びそれらの任意の混合物等を包含する。また、「その医薬上許容される塩」は、本発明化合物の生物学的有効性及び特性を保持し、生物学的又はその他の面においても不都合でない本発明化合物の付加塩を指す。本発明化合物の付加塩を形成するものとしては、WILEY−VCH出版「Handbook of Pharmaceutical Salts(2002)」に記載されているものが挙げられる。例えば、酸付加塩は塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸,硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、クエン酸、マロン酸、フマル酸、グルタル酸、アジピン酸、マレイン酸、酒石酸、こはく酸、マンデル酸、リンゴ酸、パントテン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等から誘導される。塩基付加塩は水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、アンモニア、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミン、ピペリジン、ピリジン、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン、トリス(ヒドロキシエチル)メチルアミン、リジン、アルギニン、コリン等から誘導される。
「そのプロドラッグ」は、生体内における生理条件下で、酵素や胃液等による反応により、本発明化合物に変換される化合物を指す。例えば、酵素的に酸化反応、還元反応、加水分解反応を起こし本発明化合物に変化される化合物、また胃酸などで加水分解反応して本発明化合物に変化される化合物などである。このプロドラッグを形成する基としては、Prog.Med.,5,2157,1985.に記載されている基や広川書店1990年刊「医薬品の開発」第7巻分子設163頁に記載されている基が挙げられる。「その水和物」は、本発明化合物又はその医薬上許容される塩が、水分を吸収して、水和物になったものを指す。また、「その溶媒和物」は、本発明化合物又はその医薬上許容される塩が、溶媒中に放置されたり、或いは再結晶されるときに、溶媒和物になったものを指す。
上記一般式(I)で示される化合物を具体的に以下に例示する。
(1)4−アミノ−6−[(ビフェニル−4−イルメチル)−アミノ]−7−(3,4−ジヒドロキシ−5−ヒドロキシメチル−3−メチルテトラヒドロフラン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニトリル
(2)5−(4−{[4−アミノ−5−シアノ−7−(3,4−ジヒドロキシ−5−ヒドロキシメチル−3−メチルテトラヒドロフラン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イルアミノ]メチル}−ビフェニル−2−イルオキシ)−ペンタン酸 エチルエステル
(3)4−アミノ−6−{[2−(4−クロロブトキシ)−ビフェニル−4−イルメチル]−アミノ}−7−(3,4−ジヒドロキシ−5−ヒドロキシメチル−3−メチルテトラヒドロフラン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニトリル
(4)4−アミノ−7−(3,4−ジヒドロキシ−5−ヒドロキシメチル−3−メチルテトラヒドロフラン−2−イル)−6−{[2−(4−モルホリン−4−イルブトキシ)−ビフェニル−4−イルメチル]−アミノ}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニトリル
(5)4−アミノ−6−({2−[4−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−ブトキシ]−ビフェニル−4−イルメチル}−アミノ)−7−(3,4−ジヒドロキシ−5−ヒドロキシメチル−3−メチルテトラヒドロフラン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニトリル
(6)4−アミノ−7−(3,4−ジヒドロキシ−5−ヒドロキシメチル−3−メチルテトラヒドロフラン−2−イル)−6−{[2−(4−ピペリジン−1−イルブトキシ)−ビフェニル−4−イルメチル]−アミノ}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニトリル
(7)5−(4−{[4−アミノ−5−シアノ−7−(3,4−ジヒドロキシ−5−ヒドロキシメチル−3−メチルテトラヒドロフラン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イルアミノ]メチル}−ビフェニル−2−イルオキシ)−ペンタン酸メチルアミド
(8)4−アミノ−7−(3,4−ジヒドロキシ−5−ヒドロキシメチル−3−メチルテトラヒドロフラン−2−イル)−6−{[2−(4−ヒドロキシブトキシ)−ビフェニル−4−イルメチル]−アミノ}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニトリル
(9)5−(4−{[5−シアノ−7−(3,4−ジヒドロキシ−5−ヒドロキシメチル−3−メチルテトラヒドロフラン−2−イル)−4−ヒドロキシ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イルアミノ]メチル}−ビフェニル−2−イルオキシ)−ペンタン酸 エチルエステル
上記(1)、(2)−−−(9)の化合物は以下においてそれぞれ化合物(1)、化合物(2)−−−化合物(9)として引用する。
本発明の一般式(I)で表される化合物の製造方法を説明する。本発明化合物は、以下の方法で製造することができる。製造に使用する保護基はWILEY−Interscience出版「Protective Groups in Organic Synthesis(1999)」に記載されている保護基等が挙げられる。
一般式(I)のL基がN−R1であり、R1が水素原子である場合の化合物の製造方法の概略工程を次に示す。
上記のその化合物を製造する工程1〜工程7を、以下に説明する。
(1)工程1
一般式2で表される化合物と、一般式3で表される化合物を無溶媒下又は不活性溶媒中で反応させてイミン4とする。反応に用いられる溶媒としてはトルエン、ベンゼン、キシレン、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、ジクロロエタンそれらの混合溶媒などが挙げられる。反応温度は通常室温から還流温度であり、必要によってはDean−Starkを用いて反応によって生じた水を除去する。反応時間は原料や溶媒反応温度により異なるが、数時間から数日である。得られたイミンは不活性溶媒中、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、シアン化ホウ酸ナトリウム、トリアセトキシホウ酸ナトリウム等の還元剤を用いて還元しアミンにする。反応に用いられる溶媒としてはテトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、ジクロロエタン、トルエンそれらの混合溶媒などである。反応温度は通常氷冷温度から還流温度であり、好ましくは室温である。反応時間は原料や溶媒反応温度により異なるが、通常30分間から数日である。
