ES2377937T3

ES2377937T3 - Derivados de benzimidazol y usos médicos de los mismos

Info

Publication number: ES2377937T3
Application number: ES04807647T
Authority: ES
Inventors: Norihiko Kikuchi; Yoshinori Nonaka; Kazuya Tatani; Masahiro Hiratochi; Yu Kuramochi; Masayuki Isaji; Kazuo Shimizu; Takashi Miyagi
Original assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2003-12-26
Filing date: 2004-12-16
Publication date: 2012-04-03
Anticipated expiration: 2024-12-16
Also published as: JP4914611B2; ATE537181T1; EP1698635A4; WO2005063788A1; EP1698635A1; EP1698635B1; CA2550441C; TW200530224A; US20080038242A1; JPWO2005063788A1; CA2550441A1; US7547680B2

Abstract

Un derivado de bencimidazol representado por la fórmula general: en la que n representa 1 ó 2; R1 y R2 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, cualquiera de los siguientes sustituyentes (A) a (C) que pueden tener los mismos o diferentes 1 a 3 grupos seleccionados entre un grupo de sustituyentes a, cualquiera de los siguientes sustituyentes (D) a (G) que pueden tener los mismos o diferentes 1 a 3 grupos seleccionados entre los grupos de sustituyentes a o b, o cualquiera de los siguientes sustituyentes (H) a (M); R3 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, cualquiera de los siguientes sustituyentes (a) a (C) que pueden tener los mismos o diferentes 1 a 3 grupos seleccionados entre un grupo de sustituyentes a, o cualquiera de los siguientes sustituyentes (H) a (M); (A) un grupo alquilo C1-6; (B) un grupo alquenilo C2-6; (C) un grupo alquinilo C2-6; (D) un grupo cicloalquilo C3-8; (E) un grupo heterocicloalquilo cíclico de 3 a 10 miembros; (F) un grupo arilo C6-10; (G) un grupo heteroarilo cíclico de 5 a 10 miembros; (H) OR7; (I) SR8; (J) NR9R10; (K) COOT11; (L) CONR12R13; (M) NHCOR14 (en los grupos R7 a R14 representa independientemente un átomo de hidrógeno, o cualquiera de los siguientes sustituyentes (N) a (P) que pueden tener los mismos o diferentes 1 a 3 grupos seleccionados entre un grupo de sustituyentes a, o cualquiera de los siguientes sustituyentes (Q) a (V) que pueden tener los mismos o diferentes 1 a 3 grupos seleccionados entre los grupos de sustituyentes a y (N) un grupo alquilo C1-6; (O) un grupo alquenilo C2-6; (P) un grupo alquinilo C2-6; (Q) un grupo cicloalquilo C3-8; (R) un grupo heterocicloalquilo cíclico de 3 a 10 miembros; (S) una sal cuaternaria de un grupo heterocicloalquilo que contiene nitrógeno cíclico de 3 a 10 miembros; (T) un grupo arilo C6-10; (U) un grupo heteroarilo cíclico de 5 a 10 miembros; (V) una sal cuaternaria de un grupo heteroarilo que contiene nitrógeno cíclico de 5 a 10 miembros); y con la condición de que al menos uno de R1, R2 y R3 no represente un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-6, NH2 y COOH [Grupo de sustituyentes a] (a) un átomo de halógeno; (b) un grupo ciano; cualquiera de los siguientes sustituyentes (c) a (h) que pueden tener los mismos o diferentes 1 a 3 grupos seleccionados entre un grupo de sustituyentes g, o cualquiera de los siguientes sustituyentes (i) a (v): (c) un grupo cicloalquilo C3-8; (d) un grupo heterocicloalquilo cíclico de 3 a 10 miembros; (e) una sal cuaternaria de un grupo heterocicloalquilo que contiene nitrógeno cíclico de 3 a 10 miembros; (f) un grupo arilo C6-10; (g) un grupo heteroarilo cíclico de 5 a 10 miembros; (h) una sal cuaternaria de un grupo heteroarilo que contiene nitrógeno cíclico de 5 a 10 miembros; (i) OR15; (j) SR16; (k) NR17R18; (I) N+RDRERF; (m) COOR19; (o) NHCOR20; (p) NHC(=NH)-NH2; (q) C(=NH)-NH2 (que está unido a un átomo de nitrógeno de un grupo heterocicloalquilo que contiene nitrógeno); (r) NR21CONR22R23; (s) NRGSO2RH; (t) SO2RI (RI representa un grupo alquilo C1-6, un grupo alquenileno C2-6 o un grupo hidroxi(alquilo C1-6)); (u) CONR24R25; (v) SO2NR26R27 (en los grupos RD-F representan independientemente cualquiera de los siguientes sustituyentes (y1) a (y11) que pueden tener los mismos o diferentes 1 a 3 grupos seleccionados entre un grupo de sustituyentes g; R15, R16, R19-21 y RG-H representan independientemente un átomo de hidrógeno, o cualquiera de los siguientes sustituyentes (y1) a (y11) que pueden tener los mismos o diferentes 1 a 3 grupos seleccionados entre un grupo de sustituyentes g; R17, R18 y R22 a R27 representan independientemente un átomo de hidrógeno, o cualquiera de los siguientes sustituyentes (y1) a (y11) que pueden tener los mismos o diferentes 1 a 3 grupos seleccionados entre un grupo de sustituyentes g; o R17 y R18, R22 y R23, R24 y R25, y R26 y R27 pueden unirse independientemente junto con el átomo de nitrógeno adyacente para formar un grupo amino cíclico alifático de 3 a 8 miembros (y1) un grupo alquilo C1-6; (y2) un grupo alquenilo C2-6; (y3) un grupo alquinilo C2-6; (y4) un grupo cicloalquilo C3-8; (y5) un grupo heterocicloalquilo cíclico de 3 a 10 miembros; (y6) un grupo arilo C6-10; (y7) un grupo heteroarilo cíclico de 5 a 10 miembros; (y8) un grupo cicloalquil C3-8-alquilo C1-6; (y9) un grupo heterocicloalquil-alquilo C1-6 cíclico de 3 a 10 miembros; (y10) un grupo aril C6-10-alquilo C1-6; (y11) un grupo heteroaril-alquilo C1-6 cíclico de 5 a 10 miembros) [Grupo de sustituyentes b] cualquiera de los siguientes sustituyentes (z1 a (z3) que pueden tener los mismos o diferentes 1 a 3 grupos seleccionados entre un grupo de sustituyentes g, el grupo de sustituyentes g (z1) un grupo alquilo C1-6; (z2) un grupo alquenilo C2-6; (z3) un grupo alquinilo C2-6 [Grupo de sustituyentes g] (1) un átomo de halógeno; (2) un grupo nitro; (3) un grupo ciano; (4) OR28; (5) SR29; (6) NR30RJ (R30 y RJ representan independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo alquenilo C2-6, un grupo hidroxi(alquilo C1-6), un aril C6-10-alquilo C1-6 o un grupo arilo C6-10); (7) N+RKRLRM (RK-M representan independientemente un grupo alquilo C1-6, un grupo alquenilo C2-6, un grupo hidroxi (alquilo C1-6), un grupo aril C6-10-alquilo C1-6 o un grupo arilo C6-10); (8) COR31; (9) COOR32; (10) OCOR33; (11) NHCOR34; (12) NHC(=NH)-NH2; (13) C(=NH)-NH2 (que está unido a un átomo de nitrógeno de un grupo heterocicloalquilo) (14) NR35CONR36R37; (15) NRNCOORo; (16) CONR38R39; (17) SO2NR40R41; (18) un grupo hidroxi(alquilo C2-6); (19) un grupo heteroarilo que contiene nitrógeno cíclico de 5 a 10 miembros (en los grupos R28, R29, R31-35, RN y RO representan independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 o un grupo aril C6-10-alquilo C1-6; R36 a R41 representan independientemente un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo C1-6, o R36 y R37, R38 y R39, y R40 y R41 pueden unirse independientemente junto con el átomo de nitrógeno adyacente para formar un grupo amino cíclico alifático de 3 a 8 miembros); o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o un profármaco de los mismos en el que un grupo seleccionado entre un grupo hidroxi y un grupo amino del derivado de bencimidazol está sustituido con un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en alquil C1-6-CO-, alquil C1-6-O-alquil C1-6-CO-, alquil C1-6- OCO-alquil C1-6-CO-, alquil C1-6-OCO- y alquil C1-6-O-alquil C1-6-OCO-.

Description

Derivados de benzimidazol y usos médicos de los mismos

5 Campo técnico La presente invención se refiere a derivados de benzimidazol que son útiles como medicamentos.

Más particularmente, la presente invención se refiere a derivados de bencimidazol o a sales o a profármacos de los mismos farmacéuticamente aceptables, que presentan una actividad inhibidora en el transportador 2 de nucleósidos dependientes de sodio (en lo sucesivo en el presente documento denominado CNT2) y que son útiles como agentes para la prevención o el tratamiento de una enfermedad asociada con una anomalía del nivel del ácido úrico en plasma

Antecedentes

15 El ácido úrico es el producto final de cuerpos purina en seres humanos. El límite superior de la concentración de ácido úrico normal disuelto en plasma es de 7,0 mg/dl independientemente del sexo y la edad, y la afección con el nivel de concentración más alto se define clínicamente hiperuricemia. La hiperuricemia afecta principalmente a varones adultos y se considera que es el resultado de la combinación de factores genéticos implicados en el metabolismo de cuerpos purina y de factores secundarios tales como, por ejemplo, el consumo de alimentos muy energéticos o de alimentos ricos en ácidos nucleicos. Los estados de hiperuricemia persistente aumentan el riesgo de desarrollar artritis seguido de deposición de cristales de urato en las intra-o periarticulaciones. El estado en el que tal artritis se desarrolla se denomina gota y la artritis se denomina ataque de gota. La hiperuricemia se clasifica generalmente en tipos que consisten en un tipo de sobreproducción de ácido úrico en el que la producción de ácido úrico aumenta, un tipo de infraexcreción de ácido úrico en el que la excreción de ácido úrico disminuye en la orina y

25 un tipo mixto de ellos (véase, por ejemplo, el documento Guideline for the management of hyperuricemia and gout, Versión 1, 2002 (en lo sucesivo en el presente documento denominado Management guideline), páginas 12-22 y Diagnosis and Treatment, Vol. 90, Nº 2, páginas 186-191, 2002).

En la prevención o tratamiento de la hiperuricemia o gota, la base es controlar el nivel de ácido úrico en plasma bajo un determinado nivel para prevenir la frecuencia de la artritis gotosa, y se considera que la frecuencia de la artritis gotosa más baja, en el caso de controlar el nivel del ácido úrico en plasma, se encuentra dentro del intervalo de 4,4 a 6,6 mg/dl. Hasta ahora, para el tratamiento de la hiperuricemia o gota, se había usado alopurinol, un inhibidor de la síntesis de ácido úrico, o probenecid, bucoloma, benzbromarona, fármacos uricosúricos o similares, para mejorar el nivel de ácido úrico en plasma. Además, en el tratamiento de ataques de gota, se usa un agente para el ataque del

35 dolor tal como colchicina, un agente antiinflamatorio no esteroideo tal como indometacina, naproxeno, fenbufeno, pranoprofeno, oxaprozina y un esteroide adenocorticoide (véase, por ejemplo, el documento Management guideline anterior, páginas 23-45).

El alopurinol, un inhibidor de la síntesis de ácido úrico, posee efectos secundarios tales como, por ejemplo, síndrome de envenenamiento (angitis hipersensitiva), síndrome de Stevens-Johnson, dermatitis exfoliativa, anemia aplásica o insuficiencia hepática. Además, un fármaco uricosúrico posee una restricción que no debe usarse para un paciente con insuficiencia renal, y el probenecid, la bucoloma y la benzbromarona poseen efectos secundarios tales como trastornos gastrointestinales, litiasis urinaria, especialmente, la benzbromarona produce algunas veces insuficiencia hepática fulminante en un paciente con idiosincrasia (veáse, por ejemplo, el documento Management guideline

45 anterior, páginas 32-33).

Se ha deseado desarrollar un nuevo fármaco preventivo o terapéutico que posea escasos efectos secundarios que pueda solucionar los problemas de estos fármacos existentes, especialmente con un mecanismo diferente en comparación con los fármacos existentes desde el punto de vista de ampliar las elecciones de métodos de tratamiento.

Dado que la hiperuricemia está provocada por el modo de vida, tal como, por ejemplo, sobrealimentación, preferencias de alimentación en cuanto a niveles altos de purina, grasas o proteínas, consumo habitual de bebidas alcohólicas o falta de ejercicio y está muy relacionada, por ejemplo, con la obesidad, hipertensión o anomalías en el

55 metabolismo de azúcares o lípidos, las directrices en cuanto a los modos de vida desempeñan un importante papel como terapia no farmacológica para corregir los modos de vida. En particular, la terapia dietética, para evitar la ingesta excesiva de purina, posee un papel principal. Sin embargo, es difícil seguir dicha terapia dietética y la mejorara del modo de vida a menudo fracasa.

Para regular la digestión y la absorción de purina se ha sugerido un agente que sea diferente de los agentes existentes, tal como un inhibidor de la síntesis de ácido úrico o un fármaco uricosúrico, para su uso como una parte de o en lugar de la terapia dietética (véase, por ejemplo, la publicación de patente japonesa Nº 2001-163788). La invención descrita en la publicación de patente se refiere a un fármaco que regula la digestión y absorción de purina que incluyendo quitosán para seres humanos y la dosificación está dentro del intervalo de 2 a 2000 mg/kg/día que 65 es bastante alta. Además, este se usa en forma de bebida o alimento y por tanto se usa principalmente como un suplemento en la terapia dietética. Además, se ha desarrollado un agente y un alimento, para la mejora de

hiperuricemia, que incluye quitosán o fibra dietética, como un ingrediente activo distinto al de la invención descrita en la publicación de patente anterior (véase, por ejemplo, la patente japonesa Nº 2632577). Aunque los efectos del quitosán o de la fibra dietética descritos en estas publicaciones no están claros, se sospecha que la purina se une a

o es atrapada por un polímero, quitosán o fibra dietética, y así la producción del ácido úrico disminuye.

5 En la ruta de la digestión y absorción del ácido nucleico en seres humanos, los ácidos nucleicos se liberan en el intestino a partir de un ácido nucleico y nucleoproteínas ingeridas y estos ácidos nucleicos se degradan en mononucleótidos mediante ribonucleasas, desoxirribonucleasas y polinucleotidasas. Además, se considera que la ruta en la que se degradan los mononucleótidos en nucleósidos mediante nucleotidasas y fosfatasas y después los nucleósidos se absorben es la ruta principal. En la ruta, se considera que el nucleósido purina absorbido se transforma en ácido úrico (véase, por ejemplo, Harper Biochemistry, traducción de la edición 25 original, página 417, 2001). Al igual que otras rutas, puede sospecharse que el nucleósido purina se degrada para formar bases de purina y después se absorbe, o que las bases de purina contenidas en los alimentos se absorben directamente. Sin embargo, estas rutas aún no se han explicado con detalle.

15 Las proteínas de membrana denominadas transportadoras de nucleósidos se refieren a la captación de nucleósidos en el intestino. Como tales transportadores, en las células de mamífero, existen transportadores equilibrativos que poseen procesos de transporte de nucleósidos en la célula por el gradiente de concentración de nucleósidos (en lo sucesivo en el presente documento denominados ENT) y transportadores de nucleósidos dependientes de sodio que se activan por el gradiente de concentración de iones entre el interior y el exterior de la célula (en lo sucesivo en el presente documento denominados CNT) (véase, por ejemplo, Membrane Transporters as Drug Targets, páginas 318-321, 1999). Hasta el momento, como transportadores de nucleósidos en seres humanos, se han identificado y clonado dos tipos de ENT, el tipo 1 (en lo sucesivo en el presente documento denominado ENT1) y el tipo 2 (en lo sucesivo en el presente documento denominado ENT2) (véase, por ejemplo, NATURE MEDICINE, Vol.3, Nº 1,

25 páginas 89-93, 1997; y The Journal of Biochemical Chemistry, Vol. 273, Nº 9, páginas 5288-5293, 1998). Además, se han identificado y clonado tres tipos de CNT, el tipo 1 (en lo sucesivo en el presente documento denominado CNT1), el tipo 2 (en lo sucesivo en el presente documento denominado CNT2) y el tipo 3 (en lo sucesivo en el presente documento denominado CNT3) (véase, por ejemplo, American Journal of Physiology Cell Physiology, Vol. 272, páginas C707-C714, 1997; American Journal of Physiology Renal Physiology, Vol. 273, páginas F1058-F1065, 1997; The Journal of Biological Chemistry, Vol 276, Nº 4, páginas 2914-2927, 2001).

La distribución y características de estos transportadores se ha confirmado hasta cierto punto. Con respecto a los ENT, tanto el ENT1 como el ENT2 existen ampliamente en los tejidos normales humanos y transportan tanto nucleósidos de purina como de pirimidina. En términos de función, sus sensibilidades con respecto a la inhibición por

35 nitrobenzeniltioinosina (en lo sucesivo en el presente documento denominada NBMPR) son diferentes, es decir, el ENT1 se inhibe de manera pronunciada por una baja concentración de NBMPR (CI50 < 5 nM), mientras que el ENT2 apenas se inhibe por NBMPR, aunque solo se inhibe por una alta concentración de NBMPR (CI50 > 1 μM) (véase, por ejemplo, Membrane Transporters as Drug Targets, páginas 316-318, 1999).

Por otro lado, en lo que respecta a los CNT, el CNT1 transporta los nucleósidos pirimidina y adenosina, y se ha confirmado que el ARN mensajero (en lo sucesivo en el presente documento denominado ARNm) existe en el yeyuno y el riñón en ratas. El CNT2 transporta los nucleósidos purina y uridina, y se ha confirmado que, en seres humanos, existen diversos tipos de ARNm en órganos que incluyen, por ejemplo, corazón, hígado, músculos esqueléticos, riñón o intestino. El CNT3 se ha clonado recientemente y transporta los nucleósidos purina y

45 pirimidina, y se ha confirmado que el ARNm existe en la médula ósea, páncreas, intestino y glándula mamaria en seres humanos. Además, en términos de función, se ha confirmado que todos estos CNT no se ven influenciados por la NBMPR (véase, por ejemplo, The Journal of Biological Chemistry, Vol 276, Nº 4, páginas 2914-2927, 2001; y Membrane Transporters as Drug Targets, páginas 327-332, 1999).

Adicionalmente, en los estudios previos sobre el mecanismo de transporte en el intestino, se demuestra que el nucleósido se capta a través del CNT desde el lado de la mucosa y se transporta a través del ENT desde el lado seroso (véase, por ejemplo, Gastrointestinal transport, molecular physiology , páginas 334-337, 2001). Sin embargo, la contribución de los transportadores de nucleósidos en el intestino humano, especialmente en el intestino delgado humano, aún no se ha aclarado con detalle.

55 Por otro lado, en los boletines de publicación de patente Japonesa Nº 2001-163788 y patente Japonesa Nº 2632577, se ha descrito que el nivel de ácido úrico en plasma disminuye por inhibición de la absorción de purina. Además, se ha confirmado que el nivel de ácido úrico en plasma disminuye restringiendo las fuentes dietéticas alimenticias de purina en seres humanos y que el ácido úrico sintetizado a partir de nucleósidos de purina absorbidos en el intestino refleja la concentración de ácido úrico en plasma (véase, por ejemplo, Proceedings of the Nutrition Society, Vol. 41, páginas 329-342, 1982). Por lo tanto, el nivel de ácido úrico en plasma puede controlarse mediante inhibición eficaz de la absorción de nucleósidos purina a través del intestino.

Hasta el momento se han descrito algunos compuestos que incluyen dipiridamol como un inhibidor de un

65 transportador de nucleósidos (véase, por ejemplo, la publicación de patente Japonesa Nº H6-247942, publicación de patente Japonesa Nº Tokuhyo 2002-504134, y publicación de patente Japonesa Nº Tokuhyo 2001-517226). Todos estos inhibidores son inhibidores de ENT y se usan principalmente como un fármaco para, por ejemplo, la cardioprotección, el tratamiento del dolor o la potenciación de fármacos antitumorales. Por otro lado, hasta el momento no se ha descrito ningún inhibidor de CNT. Adicionalmente, nunca se ha descrito ni sugerido que un compuesto que posea una actividad inhibidora sobre CNT2 pueda inhibir la absorción del nucleósido purina a través

5 del intestino de manera eficaz, y que sea útil como un fármaco para una enfermedad asociada con una anomalía del nivel de ácido úrico en plasma.