本工程はイミンを精製し単離した後に還元を行ってもよいが、イミンを精製することなく還元を行うこともできる。本工程において出発原料として用いられる原料の前記一般式2で表される化合物は、市販品を購入するか、或いは公知の方法(例えばJ.Org.Chem.,1981,46(13)2891−2823.,Chem.Pharm.Bull.,1977,25(4),575−578.,Tetrahedron,1970,26,4251−4259.等に記載の方法)又はそれに準拠した方法で製造できる。その製造例を、次の工程2で説明する。
(2)工程2
一般式5で表される化合物(式中、Xはハロゲン原子)に、不活性溶媒中で、アジ化ナトリウムを反応させ、一般式6で表される化合物を合成する。反応に用いられる溶媒としてはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、ジクロロエタン、トルエンそれらの混合溶媒などが挙げられ、好ましくはN,N−ジメチルホルムアミドである。反応温度は通常氷冷温度から還流温度であり、好ましくは150℃である。反応時間は原料や溶媒反応温度により異なるが、通常1時間から数日である。
一般式6で表される化合物を、一般的なアジドの還元方法を用い還元する。水素添加反応による方法は不活性溶媒中パラジウム炭素、酸化白金等の金属触媒を用い接触還元する。この反応では塩酸等の酸を存在させてもよい。反応に用いられる溶媒としてはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、ジクロロエタン、トルエン、エタノール等のアルコールそれらの混合溶媒などが挙げられ、好ましくはエタノールである。反応温度は通常氷冷温度から溶媒還流温度であり、好ましくは室温である。反応時間は原料や溶媒反応温度により異なるが、通常1時間から数日である。
(3)工程3
一般式5で表される化合物に、不活性溶媒中、塩基の存在下、一般式7で表される化合物を反応させ、前記一般式1で表される化合物を合成する。使用する塩基としてはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド等が挙げられる。反応に用いられる溶媒としてはテトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、ジクロロエタン、トルエン、イソプロパノール等のアルコールそれらの混合溶媒などが挙げられ、好ましくはイソプロパノールである。反応温度は通常氷冷温度から還流温度であり、好ましくは100℃である。反応時間は原料や溶媒反応温度により異なるが、通常1時間から数日である。
(4)工程4
一般式8で表される化合物(例えば2−クロロベンズイミダゾール)と、一般式9で表される糖誘導体化合物(例えばTetrahedron Lett.,1999,40,3309−3312.,J.Org.Chem.,1999,64,4172−4178.,Bioorg.Med.Chem.Lett.,2006,16,285−287.,J.Med.Chem.,2001,44,3985−3993.,Tetrahedron Lett.,1997,38,4207−4210.,Tetrahedron Lett.,2005,46,8913−8915.,Tetrahedron Lett.,2004,8981−8982.,J.Org.Chem.,2004,69,3993−3996.,J.Med.Chem.,2006,49,1140−1148.,Org.Lett.,2001,3,597−599.,NUCLEOSIDE&NUCLEOTIDE,1994,13,2035−2050.に記載の方法で得られる化合物)とを、不活性溶媒中、一般的な光延反応の条件に従い結合し、一般式5で表される化合物を合成することもできる。
反応はトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等のホスフィン試薬存在下、ジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、ジシクロヘキシルアゾジカルボキシレート等のアゾカルボキシレートを用い行う。反応に用いられる溶媒としてはテトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、ジクロロエタン、トルエンそれらの混合溶媒などが挙げられる。反応温度は通常氷冷温度から溶媒還流温度であり、好ましくは室温である。反応時間は原料や溶媒反応温度により異なるが、通常30分間から数日である。また、ホスフィン試薬の存在しない条件でも、シアノメチレントリブチルホスホラン、シアノメチレントリメチルホスホランなどのホスホランを用いても同様の反応を行うことができる。反応に用いられる溶媒はベンゼン、トルエンなどが挙げられる。反応温度は通常室温から溶媒還流温度である。反応時間は原料や溶媒反応温度により異なるが、通常30分間から数日である。
(5)工程5
一般式5で表される化合物は、一般式8で表される化合物とRが脱離基の一般式10で表される糖誘導体(例えばJ.Org.Chem.,1997,62,1754−1759.,J.Org.Chem.,2006,71,4018−4020.,J.Med.Chem.,2006,49,273−281.,J.Org.Chem.,2006,71,921−925.,WO 2004/002422 WO 03/068162.等に記載の方法で得られる化合物)とをカップリングし得ることもできる。一般式8で表される化合物をN,O−ビス(トリメチルシリル)アセトアミド、N,N’−ビス(トリメチルシリル)尿素、トリメチルシリルクロリド、ヘキサメチルジシラザン等のシリル化剤又は、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセン等の塩基を用いて前処理し、不活性溶媒中、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル、四塩化スズ等のルイス酸存在化にカップリングすることが出来る。反応に用いられる溶媒としてはアセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジクロロエタン、N,N−ジメチルアセトアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドそれらの混合溶媒などが挙げられ、好ましくはアセトニトリルである。反応温度は通常氷冷温度から溶媒還流温度であり、好ましくは室温である。反応時間は原料や溶媒反応温度により異なるが、通常1時間から1日である。
一般式3で表される化合物は市販品を購入するか、公知の方法やそれに準拠した方法等により製造することもでき、その製造例を次の工程6に示す。
(6)工程6