Adicionalmente, se describió que, como un derivado de bencimidazol glucosilado, un derivado de bencimidazol glucosilado con L-ribosa sea útil para la prevención o el tratamiento de infecciones por virus tales como herpesvirus

10 o restenosis coronaria. Sin embargo, no se ha descrito ningún derivado de bencimidazol glucosilado con D-ribosa. Además, nunca se ha descrito o sugerido que un derivado de bencimidazol glucosilado sea útil para la prevención o el tratamiento de una enfermedad asociada con una anomalía del nivel de ácido úrico en plasma tal como, por ejemplo, gota o hiperuricemia (véase la publicación Internacional Nº WO97/25337 folleto, patente de Estados Unidos Nº 6.204.249 boletín, patente de Estados Unidos Nº 6.617.315 boletín o similares).

Descripción de la invención

Los autores de la presente invención han estudiado intensamente acerca de la absorción de nucleósidos en el intestino humano. Como resultado, se ha descubierto que el CNT2 es el más distribuido en el intestino humano, especialmente en el intestino delgado superior y que un derivado de fenilalquilaminobenzimidazol que está 20 glucosilado, por ejemplo, con D-ribosa en su posición 1 y que también puede poseer un sustituyente en su posición 2, posee una actividad inhibidora sobre el CNT2, y que la inhibición del CNT2 inhibe la absorción del nucleósido purina en el organismo. Por lo tanto, el CNT2 está profundamente implicado en la absorción del nucleósido purina y dado que el nivel de ácido úrico en plasma puede reducirse inhibiendo el CNT2, el derivado de bencimidazol anterior que posee una actividad inhibidora sobre el CNT2, puede ser un nuevo fármaco para la prevención o el tratamiento

25 de una enfermedad asociada con una anomalía del nivel de ácido úrico en plasma por un mecanismo completamente diferente al de los fármacos actualmente existentes, formando por lo tanto la base de la presente invención.

Los autores de la presente invención han llevado a la práctica la clonación de ADNc de los CNT humanos,

30 analizando en primer lugar el modelo de distribución de los CNT en los tejidos humanos y han confirmado que el CNT2 se expresa abundantemente en el intestino delgado humano. Además, han analizado el modelo de distribución en cada parte del tracto digestivo y han confirmado que el CNT1 se expresa principalmente en el yeyuno e íleon del intestino delgado inferior y que el CNT2 se expresa principalmente en el duodeno del intestino delgado superior y después en el yeyuno.

35 Los autores de la presente invención también estudiaron hallar un compuesto que tuviese una actividad inhibidora sobre el CNT2 y finalmente confirmaron que un derivado de bencimidazol, representado por la siguiente fórmula general (I), poseía una fuerte actividad inhibidora sobre la captación de adenosina en un experimento usando células COS transfectadas con un gen del CNT2 humano. Además, en un ensayo de tolerancia a purina en ratas, tal

40 compuesto inhibía el aumento del nivel de ácido úrico en plasma. Por lo tanto, se descubrió que, dado que un derivado de bencimidazol, representado por la siguiente fórmula general (I) o una sal o un profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, ejercía una excelente actividad inhibidora sobre el CNT2 e inhibía el aumento del nivel de ácido úrico en plasma de manera notable, este mismo era útil como un fármaco para la prevención o el tratamiento de una enfermedad asociada con una anomalía del nivel de ácido úrico en plasma.

45 Es decir, la presente invención se refiere a:

[1] un derivado de bencimidazol representado por la fórmula general:

50 en la que

n representa 1 ó 2; R1 y R2 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano,

cualquiera de los siguientes sustituyentes (A) a (C) que pueden tener los mismos o diferentes 1 a 3 grupos seleccionados entre un grupo de sustituyentes α, cualquiera de los siguientes sustituyentes (D) a (G) que pueden tener los mismos o diferentes 1 a 3 grupos seleccionados entre los grupos de sustituyentes α o β, o cualquiera de los siguientes sustituyentes (H) a (M);

5 R3 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, cualquiera de los siguientes sustituyentes (A) a

(C): que pueden tener los mismos o diferentes 1 a 3 grupos seleccionados entre un grupo de sustituyentes α,

: o cualquiera de los siguientes sustituyentes (H) a (M);

(A): un grupo alquilo C1-6; 10 (B) un grupo alquenilo C2-6;

(C): un grupo alquinilo C2-6;

(D): un grupo cicloalquilo C3-8;

(E): un grupo heterocicloalquilo cíclico de 3 a 10 miembros;

(F): un grupo arilo C6-10; 15 (G) un grupo heteroarilo cíclico de 5 a 10 miembros;

(H): OR7;

(I): SR8;

(J): NR9R10;

(K): COOR11; 20 (L) CONR12R13;

(M) NHCOR14

(en los grupos R7 a R14 representan independientemente un átomo de hidrógeno, o cualquiera de los siguientes sustituyentes (N) a (P) que pueden tener los mismos o diferentes 1 a 3 grupos seleccionados entre

25 un grupo de sustituyentes α, o cualquiera de los siguientes sustituyentes (Q) a (V) que pueden tener los mismos o diferentes 1 a 3 grupos seleccionados entre los grupos de sustituyentes α y β

(N) un grupo alquilo C1-6;

(O): un grupo alquenilo C2-6; 30 (P) un grupo alquinilo C2-6;

(Q): un grupo cicloalquilo C3-8;

(R): un grupo heterocicloalquilo cíclico de 3 a 10 miembros;

(S): una sal cuaternaria de un grupo heterocicloalquilo que contiene nitrógeno cíclico de 3 a 10 miembros;

(T): un grupo arilo C6-10; 35 (U) un grupo heteroarilo cíclico de 5 a 10 miembros;

(V) una sal cuaternaria de un grupo heteroarilo que contiene nitrógeno cíclico de 5 a 10 miembros)

y con la condición de que al menos uno de R1, R2 y R3 no represente un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-6, NH2 y COOH 40 [Grupo de sustituyentes α]

(a): un átomo de halógeno;

(b): un grupo ciano;

45 cualquiera de los siguientes sustituyentes (c) a (h) que pueden tener los mismos o diferentes 1 a 3 grupos seleccionados entre un grupo de sustituyentes y, o cualquiera de los siguientes sustituyentes (i) a (v):

(c) un grupo cicloalquilo C3-8;

(d): un grupo heterocicloalquilo cíclico de 3 a 10 miembros; 50 (e) una sal cuaternaria de un grupo heterocicloalquilo que contiene nitrógeno cíclico de 3 a 10 miembros;

(f): un grupo arilo C6-10;

(g): un grupo heteroarilo cíclico de 5 a 10 miembros;

(h): una sal cuaternaria de un grupo heteroarilo que contiene nitrógeno cíclico de 5 a 10 miembros;

(i): OR1S; 55 j) SR16;

(k): NR17R18;

(l): N+RDRERF;

(m): COOR19;

(o): NHCOR20; 60 (p) NHC(=NH)-NH2;

(q): C(=NH)-NH2 (que está unido a un átomo de nitrógeno de un grupo heterocicloalquilo que contiene nitrógeno);

(r): NR21CONR22R23;

(s): NRGSO2RH; 65 (t) SO2R1 (R1 representa un grupo alquilo C1-6, un grupo alquenileno C2-6 o un grupo hidroxi (alquilo C1-6));

(u): CONR24R25;

(v): SO2NR26R27

(en los grupos RD-F representan independientemente cualquiera de los siguientes sustituyentes (y1) a (y11) que pueden tener los mismos o diferentes 1 a 3 grupos seleccionados entre un grupo de sustituyentes γ, R15,

R16, R19-21 y RG-H

representan independientemente un átomo de hidrógeno, o cualquiera de los siguientes sustituyentes (y1) a (y11) que pueden tener los mismos o diferentes 1 a 3 grupos seleccionados entre un grupo de sustituyentes y; R17,R18 y R22 a R27 representan independientemente un átomo de hidrógeno, o cualquiera de los siguientes sustituyentes (y1) a (y11) que pueden tener los mismos o diferentes 1 a 3 grupos seleccionados entre un grupo de sustituyentes γ; o R17 y R18, R22 y R23, R24 y R25, y R26 y R27 pueden unirse independientemente junto con el átomo de nitrógeno adyacente para formar un grupo amino cíclico alifático de 3 a 8 miembros

(y1) un grupo alquilo C1-6;

(y2) un grupo alquenilo C2-6;

(y3) un grupo alquinilo C2-6;

(y4) un grupo cicloalquilo C3-8;

(y5) un grupo heterocicloalquilo cíclico de 3 a 10 miembros;

(y6) un grupo arilo C6-10;

(y7) un grupo heteroarilo cíclico de 5 a 10 miembros;

(y8) un grupo cicloalquil C3-8-alquilo C1-6;

(y9) un grupo heterocicloalquil-alquilo C1-6 cíclico de 3 a 10 miembros;

(y10) un grupo aril C6-10-alquilo C1-6;

(y11) un grupo heteroaril-alquilo C1-6 cíclico de 5 a 10 miembros)

[Grupo de sustituyentes β] cualquiera de los siguientes sustituyentes (z1) a (z3) que pueden tener los mismos o diferentes 1 a 3 grupos seleccionados entre un grupo de sustituyentes γ:

(z1) un grupo alquilo C1-6;

(z2) un grupo alquenilo C2-6;

(z3) un grupo alquinilo C2-6

[Grupo de sustituyentes γ]

(1): un átomo de halógeno;

(2): un grupo nitro;

(3): un grupo ciano;

(4): OR28;

(5): SR29;

(6): NR30RJ (R30 y RJ representan independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo alquenilo C2-6, un grupo hidroxil (alquilo C1-6), un grupo aril C6-10-alquilo C1-6 o un grupo arilo C6-10);

(7): N+RKRLRM (RK-M representan independientemente un grupo alquilo C1-6, un grupo alquenilo C2-6, un grupo hidroxil(alquilo C1-6), un grupo aril C6-12-alquilo C1-6 o un grupo arilo C6-10);

(8): COR31;

(9): COOR32;

(10): OCOR33;

(11): NHCOR34;

(12): NHC(=NH)-NH2;

(13): C(=NH)-NH2 (que está unido a un átomo de nitrógeno de un grupo heterocicloalquilo)

(14): NR35CONR36R37;

(15): NRNCOORO;

(16): CONR38R39;

(17): SO2NR40R41;

(18): un grupo hidroxil(alquilo C2-6);

(19): un grupo heteroarilo que contiene nitrógeno cíclico de 5 a 10 miembros

(en los grupos R28, R29, R31-35, RN y RO representan independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 o un grupo aril C6-10-alquilo C1-6; R36 a R41 representan independientemente un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo C1-6, o R36 y R37, R38 y R39, y R40 y R41 pueden unirse independientemente junto con el átomo de nitrógeno adyacente para formar un grupo amino cíclico alifático de 3 a 8 miembros);

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o un profármaco de los mismos, en los que un grupo seleccionado entre un grupo hidroxi y un grupo amino del derivado de bencimidazol está sustituido con un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en alquil C1-6-CO-, alquil C1-6-O-alquil C1-6-CO-, alquil C1-6OCO-alquil C1-6-CO-, alquil C1-6-OCO-y alquil C1-6-O-alquil C1-6-OCO-;

[2] un derivado de bencimidazol como se ha definido en el punto [1] anterior, en el que n representa 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un profármaco del mismo;

[3] un derivado de bencimidazol como se ha definido en los puntos [1] a [2] anteriores, en el que R1 y R3

5 representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, cualquiera de los sustituyentes (A) a (C) que pueden tener los mismos o diferentes 1 a 3 grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, o cualquiera de los sustituyentes (H) a (M), R2 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, cualquiera de los sustituyentes (A) a (C) que pueden tener los mismos o diferentes 1 a 3 grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, cualquiera de los sustituyentes (D) a (G) que pueden tener los mismos o diferentes 1 a 3 grupos seleccionados entre los grupos de sustituyentes α y β, o cualquiera de los sustituyentes (H) a (M), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un profármaco del mismo;

[4] un derivado de bencimidazol como se ha definido en el punto [3] anterior, en el que R1 representa OR7 (con la condición de que R7 represente un grupo alquilo C1-6 que tiene un grupo hidroxi, NR17R18 o N+RDRERF

15 (R17, R18 y RD-F tienen los mismos significados que se han definido en el punto [1] anterior)) o un grupo hidroxi; R2 representa OR7 (con la condición de que R7 represente un grupo alquilo C1-6 que tiene un grupo hidroxi, NR17R18 o N+RDRERF (R17, R18 y RD-F tienen los mismos significados que se han definido en el punto

[1] anterior)), un grupo hidroxi, o un grupo arilo C6-10 que puede tener un grupo hidroxi u OR15 (R15 tiene el mismo significado que se ha definido en el punto [1] anterior); R3 representa un átomo de hidrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un profármaco del mismo;

[5] una composición farmacéutica que comprende como un ingrediente activo un derivado de bencimidazol como se ha definido en uno cualquiera de los puntos [1] a [4] anteriores, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un profármaco del mismo;

[6] una composición farmacéutica como se ha definido en el punto [5] anterior para la prevención o 25 tratamiento de una enfermedad asociada con una anormalidad del nivel de ácido úrico en plasma;

[7] una composición farmacéutica como se ha definido en el punto [6] anterior, en la que la enfermedad asociada con una anormalidad del nivel de ácido úrico en plasma es una enfermedad seleccionada entre gota, hiperuricemia, litiasis urinaria, nefropatía hiperuricémica y nefropatía aguda por ácido úrico;

[8] una composición farmacéutica como se ha definido en el punto [6] anterior, en la que la enfermedad asociada con una anormalidad del nivel de ácido úrico en plasma es gota;

[9] una composición farmacéutica como se ha definido en el punto [6] anterior, en la que la enfermedad asociada con una anormalidad del nivel de ácido úrico en plasma es hiperuricemia;

[10] una composición farmacéutica como se ha definido en uno cualquiera de los puntos [5] a [9] anteriores, que comprende en combinación como un ingrediente activo al menos un agente seleccionado entre un grupo

35 que consiste en colchicina, un agente antiinflamatorio no esteroideo, un esteroide adrenocortical, un inhibidor de la síntesis de ácido úrico, un fármaco uricosúrico, un alcalinizador urinario y una oxidasa de ácido úrico;

[11] una composición farmacéutica como se ha definido en el punto [10] anterior, en el que el agente antiinflamatorio no esteroideo es indometacina, naproxeno, fenbufeno, pranoprofeno, oxaprozina, cetoprofeno, etoricoxib o tenoxicam; el inhibidor de la síntesis de ácido úrico es alopurinol, oxipurinol, febuxostat o Y-700; el fármaco uricosúrico es probenecid, bucoloma o benzbromarona; el alcalinizador urinario es hidrogenocarbonato sódico, citrato potásico o citrato sódico; la oxidasa de ácido úrico es rasburicasa, uricasa PEG-20, una oxidasa recombinante de ácido úrico (uricasa).

En los compuestos representados por la fórmula general anterior (I) de la presente invención, la expresión "grupo

45 alquilo C1-6" se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo butilo, un grupo isobutilo, un grupo sec-butilo, un grupo terc-butilo, un grupo pentilo, un grupo isopentilo; un grupo neopentilo, un grupo terc-pentilo o un grupo hexilo; la expresión "grupo alquenilo C2-6" se refiere a un grupo alquenilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, un grupo vinilo, un grupo alilo, un grupo 1-propenilo, un grupo isopropenilo; un grupo 1-butenilo, un grupo 2-butenilo o un grupo 2-metilalilo; la expresión "grupo alquinilo C2-6" se refiere a un grupo alquenilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, un grupo etinilo o un grupo 2-propinilo; la expresión "átomo de halógeno" se refiere a un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo; y la expresión "grupo hidroxi (alquilo C1-6)" se refiere al grupo alquilo C1-6 anterior sustituido con un grupo hidroxi.

55 La expresión "grupo alcoxi C1-6" se refiere a un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propoxi, un grupo isopropoxi, un grupo butoxi, un grupo isobutoxi, un grupo sec-butoxi, un grupo terc-butoxi, un grupo pentiloxi, un grupo isopentiloxi, un grupo neopentiloxi, un grupo terc-pentiloxi o un grupo hexiloxi, preferentemente un grupo alcoxi de cadena lineal, tal como, por ejemplo, un grupo propoxi o un grupo butoxi.

La expresión "grupo cicloalquilo C3-8" o "cicloalquilo C3-8" se refiere a un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo, un grupo ciclohexilo, un grupo cicloheptilo o un grupo ciclooctilo, por ejemplo, preferentemente un grupo ciclopentilo o un grupo ciclohexilo. La expresión "grupo arilo C6-10" o "arilo C6-10" se refiere a un grupo 65 hidrocarburo aromático que tiene 6 ó 10 átomos de carbono, tal como, por ejemplo, un grupo fenilo o un grupo naftilo, por ejemplo, preferentemente un grupo fenilo (por ejemplo, ejemplos de un grupo aril C6-10-alquilo C1-6

incluyen un grupo bencilo, un grupo feniletilo, un grupo naftilmetilo o un grupo naftiletilo, preferentemente un grupo bencilo.

La expresión "grupo heterocicloalquilo cíclico de 3 a 10 miembros" o "heterocicloalquilo cíclico de 3 a 10 miembros"

5 se refiere a un grupo heterocicloalquilo monocíclico, policíclico o puenteado de 3 a 10 miembros (por ejemplo, un grupo 1-azabiciclo[2,2,2]octilo o un grupo 1,4-diazabiciclo[2,2,2]-octo-1-ilo) que tiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un átomo de nitrógeno en el anillo, que pueden tener 1 ó 2 grupos oxo, tales como, por ejemplo, un grupo aziridinilo, un grupo azetidinilo, un grupo morfolino, un grupo 2-morfolinilo, un grupo tiomorfolinilo, un grupo pirrolidino, un grupo piperidino, un grupo 4-piperidinilo, un grupo

10 1-piperazinilo o un grupo 2-oxopirrolidin-1-ilo o el grupo heterocicloalquilo anterior condensado con un anillo benceno (por ejemplo, un grupo 1,3-dioxoisoindolin-2-ilo), por ejemplo, preferentemente un grupo morfolino, un grupo 4piperidinilo, un grupo 1-piperidinilo, un grupo 1-piperadinilo, un grupo 1-pirrolidinilo o un grupo 1,3-dioxoisoindolin-2ilo.

15 La expresión "grupo heterocicloalquilo que contiene nitrógeno cíclico de 3 a 10 miembros" se refiere al grupo heterocicloalquilo cíclico de 3 a 10 miembros anterior que contiene al menos un átomo de nitrógeno en el anillo.

La expresión "grupo amino alifático cíclico de 3 a 8 miembros" se refiere a un grupo amino cíclico de 3 a 8 miembros que puede contener cualquier heteroátomo distinto del átomo de nitrógeno en la posición de unión seleccionado

20 entre un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno en el anillo, tal como, por ejemplo, un grupo aziridinilo, un grupo azetidinilo, un grupo morfolino, un grupo tiomorfolinilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo piperadinilo o un grupo 2-oxopirrolidin-1-ilo, por ejemplo, preferentemente un grupo 4-piperidinilo, un grupo 1piperidinilo, un grupo 1-piperadinilo o un grupo 1-pirrolidinilo.

25 La expresión "grupo heteroarilo cíclico de 5 a 10 miembros" o "heteroarilo cíclico de 5 a 10 miembros" se refiere a un grupo heterocíclico aromático cíclico de 5 ó 6 miembros que contiene cualquiera de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno en el anillo, que se obtiene a partir de, por ejemplo, tiazol, oxazol, isotiazol, isooxazol, piridina, pirimidina, pirazina, piridazina, pirrol, furano, tiofeno, imidazol, pirazol, oxadiazol, tiadiazol, triazol, tetrazol o furazano o un grupo heterocíclico aromático cíclico de

30 5 ó 6 miembros que contiene cualquiera de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno en el anillo, condensado con un anillo de 6 miembros, que se obtiene a partir de, por ejemplo, indol, isoindol, benzofurano, isobenzofurano, benzotiofeno, benzooxazol, benzotiazol, benzoisooxazol, benzoisotiazol, indazol, benzoimidazol, quinolina, isoquinolina, ftalazina, quinoxalina, quinazolina, sinolina, indolizina, naftiridina o pteridina.

35 La expresión "grupo heteroarilo que contiene nitrógeno cíclico de 5 a 10 miembros" se refiere al grupo heteroarilo cíclico de 5 a 10 miembros que contiene al menos un átomo de nitrógeno en el anillo, por ejemplo, preferentemente un grupo obtenido a partir de piridina o imidazol.

40 Como sales cuaternarias pueden ilustrarse, por ejemplo, una sal de amonio cuaternario, una sal piridinio y una sal piperadinio. Además, como ligandos de aniones de las mismas pueden ilustrarse, por ejemplo, un fluoruro, un cloruro, un bromuro, un yoduro, un hidróxido, un acetato, un metanosulfonato, un trifluorometanosulfonato, un ptoluenosulfonato, un sulfato, un tetrafluoroborato y un clorocromato, y, por ejemplo, se prefieren un yoduro, un hidróxido, un acetato, un metanosulfonato y un sulfato.