前記一般式3で表される化合物は、一般的なニトリルの還元により合成する。還元は不活性溶媒中水素化ジイソプロピルアルミニウム等を用い、その後塩酸等を用い加水分解する。反応に用いられる溶媒としてはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トルエン、ヘキサンそれらの混合溶媒などが挙げられ、好ましくはジクロロメタンである。反応温度は通常氷冷温度から溶媒還流温度であり、好ましくは室温である。反応時間は原料や溶媒反応温度により異なるが、通常1時間から数日である。
(7)工程7
一般式7で表される化合物は一般的なニトリルの還元により合成する。還元は、不活性溶媒中水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ酸ナトリウム、水素化ホウ酸リチウム等を用いて行う。反応に用いられる溶媒としてはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トルエン、メタノール、エタノールそれらの混合溶媒などが挙げられる。反応温度は通常氷冷温度から溶媒還流温度であり、好ましくは室温である。反応時間は原料や溶媒反応温度により異なるが、通常1時間から数日である。
本発明は、上記の一般式(I)で表される化合物、その医薬上許容される塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物を有効成分とする医薬組成物である。この医薬組成物は、血漿尿酸値異常に起因する疾患、例えば通風の予防又は治療薬とコルヒチン、例えばインドメタシン、ナプロキセン、フェンブフェン、プラノプロフェン、オキサプロジン、ケトプロフェン、エトリコキシブ又はテノキシカムである抗ステロイド性炎症薬、例えばアロプリノール、オキシプリノール、フェブキソスタット、FYX−051又はY−700である尿酸合成阻害薬、例えばプロベネシド、ブコローム又はベンズブロマロンである尿酸排泄促進薬、例えば炭酸水素ナトリウム、クエン酸カリウム又はクエン酸ナトリウムである尿アルカリ化薬、例えばクロロチアジド、トリクロロメチアジド、フロセミド又はトリアムテレンである降圧利尿薬、例えばロサルタン又はイルベサルタンであるAT−1レセプターアンタゴニスト、例えばジルチアゼム、ベラパミル又はアムロジピンであるカルシウムチャンネルブロッカー、例えばカプトプリル又はシラゾプリルであるACE阻害剤、例えばメトホルミン又はフェンホルミンであるビグアナイド系血糖降下剤、例えばロシグリタゾン、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ONO−5129、K−111又はMCC−555であるPPARリガンドアゴニスト又はアンタゴニスト、例えばミグリトール、アカルボース又はボグリボースであるα−グルコシダーゼ阻害剤、例えばシタグリプチン、TS−021、SYR−322、TA−6666又はビルダグリプチンであるジペプチジルペプチダーゼ4阻害剤、例えばクロルプロマジン、グリメプリド又はトルブタミドであるインスリン分泌促進薬、例えばオレルスタット又はセチリスタットであるリパーゼ阻害剤、例えばCL316243であるβ−3アドレナリンレセプターアゴニスト、例えばリモナバントであるカンナビノイドアンタゴニスト、例えばロサルタン、カンデサルタン又はテルミサルタンであるAII受容体拮抗薬、例えばシブトラミン又はS−2367である抗肥満薬から選ばれる少なくとも1種の薬剤とを組み合わせて用いることができる。
本発明化合物の経口投与のための固体成分としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、一つ又はそれ以上の活性物質が、少なくとも一つの不活性な希釈剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物は常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤や繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤、ラクトースのような安定化剤、グルタミン酸又はアスパラギン酸のような可溶化剤又は溶解補助剤を含有してもよい。錠剤又は丸剤は必要によりショ糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等の糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性のフィルムで被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水、エチルアルコールを含む。この組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、溶解補助剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有してもよい。
非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤の希釈液としては、例えば注射剤用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。非水溶性の溶液剤、懸濁剤の希釈剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油;エチルアルコールのようなアルコール類;ポリソルベート80(商品名)等がある。
これら組成物は、更に等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤(例えばラクトース)、可溶化剤又は溶解補助剤のような添加剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶液に溶解して使用することも出来る。
次に、本発明の一般式(1)で表される化合物の薬理試験及びその結果を説明する。
〔試験例1〕
ヒトCNT2を介したアデノシン取り込み阻害の測定
「取り込み緩衝液」は、140mL塩化ナトリウム、2mM塩化カリウム、1mM塩化カルシウム、1mM塩化マグネシウム、10mMヘペス(HEPES)2−[4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニル]エタンスルホン酸、5mMトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、及び5mMグルコースを含むpH7.4の緩衝液に、アデノシン非放射ラベル体(シグマ社製)と3Hラベル体(GEヘルスケアバイオサイエンス社製)のアデノシンの最終濃度が10μMとなるように混和し添加した。基礎取り込み測定用には塩化ナトリウムに変えて140mMの塩化コリンを含む「基礎取り込み測定用緩衝液」を調整した。測定時には取り込み用緩衝液及び基礎取り込み測定用緩衝液には、NBMPRを最終濃度が10μMとなるように加えた。
化合物の阻害活性を測定する場合には、化合物をジメチルスルホキシドに溶解した後、取り込み用緩衝液にて適宜希釈し測定用緩衝液とした。ヒトCNT2一過性発現細胞の培地を除去し、前処置用緩衝液(アデノシン、グルコースを含まない基礎取り込み測定用緩衝液)を1穴あたり500μL加え、37℃で10分間静置した。同一操作をもう1度繰り返した後、前処置用緩衝液を除去し、測定用緩衝液及び基礎取り込み測定用緩衝液を1穴あたり300μLずつ加え37℃で静置した。30分後に測定用緩衝液、基礎取り込み用緩衝液を除去し、1穴あたり500μLの洗浄用緩衝液(10μL非放射ラベル体アデノシンを含む基礎取り込み測定用緩衝液)で2回洗浄した。1穴あたり200μLの0.5mol/L水酸化ナトリウムで細胞を溶解し、その液100μLガラスバイアルに移した。5mLの液体シンチレーターACS−II(GEヘルスケアバイオサイエンス社製)を加えて混和し、シンチレーションカウンター(アロカ社製)にて放射活性を計測した。対照群の取りこみから基礎取り込み量を差し引いた値を100%として、試験化合物の各濃度におけるアデノシンの取り込み量を算出した。試験化合物がアデノシンの取り込みを50%阻害する濃度(IC50値)を回帰直線式により算出した。結果を第1表に示す。非天然糖の残基を有する化合物(1)−(9)は、高いCNT2阻害作用を有した。IC50値1〜10nMをA、10〜100nMをB、100nM以上をCと表す。
4週齢の雄性SDラット(日本チャールス・リバー株式会社)を購入し、1週間以上の検疫期間を経た動物を実験に使用した。試験前日より約24時間絶食したラットの体重を測定し、群分けソフト(Stat Light #11、ユックムス社製)を用いて群分けを行った。被験物質および[3H]アデノシン溶液(4μCi/mL)をそれぞれ2mL/kgの容量で経口投与し、15分後眼窩静脈叢より約500μL採血した。血液を3000rpmで10分間遠心し、得られた血清100μLに30%過酸化水素水13μLを加え約10分間放置した後、液体シンチレーションカクテル(ACS−II、GEヘルスケアバイオサイエンス社製)を5mL加え十分混和してから液体シンチレーションカウンター(アロカ社製)で放射活性を測定した。
アデノシン吸収の阻害率を下記式より算出し、阻害率とその時の対数用量から回帰直線を求め、アデノシン吸収を50%阻害する被験物質の用量(ED50値)を回帰直線式から算出した。その結果を第2表に示す。非天然糖の残基を有する化合物(1)、(2)、(3)、(4)、(7)、(8)は、高いED50値を示した。
阻害率(%)={1−被験物質投与ラットの血清中放射活性(dpm)/溶媒投
与ラットの血清中放射活性(dpm)}×100
pH3の溶液中の安定性
pH3の酢酸緩衝液1.98mLに比較化合物又は化合物(1)の10−3Mのメタノール溶液を0.02mL添加した(最終濃度は10−5M)。その溶液を25℃でインキュベーションし、2時間後、4時間後及び20時間後に反応液を採取した。得られた各反応液0.5mLを中和して、1mLとし、内部標準物質として10−3Mの4−ヒドロキシ安息香酸n−プロピルエステルのメタノール溶液を0.01mL添加した。以下に示した測定条件によりHPLC測定をおこない、内部標準物質の量と化合物の量との比率(IS ratio)を算出した。また、被験薬の残存率(%)は、インキュベーション前の上記と同様の操作で得られたIS ratioとの比較により求めた。この20時間後の比較化合物及び化合物(1)の残存率を第3表に示した。また2時間後、4時間後及び20時間後における比較化合物及び化合物(1)の残存率の推移を第1図に示した。非天然糖の残基を有する化合物(1)は、天然糖の残基を有する比較化合物に比べ、pH3の溶液中での安定性が優れている。
HPLC測定条件
・使用カラム:Inertsil ODS−2(φ4.6×150mm)
・溶離液:20mMリン酸バッファー(pH6)/CH3CN=7/3(w/w)
・検出波長:250nm
・流速:1mL/min
・注入量:0.02mL
・測定時間:20min
参考例1
1,2,3,5−テトラ−O−ベンゾイル−2−C−メチル−D−リボフラノース10.282gと4−アミノ−6−ブロモ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニトリル4.215gのアセトニトリル180mL懸濁液に氷冷下、DBU8.0mLとTMSOTf12.8mLを加え、60℃で17時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/クロロホルム)に付し、上記の表題化合物5.394gを淡黄色結晶として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.68(s,3H),4.78−4.90(m,3H),5.66(br−s,2H),6.87(s,1H),7.26−7.33(m,1H),7.44−7.52(m,6H),7.59−7.64(m,3H),7.94−7.97(m,2H),8.12−8.15(m,4H),8.39(s,1H).
参考例2
参考例1で得た化合物4.394gのMeOH130mL溶液にNaOMe171mgを加え、室温で4.5時間撹拌した。反応液に活性型Dowexを加えpH=5とした後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)に付し、表題化合物1.036gを無色結晶として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ=0.82(s,3H),3.75−3.90(m,3H),4.40(br−s,1H),4.93(m,1H),5.17(m,1H),5.30−5.32(m,1H),6.03(br−s,1H),7.04(br−s,2H),8.17(s,1H).
上記の式で表される化合物(1)を、次の方法で製造した。
参考例2で得た化合物200mgのイソブタノール5mL溶液に、C−ビフェニル−4−イル−メチルアミン229mgとジイソプロピルエチルアミン0.28mLを加え14時間還流した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)に付し、表題化合物(1)の63mgを淡黄色結晶として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ=0.72(s,3H),3.71−3.74(m,1H),3.86−3.90(m,2H),4.03−4.05(m,1H),4.64−4.73(m,2H),5.07(s,1H),5.37(d,J=6.8Hz,1H),5.94(m,1H),6.18(br−s,2H),6.40(br−s,1H),7.33−7.37(m,1H),7.43−7.47(m,4H),7.66(d,J=8.1Hz,4H),8.03(s,1H),8.14(m,1H).
同様の方法で以下の化合物(2)〜(6)を合成した。
化合物(2)
1H−NMR(CD3OD)δ=0.86(S,3H),1.19(t,J=7.1Hz,3H),1.67(m,4H),2.23(t,J=7.1Hz,2H),3.88−4.08(m,7H),4.19(br−s,1H),4.63−4.80(m,2H),6.51(br−s,1H),7.08−7.46(m,8H),8.03(s,1H).