45 En los compuestos representados por la fórmula general (I) anterior de la presente invención, los R1, R2 y R3 anteriores representan preferentemente OR7 y R7 representa un sustituyente (N) que tiene (i) o (k) seleccionado entre el grupo de sustituyentes α anterior, el sustituyente (N) representa más preferentemente un grupo alquilo que tiene 3 ó 4 átomos de carbono. R3 preferentemente representa un átomo de hidrógeno.

50 Los procedimientos de fabricación representativos de los compuestos representados por la fórmula general (I) anterior de la presente invención se ilustran por medio de los siguientes ejemplos. Sin embargo, no se limitan a los mismos.

55 De los compuestos representados por la fórmula general (I) anterior de la presente invención, puede prepararse un compuesto en el que n es 1 (Ia), por ejemplo, de acuerdo con los siguientes procedimientos 1 a 3, otros procedimientos descritos en la bibliografía o procedimientos parecidos a los mismos o similares (por ejemplo, panfleto de la publicación internacional Nº WO 97/25337, Boletín oficial de la Patente de Estados Unidos Nº

6.204.249 y Boletín oficial de la Patente de Estados Unidos Nº 6.617.315). Cuando es necesario un grupo protector, 60 pueden combinarse cualquier procedimiento de introducción y eliminación adecuado de la manera habitual.

[Procedimiento 1]

5 acetoxi, X representa un grupo saliente, tal como, por ejemplo, un átomo de halógeno o un grupo toluenosulfoniloxi, R1 a R3 tienen los mismos significados que se han definido anteriormente.

Procedimiento 1

10 1) En el caso de que el sustituyente L de un donante de azúcar representado por la fórmula general (III) anterior sea un átomo de halógeno, tal como un átomo de bromo, puede prepararse un compuesto representado por la fórmula general (IV) anterior sometiendo un derivado de bencimidazol representado por la fórmula general (II) anterior a glicosilación en presencia de una base, tal como, por ejemplo, hidruro sódico o carbonato potásico en un disolvente inerte, o 2) en el caso de que el sustituyente L de un donante de azúcar representado por la fórmula general (III)

15 anterior sea un grupo saliente, tal como un grupo acetoxi, puede prepararse un compuesto representado por la fórmula general (IV) anterior sometiendo un derivado de bencimidazol representado por la fórmula general (II) anterior a glicosilación en presencia de un ácido de Lewis, tal como, por ejemplo, trifluorometanosulfonato de trimetilsililo, cloruro o trifluoroborato de estaño (IV) en un disolvente inerte después del pretratamiento usando un agente de sililación, tal como por ejemplo, N,O-bis(trimetilsilil)acetamida, cloruro de trimetilsililo o

20 hexametildisilazano. Como un disolvente inerte usado en la reacción de glicosidación puede ilustrarse, por ejemplo, N,N-dimetilacetamida, N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidinona, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, 1,2-dicloroetano, tetrahidrofurano, o un disolvente mixto de los mismos. La temperatura de reacción es normalmente de 0 ºC a la temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción es normalmente de 30 minutos a 1 día, que varía en base al material de partida, disolvente y la temperatura de la reacción usados.

25 Procedimiento 2

Un compuesto representado por la fórmula general (la) anterior de la presente invención puede prepararse sometiendo un compuesto representado por la fórmula general (IV) anterior a condensación con un compuesto 30 representado por la fórmula general (V) anterior en presencia o ausencia de una base, tal como, por ejemplo, hidruro sódico, carbonato potásico, trietilamina o diisopropiletilamina en un disolvente inerte, y opcionalmente eliminando un grupo protector del resto de azúcar o similares, de acuerdo con un procedimiento usando en la síntesis orgánica general, tal como, por ejemplo, hidrogenación alcalina. Como un disolvente inerte usado en la reacción de condensación pueden ilustrarse, por ejemplo, tolueno, tetrahidrofurano, diclorometano, N,N-dimetilformamida,

35 etanol, isobutanol, agua, o un disolvente mixto de los mismos. La temperatura de reacción es normalmente de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción es normalmente de 1 hora a 3 días, que varía en base al material de partida, el disolvente y la temperatura de la reacción usados.

[Procedimiento 2] En la fórmula, L, Ra, R6a, R1 a R3 y n tienen los mismos significados que se han definido anteriormente.

Procedimiento 3

5 Un compuesto representado por la fórmula general (VIII) anterior puede prepararse sometiendo un derivado de 2aminobencimidazol representado por la fórmula (VI) anterior a condensación con un compuesto de aldehído representado por la fórmula general (VII) anterior en presencia o ausencia de una base, tal como, por ejemplo, acetato sódico, carbonato sódico o etóxido sódico o un ácido, tal como, por ejemplo, ácido acético o ácido

10 metanosulfónico en un disolvente inerte. Como un disolvente inerte usado en la reacción de condensación pueden ilustrarse, por ejemplo, tolueno, tetrahidrofurano, diclorometano, N,N-dimetilformamida, etanol, agua, o un disolvente mixto de los mismos. La temperatura de reacción es normalmente de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción es normalmente de 10 minutos a 1 día, que varía en base al material de partida, el disolvente y la temperatura de reacción usados.

15 Procedimiento 4

Un derivado de bencimidazol representado por la fórmula general (IX) anterior puede prepararse reduciendo un compuesto representado por la fórmula general (VIII) anterior usando un agente reductor, tal como, por ejemplo,

20 hidruro de litio y aluminio o borohidruro sódico en un disolvente inerte. Como un disolvente inerte usado en la reacción de reducción pueden ilustrarse, por ejemplo, tolueno, tetrahidrofurano, diclorometano, o un disolvente mixto de los mismos. La temperatura de reacción es normalmente de -78 ºC a la temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción es normalmente de 30 minutos a 1 día, que varía en base al material de partida, el disolvente y la temperatura de reacción usados.

25 Procedimiento 5

1) En el caso de que el sustituyente L de un donante de azúcar representado por la fórmula general (III) anterior sea un átomo de halógeno, tal como un átomo de bromo, un compuesto representado por la fórmula general (I) anterior

30 de la presente invención puede prepararse sometiendo un derivado de bencimidazol representado por la fórmula general (IX) anterior a glicosidación en presencia de una base, tal como, por ejemplo, hidruro sódico o carbonato potásico en un disolvente inerte, o 2) en el caso de que el sustituyente L de un donante de azúcar representado por la fórmula general (III) anterior sea un grupo saliente, tal como un grupo acetoxi, un compuesto representado por la fórmula general (I) anterior de la presente invención puede prepararse sometiendo un derivado de bencimidazol

35 representado por la fórmula general (IX) anterior a glicosidación en presencia de un ácido de Lewis, tal como, por ejemplo, trifluorometanosulfonato de trimetilsililo, cloruro o trifluoroborato de estaño (IV) en un disolvente inerte después del pretratamiento usando un agente de sililación, tal como, por ejemplo, N,O-bis(trimetilsilil)acetamida, cloruro de trimetilsililo o hexametildisilazano, y opcionalmente eliminando un grupo protector del resto de azúcar o similar, de acuerdo con un procedimientos usado en la síntesis orgánica general, tal como, por ejemplo,

40 hidrogenación alcalina. Como un disolvente inerte usado en la reacción de glicosidación puede ilustrarse, por ejemplo, N,N-dimetilacetamida, N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidinona, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, 1,2dicloroetano, tetrahidrofurano, o un disolvente mixto de los mismos. La temperatura de reacción es normalmente de 0 ºC a la temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción es normalmente de 30 minutos a 1 día, que varía en base al material de partida, el disolvente y la temperatura de reacción usados.

45 [Procedimiento 3]

En la fórmula X, Ra, R6a, R1 a R3 y n tienen los mismos significados que se han definido anteriormente.

5 Procedimiento 6

Un compuesto representado por la fórmula general (X) anterior puede prepararse sometiendo un compuesto representado por la fórmula general (IV) anterior a azidación usando un reactivo de azidación, tal como, por ejemplo, azida sódica o azida de litio en un disolvente inerte. Como un disolvente inerte usado en la reacción de azidación

10 puede ilustrarse, por ejemplo, tolueno, tetrahidrofurano, diclorometano, N,N-dimetilformamida, etanol, isobutanol, agua, o un disolvente mixto de los mismos. La temperatura de reacción es normalmente de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción es normalmente de 1 hora a 3 días, que varía en base al material de partida, el disolvente y la temperatura de reacción usados.

15 Procedimiento 7

Un compuesto representado por la fórmula general (XI) anterior puede prepararse sometiendo un compuesto representado por la fórmula general (X) anterior a reducción catalítica usando un catalizador metálico, tal como, por ejemplo, polvo de paladio-carbono u óxido de platino en presencia o ausencia de un ácido, tal como ácido clorhídrico

20 en un disolvente inerte. Como un disolvente inerte usado en la reacción de reducción catalítica puede ilustrarse, por ejemplo, metanol, etanol, tetrahidrofurano, acetato de etilo, ácido acético, o un disolvente mixto de los mismos. La temperatura de reacción es normalmente de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción es normalmente de 30 minutos a 1 día, que varía en base al material de partida, el disolvente y la temperatura de reacción usados.

25 Procedimiento 8

Un compuesto representado por la fórmula general (XII) anterior puede prepararse sometiendo un derivado de 2aminobencimidazol representado por la fórmula general (XI) anterior a condensación con un compuesto aldehído 30 representado por la fórmula general (VII) anterior en presencia o ausencia de una base, tal como, por ejemplo, acetato sódico, carbonato sódico o etóxido sódico, o un ácido, tal como, por ejemplo, ácido acético o ácido metanosulfónico en un disolvente inerte. Como un disolvente inerte usado en la reacción de condensación puede ilustrarse por ejemplo, tolueno, tetrahidrofurano, diclorometano, N,N-dimetilformamida, etanol, agua, o un disolvente mixto de los mismos. La temperatura de reacción es normalmente de la temperatura ambiente a la temperatura de

35 reflujo, y el tiempo de reacción es normalmente de 30 minutos a 1 día, que varía en base al material de partida, el disolvente y la temperatura de reacción usados.

Procedimiento 9

40 Un compuesto representado por la fórmula general (I) anterior de la presente invención puede prepararse sometiendo el compuesto representado por la fórmula general (XII) anterior a reducción usando un agente reductor, tal como, por ejemplo, hidruro de litio y aluminio o borohidruro sódico, y opcionalmente eliminando el grupo protector en el resto azúcar o similares, de acuerdo con un procedimiento usado en la síntesis orgánica general, tal como, por ejemplo, hidrogenación alcalina en un disolvente inerte. Como un disolvente inerte usado en la reacción de reducción puede ilustrarse, por ejemplo, tolueno, tetrahidrofurano, diclorometano, ácido acético, o un disolvente mixto de los mismos. La temperatura de reacción es normalmente de -78 ºC a la temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción es normalmente de 30 minutos a 1 día, que varía en base al material de partida, el disolvente y la temperatura de reacción usados.

5 Además, un compuesto representado por la fórmula general (I) anterior de la presente invención también puede prepararse, por ejemplo, de acuerdo con el siguiente o un procedimiento similar o junto con el mismo. En el caso de que sea necesario un grupo protector, los procedimientos de introducción y eliminación pueden combinarse opcionalmente del modo habitual.

Entre los compuestos representados por la fórmula general (I) anterior de la presente invención, un compuesto en el que al menos uno de R1 a R3 es OR7, SR8 o NR9R10 (con la condición de que al menos uno de R7, R8 y R9/R10 no sea un átomo de hidrógeno), o el sustituyente anterior (A) a (G) que tiene OR15, SR16, NR17R18 o NR+RDRERF (con la condición de que al menos uno de R15, R16 y R17/R18 no sea un átomo de hidrógeno) puede prepararse sometiendo

15 un compuesto en el que el grupo correspondiente es un grupo hidroxi, un grupo tiol o un grupo amino, o cualquiera de los sustituyentes anteriores (A) a (G) que tienen un grupo hidroxi, un grupo tiol o un grupo amino a alquilación usando un agente de alquilación, tal como, por ejemplo, un compuesto alquilo halogenado correspondiente en presencia de una base, tal como, por ejemplo, hidróxido sódico, carbonato potásico, trietilamina o diisopropiletilamina en un disolvente inerte opcionalmente en presencia de una cantidad catalítica de yoduro sódico. Como un disolvente inerte usado en la reacción de alquilación puede ilustrarse por ejemplo, metanol, etanol, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, agua, o un disolvente mixto de los mismos. La temperatura de reacción es normalmente de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción es normalmente de 10 minutos a 1 día, que varía en base al material de partida, el disolvente y la temperatura de reacción usados.

25 Entre los compuestos representados por la fórmula general (I) anterior de la presente invención, un compuesto en el que al menos uno de R1 a R3 es OR7 o COOR11 (con la condición de que ni R7 ni COOR11 sean un átomo de hidrógeno), o cualquiera de los sustituyentes anteriores (A) a (G) que tienen OR15 o COOR19 (con la condición de que ni R15 ni R19 sean un átomo de hidrógeno) puede prepararse sometiendo un compuesto en el que el grupo correspondiente es un grupo hidroxi o un grupo carboxi, o cualquiera de los sustituyentes anteriores (A) a (G) que tienen un grupo hidroxi o un grupo carboxi a condensación usando un compuesto de alcohol correspondiente en presencia de un reactivo de Mitsunobu, tal como, por ejemplo, azodicarboxilato de dietilo o azodicarboxilato de diisopropilo y un reactivo de fósforo orgánico, tal como un reactivo de fósforo orgánico, tal como, por ejemplo, trifenilfosfina en un disolvente inerte. Como un disolvente inerte usado en la reacción de condensación puede ilustrarse, por ejemplo, tolueno, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, o un disolvente mixto de los mismos. La

35 temperatura de reacción es normalmente de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción es normalmente de 10 minutos a 1 día, que varía en base al material de partida, el disolvente y la temperatura de reacción usados.

Entre los compuestos representados por la fórmula general (I) anterior de la presente invención, un compuesto en el que al menos uno de R1 a R3 es CONR12R13, o cualquiera de los sustituyentes anteriores (A) a (G) que tienen CON24R25 puede prepararse sometiendo un compuesto amina en el que el grupo correspondiente es un grupo carboxi, o cualquiera de los sustituyentes anteriores (A) a (G) que tienen un grupo carboxi a amidación, usando un compuesto de amida correspondiente y un agente de condensación, tal como, por ejemplo, difenilfosfolilazida o diciclohexilcarbodiimida en un disolvente inerte, opcionalmente en presencia de un reactivo de esterificación

45 activado, tal como, por ejemplo, 1-hidroxibenzotriazol. Como un disolvente inerte usado en la reacción de amidación puede ilustrarse, por ejemplo, tolueno, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, o un disolvente mixto de los mismos. La temperatura de reacción es normalmente de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción es normalmente de 10 minutos a 1 día, que varía en base al material de partida, el disolvente y la temperatura de reacción usados.

Entre los compuestos representados por la fórmula general (I) anterior de la presente invención, un compuesto en el que al menos uno de R1 a R3 es un grupo alquenilo C2-6 o un grupo alquinilo C2-6 puede prepararse sometiendo un compuesto en el que el grupo correspondiente es un átomo de halógeno a condensación usando un compuesto de alqueno o alquino correspondiente en presencia de un catalizador de paladio, tal como, por ejemplo, acetato de

55 paladio, un ligando de fósforo orgánico, tal como, por ejemplo, trifenilfosfina y una base, tal como, por ejemplo, carbonato de cesio o terc-butóxido sódico en un disolvente inerte. Como un disolvente inerte usado en la reacción de condensación puede ilustrarse, por ejemplo, tolueno, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, o un disolvente mixto de los mismos. La temperatura de reacción es normalmente de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción es normalmente de 10 minutos a 1 día, que varía en base al material de partida, el disolvente y la temperatura de reacción usados.

Entre los compuestos representados por la fórmula general (I) anterior de la presente invención, un compuesto en el que al menos uno de R1 a R3 es un grupo alquenilo C2-6, un grupo alquinilo C2-6, un grupo cicloalquilo C3-8, un grupo arilo C6-10 o un grupo heteroarilo cíclico de 5 a 10 miembros puede prepararse sometiendo un compuesto en el que 65 el grupo correspondiente es un átomo de halógeno a condensación con un compuesto de ácido bórico correspondiente en presencia de una base, tal como, por ejemplo, carbonato de cesio o terc-butóxido sódico en

presencia de un catalizador, tal como, por ejemplo, tetraquis(trifenilfosfina)paladio y un ligando, tal como, por ejemplo, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo en un disolvente inerte. Como un disolvente inerte usado en la reacción de condensación puede ilustrarse, por ejemplo, tolueno, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, o un disolvente mixto de los mismos. La temperatura de reacción es normalmente de la temperatura ambiente a la temperatura de

5 reflujo, y el tiempo de reacción es normalmente de 10 minutos a 1 día, que varía en base al material de partida, el disolvente y la temperatura de reacción usados.

Entre los compuestos representados por la fórmula general (I) anterior de la presente invención, un compuesto en el que al menos uno de R1 a R3 es un grupo que tiene un grupo acilamino, un grupo alcoxicarbonilamino, un grupo

10 sulfonilamino o un grupo ureido puede prepararse sometiendo un compuesto que tiene un grupo amino a reacción usando un agente de acilación, tal como, por ejemplo, un derivado de haluro de acilo correspondiente, un agente de carbamación, tal como, por ejemplo, un compuesto de cloroformiato, un agente de sulfonilación, tal como, por ejemplo, un compuesto de haluro de sulfonilo, un agente para introducir en un ureído, tal como, por ejemplo, un compuesto de isocianato en presencia o ausencia de una base, tal como, por ejemplo, hidróxido sódico, piridina,

15 trietilamina o diiisopropiletilamina en un disolvente inerte. Como un disolvente inerte usado en cada reacción puede ilustrarse, por ejemplo, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, agua, o un disolvente mixto de los mismos. La temperatura de reacción es normalmente de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción es normalmente de 10 minutos a 1 día, que varía en base al material de partida, el disolvente y la temperatura de reacción usados.

20 Los compuestos representados por las fórmulas generales (II) y (VI) anteriores usados como un material de partida en los procedimientos de producción que se han mencionado anteriormente están disponibles en el mercado o pueden prepararse por un procedimiento conocido o similar, o parecido, y puede ilustrarse el siguiente procedimiento, por ejemplo. En el caso de que sea necesario un grupo protector, los procedimientos de introducción

25 o eliminación pueden combinarse opcionalmente del modo habitual.

En la fórmula, X tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente.

30 Procedimiento 10

Un compuesto representado por la fórmula (XIV) anterior puede prepararse sometiendo un compuesto representado por la fórmula (XIII) anterior a ciclación usando un reactivo, tal como, por ejemplo, fosgeno o carbodiimidazol en

35 presencia o ausencia de una base, tal como, por ejemplo, carbonato sódico, trietilamina o piridina en un disolvente inerte. Como un disolvente inerte usado en la reacción de ciclación puede ilustrarse, por ejemplo, tetrahidrofurano, diclorometano, ácido acético, tolueno, N,N-dimetilformamida, o un disolvente mixto de los mismos. La temperatura de reacción es normalmente de 0 ºC a la temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción es normalmente de 10 minutos a 1 día, que varía en base al material de partida, el disolvente y la temperatura de reacción usados.

40 Procedimiento 11

Un compuesto representado por la fórmula general (II) anterior puede prepararse sometiendo un compuesto representado por la fórmula (XIV) anterior a halogenación usando un reactivo de halogenación de ácido, tal como,

45 por ejemplo, cloruro de tionilo, tricloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo, oxicloruro de fósforo, tribromuro de fósforo o ácido trifluorosulfúrico sin o en un disolvente inerte. Como un disolvente inerte usado en la reacción de halogenación puede ilustrarse, por ejemplo, tolueno, diclorometano, o un disolvente mixto de los mismos. La temperatura de reacción es normalmente de -78 ºC a la temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción es normalmente de 30 minutos a 1 día, que varía en base al material de partida, el disolvente y la temperatura de

50 reacción usados.

Procedimiento 12

Un compuesto representado por la fórmula (VI) anterior puede prepararse sometiendo un compuesto representado por la fórmula (XIII) anterior a ciclación usando un reactivo, tal como, por ejemplo, bromuro de cianógeno en un

5 disolvente inerte. Como un disolvente inerte usado en la reacción de ciclación puede ilustrarse, por ejemplo, tetrahidrofurano, diclorometano, acetonitrilo, tolueno, o un disolvente mixto de los mismos. La temperatura de reacción es normalmente de 0 ºC a la temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción es normalmente de 10 minutos a 1 día, que varía en base al material de partida, el disolvente y la temperatura de reacción usados.

10 Entre los compuestos representados por la fórmula general (IX) anterior usados en el Procedimiento 2 que se ha mencionado anteriormente, un compuesto en el que n es 1 puede prepararse mediante un procedimiento conocido o parecido, o similar, y puede ilustrarse el siguiente procedimiento, por ejemplo. En el caso de que sea necesario un grupo protector, los procedimientos de introducción o eliminación pueden combinarse opcionalmente del modo habitual.