化合物(3)
1H−NMR(CD3OD)δ=0.86(S,3H),1.80−1.83(m,4H),3.47(t,J=6.3Hz,2H),3.87−4.21(m,6H),4.64−4.80(m,2H),6.51(br−s,1H),7.10(d,J=7.8Hz,1H),7.17(s,1H),7.25−7.28(m,2H),7.34(t,J=7.3Hz,2H),7.45−7.47(m,2H),8.03(s,1H).
化合物(4)
1H−NMR(CD3OD)δ=0.86(S,3H),1.55−1.62(m,2H),1.68−1.75(m,2H),2.36−2.43(m,6H),3.64−3.66(m,4H),3.87−4.21(m,6H),4.65−4.80(m,2H),6.51(br−s,1H),7.09(dd,J=1.5Hz,7.8Hz,1H),7.17(s,1H),7.24−7.27(m,2H),7.34(t,J=7.1Hz,2H),7.47(dd,J=1.5Hz,8.5Hz,2H),8.03(s,1H).
化合物(5)
1H−NMR(CD3OD)δ=0.01(s,6H),0.86−0.91(m,11H),1.56−1.76(m,4H),3.58(t,J=5.9Hz,2H),3.88−4.22(m,6H),4.66−4.82(m,2H),6.52(br−s,1H),7.08−7.11(m,1H),7.17(s,1H),7.24−7.28(m,2H),7.32−7.36(m,2H),7.47−7.49(m,2H),8.04(s,1H).
化合物(6)
1H−NMR(CD3OD)δ=0.86(s,3H),1.29−1.68(m,10H),2.21−2.34(m,6H),3.87−4.21(m,6H),4.65−4.76(m,2H),6.51(s,1H),7.09(d,J=7.6Hz,1H),7.17(s,1H),7.26(d,J=7.8Hz,2H),7.34(t,J=7.3Hz,2H),7.47(d,J=7.1Hz,2H),8.03(s,1H).
参考例2で得た化合物200mgのイソブタノール5mL溶液に、C−ビフェニル−4−イル−メチルアミン229mgとジイソプロピルエチルアミン0.28mLを加え14時間還流した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)に付し、表題化合物(1)の63mgを淡黄色結晶として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ=0.72(s,3H),3.71−3.74(m,1H),3.86−3.90(m,2H),4.03−4.05(m,1H),4.64−4.73(m,2H),5.07(s,1H),5.37(d,J=6.8Hz,1H),5.94(m,1H),6.18(br−s,2H),6.40(br−s,1H),7.33−7.37(m,1H),7.43−7.47(m,4H),7.66(d,J=8.1Hz,4H),8.03(s,1H),8.14(m,1H).
同様の方法で以下の化合物(2)〜(6)を合成した。
化合物(2)
1H−NMR(CD3OD)δ=0.86(S,3H),1.19(t,J=7.1Hz,3H),1.67(m,4H),2.23(t,J=7.1Hz,2H),3.88−4.08(m,7H),4.19(br−s,1H),4.63−4.80(m,2H),6.51(br−s,1H),7.08−7.46(m,8H),8.03(s,1H).
化合物(3)
1H−NMR(CD3OD)δ=0.86(S,3H),1.80−1.83(m,4H),3.47(t,J=6.3Hz,2H),3.87−4.21(m,6H),4.64−4.80(m,2H),6.51(br−s,1H),7.10(d,J=7.8Hz,1H),7.17(s,1H),7.25−7.28(m,2H),7.34(t,J=7.3Hz,2H),7.45−7.47(m,2H),8.03(s,1H).
化合物(4)
1H−NMR(CD3OD)δ=0.86(S,3H),1.55−1.62(m,2H),1.68−1.75(m,2H),2.36−2.43(m,6H),3.64−3.66(m,4H),3.87−4.21(m,6H),4.65−4.80(m,2H),6.51(br−s,1H),7.09(dd,J=1.5Hz,7.8Hz,1H),7.17(s,1H),7.24−7.27(m,2H),7.34(t,J=7.1Hz,2H),7.47(dd,J=1.5Hz,8.5Hz,2H),8.03(s,1H).
化合物(5)
1H−NMR(CD3OD)δ=0.01(s,6H),0.86−0.91(m,11H),1.56−1.76(m,4H),3.58(t,J=5.9Hz,2H),3.88−4.22(m,6H),4.66−4.82(m,2H),6.52(br−s,1H),7.08−7.11(m,1H),7.17(s,1H),7.24−7.28(m,2H),7.32−7.36(m,2H),7.47−7.49(m,2H),8.04(s,1H).
化合物(6)
1H−NMR(CD3OD)δ=0.86(s,3H),1.29−1.68(m,10H),2.21−2.34(m,6H),3.87−4.21(m,6H),4.65−4.76(m,2H),6.51(s,1H),7.09(d,J=7.6Hz,1H),7.17(s,1H),7.26(d,J=7.8Hz,2H),7.34(t,J=7.3Hz,2H),7.47(d,J=7.1Hz,2H),8.03(s,1H).
上記の化合物(2)50mgのEtOH2mL溶液に10%NaOH0.2mLを加え、1時間撹拌した。反応液に活性型Dowexを加えpH=5とした後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣のDMF3mL溶液にジメチルアミン塩酸塩34mg、1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール一水和物38mg、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩48mg、トリエチルアミン0.12mLを加え、室温で13.5時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)に付し、上記の表題化合物(7)の36mgを淡黄色結晶として得た。
1H−NMR(CD3OD)δ=0.86(s,3H),1.61−1.76(m,4H),2.29(t,J=7.6Hz,2H),2.86−2.88(m,6H),3.87−4.21(m,6H),4.67(d,J=16.1Hz,1H),4.88(d,J=16.1Hz,1H),6.51(br−s,1H),7.10(dd,J=1.5Hz,7.8Hz,1H),7.17(s,1H),7.23−7.27(m,2H),7.32−7.35(m,2H),7.47−7.49(m,2H),8.03(s,1H).
1H−NMR(CD3OD)δ=0.86(s,3H),1.61−1.76(m,4H),2.29(t,J=7.6Hz,2H),2.86−2.88(m,6H),3.87−4.21(m,6H),4.67(d,J=16.1Hz,1H),4.88(d,J=16.1Hz,1H),6.51(br−s,1H),7.10(dd,J=1.5Hz,7.8Hz,1H),7.17(s,1H),7.23−7.27(m,2H),7.32−7.35(m,2H),7.47−7.49(m,2H),8.03(s,1H).
上記で得た化合物(5)233mgのメタノール3mL溶液にフッ化アンモニウム376mgを加え、60℃で16時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)に付し、上記の表題化合物(8)の130mgを黄色結晶として得た。
1H−NMR(CD3OD)δ=0.86(s,3H),1.55−1.62(m,2H),1.71−1.78(m,2H),3.50(t,J=6.3Hz,2H),3.87−4.21(m,6H),4.67(d,J=15.9Hz,1H),4.78(m,1H),6.51(br−s,1H),7.09(dd,J=1.7Hz,7.8Hz,1H),7.17(s,1H),7.23−7.27(m,2H),7.33(t,J=7.3Hz,2H),7.47(dd,J=1.5Hz,8.5Hz,2H),8.03(s,1H).
1H−NMR(CD3OD)δ=0.86(s,3H),1.55−1.62(m,2H),1.71−1.78(m,2H),3.50(t,J=6.3Hz,2H),3.87−4.21(m,6H),4.67(d,J=15.9Hz,1H),4.78(m,1H),6.51(br−s,1H),7.09(dd,J=1.7Hz,7.8Hz,1H),7.17(s,1H),7.23−7.27(m,2H),7.33(t,J=7.3Hz,2H),7.47(dd,J=1.5Hz,8.5Hz,2H),8.03(s,1H).
上記の化合物(2)1.165gの酢酸30mL溶液に、亜硝酸ナトリウム1.915gの水10mL溶液を加え、室温で12時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)に付し、上記の表題化合物(9)の525mgを黄色結晶として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ=0.76(s,3H),1.15(t,J=7.1Hz,3H),1.59−1.67(m,4H),2.26(t,J=7.3Hz,2H),3.71−4.11(m,8H),4.55−4.68(m,2H),5.08(s,1H),5.37(d,J=7.1Hz,1H),5.94(br−s,1H),6.32(s,1H),7.03(d,J=7.6Hz,1H),7.13(s,1H),7.25−7.39(m,4H),7.48(d,J=7.3Hz,2H),7.88(m,2H),12.24(br−s,1H).
実施例1と同様の方法で以下の化合物を合成することが出来る。
実施例2と同様の方法で以下の化合物を合成することが出来る。
実施例3と同様の方法で以下の化合物を合成することが出来る。
また、以下に記載する化合物についても、上記実施例若しくは製造法に記載の方法と同様にして製造することができる。
1H−NMR(DMSO−d6)δ=0.76(s,3H),1.15(t,J=7.1Hz,3H),1.59−1.67(m,4H),2.26(t,J=7.3Hz,2H),3.71−4.11(m,8H),4.55−4.68(m,2H),5.08(s,1H),5.37(d,J=7.1Hz,1H),5.94(br−s,1H),6.32(s,1H),7.03(d,J=7.6Hz,1H),7.13(s,1H),7.25−7.39(m,4H),7.48(d,J=7.3Hz,2H),7.88(m,2H),12.24(br−s,1H).