15 [Procedimiento 5]

20 Procedimiento 13

Un compuesto representado por la fórmula general (IX) anterior puede prepararse dejando a un compuesto representado por la fórmula (XIII) anterior reaccionar con un derivado de tioisocianato representado por la fórmula general (XV) anterior en presencia o ausencia de una base, tal como, por ejemplo, trietilamina, carbonato sódico o

25 piridina sin o en un disolvente inerte. Como un disolvente inerte usado en la reacción puede ilustrarse, por ejemplo, tolueno, tetrahidrofurano, diclorometano, N, N-dimetilformamida, etanol, agua, o un disolvente mixto de los mismos. La temperatura de reacción es normalmente de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción es normalmente de 10 minutos a 1 día, que varía en base al material de partida, el disolvente y la temperatura de reacción usados.

30 Un compuesto representado por la fórmula general (V) anterior usado como un material de partida en el Procedimiento 1 que se ha mencionado anteriormente está disponible en el mercado o puede prepararse mediante un procedimiento conocido o similar, o parecidos, y puede ilustrarse el siguiente procedimiento, por ejemplo. En el caso de que sea necesario un grupo protector, los procedimientos de introducción o eliminación pueden combinarse

35 opcionalmente del modo habitual.

[Procedimiento 6]

mismos significados que se han definido anteriormente. 5 Procedimiento 14

Un compuesto representado por la fórmula general (V) anterior puede prepararse sometiendo un compuesto representado por la fórmula general (XVI) anterior de acuerdo con un procedimiento de reducción general de un 10 nitrilo, por ejemplo, 1) a reducción usando un agente reductor, tal como, por ejemplo hidruro de litio y aluminio o hidruro de diisobutilaluminio en un disolvente inerte, o 2) a reducción catalítica usando un catalizador metálico, tal como, por ejemplo, polvo de paladio-carbono u óxido de platino en presencia o ausencia de un ácido, tal como, por ejemplo, ácido clorhídrico en un disolvente inerte. Como un disolvente usado en la reacción de reducción 1) puede ilustrarse, por ejemplo, tolueno, tetrahidrofurano, diclorometano, o un disolvente mixto de los mismos. La 15 temperatura de reacción es normalmente de -78 ºC a la temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción es normalmente de 30 minutos a 1 día, que varía en base al material de partida, el disolvente y la temperatura de reacción usados. Como un disolvente usado en la reacción de reducción 2) puede ilustrarse, por ejemplo, metanol, etanol, tetrahidrofurano, acetato de etilo, ácido acético, o un disolvente mixto de los mismos. La temperatura de reacción es normalmente de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción es

20 normalmente de 30 minutos a 1 día, que varía en base al material de partida, el disolvente y la temperatura de reacción usados.

Procedimiento 15

25 Una oxima correspondiente representada por la fórmula general (XVII) anterior puede prepararse dejando que un compuesto representado por la fórmula general (VIIa) anterior reaccione con hidroxilamina en un disolvente inerte. Como un disolvente inerte usado en la reacción puede ilustrarse, por ejemplo, tolueno, tetrahidrofurano, diclorometano, o un disolvente mixto de los mismos. La temperatura de reacción es normalmente de -78 ºC a la temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción es normalmente de 30 minutos a 1 día, que varía en base al material

30 de partida, el disolvente y la temperatura de reacción usados.

Procedimiento 16

Un compuesto representado por la fórmula general (V) anterior puede prepararse sometiendo un compuesto

35 representado por la fórmula general anterior (XVII) de acuerdo con un procedimiento de reducción general de una oxima, por ejemplo, 1) a reducción usando un agente reductor, tal como, por ejemplo, hidruro de litio y aluminio o hidruro de diisobutilaluminio en un disolvente inerte, o 2) a reducción catalítica usando un catalizador metálico, tal como, por ejemplo, polvo de paladio-carbono u óxido de platino en presencia o ausencia de un ácido, tal como, por ejemplo, ácido clorhídrico en un disolvente inerte. Como un disolvente usado en la reacción de reducción 1) puede ilustrarse, por ejemplo, tolueno, tetrahidrofurano, diclorometano, o un disolvente mixto de los mismos. La temperatura de reacción es normalmente de -78 ºC a la temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción es normalmente de 30 minutos a 1 día, que varía en base al material de partida, el disolvente y la temperatura de

5 reacción usados. Como un disolvente usado en la reacción de reducción 2) puede ilustrarse, por ejemplo, metanol, etanol, tetrahidrofurano, acetato de etilo, ácido acético, o un disolvente mixto de los mismos. La temperatura de reacción es normalmente de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción es normalmente de 30 minutos a 1 día, que varía en base al material de partida, el disolvente y la temperatura de reacción usados.

Procedimiento 17

Un compuesto representado por la fórmula general (XIX) anterior puede prepararse dejando que un compuesto representado por la fórmula general (XVIII) anterior reaccione con amoniaco sin o en un disolvente inerte. Como un

15 disolvente inerte usado en la reacción puede ilustrarse, por ejemplo, tolueno, diclorometano, o un disolvente mixto de los mismos. La temperatura de reacción es normalmente de -78 ºC a la temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción es normalmente de 30 minutos a 1 día, que varía en base al material de partida, el disolvente y la temperatura de reacción usados.

Procedimiento 18

Un compuesto representado por la fórmula general (V) anterior puede prepararse sometiendo un compuesto representado por la fórmula general anterior (XIX) de acuerdo con un procedimiento de reducción general de un grupo carbamoílo, por ejemplo, a reducción usando un agente reductor, tal como, por ejemplo, complejo de borano

25 dimetilsulfuro, complejo de borano-tetrahidrofurano, hidruro de litio y aluminio o hidruro de diisobutilaluminio en un disolvente inerte. Como un disolvente inerte usado en la reacción de reducción puede ilustrarse, por ejemplo, tolueno, tetrahidrofurano, diclorometano, o un disolvente mixto de los mismos. La temperatura de reacción es normalmente de -78 ºC a la temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción es normalmente de 30 minutos a 1 día, que varía en base al material de partida, el disolvente y la temperatura de reacción usados.

Procedimiento 19

Un compuesto representado por la fórmula general (XXI) anterior puede prepararse dejando que un compuesto representado por la fórmula general anterior (XX) reaccione con una ftalimida o una sal de la misma en presencia o

35 ausencia de una base, tal como, por ejemplo, hidruro sódico, carbonato sódico o hidróxido potásico en un disolvente inerte. Como un disolvente inerte usado en la reacción puede ilustrarse, por ejemplo, tolueno, tetrahidrofurano, diclorometano, N,N-dimetilformamida, etanol, o un disolvente mixto de los mismos. La temperatura de reacción es normalmente de temperatura ambiente a la temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción es normalmente de 10 minutos a 1 día, que varía en base al material de partida, el disolvente y la temperatura de reacción usados.

Procedimiento 20

Un compuesto representado por la fórmula general (V) anterior puede prepararse sometiendo un compuesto representado por la fórmula general anterior (XXI) de acuerdo con un procedimiento de desprotección general de

45 ftalimida, por ejemplo, a desprotección usando, por ejemplo, metilamina o hidrazina en un disolvente inerte. Como un disolvente inerte usado en la reacción de desprotección puede ilustrarse, por ejemplo, tolueno, tetrahidrofurano, o un disolvente mixto de los mismos. La temperatura de reacción es normalmente de -78 ºC a la temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción es normalmente de 30 minutos a 1 día, que varía en base al material de partida, el disolvente y la temperatura de reacción usados.

Procedimiento 21

Un compuesto representado por la fórmula general (XXII) anterior puede prepararse dejando que un compuesto representado por la fórmula general anterior (XX) reaccione con un reactivo de azidación, tal como, por ejemplo,

55 azida sódica o azida de litio en un disolvente inerte. Como un disolvente inerte usado en la reacción de azidación puede ilustrarse, por ejemplo, tolueno, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, etanol, o un disolvente mixto de los mismos. La temperatura de reacción es normalmente de temperatura ambiente a la temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción es normalmente de 10 minutos a 1 día, que varía en base al material de partida, el disolvente y la temperatura de reacción usados.

Procedimiento 16

Un compuesto representado por la fórmula general (V) anterior puede prepararse sometiendo un compuesto representado por la fórmula general anterior (XXII) de acuerdo con un procedimiento de reducción general de una 65 azida, por ejemplo, 1) a reducción usando un agente reductor, tal como, por ejemplo, hidruro de litio y aluminio o hidruro de diisobutilaluminio en un disolvente inerte, o 2) a reducción catalítica usando un catalizador metálico, tal como, por ejemplo, polvo de paladio-carbono u óxido de platino en presencia o ausencia de un ácido, tal como, por ejemplo, ácido clorhídrico en un disolvente inerte. Como un disolvente inerte usado en la reacción de reducción 1) puede ilustrarse, por ejemplo, tolueno, tetrahidrofurano, diclorometano, o un disolvente mixto de los mismos. La temperatura de reacción es normalmente de -78 ºC a la temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción es 5 normalmente de 30 minutos a 1 día, que varía en base al material de partida, el disolvente y la temperatura de reacción usados. Como un disolvente usado en la reacción de reducción 2) puede ilustrarse, por ejemplo, metanol, etanol, tetrahidrofurano, acetato de etilo, ácido acético, o un disolvente mixto de los mismos. La temperatura de reacción es normalmente de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción es normalmente de 30 minutos a 1 día, que varía en base al material de partida, el disolvente y la temperatura de

10 reacción usados.

Entre los compuestos de la fórmula general (VII) anterior usados en el Procedimiento 2 ó 3 que se ha mencionado anteriormente, un compuesto representado por una fórmula general (VIIa) en el que n es 1 y un compuesto representado por la fórmula general anterior (XVI), (XVIII) o (XX) usado en el Procedimiento 6 está disponible en el

15 mercado o puede prepararse mediante un procedimiento conocido o similar, o parecido (J. Med. Chem., Vol. 46, págs. 1845-1857, 2003; Synthesis, Vol. 17, págs. 2503-2512, 2002 o similar), y como los procedimientos de preparación pueden ilustrarse los siguientes Procedimientos 7 a 10, por ejemplo. En el caso de que sea necesario un grupo protector, los procedimientos de introducción o eliminación pueden combinarse opcionalmente del modo habitual.

25 Procedimiento 23

Un compuesto representado por la fórmula general anterior (XXIV) puede prepararse sometiendo un compuesto representado por la fórmula general anterior (XXIII) a halogenación usando un reactivo de halogenación, tal como,

30 por ejemplo, N-clorosuccinimida o N-bromosuccinimida, y opcionalmente usando un agente de inicio, tal como, por ejemplo, peróxido de benzoílo o α,α'-azobisisobutilonitrilo en un disolvente inerte. Como un disolvente inerte usado en la reacción de halogenación puede ilustrarse, por ejemplo, tetrahidrofurano, diclorometano, ácido acético, tolueno, N,N-dimetilformamida, o un disolvente mixto de los mismos. La temperatura de reacción es normalmente de 0 ºC a la temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción es normalmente de 10 minutos a 1 día, que varía en base al

35 material de partida, el disolvente y la temperatura de reacción usados.

Procedimiento 17

Un compuesto de formilo representado por la fórmula general (VIIa) anterior puede prepararse dejando que un

40 compuesto representado por la fórmula general anterior (XXIV) reaccione con un reactivo, tal como, por ejemplo, nitrato de plata en metanol y después tratando el mismo con una solución acuosa de ácido clorhídrico o ácido nítrico. La temperatura de reacción es normalmente de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción es normalmente de 1 hora a 1 día, que varía en base al material de partida, el disolvente y la temperatura de reacción usados.

45 Procedimiento 25

Un compuesto representado por la fórmula general anterior (XX) puede prepararse sometiendo un compuesto representado por la fórmula general anterior (XXIII) a halogenación usando un reactivo de halogenación, tal como, por ejemplo, N-clorosuccinimida o N-bromosuccinimida, y opcionalmente usando un agente de inicio, tal como, por ejemplo, peróxido de benzoílo o α,α'-azobisisobutilonitrilo en un disolvente inerte. Como un disolvente inerte usado en la reacción de halogenación puede ilustrarse, por ejemplo, tetrahidrofurano, diclorometano, ácido acético,

5 tolueno, N,N-dimetilformamida, o un disolvente mixto de los mismos. La temperatura de reacción es normalmente de 0 ºC a la temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción es normalmente de 10 minutos a 1 día, que varía en base al material de partida, el disolvente y la temperatura de reacción usados.

En la fórmula, R7a representa un grupo hidroxi-protector o tiene el mismo significado que R7; R7b tiene el mismo significado que R7; X5 y X6 representan independientemente un átomo de halógeno; Ar representa un grupo alquenilo C2-6, un grupo alquinilo C2-6, un grupo cicloalquilo C3-8, un grupo arilo C6-10 o un grupo heteroarilo cíclico de 5 a 10 miembros; RA representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6; W representa un grupo formilo, un

15 grupo ciano o un grupo carbamoílo; y R3 tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente.

Procedimiento 26

Un compuesto representado por la fórmula general (XXVII) anterior puede prepararse sometiendo un compuesto

20 representado por la fórmula general anterior (XXV) a O-alquilación usando un agente de alquilación o un agente para introducir un grupo hidroxi-protector representado por la fórmula general (XXVI) anterior en presencia de una base, tal como, por ejemplo, hidróxido sódico, carbonato potásico, trietilamina o diisopropiletilamina, opcionalmente en presencia de una cantidad catalítica de yoduro sódico en un disolvente inerte. Como un agente para introducir un grupo hidroxi-protector puede ilustrarse, por ejemplo, bromuro de bencilo o clorometilmetil éter. Como un disolvente

25 inerte usado en la reacción de O-alquilación puede ilustrarse, por ejemplo, metanol, etanol, tetrahidrofurano, N,Ndimetilformamida, agua, o un disolvente mixto de los mismos. La temperatura de reacción es normalmente de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción es normalmente de 10 minutos a 1 día, que varía en base al material de partida, el disolvente y la temperatura de reacción usados.

30 Procedimiento 27

Un compuesto representado por la fórmula general (XXIX) anterior puede prepararse sometiendo un compuesto representado por la fórmula general anterior (XXVII) a O-alquilación usando un agente de alquilación representado por la fórmula general (XXVIII) anterior en presencia de una base, tal como, por ejemplo, hidróxido sódico, carbonato potásico, trietilamina o diisopropiletilamina, opcionalmente en presencia de una cantidad catalítica de yoduro sódico en un disolvente inerte. Como un disolvente inerte usado en la reacción de O-alquilación puede ilustrarse, por ejemplo, metanol, etanol, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, agua, o un disolvente mixto de los mismos. La

5 temperatura de reacción es normalmente de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción es normalmente de 10 minutos a 1 día, que varía en base al material de partida, el disolvente y la temperatura de reacción usados.

Procedimiento 28

10 Un compuesto representado por la fórmula general (XXX) anterior puede prepararse eliminando un grupo hidroxiprotector de un compuesto representado por la fórmula general (XXIX) anterior en la que R7a representa un grupo hidroxi-protector de la manera habitual. Por ejemplo, en el caso de que el grupo protector sea un grupo bencilo, un compuesto representado por la fórmula general (XXX) anterior puede prepararse por reducción catalítica usando un

15 catalizador metálico, tal como, por ejemplo, polvo de paladio-carbono en presencia o ausencia de un ácido, tal como, por ejemplo, ácido clorhídrico en un disolvente inerte. Como un disolvente inerte usado en la reacción de reducción catalítica puede ilustrarse, por ejemplo, metanol, etanol, tetrahidrofurano, acetato de etilo, ácido acético, o un disolvente mixto de los mismos. La temperatura de reacción es normalmente de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción es normalmente de 30 minutos a 1 día, que varía en base al material

20 de partida, el disolvente y la temperatura de reacción usados.

Procedimiento 29

Un compuesto representado por la fórmula general (XXXI) anterior puede prepararse dejando que un compuesto

25 representado por la fórmula general anterior (XXX) reaccione con un reactivo que funciona en un compuesto de trifluorometanosulfonilo, tal como, por ejemplo, anhídrido trifluorometanosulfónico en presencia de una base, tal como, por ejemplo piridina, trietilamina o diisopropiletilamina en un disolvente inerte. Como un disolvente inerte usado en la reacción puede ilustrarse, por ejemplo, tolueno, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, diclorometano,

o un disolvente mixto de los mismos. La temperatura de reacción es normalmente de 0 ºC a la temperatura de

30 reflujo, y el tiempo de reacción es normalmente de 10 minutos a 1 día, que varía en base al material de partida, el disolvente y la temperatura de reacción usados.

Procedimiento 30

35 Un compuesto representado por la fórmula general anterior (XXXIII) puede prepararse sometiendo un compuesto representado por la fórmula general anterior (XXXI) a condensación con un compuesto de ácido bórico representado por la fórmula general (XXXII) anterior usando un catalizador tal como, por ejemplo, tris(dibencilidenacetona)dipaladio, y un ligando, tal como, por ejemplo, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo en presencia de una base, tal como, por ejemplo, carbonato de cesio o terc-butóxido sódico en un disolvente inerte.

40 Como un disolvente inerte usado en la reacción de condensación puede ilustrarse, por ejemplo, N,Ndimetilacetamida, tolueno, tetrahidrofurano, o un disolvente mixto de los mismos. La temperatura de reacción es normalmente de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción es normalmente de 1 hora a 1 día, que varía en base al material de partida, el disolvente y la temperatura de reacción usados.

45 En el Procedimiento 8, se describe un ejemplo con respecto a un compuesto en el que R1 representa OR7. Una materia prima de un compuesto representado por la fórmula general (I) anterior en la que al menos uno de R1 a R3 tiene SR8 o NR9R10 también puede prepararse mediante un procedimiento similar o conocido descrito en la bibliografía o similares (por ejemplo, un procedimiento de Melvin et al.,: Journal of Organic Chemistry, 31, págs. 3980-3984, 1996) (de forma análoga en los Procedimiento 9 y 10 que se indican a continuación). Además, en el

50 caso de que sea necesario un grupo protector en un compuesto en el que R1 representa NR9NR10, los procedimientos de introducción y eliminación pueden combinarse opcionalmente de la manera habitual.

[Procedimiento 9]

En la fórmula, R representa un grupo alquilo C1-6; X7 representa un átomo de halógeno; y Ar, RA, R3, R7, R12, R13 y W tienen los mismos significados que se han definido anteriormente. 5 Procedimiento 31

Un compuesto representado por la fórmula general anterior (XXXVIa) o (XXXVIb) puede prepararse sometiendo un compuesto representado por la fórmula general anterior (XXXIVa) o (XXXIVb) a O-alquilación usando un agente de 10 alquilación representado por la fórmula general (XXXV) anterior en presencia de una base, tal como, por ejemplo, hidróxido sódico, carbonato potásico, trietilamina o diisopropiletilamina, opcionalmente en presencia de una cantidad catalítica de yoduro sódico en un disolvente inerte. Como un disolvente inerte usado en la reacción de O-alquilación puede ilustrarse, por ejemplo, metanol, etanol, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, agua, o un disolvente mixto de los mismos. La temperatura de reacción es normalmente de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo,

15 y el tiempo de reacción es normalmente de 10 minutos a 1 día, que varía en base al material de partida, el disolvente y la temperatura de reacción usados.

Procedimiento 32

20 Puede prepararse un compuesto representado por la fórmula general anterior (XXXVIIIa) o (XXXVIIIb): procedimiento 1) obteniendo un compuesto representado por la fórmula general (XXXVIa) o (XXXVIb) anterior en un ácido carbónico correspondiente mediante una hidrogenación alcalina general, dejando que reaccione con un reactivo de esterificación activado, tal como, por ejemplo, difenilfosforilazida en presencia de una base, tal como, por ejemplo, trietilamina, y después por condensación con una amina correspondiente representada por la fórmula

25 general (XXXVII) anterior en un disolvente inerte, o procedimiento 2) dejando que una amina correspondiente representada por la fórmula general (XXXVII) anterior reaccione con un agente de activación, tal como, por ejemplo, trimetilaluminio, y después que reaccione con un compuesto representado por la fórmula general (XXXVIa) o (XXXVIb) anterior en un disolvente inerte. Como un disolvente inerte usado en la reacción de condensación en el procedimiento 1) puede ilustrarse, por ejemplo, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, o un disolvente mixto de los

30 mismos. Como un disolvente inerte usado en la reacción de condensación en el procedimiento 2) puede ilustrarse, por ejemplo, tolueno o tetrahidrofurano. La temperatura de reacción para ambas reacciones es normalmente de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción es normalmente de 10 minutos a 1 día, que varía en base al material de partida, el disolvente y la temperatura de reacción usados.