実施例1と同様の方法で以下の化合物を合成することが出来る。
実施例2と同様の方法で以下の化合物を合成することが出来る。
実施例3と同様の方法で以下の化合物を合成することが出来る。
また、以下に記載する化合物についても、上記実施例若しくは製造法に記載の方法と同様にして製造することができる。
本発明の一般式(I)で表される化合物は優れたCNT2阻害作用を有し、プリンヌクレオシドの体内吸収が抑制され、血漿尿酸値低下剤として有用である。
Claims (13)
- 次式の一般式(I):
[式中、n及びwは0〜5である。−−−は一重結合又は二重結合である。
X1はN又はCである。X1がNの時、X2はC−Rであり、X1がCの時、X2はN−R1、CR1R2、O又はSである。ここでRは水素原子、低級アルキル基(炭素数1〜5)、飽和炭素環を含む低級アルキル基(炭素数3〜5)、低級アルケニル基(炭素数2〜5)、低級アルキニル基(炭素数2〜5)、低級ハロアルキル基(炭素数1〜5)、低級アルコキシアルキル基(炭素数2〜5)、低級ヒドロキシアルキル基(炭素数1〜5)、低級アルコキシカルボニル基(炭素数2〜5)、低級アミノアルキル基(炭素数1〜5)、水酸基、アミノ基、メルカプト基、カルボキシル基、カルバモイル基、アルカノイル基、シアノ基、ハロゲン原子である。また、R1及びR2は、同一又は異なってもよく水素原子、低級アルキル基(炭素数1〜5)又は低級ハロアルキル基(炭素数1〜5)である。
Lは、N−R1、CR1R2、低級アルケニレン(炭素数2〜5)、低級アルキニレン(炭素数2〜5)、又はS(O)vで表される基である。ここでR1及びR2は、上記と同じである。vは0〜2である。
Yは同一または異なってもよくCH2、CH、O、S、N−R1、CH−NH2、CH−OH、CH−SH、CH−ハロゲン原子、C−NH2、C−OH、C−SH、C−ハロゲン原子である。
Aは、下記の一般式
{式中、mは0〜1であり、−−−は一重結合又は二重結合である。
Xは、CH、CH2、O、S(O)v、N−R1、CF2又は−(=CH2)−である。
R3、R4、R5、R6、R7、R8及びR9は、同一又は異なってもよく水素原子、水酸基、低級アルキルアミノ基(炭素数1〜5)、メルカプト基、−(CH2)u−低級アルコキシ基(炭素数1〜5)、ハロゲン原子、ハロアルキル基(炭素数1〜5)、低級アルキル基(炭素数1〜5)、飽和炭素環を含む低級アルキル基(炭素数3〜5)、低級アルケニル基(炭素数2〜5)、又は低級アルキニル基(炭素数2〜5)である。R3、R4、R5、R6、R7、R8及びR9は炭素環又はヘテロ環を形成してもよい。uは0〜5である。
但し、一般式(I)において、X1がN、X2がC−CNであり、且つ該基Aの一般式のXが0で、−−−が一重結合でり、R5、R6及びR9が水酸基のときは、R4は水素原子でない。}
で表される基である。
Bは、下記一般式
{式中、i及びkは0〜5である。−−−は一重結合又は二重結合である。
Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7、Z8、Z9、Z10、Z11、Z12、Z13、Z14、Z15及びZ16は、同一又は異なってもよくCH、CH2、O、S、N又はNHである。
R10とR11は、同一又は異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基(炭素数1〜5)、置換基を有してもよいシクロアルキル基(炭素数3〜8)、置換基を有してもよいヘテロシクロアルキル基、低級ハロアルキル基(炭素数1〜5)、低級アルケニル基(炭素数2〜5)、低級アルキニル基(炭素数2〜5)、水酸基、低級アルコキシ基(炭素数1〜5)、低級ハロアルコキシ基(炭素数1〜5)、低級アルコキシカルボニル基(炭素数1〜5)、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、置換基を有してもよい単環あるいは二環性芳香環(炭素数5〜10)、置換基を有してもよい単環あるいは二環性複素芳香環(炭素数1〜10)、置換基を有してもよいベンジル基、置換基を有してもよいアミノ基(4級化されてもよい)、−CONR12R13、−NHCOR15、−(CH2)o−R15−(CH2)p−R16、−低級アルケニレン(炭素数2〜5)−R15、−低級アルキニレン(炭素数2〜5)−R15、−(CH2)o−シクロアルキル基(炭素数3〜8)−(CH2)p−R15、−(CH2)o−ヘテロシクロアルキル基−(CH2)p−R15、−(CH2)o−NHC(=NH)−NH2、−(CH2)o−C(=NH)−NH2、−(CH2)o−D−(CH2)t−E−(CH2)p−R15、又は次の一般式で表される基である。
上記式中、o及びpは同一又は異なってもよく0〜15、tは1〜5、qは0〜2、d、k及びjは0〜5である。
D及びEは同一又は異なってもよく、単結合(−)、−CONR12−、−NR12CO−、−O−、−NR12−、−S(O)q−、−N R12 S(O)q−、−S(O)qN R12−、−NHC(=O)NH−を示す。
R12、R13及びR14は、同一又は異なってもよく、水素原子、カルボニル基、カルボキシル基、低級アルキル基(炭素数1〜5)又はヒドロキシ低級アルキル基(炭素数1〜5)であり、環を形成してもよい。
R15、R16及びR17は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基(炭素数1〜5)、置換基を有してもよいシクロアルキル基(炭素数3〜8)、置換基を有してもよいヘテロシクロアルキル基、低級ハロアルキニレン基(炭素数1〜5)、低級アルケニレン基(炭素数2〜5)、低級アルキニル基(炭素数2〜5)、水酸基、低級アルコキシ基(炭素数1〜5)、低級ハロアルコキシ基(炭素数1〜5)、低級アルコキシカルボニル基(炭素数1〜5)、カルボキシル基、スルホン酸基、リン酸基、ニトロ基、シアノ基、アミノスルホン酸基、置換基を有してもよい単環あるいは二環性芳香環(炭素数5〜10)、置換基を有してもよい単環あるいは二環性複素芳香環(炭素数1〜10)、置換基を有してもよいベンジル基、−S(O)q−低級アルキル基(炭素数1〜5)、−CONR18R19、置換基を有してもよいアミノ基(4級化されてもよい)、アミノ酸残基、糖残基、又は次の一般式で表される基である。
上記式中、R18、R19は水素原子、低級アルキル基(炭素数1〜5)、低級アルキルカルボニル基(炭素数1〜5)、低級アルキルスルホニル基(炭素数1〜5)、置換基を有してもよいベンゼンスルホニル基、低級アルコキシカルボニル基(炭素数1〜5)、低級ヒドロキシアルキル基(炭素数1〜5)、ヒドロキシエトキシ基、アルコキシエトキシ基、置換基を有してもよいアミノエトキシ基、又は−(CH2)o−CONH2である。