35 Procedimiento 33

Un compuesto representado por la fórmula general anterior (XXXIX) puede prepararse dejando que un compuesto representado por la fórmula general anterior (XXXIVb) reaccione con un reactivo para que funcione en un compuesto de trifluorometanosulfonilo, tal como, por ejemplo, anhídrido trifluorometanosulfónico en presencia de una base, tal como, por ejemplo, piridina, trietilamina o diisopropilamina en un disolvente inerte. Como un disolvente inerte usado en la reacción puede ilustrarse, por ejemplo, tolueno, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, diclorometano, o un

5 disolvente mixto de los mismos. La temperatura de reacción es normalmente de 0 ºC a la temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción es normalmente de 10 minutos a 1 día, que varía en base al material de partida, el disolvente y la temperatura de reacción usados.

Procedimiento 34

10 Un compuesto representado por la fórmula general anterior (XXXX) puede prepararse sometiendo un compuesto representado por la fórmula general anterior (XXXIX) a condensación con un compuesto de ácido bórico representado por la fórmula general (XXXII) anterior usando un catalizador tal como, por ejemplo, tris(dibencilidenacetona)dipaladio y un ligando, tal como, por ejemplo, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo en

15 presencia de una base, tal como, por ejemplo, carbonato de cesio o terc-butóxido sódico en un disolvente inerte. Como un disolvente inerte usado en la reacción de condensación puede ilustrarse, por ejemplo, N,Ndimetilacetamida, tolueno, tetrahidrofurano, o un disolvente mixto de los mismos. La temperatura de reacción es normalmente de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción es normalmente de 1 hora a 1 día, que varía en base al material de partida, el disolvente y la temperatura de reacción usados.

20 Procedimiento 35

Puede prepararse un compuesto representado por la fórmula general anterior (XXXXI): procedimiento 1) obteniendo un compuesto representado por la fórmula general anterior (XXXX) en un ácido carbónico correspondiente mediante

25 una hidrogenación alcalina general, dejando que reaccione con un reactivo de esterificación activado, tal como, por ejemplo, difenilfosforilazida en presencia de una base, tal como, por ejemplo, trietilamina, y después por condensación con una amina correspondiente representada por la fórmula general (XXXVII) anterior en un disolvente inerte, o procedimiento 2) dejando que una amina correspondiente representada por la fórmula general

(XXXVII) anterior reaccione con un agente de activación, tal como, por ejemplo, trimetilaluminio, y después que

30 reaccione con un compuesto representado por la fórmula general anterior (XXXX) en un disolvente inerte. Como un disolvente inerte usado en la reacción de condensación en el procedimiento 1) puede ilustrarse, por ejemplo, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, o un disolvente mixto de los mismos. Como un disolvente inerte usado en la reacción de condensación en el procedimiento 2) puede ilustrarse, por ejemplo, tolueno o tetrahidrofurano. La temperatura de reacción para ambas reacciones es normalmente de temperatura ambiente a la temperatura de

35 reflujo, y el tiempo de reacción es normalmente de 10 minutos a 1 día, que varía en base al material de partida, el disolvente y la temperatura de reacción usados.

En la fórmula, Rc representa un grupo 1-alquenilo; X8 representa un átomo de halógeno; y Ar, RA, R3, R7, R7b, R8, R9, R10 y W tienen el mismo significado que se ha definido anteriormente.

Procedimiento 36

5 Un compuesto representado por la fórmula general (XXXXIII) anterior puede prepararse dejando que un compuesto representado por la fórmula general (XXXXII) anterior reaccione con un reactivo de halogenación, tal como, por ejemplo, monocloruro de yodo en presencia o ausencia de un ácido, tal como, por ejemplo, ácido acético, en un disolvente inerte. Como un disolvente inerte usado en la reacción de halogenación puede usarse, por ejemplo, tolueno, ácido acético, N,N-dimetilformamida, diclorometano, o un disolvente mixto de los mismos. La temperatura de reacción es normalmente de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción es normalmente de 10 minutos a 1 día, que varía en base al material de partida, el disolvente y la temperatura de reacción usados.

15 Procedimiento 37

Un compuesto representado por la fórmula general (XXXXIV) anterior puede prepararse sometiendo un compuesto representado por la fórmula general (XXXXIII) anterior a O-alquilación usando un agente de alquilación representado por la fórmula general (XXVIII) anterior en presencia de una base, tal como, por ejemplo, hidróxido sódico, carbonato potásico, trietilamina o diisopropiletilamina, opcionalmente en presencia de una cantidad catalítica de yoduro sódico en un disolvente inerte. Como un disolvente inerte usado en la reacción de O-alquilación puede ilustrarse, por ejemplo, metanol, etanol, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, agua, o un disolvente mixto de los mismos. La temperatura de reacción es normalmente de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción es normalmente de 10 minutos a 1 día, que varía en base al material de partida, el disolvente y la

25 temperatura de reacción usados.

Procedimiento 38

Un compuesto representado por la fórmula general (XXXXV) anterior puede prepararse dejando que un compuesto representado por la fórmula general (XXXXIV) anterior reaccione con un compuesto de olefina usando un catalizador, tal como, por ejemplo, tris(dibencilidenacetona)dipaladio y un ligando, tal como, por ejemplo, 2,2'bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo en presencia de una base, tal como, por ejemplo, carbonato de cesio o terc-butóxido sódico en un disolvente inerte. Como un disolvente inerte usado en la reacción de alquenilación puede ilustrarse, por ejemplo, N,N-dimetilacetamida, tolueno, tetrahidrofurano, o un disolvente mixto de los mismos. La temperatura de

35 reacción es normalmente de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción es normalmente de 1 hora a 1 día, que varía en base al material de partida, el disolvente y la temperatura de reacción usados.

Procedimiento 39

Un compuesto representado por la fórmula general (XXXXVII) anterior puede prepararse sometiendo un compuesto representado por la fórmula general (XXXXIV) anterior a condensación con un compuesto de alcohol representado por la fórmula general (XXXXVI) anterior en presencia o ausencia de una base, tal como, por ejemplo, hidruro sódico

o carbonato potásico en un disolvente inerte. Como un disolvente inerte usado en la reacción de condensación

45 puede ilustrarse, por ejemplo, N,N-dimetilacetamida, tolueno, tetrahidrofurano, o un disolvente mixto de los mismos. La temperatura de reacción es normalmente de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción es normalmente de 1 hora a 1 día, que varía en base al material de partida, el disolvente y la temperatura de reacción usados.

Procedimiento 40

Un compuesto representado por la fórmula general (XXXXIX) anterior puede prepararse sometiendo un compuesto representado por la fórmula general (XXXXIV) anterior a condensación con un compuesto de tiol representado por la fórmula general (XXXXVIII) anterior en presencia o ausencia de una base, tal como, por ejemplo, hidruro sódico o

55 carbonato potásico en un disolvente inerte. Como un disolvente inerte usado en la reacción de condensación puede ilustrarse, por ejemplo, N,N-dimetilacetamida, tolueno, tetrahidrofurano, o un disolvente mixto de los mismos. La temperatura de reacción es normalmente de temperatura ambiente a la temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción es normalmente de 1 hora a 1 día, que varía en base al material de partida, el disolvente y la temperatura de reacción usados.

Procedimiento 41

Un compuesto representado por la fórmula general (LI) anterior puede prepararse sometiendo un compuesto representado por la fórmula general (XXXXIV) anterior: procedimiento 1) a condensación con un compuesto de 65 amina representado por la fórmula general (L) anterior en presencia o ausencia de una base, tal como, por ejemplo, hidruro sódico o carbonato potásico en un disolvente inerte, o procedimiento 2) a condensación con un compuesto de amina representado por la fórmula general (L) anterior usando un catalizador, tal como, por ejemplo, tris(dibencilidenacetona)dipaladio y un ligando, tal como, por ejemplo, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo en presencia de una base, tal como, por ejemplo, carbonato de cesio o terc-butóxido sódico en un disolvente inerte. Como un disolvente inerte usado en el Procedimiento 1) puede ilustrarse, por ejemplo, N,N-dimetilacetamida, 5 tolueno, tetrahidrofurano, o un disolvente mixto de los mismos. La temperatura de reacción es normalmente de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción es normalmente de 1 hora a 1 día, que varía en base al material de partida, el disolvente y la temperatura de reacción usados. Además, como un disolvente inerte usado en el Procedimiento 2) puede ilustrarse, por ejemplo, N,N-dimetilacetamida, tolueno, tetrahidrofurano, o un disolvente mixto de los mismos. La temperatura de reacción es normalmente de la temperatura ambiente a la

10 temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción es normalmente de 1 hora a 1 día, que varía en base al material de partida, el disolvente y la temperatura de reacción usados.

Procedimiento 42

15 Un compuesto representado por la fórmula general (XXXIII) anterior puede prepararse sometiendo un compuesto representado por la fórmula general (XXXXIV) anterior a condensación con un compuesto representado por la fórmula general (XXXII) anterior usando un catalizador, tal como, por ejemplo, tris(dibencilidenacetona)dipaladio y un ligando, tal como, por ejemplo, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo en presencia de una base, tal como, por ejemplo, carbonato de cesio o terc-butóxido sódico en un disolvente inerte. Como un disolvente inerte usado en la reacción de

20 condensación puede ilustrarse, por ejemplo, N, N-dimetilacetamida, tolueno, tetrahidrofurano, o un disolvente mixto de los mismos. La temperatura de reacción es normalmente de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción es normalmente de 1 hora a 1 día, que varía en base al material de partida, el disolvente y la temperatura de reacción usados.

25 [Procedimiento 11]

Entre los compuestos representados por la fórmula general anterior (VII) usados como materiales de partida en los Procedimientos 2 y 3 que se han mencionado anteriormente, un compuesto (VIIb) en el que n es 2 está disponible en el mercado o puede prepararse mediante un procedimiento conocido o similar, o parecido, y puede ilustrarse el

significados que se han definido anteriormente.

35 Procedimiento 43

Un compuesto representado por la fórmula general (LIII) anterior puede prepararse sometiendo un compuesto representado por la fórmula general (VIIa) anterior a condensación con un compuesto representado por la fórmula general (LII) anterior en presencia de una base, tal como, por ejemplo, hidruro sódico, terc-butóxido potásico, n-butil 40 litio, bis(trimetilsilil)amida de litio, bis(trimetilsilil)amida sódica o hidróxido sódico en un disolvente inerte. Como un disolvente inerte usado en la reacción puede ilustrarse, por ejemplo, tetrahidrofurano, dimetilsulfóxido, N,Ndimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona, acetonitrilo, o un disolvente mixto de los mismos. La temperatura de reacción es normalmente de -78 ºC a la temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción es normalmente de 30 minutos a 1 día, que varía en base al material de partida, el disolvente y

45 la temperatura de reacción usados.

Procedimiento 44

Un compuesto representado por la fórmula general (VIIb) anterior puede prepararse sometiendo un compuesto

50 representado por la fórmula general (LIII) anterior a hidrogenación en presencia de un ácido, tal como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico o p-toluenosulfonato de piridinio. Como un disolvente usado en la reacción puede ilustrarse, por ejemplo, tetrahidrofurano, acetona, acetonitrilo, agua,

reflujo, y el tiempo de reacción es normalmente de 30 minutos a 1 día, que varía en base al material de partida, el 55 disolvente y la temperatura de reacción usados.

Como grupos protectores usados en los procedimientos de producción que se han mencionado anteriormente, pueden usarse diversos grupos protectores usados generalmente en la síntesis orgánica. Por ejemplo, como un grupo hidroxi-protector puede ilustrarse un grupo p-metoxibencilo, un grupo bencilo, un grupo metoximetilo, un grupo acetilo, un grupo pivaroílo, un grupo benzoílo, un grupo terc-butildimetilsililo, un grupo terc-butildifenilsililo y un grupo arilo, además, en el caso de que haya dos grupos hidroxi adyacentes, puede ilustrarse un grupo isopropilideno, un grupo ciclopentilideno y un grupo ciclohexilideno. Como un grupo tiol-protector puede ilustrarse, por ejemplo, un

5 grupo p-metoxibencilo, un grupo bencilo, un grupo acetilo, un grupo pivaroílo, un grupo benzoílo y un grupo benciloxicarbonilo. Como un grupo amino-protector puede ilustrarse, por ejemplo, un grupo benciloxicarbonilo, un grupo terc-butoxicarbonilo, un grupo bencilo, un grupo p-metoxibencilo, un grupo trifluoroacetilo, un grupo acetilo y un grupo ftaloílo. Como un grupo carboxilo-protector puede ilustrarse, por ejemplo, un grupo bencilo, un grupo tercbutildimetilsililo y un grupo arilo.

Los compuestos representados por la fórmula general anterior (l) de la presente invención obtenidos mediante los procedimientos de producción anteriores pueden aislarse y se purifican por medios de separación convencionales, tales como, por ejemplo, recristalización fraccional, purificación usando cromatografía, extracción de disolventes y extracción de fase sólida.

15 Los derivados de bencimidazol representados por la fórmula general (I) anterior de la presente invención pueden convertirse en sus sales farmacéuticamente aceptables de la manera habitual. Los ejemplos de dichas sales incluyen sales de adición de ácidos minerales, tales como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico, sales de adición de ácidos con ácidos orgánicos, tales como, por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido ptoluenosulfónico, ácido propiónico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido butírico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido carbónico, ácido benzoico, ácido glutámico y ácido aspártico, sales con bases inorgánicas, tales como, por ejemplo, sal sódica y sal potásica, sales de adición con bases orgánicas, tales como, por ejemplo, N-metil-D-glucamina, N,N'-dibenciletilendiamina, 2-aminoetanol,

25 tris(hidroximetil)aminometano, arginina y lisina.

Los derivados de bencimidazol representados por la fórmula general (I) anterior de la presente invención o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos incluyen sus solvatos con disolventes farmacéuticamente aceptables, tales como, por ejemplo, etanol y agua.

Entre los derivados de bencimidazol representados por la fórmula general (I) anterior de la presente invención, puede haber dos isómeros geométricos, isómero cis (Z) e isómero trans (E), en cada compuesto que tenga un enlace insaturado. En la presente invención, puede emplearse el isómero cis (Z) y el isómero trans (E).

35 Entre los derivados de bencimidazol representados por la fórmula general (I) anterior de la presente invención, puede haber dos isómeros ópticos, el isómero R y el isómero S, en cada compuesto que tenga un átomo de carbono asimétrico que excluye el resto azúcar-residuo. En la presente invención, puede emplearse el isómero R y el isómero S, y también puede emplearse una mezcla de ambos isómeros.

Entre los derivados de bencimidazol representados por la fórmula general (I) anterior de la presente invención, puede haber varios tautómeros. Los compuestos de la presente invención incluyen sus tautómeros.

Además, en la presente invención, también pueden usarse diversos profármacos de los compuestos representados por la fórmula general (I) anterior. El término "profármaco" se refiere a un compuesto obtenido modificando un 45 precursor con un grupo farmacéuticamente aceptable usado generalmente en un profármaco, y se espera que dicho compuesto, por ejemplo, tenga características adicionales, tales como, por ejemplo, una estabilidad mejorada o una larga acción y, por ejemplo, que ejerza una eficacia después que convertirse en el precursor en el tracto intestinal. Los profármacos del compuesto representado por la fórmula general (I) anterior de la presente invención se preparan introduciendo adecuadamente un grupo que forma un profármaco en uno o más grupos seleccionados entre un grupo hidroxi y un grupo amino usando un agente para formar un profármaco, tal como, por ejemplo, un haluro correspondiente del modo habitual y después aislándolo opcionalmente y purificándolo del modo habitual según la ocasión lo requiera (véase "Gekkan-yakuji The clinical pharmacokinetics for proper uses of pharmaceutical drugs", Extra edition, marzo de 2000, Vol. 42, Nº 4, págs. 669-707; "New drug delivery system", expedido por CMC Co. Ltd., 31 de enero de 2000, págs. 67-173). El grupo que forma un profármaco usado en un grupo hidroxi o un

55 grupo amino se selecciona entre el grupo que consiste en alquil C1-6-CO-, alquil C1-6-O-alquil C1-6-CO-, alquil C1-6OCO-alquil C1-6-CO-, alquil C1-6-OCO-y alquil C1-6-O-alquil C1-6-OCO.

En la presente invención, las enfermedades asociadas con una anomalía del nivel de ácido úrico en plasma incluyen, por ejemplo, gota, hiperuricemia, litiasis urinaria, nefropatía hiperuricémica y nefropatía aguda por ácido úrico, especialmente gota e hiperuricemia.

Cuando las composiciones farmacéuticas de la presente invención se emplean como el ingrediente activo en la prevención o tratamiento práctico, la dosificación de un compuesto, representado por la fórmula general (I) anterior o una sal o un profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, se decide apropiadamente dependiendo de la 65 edad, sexo, peso corporal y grado de los síntomas y tratamiento de cada paciente, por ejemplo, que está aproximadamente dentro del intervalo de 1 a 2.000 mg al día por humano adulto en el caso de administración oral y

la dosificación diaria puede dividirse en una o varias dosis y administrarse adecuadamente.

Cuando las composiciones farmacéuticas de la presente invención se emplean en la prevención o tratamiento práctico, se usan diversas formas de dosificación dependiendo de su utilización para la administración oral o 5 parenteral. Como ejemplos de formas de dosificación, se prefieren las formas de administración por vía oral, tales como, por ejemplo, polvos, gránulos finos, gránulos, comprimidos, cápsulas o polvos para la reconstitución.

Estas composiciones farmacéuticas pueden prepararse mezclando con un aditivo farmacéutico apropiado tal como, por ejemplo, excipientes, disgregantes, aglutinantes o lubricantes de acuerdo con métodos farmacéuticamente convencionales y formulando la mezcla, de manera habitual, dependiendo de sus formas de dosificación.

Si se desea, los polvos pueden formularse, por ejemplo, mezclando bien un ingrediente activo, por ejemplo, con excipientes y lubricantes apropiados. Los comprimidos pueden formularse, si se desea, mezclando un ingrediente activo, por ejemplo, con excipientes, disgregantes, aglutinantes y lubricantes apropiados y comprimiendo la mezcla

15 de acuerdo con métodos convencionales. Los comprimidos, si también se desea, pueden recubrirse adecuadamente para proporcionar, por ejemplo, comprimidos con recubrimiento pelicular, comprimidos con recubrimiento de azúcares y comprimidos con recubrimiento entérico. Las cápsulas pueden formularse, si se desea, mezclando bien un ingrediente activo, por ejemplo, con excipientes y lubricantes apropiados, o formulando gránulos o polvos finos de acuerdo con métodos convencionales, y después cargando las composiciones en cápsulas apropiadas. Tales formas de administración por vía oral pueden formularse como preparaciones de liberación inmediata o de liberación sostenida, dependiendo de los métodos de prevención o tratamiento.

Para el tratamiento de la hiperuricemia o gota, el ingrediente activo de la presente invención puede usarse en combinación con un fármaco que no inhiba sustancialmente la absorción de nucleósidos. Como fármacos que 25 pueden usarse en la presente invención para el tratamiento de la hiperuricemia, pueden ilustrarse, por ejemplo, un fármaco uricosúrico, tal como, por ejemplo, probenecid, bucoloma o benzbromarona; un inhibidor de la síntesis del ácido úrico, tal como, por ejemplo, alopurinol, oxipurinol, febuxostat o Y-700; un alcalinizante urinario tal como, por ejemplo, hidrógeno carbonato de sodio, citrato potásico o citrato sódico; y una ácido úrico oxidasa, tal como, por ejemplo, rasburicasa, uricasa PEG-20 o una ácido úrico oxidasa recombinante (uricasa). Además, como fármacos para el tratamiento de gota, pueden ilustrarse, por ejemplo, colchicinas; un agente antiinflamatorio no esteroideo tal como, por ejemplo, indometacina, naproxeno, fenbufeno, pranoprofeno, oxaprozina, quetoprofeno, etoricoxib o tenoxicam; un esteroide adrenocorticoide tal como, por ejemplo, prednisolona. En la presente invención, el ingrediente activo de la presente invención puede usarse en combinación con al menos uno de estos fármacos, y la composición farmacéutica que comprende una combinación de al menos uno de estos fármacos no se limita a una

35 sola preparación formulada simultáneamente con el ingrediente activo de la presente invención e incluye modos de administración tales como una combinación de una preparación distinta formulada por separado a partir de una composición farmacéutica que contiene el ingrediente activo de la presente invención a administrar a los mismos intervalos o a diferentes intervalos de dosificación. Además, en caso de usar en combinación con un fármaco distinto al ingrediente activo de la presente invención, la dosis del compuesto de la presente invención puede disminuirse de acuerdo con la dosificación del otro fármaco usado en combinación con, pudiendo obtenerse, ocasionalmente, un efecto beneficioso más que un efecto aditivo, en la prevención o tratamiento de las enfermedades anteriores y pudiendo evitarse o reducirse los efectos adversos de los fármacos administrados conjuntamente.

Breve descripción de los dibujos

45 La figura 1 es un gráfico que muestra el patrón de la distribución de CNT1 y CNT2 en los tejidos humanos. El eje vertical es el número de moléculas por 1 ng de ADNc (número molecular/ng de ADNC). El eje horizontal es el nombre de tejidos. El gráfico de barras izquierdo muestra CNT1 y el gráfico de barras derecho muestra CNT2.