R20、R21及びR22は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基(炭素数1〜5)、置換基を有してもよいシクロアルキル基(炭素数3〜8)、置換基を有してもよいヘテロシクロアルキル基、低級ハロアルキニレン基(炭素数1〜5)、低級アルケニレン基(炭素数2〜5)、低級アルキニル基(炭素数2〜5)、水酸基、低級アルコキシ基(炭素数1〜5)、低級ハロアルコキシ基(炭素数1〜5)、低級アルコキシカルボニル基(炭素数1〜5)、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノスルホン酸基、置換基を有してもよい単環あるいは二環性芳香環(炭素数5〜10)、置換基を有してもよい単環あるいは二環性複素芳香環(炭素数1〜10)、置換基を有してもよいベンジル基、−S(O)q−低級アルキル基(炭素数1〜5)、置換基を有してもよいアミノ基(4級化されてもよい)である。
R23は低級アルキル基(炭素数1〜5)である}
で表される基である。]
で示される化合物、その医薬上許容される塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物。 - Aが、次式の一般式:
[式中、Xは0であり、−−−は一重結合又は二重結合である。
R3、R4、R6、R7及びR8は同一又は異なってもよく水素原子、水酸基、アミノ基、メルカプト基、−(CH2)u−低級アルコキシ基(炭素数1〜5)、ハロゲン原子、ハロアルキル基(炭素数1〜5)、低級アルキル基(炭素数1〜5)、低級アルケニル基(炭素数2〜5)又は低級アルキニル基(炭素数2〜5)である。uは0〜5である。
R5は水酸基、ハロゲン原子、ハロアルキル基(炭素数1〜5)、低級アルキル基(炭素数1〜5)、低級アルケニル基(炭素数2〜5)、又は低級アルキニル基(炭素数2〜5)である。
R9は水酸基又はハロゲン原子である。
R3、R4、R5、R6、R7、R8及びR9は環を形成してもよい。]
で示される基である請求項1〜4のいずれかに記載の化合物、その医薬上許容される塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物。 - Aが、次式の一般式:
[式中、−−−は一重結合又は二重結合である。
R3、R4、R5、R6及びR7は同一又は異なってもよく、水素原子、水酸基、アミノ基、メルカプト基、−(CH2)u−低級アルコキシ基(炭素数1〜5)、ハロゲン原子、ハロアルキル基(炭素数1〜5)、低級アルキル基(炭素数1〜5)、低級アルケニル基(炭素数2〜5)、又は低級アルキニル基(炭素数2〜5)である。
R9は水酸基又はハロゲン原子である。uは0〜5である。
R3、R4、R5、R6、R7及びR9は環を形成してもよい。]
で示される基である請求項1〜4のいずれかに記載の化合物、その医薬上許容される塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物。 - AがNorthern−lockコンフォーメーションを優位に取り得る五員環である請求項1〜6のいずれかに記載の化合物、その医薬上許容される塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物。
- LがN−R1であり、R1が水素原子である請求項1〜7のいずれかに記載の化合物、その医薬上許容される塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物。
- 請求項1〜8のいずれかに記載の化合物、その医薬上許容される塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物を有効成分とする医薬組成物。
- 血漿尿酸値異常に起因する疾患の予防又は治療薬である請求項9記載の医薬組成物。
- 血漿尿酸値異常に起因する疾患が、通風、高尿酸血漿、尿路結石、高尿酸性腎症および急性尿酸性腎症から選択される疾患である請求項10記載の医薬組成物。
- 請求項9〜11のいずれかに記載の医薬組成物と、コルヒチン、非ステロイド性抗炎症薬、副腎皮質ステロイド、尿酸合成阻害薬、尿酸排泄促進薬、尿アルカリ化薬及び酸オキシターゼ群からなる群から選ばれる少なくとも1種の薬剤とを組み合わせてなる医薬組成物。
- 請求項9〜11のいずれかに記載の医薬組成物と、血圧降下剤、血糖降下剤、抗肥満薬、核酸代謝拮抗剤、降圧利尿剤、抗結核薬、消炎鎮痛剤、高脂血症薬、喘息治療薬、脂質低下剤、コレステロール合成阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、免疫抑制薬、血管内圧障害治療薬、虚血性心疾患治療薬、β−3アドレナリンレセプターアゴニスト、カンナビノイドアゴニスト又はアンタゴニスト、ニューロペプチドY5レセプターアンタゴニスト、apo−B/MTP阻害剤、11βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−1阻害剤、ペプチドYY3−36アゴニスト、MCR4アゴニスト、CCK−Aアゴニスト、モノアミン再取り込み阻害剤、交感神経興奮薬、ドパミンアゴニスト、メラノサイト刺激ホルモンレセプター作用薬、レプチンレセプターアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、甲状腺刺激薬、糖質コルチコイドレセプターアンタゴニスト、オレキシンレセプターアンタゴニスト、エピアンドロステロン脱水素酵素薬、ヒスタミン−3レセプターアンタゴニスト、リパーゼ阻害剤、PPARリガンドモジュレーター、インスリン分泌促進薬、スルホニルウレア、α−グルコシダーゼ阻害剤、インスリン感作薬、肝臓グルコース産出低下薬、非チアゾリジノン化合物、プロテインチロシンフォスファターゼ−B阻害剤、ジペプチジルペプチターゼIV阻害剤、グルカゴンアンタゴニスト、HMG−CoAリダクターゼ阻害剤、ステロールエステル、コレステロール吸収阻害剤、ACAT阻害剤、胆汁酸再取り込み阻害剤、ミクロソームトリグリセリドトランスポーター阻害剤、フィブリン酸誘導体、βブロッカー、ACE阻害剤、カルシウムチャンネルブロッカー、利尿薬、レニン阻害剤、AT−1レセプターアンタゴニスト、ETレセプターアンタゴニスト、AII受容体拮抗薬から選ばれたメタボリックシンドローム治療剤の少なくとも1種の薬剤とを組み合わせてなる医薬組成物。
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