La figura 2 es un gráfico que muestra el patrón de la distribución de CNT1 a CNT3 en el estómago y los intestinos humanos. El eje vertical es el número de moléculas por 1 ng de ARN total (número molecular/ng de ARN total). El eje horizontal es el nombre de parte. El gráfico barras izquierdo muestra CNT1, el gráfico de barras central muestra el CNT2 y el gráfico de barras derecho muestra CNT3.

55 Mejor modo para realizar la invención

La presente invención se ilustra adicionalmente en más detalle por medio de los Ejemplos de Referencia, los Ejemplos y los Ejemplos de Ensayo. Sin embargo, la presente invención no se limita a los mismos.

Ejemplo de Referencia 1

5,6-Dicloro-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona

Se disolvió 4,5-dicloro-1,2-fenilenodiamina (10 g) en tetrahidrofurano (35 ml), y a la mezcla se le añadió una

65 suspensión de carbonildiimidazol (9,6 g) en tetrahidrofurano (15 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y a la mezcla de reacción se le añadió agua en refrigeración con

hielo. El material insoluble se recogió por filtración y se secó para dar el compuesto del título (11,6 g). 1H RMN (DMSOd6) δ ppm:

7,11 (2H, s), 10,93 (2H, s) 5 Ejemplo de Referencia 2

2,5,6-Tricloro-1H-bencimidazol

Se suspendió 5,6-dicloro-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (11,5 g) en oxicloruro de fósforo (40 ml), y la mezcla se agitó a 120 ºC durante 24 horas. Después de refrigerar la mezcla de reacción, a la mezcla de reacción se le añadió agua, y a la mezcla se le añadió una solución acuosa al 28% de amoniaco para alcalinizarla. El sólido se recogió por filtración y se secó para dar el compuesto del título (5,0 g).1H RMN (DMSOd6) δ ppm:

15 7,83 (2H, s a), 13,30-14,00 (1H, a)

Ejemplo de Referencia 3

2-Cloro-1-(2,3,5-tri-O-acetil-β-D-ribofuranosil)-1H-bencimidazol

Se suspendieron 2-clorobencimidazol (7,5 g) y N,O-bis(trimetilsilil)acetoamida (18,3 ml) en acetonitrilo (150 ml), y la mezcla se agitó a 80 ºC durante 1 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. A la mezcla se le añadió trimetilsilil éster del ácido trifluorometanosulfónico (17,9 ml), y la mezcla se agitó durante 15 minutos. A

25 la mezcla de reacción se le añadió 1,2,3,5-tetra-O-acetil-D-ribofuranosa (17,3 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano = 1/10) para dar el compuesto del título (12,4 g). 1H RMN (CDCl3) δ ppm:

2,05 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,22 (3H, s), 4,30-4,60 (3H, m), 5,51 (1H, dd, J = 4,0 Hz, 6,6 Hz), 5,65 (1H, dd, J = 6,6 Hz, 7,3 Hz), 6,24, (1H, J = 7,3 Hz), 7,20-7,40 (2H, m), 7,61 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,71 (1H, d, J = 7,4 Hz) 35 Ejemplo de Referencia 4

El siguiente compuesto se preparó de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 3 usando los materiales correspondientes. 1-(2,3,5-Tri-O-acetil-β-D-ribofuranosil)-2,5,6-tricloro-1H-bencimidazol 1H RMN (CDCl3) δ ppm:

2,05 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,32 (3H, s), 4,30-4,45 (2H, m), 4,55-4,65 (1H, m), 5,46 (1H, dd, J = 2,7 Hz, 6,8 Hz), 5,50 (1H, dd, J = 6,8 Hz, 7,5 Hz), 6,18, (1H, J = 7,5 Hz), 7,80 (1H, s), 7,81 (1H, s) 45 Ejemplo de Referencia 5

2-Cloro-1-(β-D-ribofuranosil)-1H-bencimidazol

Se disolvió 2-cloro-1-(2,3,5-tri-O-acetil-β-D-ribofuranosil)-1H-bencimidazol (12,3 g) en metanol (150 ml). A la mezcla se le añadió una solución al 28% de metóxido sódico-metanol (1 ml), y la mezcla se agitó durante 1 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (8,5 g). 1H RMN (DMSOd6) δ ppm:

55 3,60-3,78 (2H, m), 3,90-4,03 (1H, m), 4,13 (1H, dd, J = 2,2 Hz, 5,8 Hz), 4,50 (1H, dd, J = 5,8 Hz, 7,5 Hz), 5,89 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,15-7,35 (2H, m), 7,62 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,99 (1H, d, 7,5 Hz)

Ejemplo de Referencia 6

El siguiente compuesto se preparó de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 5 usando los materiales correspondientes. 1-(β-D-Ribofuranosil)-2,5,6-tricloro-1H-bencimidazol 1H RMN (DMSOd6) δ ppm:

65 3,60-3,80 (2H, m), 3,95-4,25 (2H, m), 4,35-4,50 (1H, m), 5,20-5,60 (3H, m), 5,89 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,97 (1H, s), 8,56 (1H, s)

Ejemplo de Referencia 7

5 2-Azido-1-(2,3,5-tri-O-acetil-β-D-ribofuranosil-1H-bencimidazol

Se disolvió 2-cloro-1-(2,3,5-tri-O-acetil-β-D-ribofuranosil)-1H-bencimidazol (1,0 g) en N,N-dimetilformamida (10 ml). A la mezcla se le añadió azida sódica (1,1 g), y la mezcla se agitó a 100 ºC durante 24 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se

10 secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente de acetato de etilo/hexano = 1/2) para dar el compuesto del título (0,45 g).1H RMN (CDCl3) δ ppm:

15 2,06 (3H, s), 2,16 (3H, s), 2,19 (3H, s), 4,30-4,50 (3H, m), 5,51 (1H, dd, J = 4,1 Hz, 6,5 Hz), 5,70 (1H, dd, J = 6,5 Hz, 6,7 Hz), 5,59 (1H, d, J = 6,7 Hz), 7,15-7,35 (2H, m), 7,47 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,63 (1H, d, J = 8,0 Hz)

Ejemplo de Referencia 8

20 2-Amino-1-(2,3,5-tri-O-acetil-β-D-ribofuranosil)-1H-bencimidazol

Se disolvió 2-azido-1-(2,3,5-tri-O-acetil-β-D-ribofuranosil)-1H-bencimidazol (100 mg) en metanol (2 ml). A la solución se le añadió una cantidad catalítica de polvo al 10% de paladio-carbono, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno durante 1 horas. El material insoluble se retiró por filtración, y el disolvente

25 del filtrado se retiró a presión reducida para dar el compuesto del título (97 mg).1H RMN (CDCl3) δ ppm:

1,99 (3H, s), 2,16 (3H, s), 2,17 (3H, s), 4,27-4,43 (2H, m), 4,55-4,68 (1H, m), 5,07 (2H, s a), 5,43 (1H, dd, J = 3,7 Hz, 6,6 Hz), 5,57 (1H, dd, J = 6,6 Hz, 7,5 Hz), 6,04 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,08 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,15 (1H, t, J = 7,8 Hz), 30 7,21 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,42 (1H, d, J = 7,8 Hz)

Ejemplo de Referencia 9

4-Benciloxi-3-hidroxibenzaldehído

35 Se suspendieron 3,4-dihidroxibenzaldehído (21,6 g) y carbonato potásico (21,56 g) en N,N-dimetilformamida (200 ml). A la mezcla se le añadió gota a gota bromuro de bencilo (18,5 ml) en refrigeración, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. A la mezcla de reacción se le añadieron gota a gota 2 mol/l de ácido clorhídrico (400 ml), y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y

40 se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente de acetato de etilo/hexano = 1/5) para dar el compuesto del título (19,0 g).1H RMN (CDCl3) δ ppm:

45 5,20 (2H, s), 7,04 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,20-7,60 (7H, m), 9,84 (1H, s)

Ejemplo de Referencia 10 El siguiente compuesto se preparó de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 9 usando los materiales correspondientes.

50 3-Benciloxibenzonitrilo 1H RMN (CDCl3) δ ppm:

5,08 (2H, s), 7,13-7,50 (9H, m)

55 Ejemplo de Referencia 11

3-Metoxi-4-fenilbenzonitrilo

Se disolvieron 4-hidroxi-3-metoxibenzonitrilo (14,9 g) y piridina (24 ml) en diclorometano (150 ml). A la mezcla

60 agitada se le añadió gota a gota trifluorometanosulfónico anhídrido (19, 4 ml) en refrigeración. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se le añadió ácido clorhídrico diluido, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró a presión reducida para dar el éster del ácido trifluorometanosulfónico. El éster del ácido trifluorometanosulfónico obtenido, ácido fenilborónico (14,7 g), bromuro de tetrabutilamonio (1, 6 g),

65 carbonato sódico (21,2 g), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (5,7 g) y agua (24 ml) se suspendieron en tolueno (150 ml), y la mezcla se agitó a 80 ºC durante 12 horas. El material insoluble se retiró por filtración a través de celite, y el disolvente del filtrado se retiró a presión reducida. Al residuo se le añadió gota a gota agua, y después se le añadió salmuera, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por

5 cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano = 1/5) para dar el compuesto del título (18,0 g).1H RMN (CDCl3) δ ppm:

3,84 (3H, s), 7,15-7,60 (8H, m) 10 Ejemplo de Referencia 12

El siguiente compuesto se preparó de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 11 usando los materiales correspondientes. 15 2-Metoxi-4-fenilbenzaldehído 1H RMN (CDCl3) δ ppm:

4,01 (3H, s), 7,17 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,20-7,70 (6H, m), 7,90 (1H, d, J = 8,3 Hz), 10,49 (1H, s)

20 Ejemplo de Referencia 13

4-Benciloxi-3-hidroxibenzonitrilo

Se suspendieron 4-benciloxi-3-hidroxibenzaldehído (19,0 g), clorhidrato de hidroxilamina (8,6 g), acetato sódico

25 (13,7 g) y agua (30 ml) en etanol (150 ml), y la mezcla se agitó a 80 ºC durante 8 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua (100 ml), y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró a presión reducida para dar el compuesto oxima. El compuesto oxima obtenido se disolvió en diclorometano (100 ml), y a la mezcla de reacción se le añadió piridina (20 ml). A la mezcla agitada se le añadió gota a gota anhídrido trifluoroacético (35,3 ml) en

30 refrigeración. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. A la mezcla agitada se le añadieron 2 mol/l de ácido clorhídrico (100 ml), y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y salmuera sucesivamente y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente de acetato de etilo/hexano = 1/10 ) para dar el compuesto del título (11,0 g).

35 1H RMN (CDCl3) δ ppm:

5,17 (2H, s), 5,82 (1H, s), 6,96 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,13-7,25 (2H, m), 7,35-7,50 (5H, m)

Ejemplo de Referencia 14 40 3-Hidroxi-4-fenilbenzonitrilo

Se disolvió 3-metoxi-4-fenilbenzonitrilo (17,8 g) en diclorometano (200 ml). A la mezcla agitada se le añadió gota a gota tribromuro de boro (14 ml) en refrigeración, y la mezcla se agitó a una temperatura continua durante 6 horas. A

45 la mezcla de reacción agitada se le añadió gota a gota agua (200 ml) en refrigeración, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente de acetato de etilo/hexano = 1/5) para dar el compuesto del título (11,0 g).1H RMN (CDCl3) δ ppm:

50 5,55 (1H, s a), 7,20-7,60 (8H, m)

Ejemplo de Referencia 15

55 El siguiente compuesto se preparó de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 14 usando los materiales correspondientes. 2-Hidroxi-4-fenilbenzaldehído 1H RMN (CDCl3) δ ppm:

60 7,15-7,32 (2H, m), 7,35-7,53 (3H, m), 7,57-7,70 (3H, m), 9,93 (1H, s), 11,12 (1H, s)

Ejemplo de Referencia 16

2-Hidroxi-4-fenilbenzaldehído oxima 65 Se suspendieron 2-hidroxi-4-fenilbenzaldehído (3,7 g), clorhidrato de hidroxilamina (1,4 g), acetato sódico (3,1 g) y agua (10 ml) en etanol (50 ml), y la mezcla se agitó a 80 ºC durante 3 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua (50 ml), y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se retiró a presión reducida para dar el compuesto del título (3,0

5 g). 1H RMN (CDCl3) δ ppm:

7,17 (1H, dd, J = 2,0 Hz, 7,9 Hz), 7,20-7,30 (2H, m), 7,34-7,50 (3H, m), 7,55-7,65 (2H, m), 8,26 (1H, s), 9,87 (1H, s a)

Ejemplo de Referencia 17

El siguiente compuesto se preparó de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 16 usando los materiales correspondientes. 2-Metoxi-4-fenilbenzaldehído oxima

15 1H RMN (CDCl3) δ ppm:

3,93 (3H, s), 7,11 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,20 (1H, dd, J = 1,6 Hz, 7,9 Hz), 7,33-7,50 (3H, m), 7,55-7,65 (2H, m), 7,78 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,53 (1H, s)

Ejemplo de Referencia 18

4-Benciloxi-3-(4-benciloxibutoxi)benzonitrilo

Se disolvieron 4-benciloxi-3-hidroxibenzonitrilo (3,4 g) y carbonato potásico (6,3 g) en N,N-dimetilformamida (20 ml).

25 A la mezcla se le añadió bencil 4-bromobutil éter (3 ml), y la mezcla se agitó a 50 ºC durante 16 horas. A la mezcla de reacción se le añadieron gota a gota de 2 mol/l de ácido clorhídrico (4 ml), y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano = 1/5) para dar el compuesto del título (5,9 g).1H RMN (CDCl3) δ ppm:

1,70-2,10 (4H, m), 3,55 (2H, t, J = 6,1 Hz), 4,04 (2H, t, J = 6,5 Hz), 4,49 (2H, s), 5,17 (2H, s), 6,90 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,08 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 1,9 Hz, 8,2 Hz), 7,24-7,45 (10H, m)

35 Ejemplo de Referencia 19

El siguiente compuesto se preparó de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 18 usando los materiales correspondientes. 3-(3-Benciloxipropoxi)benzonitrilo 1H RMN (CDCl3) δ ppm:

1,95-2,25 (2H, m), 3,65 (2H, t, J = 6,0 Hz), 4,10 (2H, t, J = 6,0 Hz), 9,52 (2H, s), 7,00-7,50 (9H, m)

Ejemplo de Referencia 20 45 4-Hidroxi-3-(4-hidroxibutoxi)benzonitrilo

Se disolvió 4-benciloxi-3-(4-benciloxibutoxi)benzonitrilo (4,0 g) en un disolvente mixto de ácido trifluoroacético (9 ml), dimetilsulfuro (0,5 ml) y agua (5 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano = 1/5) para dar el compuesto del título (1,0 g). 1H RMN (CDCl3) δ ppm:

1,90-2,05 (4H, m), 4,05-4,20 (2H, m), 4,40-4,55 (2H, m), 6,06 (1H, s), 6,98 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,07 (1H, d, J = 1,8 55 Hz), 7,24 (1H, dd, J = 1,8 Hz, 8,3 Hz)

Ejemplo de Referencia 21

4-(3-Benciloxifenil)-3-(4-hidroxibutoxi)benzonitrilo

Se disolvieron 4-hidroxi-3-(4-hidroxibutoxi)benzonitrilo (1,0 g) y piridina (1,9 ml) en diclorometano (15 ml), y a la mezcla se le añadió gota a gota trifluorometanosulfónico anhídrido (1,7 ml) en refrigeración. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, y a la mezcla de reacción se le añadió 1 mol/l de ácido clorhídrico (50 ml). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con una solución saturada de 65 hidrogenocarbonato sódico y salmuera sucesivamente y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se

retiró a presión reducida para dar éster del ácido trifluorometanosulfónico. El éster del ácido trifluorometanosulfónico, ácido 3-benciloxifenilborónico (1,3 g), carbonato sódico (1,0 g), tetraquis(trifenilfosfino)paladio (0,3 g) y agua (2 ml) se suspendieron en N,N-dimetilformamida (15 ml), y la mezcla se agitó a 80 ºC durante 12 horas. A la mezcla de reacción se le añadió gota a gota 1 mol/l de ácido clorhídrico (30 ml), y la mezcla resultante se extrajo con acetato

5 de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice aminopropilado (eluyente: acetato de etilo/hexano = 1/5) para dar el compuesto del título (0,8 g).1H RMN (CDCl3) δ ppm:

1,60-1,72 (2H, m), 1,78-1,90 (2H, m), 3,62 (2H, t, J = 6,5 Hz), 4,02 (2H, t, J = 6,2 Hz), 5,10 (2H, s), 6,90-7,50 (12H, m)

Ejemplo de Referencia 22

15 4-Benciloxi-3-(4-benciloxibutoxi)bencilamina

Se suspendió hidruro de litio y aluminio (2,6 g) en tetrahidrofurano (30 ml), y a la mezcla se le añadió gota a gota una solución de 4-benciloxi-3-(4-benciloxibutoxi)benzonitrilo (5,9 g) en tetrahidrofurano (30 ml) en refrigeración. La mezcla se agitó a 60 ºC durante 2 horas. Después de la mezcla se enfrió en un baño de hielo, a la mezcla de reacción se le añadieron sucesivamente etanol y agua. A la mezcla de reacción se le añadió sulfato sódico anhidro, y el material insoluble se retiró por filtración a través de celite. El filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice aminopropilado (eluyente de acetato de etilo/hexano = 1/5) para dar el compuesto del título (2,5 g).1H RMN (CDCl3) δ ppm:

25 1,70-2,00 (4H, m), 3,55 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,78 (2H, s), 4,06 (2H, t, J = 6,5 Hz), 4,49 (2H, s), 5,10 (2H, s), 6,70-7,00 (3H, m), = 7,20-7,50 (10H, m)

Ejemplo de Referencia 23

Los siguientes compuestos se prepararon de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 20 usando el compuesto nitrilo o el compuesto oxima correspondiente. 3-Metoxi-4-fenilbencilamina 1H RMN (CDCl3) δ ppm:

35 3,83 (3H, s), 3,92 (2H, s), 6,80-7,70 (8H, m) 2-Metoxi-4-fenilbencilamina

1H RMN (CDCl3) δ ppm:

3,87 (2H, s), 3,92 (3H, s), 7,00-7,70 (8H, m)

3-(3-Benciloxipropoxi)bencilamina

1H RMN (CDCl3) δ ppm:

45 1,95-2,15 (2H, m), 3,65 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,83 (2H, s), 4,07 (2H, t, J = 6,1 Hz), 4,51 (2H, s), 6,70-7,50 (9H, m)

3-Hidroxi-4-fenilbencilamina

1H RMN (DMSOd6) δ ppm:

3,67 (2H, s), 6,83 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,91 (1H, s), 7,16 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,26 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,37 (2H, t, J = 7,7 Hz), 7,52 (2H, d, J = 7,7 Hz)

2-Hidroxi-4-fenilbencilamina 1H RMN (CDCl3) δ ppm:

55 4,17 (2H, s), 6,95-7,70 (8H, m)

3-Benciloxibencilamina

1H RMN (CDCl3) δ ppm:

3,85 (2H, s), 5,08 (2H, s), 6,86 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,91 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,96 (1H, s), 7,20-7,50 (6H, m)

4-(3-Benciloxifenil)-3-(4-hidroxibutoxi)bencilamina 1H RMN (CDCl3) δ ppm:

65 1,60-1,72 (2H, m), 1,75-1,90 (2H, m), 3,60 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,89 (2H, s), 4,02 (2H, t, J = 6,2 Hz), 5,09 (2H, s), 6,857,55 (12H, m)

Ejemplo de Referencia 24 5 3-(4-Acetoxibutoxi)-5-hidroxibenzaldehído

Se suspendieron 3,5-dihidroxibenzaldehído (0,96 g) y carbonato potásico (1,44 g) en N,N-dimetilformamida (5 ml). A la mezcla se le añadió acetato de 4-bromobutilo (1,49 g) en refrigeración, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. A la mezcla de reacción se le añadió 1 mol/l de ácido clorhídrico, y la mezcla resultante se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y salmuera sucesivamente y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 1/5) para dar el compuesto del título (0,57 g).

15 1H RMN (CDCl3) δ ppm:

1,75-1,95 (4H, m), 2,07 (3H, s), 3,95-4,25 (4H, m), 5,65 (1H, s), 6,67 (1H, s), 6,90-7,05 (2H, m), 9,88 (1H, s)

Ejemplo de Referencia 25

3-(4-Benciloxibutoxi)-4-hidroxibenzaldehído

Se suspendieron 3,4-dihidroxibenzaldehído (0,1 g) y hidruro sódico (60%, 0,064 g) en N,N-dimetilformamida (2 ml), y a la mezcla de reacción se le añadió bencil 4-bromobutiléter (0,185 g) en refrigeración. La mezcla se agitó a

25 temperatura ambiente durante 17 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 1/3) para dar el compuesto del título (0,1 g).1H RMN (CDCl3) δ ppm:

1,70-1,85 (2H, m), 1,90-2,05 (2H, m), 3,56 (2H, t, J = 6,1 Hz), 4,15 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,53 (2H, s), 6,42 (1H, s), 7,03 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,20-7,50 (7H, m), 9,81 (1H, s)

Ejemplo de Referencia 26

35 3-(4-Acetoxibutoxi)-5-fenilbenzaldehído

Se disolvieron 3-(4-acetoxibutoxi)-5-hidroxibenzaldehído (0,35 g) y piridina (0,50 ml) en diclorometano (5 ml), y a la mezcla se le añadió gota a gota trifluorometanosulfónico anhídrido (0,27 ml) en refrigeración. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se le añadió 1 mol/l de ácido clorhídrico, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se retiró a presión reducida para dar el éster del ácido trifluorometanosulfónico. El éster del ácido trifluorometanosulfónico obtenido, ácido fenilborónico (0,20 g), carbonato potásico (0,29 g), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,08 g) y agua (1 ml) se suspendieron en N,N-dimetilformamida (5 ml), y la mezcla se

45 agitó a 80 ºC durante 12 horas. El material insoluble se retiró por filtración a través de celite, y el filtrado se concentró a presión reducida. Al residuo se le añadió gota a gota agua, y después se le añadió salmuera, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente de acetato de etilo/hexano = 1/5) para dar el compuesto del título (0,22 g). 1H RMN (CDCl3) δ ppm:

1,80-2,00 (4H, m), 2,06 (3H, s), 4,05-4,25 (4H, m), 7,30-7,52 (5H, m), 7,56-7,75 (3H, m), 10,04 (1H, s)

Ejemplo de Referencia 27

55 El siguiente compuesto se preparó de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 26 usando los materiales correspondientes. 3-(4-Benciloxibutoxi)-4-(3-metoxicarbonilfenil)-benzaldehído 1H RMN (CDCl3) δ ppm:

1,60-1,95 (4H, m), 3,47 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,91 (3H, s), 4,09 (2H, t, J = 6,2 Hz), 4,45 (2H, s), 6,95-7,70 (9H, m), 7,76 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,04 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,25 (1H, s), 10,00 (1H, s)

3-Metoxi-4-fenilbenzaldehído 65 1H RMN (CDCl3) δ ppm: 3,89 (3H, s), 7,30-7,65 (8H, m), 10,01 (1H, s)

3-(4-Benciloxibutoxi)-4-(3-metanosulfonilfenil)benzaldehído 1H RMN (CDCl3) δ ppm:

5 1,60-1,95 (4H, m), 3,04 (3H, s), 3,49 (2H, t, J = 6,1 Hz), 4,10 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,46 (2H, s), 7,20-7,70 (9H, m), 7,83 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,93 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,19 (1H, s), 10,01 (1H, s)

4-(3-Hidroxifenil)benzaldehído 10 1H RMN (CDCl3) δ ppm:

6,60-8,00 (8H, m), 10,06 (1H, s)

Ejemplo de Referencia 28 15 3-Hidroxi-4-fenilbenzaldehído

Se disolvió 3-metoxi-4-fenilbenzaldehído (23,0 g) en diclorometano (150 ml). A la mezcla agitada se le añadió gota a gota tribromuro de boro (15,4 ml) en refrigeración, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la 20 mezcla de reacción agitada se le añadió gota a gota agua (20 ml) en refrigeración, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se suspendió en metanol (100 ml) y 2 mol/l de ácido clorhídrico (50 ml), y la mezcla se agitó a 50 ºC durante 2 horas. A la mezcla de reacción se le añadió salmuera, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de

25 magnesio anhidro. El disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano = 1/5) para dar el compuesto del título (13,8 g).1H RMN (CDCl3) δ ppm:

5,43 (1 H, s), 7,30-7,65 (8H, m), 9,99 (1H, s) 30 Ejemplo de Referencia 29

4-Fluoro-3-metoximatoxibenzaldehído

35 Se disolvieron 4-fluoro-3-hidroxibenzaldehído (11,9 g) y N,N-diisopropiletilamina (44 ml) en diclorometano (100 ml). A la mezcla se le añadió clorometilmetiléter (13 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. A la mezcla de reacción se le añadió gota a gota 1 mol/l de ácido clorhídrico (250 ml), y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró a presión reducida para dar el compuesto del título (14,5 g).

40 1H RMN (CDCl3) δ ppm:

3,54 (3H, s), 5,29 (2H, s), 7,20-7,30 (1H, m), 7,50-7,60 (1H, m), 7,70-7,80 (1H, m), 9,92 (1H, s)

Ejemplo de Referencia 30 45 3-Metoximatoxi-4-(morfolin-4-il)benzaldehído

Se suspendieron 4-fluoro-3-metoximatoxibenzaldehído (1,12 g), morfolina (0,8 ml), carbonato potásico (1,26 g) y agua (3 ml) en dimetilsulfóxido (10 ml), y la mezcla se agitó a 100 ºC durante 18 horas. A la mezcla de reacción se le

50 añadió una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano = 1/5) para dar el compuesto del título (0,8 g).1H RMN (CDCl3) δ ppm:

55 3,15-3,30 (4H, m), 3,53 (3H, s), 3,80-3,95 (4H, m), 5,27 (2H, s), 6,98 (1H, d, J = 8, 2 Hz), 7,51 (1H, dd, J = 2,0 Hz, 8,2 Hz), 7,59 (1H, d, J = 2,0 Hz), 9,85 (1H, s)

Ejemplo de Referencia 31 60 3-Hidroxi-4-(morfolin-4-il)benzaldehído

Se disolvió 3-metoximatoxi-4-(morfolin-4-il)benzaldehído (0,3,5 g) en metanol (10 ml). A la mezcla se le añadieron 2 mol/l de ácido clorhídrico (5 ml), y la mezcla se agitó a 60 ºC durante 18 horas. A la mezcla de reacción se le añadió 65 una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa

orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró a presión reducida para dar el compuesto del título (0,29 g). 1H RMN (CDCl3) δ ppm:

5 2,90-3,02 (4H, m), 3,80-3,95 (4H, m), 6,55-6,75 (1H, m), 7,20-7,30 (1H, m), 7,40-7,50 (2H, m), 9,91 (1H, s)

Ejemplo de Referencia 32

3-(4-Benciloxibutoxi)-4-(morfolin-4-il)benzaldehído

Se suspendieron 3-hidroxi-4-(morfolin-4-il)benzaldehído (0,28 g) y carbonato potásico (0,38 g) en N,Ndimetilformamida (2 ml). A la mezcla de reacción se le añadió bencil 4-bromobutiléter (0,36 g), y la mezcla se agitó a 50 ºC durante 16 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El filtrado se concentró a

15 presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 1/5) para dar el compuesto del título (0,50 g).1H RMN (CDCl3) δ ppm:

1,70-1,85 (2H, m), 1,90-2,05 (2H, m), 3,15-3,30 (4H, m), 3,55 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,80-3,95 (4H, m), 4,09 (2H, t, J = 6,5 Hz), 4,09 (2H, t, J = 6,5 Hz), 4,53 (2H, s), 6,94 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,20-7,50 (7H, m), 9,84 (1H, s)

Ejemplo de Referencia 33

3-(N-t-Butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)benzaldehído

25 Se suspendieron 3-hidroxibenzaldehído (0,98 g), 1-t-butoxicarbonil-4-hidroxipiperidina (2,41 g) y trifenilfosfina (3,15 g) en tetrahidrofurano (10 ml). A la mezcla se le añadió gota a gota una solución al 40% de éster diisopropílico del ácido azodicarboxílico-tolueno (6,1 ml) en refrigeración, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 horas. El disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano = 1/3) para dar el compuesto del título (0,74 g).1H RMN (CDCl3) δ ppm:

1,47 (9H, s), 1,70-1,82 (2H, m), 1,88-2,00 (2H, m), 3,30-3,40 (2H, m), 3,65-3,80 (2H, m), 4,50-4,60 (1H, m), 7,13-7,23 (1H, m), 7,35-7,50 (3H, m), 9,97 (1H, s) 35 Ejemplo de Referencia 34

4-Etoxi-3-hidroxibenzaldehído

Se suspendieron 3,4-dihidroxibenzaldehído (101,6 g) y carbonato potásico (101,7 g) en N,N-dimetilformamida (500 ml). A la mezcla se le añadió gota a gota yoduro de etilo (58,8 ml) en refrigeración, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. A la mezcla de reacción se le añadieron gota a gota de 2 mol/l de ácido clorhídrico (500 ml), y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo obtenido se

45 purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente de acetato de etilo/hexano = 1/1) para dar el compuesto del título (74,3 g).1H RMN (CDCl3) δ ppm:

1,50 (3H, t, J = 7,0 Hz), 4,22 (2H, c, J = 7,0 Hz), 5,76 (1H, s), 6,95 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,35-7,50 (2H, m), 9,84 (1H, s)

Ejemplo de Referencia 35

El siguiente compuesto se preparó de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 34 usando los materiales correspondientes. 55 3-Hidroxi-4-propoxibenzaldehído

Ejemplo de Referencia 36

3-(3-Cloropropoxi)-4-etoxibenzaldehído

Se suspendieron 4-etoxi-3-hidroxibenzaldehído (74,3 g) y carbonato potásico (111,3 g) en N,N-dimetilformamida (350 ml). A la mezcla se le añadió gota a gota 1-bromo-3-cloropropano (79,6 ml) en refrigeración, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. A la mezcla de reacción se le añadieron gota a gota de 2 mol/l de ácido clorhídrico (300 ml), y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con 65 salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano = 1/5) para

dar el compuesto del título (69,8 g).

1H RMN (CDCl3) δ ppm:

1,49 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,20-2,40 (2H, m), 3,78 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,17 (2H, t, J = 7,0 Hz), 4,22 (2H, t, J = 5,8 Hz), 5 6,96 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,38-7,52 (2H, m), 9,84 (1H, s)

Ejemplo de Referencia 37

Los siguientes compuestos se prepararon de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 36 usando los materiales correspondientes. 3-(3-Cloropropoxi)-4-fenilbenzaldehído. 1H RMN (CDCl3) δ ppm:

2,10-2,25 (2H, m), 3,50-3,70 (2H, m), 4,10-4,30 (2H, m), 7-30-7,70 (8H, m), 10,01 (1H, s)

15 4-Benciloxi-3-(3-cloropropoxi)benzaldehído 1H RMN (CDCl3) δ ppm:

2,15-2,40 (2H, m), 3,65-3,85 (2H, m), 4,15-4,35 (2H, m), 5,21 (2H, s), 6,95-7,55 (8H, m), 9,84 (1H, s)

3-(3-Cloropropoxi)-4-metoxibenzaldehído 3-(3-Cloropropoxi)benzaldehído 3-(3-Cloropropoxi)-4-propoxibenzaldehído 4-(3-Cloropropoxifenil)benzaldehído

25 Ejemplo de Referencia 38

3,5-Bis(4-acetoxibutoxi)benzaldehído Se suspendieron 3,5-dihidroxibenzaldehído (0,49 g) y carbonato potásico (1,48 g) en N,N-dimetilformamida (5 ml). A la mezcla se le añadió acetato de 4-bromobutilo (1,46 g) en refrigeración, y la mezcla se agitó a 50 ºC durante 16 horas. A la mezcla de reacción se le añadió 1 mol/l de ácido clorhídrico, y la mezcla resultante se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y salmuera sucesivamente y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 1/5) para dar el compuesto del título (0,30 g).

35 1H RMN (CDCl3) δ ppm:

1,75-1,95 (8H, m), 2,05 (6H, s), 3,95-4,25 (8H, m); 6,69 (1H, s), 6,99 (2H, s), 9,89 (1H, s)

Ejemplo de Referencia 39

3-(4-Benciloxibutilamino)benzonitrilo

Se suspendieron 3-aminobenzonitrilo (0,45 g) y carbonato potásico (1,05 g) en N,N-dimetilformamida (5 ml). A la mezcla de reacción se le añadió bencil 4-bromobutil éter (0,63 g), y la mezcla se agitó a 50 ºC durante 16 horas. A la

45 mezcla de reacción se le añadió 1 mol/l de ácido clorhídrico, y la mezcla resultante se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y salmuera sucesivamente y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 1/1) para dar el compuesto del título (0,45 g).1H RMN (CDCl3) δ ppm:

1,65-1,85 (4H, m), 3,05-3,20 (2H, m), 3,45-3,60 (2H, m), 4,00-4,10 (1H, m), 4,52 (2H, s), 6,65-6,75 (2H, m), 6,91 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,17 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,23-7,45 (5H, m)

55 Ejemplo de Referencia 40

3-[N-(4-Benciloxibutil)-N-metilamino]benzonitrilo

Se suspendieron 3-(4-benciloxibutilamino)benzonitrilo (0,22 g) y carbonato potásico (0,21 g) en N, Ndimetilformamida (5 ml). A la mezcla de reacción se le añadió yoduro de metilo (0,16 g), y la mezcla se agitó a 50 ºC durante 16 horas. A la mezcla de reacción se le añadió 1 mol/l de ácido clorhídrico, y la mezcla resultante se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y salmuera sucesivamente y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 1/1) para dar el

65 compuesto del título (0,22 g).

1H RMN (CDCl3) δ ppm:

1,55-1,80 (9H, m), 2,93 (3H, s), 3,25-3,40 (2H, m), 3,95-3,55 (2H, m), 4,51 (2H, s), 6,75-6,95 (3H, m), 7,15-7,40 (6H, m) 5 Ejemplo de Referencia 41

3-(4-Acetoxibutilsulfanil)benzonitrilo

10 Se suspendieron 3-mercaptobenzonitrilo (0,40 g) y carbonato potásico (0,61 g) en N,N-dimetilformamida (5 ml). A la mezcla de reacción se le añadió acetato de 4-bromobutilo (0,63 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. A la mezcla de reacción se le añadió 1 mol/l de ácido clorhídrico, y la mezcla resultante se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y salmuera sucesivamente y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo

15 obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 1/5) para dar el compuesto del título (0,75 g). 1H RMN (CDCl3) δ ppm:

1,65-1,90 (4H, m), 2,05 (3H, s), 2,94-3,05 (2H, m), 4,03-4,20 (2H, m), 7,30-7,60 (4H, m) 20 Ejemplo de Referencia 42

3-(4-Hidroxibutilsulfanil)bencilamina

25 Se suspendió hidruro de litio y aluminio (0,20 g) en tetrahidrofurano (15 ml). A la mezcla se le añadió 3-(4acetoxibutilsulfanil)benzonitrilo (0,75 g) en refrigeración. La mezcla se agitó a 60 ºC durante 2 horas, y la mezcla se enfrió en refrigeración. A la mezcla de reacción se le añadieron gota a gota etanol y agua sucesivamente, y después se le añadió éter dietílico. A la mezcla de reacción se le añadió sulfato sódico anhidro, y el material insoluble se retiró por filtración. El filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (0,22 g).

30 1H RMN (CDCl3) δ ppm:

1,60-1,85 (4H, m), 2,97 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,67 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,8-5 (2H, s), 7,05-7,40 (4H, m)

Ejemplo de Referencia 43

35 Los siguientes compuestos se prepararon de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 42 usando los materiales correspondientes. 3-(4-Benciloxibutilamino)bencilamina 1H RMN (CDCl3) δ ppm:

40 1,60-1,80 (4H, m), 3,05-3,25 (2H, m), 3,44-3,60 (2H, m), 3,77 (2H, s), 4,51 (2H, s), 6,46 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,52 (1H, s), 6,62 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,14 (1H, dd, J = 7,6 Hz, 7,9 Hz), 7,29-7,45 (5H, m)

3-[N-(4-Benciloxibutil)-N-metilamino]bencilamina 45 1H RMN (CDCl3) δ ppm:

1,55-1,80 (4H, m), 2,92 (3H, s), 3,25-3,40 (2H, m), 3,43-3,58 (2H, s), 3,79 (2H, s), 4,50 (2H, s), 6,50-6,70 (3H, m), 7,10-7,45 (6H, m)

50 Ejemplo de Referencia 44

3-Benciloxi-4-formilbenzonitrilo

Se suspendieron 4-formil-3-hidroxibenzonitrilo (4,0 g) y carbonato potásico (3,76 g) en N,N-dimetilformamida (20 ml).

55 A la mezcla de reacción se le añadió bromuro de bencilo (3,6 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. A la mezcla de reacción se le añadió 1 mol/l de ácido clorhídrico, y la mezcla resultante se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y salmuera sucesivamente y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 1/1) para dar el

60 compuesto del título (3,0 g). 1H RMN (CDCl3) δ ppm:

5,23 (2H, s), 7,30-7,50 (7H, m), 7,93 (1H, d, J = 7,9 Hz), 10,55 (1H, s)

65 Ejemplo de Referencia 45

3-Benciloxi-4-(3-hidroxipropil)bencilamina

5 Se suspendieron 3-benciloxi-4-formilbenzonitrilo (0,93 g) y bromuro de (carboetoximetil)trifenilfosfonio (2,52 g) en N,N-dimetilformamida (10 ml). A la mezcla de reacción se le añadió t-butóxido potásico (0,66 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. A la mezcla de reacción se le añadió 1 mol/l de ácido clorhídrico, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en tetrahidrofurano (10

10 ml), y la mezcla se añadió gota a gota a una suspensión de hidruro de litio y aluminio (0,20 g) en tetrahidrofurano (15 ml) en refrigeración. La mezcla se agitó a 60 ºC durante 2 horas. Después la mezcla se enfrió en un baño de hielo, y a la mezcla de reacción se le añadieron gota a gota etanol y agua sucesivamente, y después se le añadió éter dietílico. A la mezcla de reacción se le añadió sulfato sódico anhidro, y el material insoluble se retiró por filtración. El filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (0,20 g).

15 1H RMN (CDCl3) δ ppm:

1,75-1,95 (2H, m), 2,75 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3, 58 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,85 (2H, t, J = 6,2 Hz), 5,10 (2H, s), 6,88 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,96 (1H, s), 7,14 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,25-7,55 (5H, m)

20 Ejemplo de Referencia 46

2-[3-(3-Cloropropoxi)-4-etoxibencilamino]-1-(2,3,5-tri-O-acetil-β-D-ribofuranosil)-1H-bencimidazol

Se suspendieron 2-amino-1-(2,3,5-tri-O-acetil-β-D-ribofuranosil)-1H-bencimidazol (13,7 g) y 3-(3-cloropropoxi)-4

25 etoxibenzaldehído (15,3 g) en tetrahidrofurano (150 ml), y la mezcla se agitó a 70 ºC durante 20 horas. A la mezcla de reacción agitada se le añadió triacetoxiborohidruro sódico (21,7 g) en refrigeración, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de

30 sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano = 1/3) para dar el compuesto del título (16,8 g).1H RMN (CDCl3) δ ppm:

1,42 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,83 (3H, s), 1,97 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,20-2,30 (2H, m), 3,76 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,95-4,40 (6H, m), 4,47 (1H, dd, J = 3,6 Hz, 12,4 Hz), 4,68 (2H, s), 5,20-5,45, (2H, m),5,57(1H, dd, J = 6,8 Hz, 7,4 Hz), 6,01 35 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6, 83 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,92 (1H, dd, J = 2,1 Hz, 8,1 Hz), 6,99 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,02-7,25 (3H, m), 7,99 (1H, d, J = 7,8 Hz)

Ejemplo de Referencia 47

40 Los siguientes compuestos se prepararon de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 46 usando los materiales correspondientes. 2-[3-(3-Cloropropoxi)bencilamino)-1-(2,3;5-tri-O-acetil-β-D-ribofuranosil)-1H-bencimidazol 1H RMN (CDCl3) δ ppm:

45 1,81 (3H, s), 1,98 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,18-2,30 (2,H, m), 3,73 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,10 (2H, t, J = 6,0 Hz), 4,22 (1H, dd, J = 2,4 Hz, 12,5 Hz), 4,30-4,38 (1H, m), 4,49 (1H, d, J = 3,4 Hz, 12,5 Hz), 4,65-4,85 (2H, m), 5,30-5,45 (2H, m), 5,56 (1H, dd, J = 6,4 Hz, 7,6 Hz), 6,03 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,81 (1H, dd, J = 2,2 Hz, 8,1 Hz), 6,90-7,00 (2H, m), 7,037,30 (4H, m), 7,49 (1H, d, J = 7,6 Hz)

50 2-[4-Benciloxi-3-(3-cloropropoxi)bencilamino]-1-(2,3,5-tri-O-acetil-β-D-ribofuranosil)-1H-bencimidazol 1H RMN (CDCl3) δ ppm:

1,80 (3H, s), 1,97 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,18-2,30 (2H, m), 3,74 (2H, t, J = 6,5 Hz), 4,05-4,40 (4H, m), 4,46 (1H, d, J = 3,5 Hz, 12,5 Hz), 4,67 (2H, d, J = 5,2 Hz), 5,10 (2H, s), 5,25-5,40 (2H, m), 5,57 (1H, dd, J = 6,5 Hz, 7,3 Hz), 6,00 (1H, 55 d, J = 7,3 Hz), 6,80-7,60 (12H, m)

2-[3-(3-Cloropropoxi)-4-fenilbencilamino]-1-(2,3,5-tri-O-acetil-β-D-ribofuranosil)-1H-bencimidazol 1H RMN (CDCl3) δ ppm:

1,83 (3H, s), 1,98 (3H, s), 2,05-2,25 (5H, m), 3,55-3,65 (2H, m), 4,00-4,40 (4H, m), 4,52 (1H, d, J = 3,4 Hz, 12,5 Hz), 4,70-4,90 (2H, m), 5,30-5,50 (2H, m), 5,50 (1H, dd, J = 6,5 Hz, 7,8 Hz), 6,04 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,00-7,60 (12H, m)

5 2-{4-[3-(3-Cloropropoxi)fenil]bencilamino}-1-(2,3,5-tri-O-acetil-β-ribofuranosil)-1H-bencimidazol 1H RMN (CDCl3) δ ppm:

1,77 (3H, s), 2,00 (3H, s), 2,16 (3H, s), 2,20-2,35 (2H, m), 3,60-3,85 (2H, m), 4,10-4,30 (4H, m), 4,50 (1H, d, J = 3,5 10 Hz, 12,7 Hz), 4,75-4,90 (2H, m), 5,30-5,50 (2H, m), 5,57 (1H, dd, J = 6,5 Hz, 7,7 Hz), 6,04 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,857,60 (12H, m)

2-[3-(3-Cloropropoxi)-4-metoxibencilamino]-1-(2,3,5-tri-O-acetil-β-D-ribofuranosil)-1H-bencimidazol 2-[3-(3-Cloropropoxi)-4-propoxibencilamino]-1-(2,3,5-tri-O-acetil-β-D-ribofuranosil)-1H-bencimidazol 15 Ejemplo 1

2-(3-Hidroxi-4-fenilbencilamino)-1-(β-D-ribofuranosil)-1H-bencimidazol

20 Se suspendieron 2-cloro-1-(β-D-ribofuranosil)-1H-bencimidazol (0,21 g) y 3-hidroxi-4-fenilbencilamina (0,19 g) en isobutanol (5 ml). A la mezcla se le añadió trietilamina (0,36 ml), y la mezcla se agitó a reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: metanol/acetato de etilo = 1/20) para dar el compuesto del título (0,1 g). 1H RMN (DMSOd6) δ ppm:

25 3,60-3,80 (2H, m), 3,90-4,20 (2H, m), 4,35-4,65 (3H, m), 5,21 (1H, d, J = 4,4 Hz), 5,25 (1H, d, J = 7,4 Hz), 5,56 (1H, t, J = 4,0 Hz), 5,82 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,80-7,01 (4H, m), 7,10-7,60 (9H, m), 9,44 (1H, s)

Ejemplos 2-11 y Ejemplo de Referencia 48

30 Los compuestos de Tablas 1 y 2 se prepararon de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 1 usando los materiales correspondientes.

[Tabla 1] [Tabla 2]

Ejemplo Nº: Estructura 1H RMN δ ppm:

Ejemplo 2: (DMSO-d6) 3,60-3,80 (2H, m), 3,95-4,03 (1H, m). 4,06-4,18 (1H, m), 4,35-4,50 (1H, m), 4,55-4,70 (2H, m), 5,19 (1H, d, J = 4,4 Hz), 5,29 (1H, d, J = 7,4 Hz), 5,60 (1H, t, J = 4,5 Hz), 5,83 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,80-7,03 (2H, m), 7,17 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,29 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,34 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,40-7,48 (4H, m), 7,50 (1H, t, J = 6,1 Hz), 7,57-7,67 (4H, m)

Ejemplo 3: (DMSO-d6) 3,60-3,80 (5H, m), 3,95-4,20 (2H, m), 4,40-4,50 (1H, m), 4,61 (2H, d, J = 6,2 Hz), 5,21 (1H, d, J = 4,4 Hz), 5,31 (1H, d, J = 7,6 Hz), 5,63 (1H, t, J = 4,4 Hz), 5,84 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,80-7,07 (3H, m), 7,10-7,46 (9H, m), 7,50 (1H, t, J = 6,2 Hz)

Ejemplo 4: (DMSO-d6)3,60-3,80 (2H, m), 3,95-4,02 (1H, m), 4,05-4,15 (1H, m), 4,30-4,45 (1H, m), 4,46-4,64 (2H, m), 5,19 (1H, d, J = 4,2 Hz), 5,29 (1H, d, J = 7,5 Hz), 5,57 (1H, t, J = 4,3 Hz), 5,80 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,88 (1H, t, J = 7,5 Hz), 6,93 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,16 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,28 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,32 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,40-7,60 (3H, m)

Ejemplo Nº: Estructura 1H RMN δ ppm:

Ejemplo 5: (DMSO-d6) 3,60-3,80 (2H, m), 3,96-4,04 (1H, m), 4,07-4,16 (1H, m), 4,30-4,60 (3H, m), 5,22 (1H, d, J = 4,4 Hz), 5,35 (1H, d, J = 7,6 Hz), 5,78 (1H,t, J = 4,1 Hz), 5,80 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,90-7,10 (4H, m), 7,20-7,37 (4H, m), 7,39-7,47 (2H, m), 7,55-7,62 (2H, m), 11,74 (1H, s)

Ejemplo 6: (DMSO-d6) 3,60-3,75 (2H, m), 3,94 (3H, s), 3,96-4,04 (1H, m), 4,08-4,16 (1H, m), 4,40-4,70 (3H, m), 5,22 (1H, d, J = 4,4 Hz), 5,36 (1H, d, J = 7,6 Hz), 5,55 (1H, t, J = 4,4 Hz), 5,85 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6-88 (1H, t, J = 7,6 Hz), 6,94 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,10-7,50 (9H, m), 7,60-7,70 (2H, m)

Ejemplo 7: (DMSOd6) 1,85-2,05 (2H, m), 3,57 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,60-3,80 (2H, m), 3,954,15 (4H, m), 4,35-4,60 (5H, m), 5,81 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,70-7,50 (14H, m)

Ejemplo Nº: Estructura 1H RMN δ ppm:

Ejemplo 8: (DMSO-d6) 1,60-1,85 (4H, m), 3,46 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,60-3,75 (2H, m), 3,90-4,02 (3H, m), 4,06-4,14 (1H, m), 4,35-4,53 (5H, m), 5,04 (2H, s), 5,18 (1H, d, J = 4,5 Hz), 5,26 (1H, d, J = 7,5 Hz), 5,56 (1H, t, J = 4,6 Hz), 5,80 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,80-7,06 (5H, m), 7,10-7,50 (13H, m)

Ejemplo de Referencia 48: (DMSO-d6) 3,60-3,80 (2H, m), 3,95-4,15 (2H, m), 4,30-4,45 (1H, m), 4,61 (2H, d, J = 6,0 Hz), 5,25 (1H, d, J = 4,5 Hz), 5,32 (1H, d, J = 7,6 Hz), 5,68 (1H, t, J = 4,5 Hz), 5,83 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,34 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,37 (1H, s), 7,40-7,49 (4H, m), 7,55-7,66 (4H, m), 7,70 (1H, s), 7,83(1H, t, J = 6,0 Hz)

Ejemplo 9: (CD3OD) 3,75-3,90 (2H, m), 4,05-4,15 (1H, m), 4,26 (1H, dd, J = 2,4 Hz, 5,9 Hz), 4,58 (1H, dd, J = 5,9 Hz, 7,3 Hz), 4,61 (2H, s), 5,97 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,90-7,10 (2H, m), 7,15-7,45 (5H, m), 7,57 (1H,s)

Ejemplo 10: (CDCl3) 3,60-3,80 (2H, m), 4,05-4,15 (4H, m), 4,55-4,65 (1H, m), 5,01 (2H, s), 5,80 (1H, d, J = 6,9 Hz), 6,08 (1H, s a), 6,70-6,90 (3H, m), 6,95-7,50 (10H, m)

Ejemplo Nº: Estructura 1H RMN δ ppm:

Ejemplo 11: (DMSO-d6) 1,43-1,55 (2H, m), 1,60-1,75 (2H, m), 3,33-3,45 (2H, m), 3,60-3,80 (2H, m), 3,90-4,20 (4H, m), 4,35-4,50 (2H, m), 4,59 (2H, d, J = 6,0 Hz), 5,11 (2H, s); 5,21 (1H, d, J = 4,5 Hz), 5,29 (1H, d, J = 7,5 Hz), 5,63 (1H, t, J = 4,5 Hz), 5,83 (1H, d, J = 7,2 Hz), 6,80-7,60 (17H, m)

Ejemplo 12

2-[4-(1H-lmidazol-1-il)bencilamino]-1-(β-D-ribofuranosil)-1H-bencimidazol

5 Se suspendieron 2-amino-1-(2,3,5-tri-O-acetil-β-D-ribofuranosil)-1H-bencimidazol (94 mg) y 4-(1H-imidazol-1il)benzaldehído (41 mg) en tetrahidrofurano (3 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción se le añadió ácido acético (200 μl), y después se añadió triacetoxiborohidruro sódico (56 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Después a la mezcla de reacción se le añadió agua, y la

10 mezcla se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en etanol (2 ml). A la mezcla se le añadieron 5 mol/l de una solución acuosa de hidróxido sódico (0,5 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 horas. A la mezcla de reacción se le añadió ácido acético (1 ml), y la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía preparativa en columna de fase inversa (Shiseido CAPSELL PAC C18UG80, 5 μm, 20 x 50 mm, caudal 30 ml/minutos de gradiente lineal, agua/metanol = 70/30-10/90) para dar el

15 compuesto del título (67 mg). 1H RMN (CD3OD) δ ppm:

3,75-3,90 (2H, m), 4,08-4,18 (1H, m), 4,26 (1H, dd, J = 2,1 Hz, 5,6 Hz), 4,60 (1H, dd, J = 5,6 Hz, 7,6 Hz), 4,66 (1H, d, J = 15,8 Hz), 4,71 (1H, d, J = 15,8 Hz), 5,97 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,94-7,07 (2H, m), 7,12 (1H, s), 7,20-7,32 (2H, m), 20 7,45-7,60 (5H, m), 8,51 (1H, s)

Ejemplo 13

2-[3-(4-Benciloxibutoxi)-4-fenilbencilamino]-1-(β-D-ribofuranosil)-1H-bencimidazol

25 Se suspendieron 2-(3-hidroxi-4-fenilbencilamino)-1-(β-D-ribofuranosil)-1H-bencimidazol (70 mg) y carbonato potásico (65 mg) en N,N-dimetilformamida (1 ml). A la mezcla se le añadió bencil 4-bromobutiléter (45 μl), y la mezcla se agitó a 50 ºC durante 16 horas. El material insoluble se retiró por filtración, y la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: metanol/acetato

30 de etilo = 1/20) para dar el compuesto del título (54 mg).1H RMN (DMSOd6) δ ppm:

1,50-1,80 (4H, m), 3,39 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,60-3,80 (2H, m), 3,90-4,20 (4H, m), 4,39 (2H, s), 9,41 -4,50 (1H, m), 4,59 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5 . 21 (1H, d, J = 4,4 Hz), 5,31 (1H, d, J = 7,1 Hz), 5,62 (1H, t, J = 4,4 Hz), 5,83 (1H, d, J = 35 7,5 Hz), 6,89 (1H, t, J = 7,6 Hz), 6,95 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,02 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,10-7,60 (15H, m)

Ejemplos 14-26 Los compuestos de las Tablas 3 a 6 se prepararon de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 13 usando los materiales correspondientes.

[Tabla 3]

Ejemplo Nº: Estructura 1H RMN δ ppm:

Ejemplo 14: (DMSO-d6)0,89 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,50-1,70 (2H, m), 3,60-3,80 (2H, m), 3,92 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,98-4,05 (1H, m), 4,08-4,16 (1H, m), 4,40-4,50 (1H, m), 4,59 (2H, d, J = 6,0 Hz), 5,83 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,89 (1H, t, J = 7,6 Hz), 6,95 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,01 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,13 (1H, s), 7,17 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,22 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,24-7,55 (7H, m)

Ejemplo 15: (DMSO-d6)1,16 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,60-3,80 (2H, m), 3,95-4,20 (4H, m), 4,35-4,50 (1H, m), 4,58 (2H, d, J = 7,0 Hz), 4,75 (2H, s), 5,21 (1H, d, J = 4,4 Hz), 5,28 (1H, d, J = 7,2 Hz), 5,61 (1H, t, J = 4,5 Hz), 5,83 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,89 (1H, t, J = 7,6 Hz), 6,95 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,02 (1H, s), 7,05 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,17 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,25 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,267,58 (7H, m)

[Tabla 4] [Tabla 5]

Ejemplo Nº: Estructura 1H RMN δ ppm:

Ejemplo 16: (DMSO-d6) 1,80-2,00 (2H, m), 3,48 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,60-3,80 (2H, m), 3,95-4,02 (1H, m), 4,04 (2H, t J=6,0 Hz), 4,09-4,15 (1H, m), 4,41 (2H, s), 4,40-4,48 (1H, m), 4,55-4,65 (2H, m), 5,20 (1H, d, J = 4,4 Hz), 5,29 (1H, d, J = 7,1 Hz), 5,63 (1H, t, J = 4,4 Hz), 5,83 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,89 (1H, t, J = 7,6 Hz), 6,95 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,02 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,10-7,60 (15H, m)

Ejemplo 17: (DMSO-d6) 1,40-1,90 (8H, m), 3,60-3,80 (2H, m), 3,95-4,05 (1H, m), 4,084,15 (1H, m), 4,40-4,50 (1H, m), 4,80 (2H, d, J = 6,2 Hz), 4,70-4,85 (1H, m), 5,21 (1H, d, J = 4,4 Hz), 5,29 (1H, d, J = 7,7 Hz). 5,64 (1H, t, J = 4,4 Hz), 5,83 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,89 (1H, t, J = 7,6 Hz), 6,95 (1H, t, J = 7,6 Hz), 6,99 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,07-7,60 (10H, m)

Ejemplo 18: (DMSO-d6) 0,85 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,25-1,43 (2H, m), 1,53-1,70 (2H, m), 3,60-3,80 (2H, m), 3,90-4,20 (4H, m), 4,40-4,50 (1H, m), 4,55-4,65 (2H, m), 5,21 (1H, d, J = 4,4 Hz), 5,29 (1H, d, J = 7,1 Hz), 5,63 (1H, t, J = 4,4 Hz), 5,83 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,89 (1H, t, J = 7,6 Hz), 6,95 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,01 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,08-7,60 (10H, m)

Ejemplo 19: (DMSOd6) 1,10-1,30 (6H, m), 3,60-3,80 (2H, m), 3,95-4,05 (1H, m), 4,084,16 (1H, m), 4,35-4,65 (4H, m), 5,21 (1H, d, J = 4,4 Hz), 5,29 (1H, d, J = 7,5 Hz), 5,64 (1H, t, J = 4,4 Hz), 5,83 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,89 (1H, t, J = 7,6 Hz), 6,95 (1H, t, J = 7,6 Hz), 6,99 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,10-7,60 (10H, m)

Ejemplo Nº: Estructura 1H RMN δ ppm:

Ejemplo 20: (DMSO-d6) 3,60-3,80 (2H, m), 3,95-4,05 (1H, m), 4,08-4,16 (1H, m), 4,404,52 (1H, m), 4,56-4,70 (2H, m), 5,09 (2H, s), 5,22 (1H, d, J = 4,4 Hz), 5,31 (1H, d, J = 7,4 Hz), 5,63 (1H, t, J = 4,4 Hz), 5,85 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,89 (1H, t, J = 7,6 Hz), 6,96 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,04 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,15-7,60 (15H, m)

Ejemplo Nº: Estructura 1H RMN δ ppm:

Ejemplo 21: (DMSO-d6) 3,60-3,80 (2H, m), 3,96-4,04 (1H, m), 4,08-4,16 (1H, m), 4,354,50 (3H, m), 4,58 (2H, d, J = 6,0 Hz), 5,23 (1H, d, J = 4,5 Hz), 5,32 (1H, d, J = 7,3 Hz), 5,62 (1H, t, J = 4,4 Hz), 5,83 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,89 (1H, t, J = 7,6 Hz), 6,95 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,00-7,60 (13H, m)

Ejemplo 22: (DMSO-d6) 1,15 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,80-1,95 (2H, m), 2,30-2,40 (2H, m), 3,60-3,80 (2H, m), 3,90-4,20 (6H, m), 4,35-4,50 (1H, m), 4,58 (2H, d, J = 7,0 Hz), 5,21 (1H, d, J = 4,4 Hz), 5,28 (1H, d, J = 7,2 Hz), 5,61 (1H, t, J = 4,5 Hz), 5,83 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,89 (1H, t, J = 7,6 Hz), 6,95 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,02 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,12 (1H, s), 7,17 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,22 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,26-7,58 (7H, m)

Ejemplo 23: (DMSO-d6) 1,90-2,10 (2H, m), 3,60-3,80 (4H, m), 3,90-4,20 (4H, m), 4,354,50 (1H, m), 4,58 (2H, d, J = 7,0 Hz), 5,21 (1H, d, J = 4,4 Hz), 5,28 (1H, d, J = 7,2 Hz), 5,63 (1H, t, J = 4,5 Hz), 5,82 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,89 (1H, t, J = 7,6 Hz), 6,95 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,02 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,08 (1H, s), 7,16 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,18-7,40 (5H, m), 7,45-7,60 (3H, m), 7,757,90 (4H, m)

Ejemplo 24: (DMSO-d6) 1,25-1,45 (4H, m), 1,55-1,70 (2H, m), 3,25-3,40 (2H, m), 3,603,80 (2H, m), 3,90-4,20 (4H, m), 4,35-4,50 (1H, m), 4,59 (2H, d, J = 6,3 Hz), 5,21 (1H, d, J = 4,4 Hz), 5,30 (1H, d, J = 7,5 Hz), 5,63 (1H, t, J = 4,4 Hz), 5,83 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,88 (1H, t, J = 7,6 Hz), 6,95 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,01 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,10-7,60 (10H, m)

Ejemplo 25: (DMSO-d6) 1,24 (3H, t, J = 6,9 Hz), 3,60-3,80 (2H, m), 3,95-4,20 (4H, m), 4,35-4,50 (1H, m), 4,59 (2H, d, J = 5,8 Hz), 5,83 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,88 (1H, t, J = 7,6 Hz), 6,95 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,01 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,12 (1H, s), 7,17 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,21 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,24-7,55 (7H, m)

[Tabla 6]

Ejemplo Nº: Estructura 1H RMN δ ppm:

Ejemplo 26: (CD3OD)1,90-2,02 (2H, m), 2,40 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,78-3,90 (2H, m), 4,04 (2H, t, J = 5,7 Hz), 4,10-4,20 (1H, m), 4,28 (1H, dd, J = 2,1 Hz, 5,6 Hz), 4,55-4,75 (3H, m), 5,98 (1H, d, J = 7,0 Hz), 6,90-7,50 (13H, m)

Ejemplo 27

2-[3-(4-Hidroxibutoxi)-4-fenilbencilamino]-1-(β-D-ribofuranosil)-1H-bencimidazol

Se disolvió 2-[3-(4-benciloxibutoxi)-4-fenilbencilamino]-1-(β-D-ribofuranosil)-1H-bencimidazol (35 mg) en etanol (5 ml). A la solución se le añadió una cantidad catalítica de polvo al 10% de paladio-carbono, y la mezcla se agitó a 60

10 ºC en una atmósfera de hidrógeno durante 24 horas. El material insoluble se retiró por filtración, y el disolvente del filtrado se retiró a presión reducida para dar el compuesto del título (21 mg).1H RMN (DMSOd6) δ ppm:

1,40-1,55 (2H, m), 1,60-1,75 (2H, m), 3,30-3,45 (2H, m), 3,60-3,80 (2H, m), 3,90-4,20 (4H, m), 4,35-4,50 (2H, m), 15 4,59 (2H, d, J = 6,3 Hz), 5,21 (1H, d, J = 4,4 Hz), 5,30 (1H, d, J = 7,5 Hz), 5,63 (1H, t, J = 4,4 Hz), 5,83 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,88 (1H, t, J = 7, 6 Hz), 6,95 (1H, t, J = 7, 6 Hz), 7,01 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,10-7,60 (10H, m)

Ejemplos 28-32 Los compuestos de la Tabla 7 se prepararon de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 27 usando 20 los materiales correspondientes.

[Tabla 7]

Ejemplo Nº: Estructura 1H RMN δ ppm:

Ejemplo 28: (DMSO-d6) 1,75-1,95 (2H, m), 3,48-3,58 (2H, m), 3,62-3,76 (2H, m), 3,96-4,03 (3H, m), 4,07-4,14 (1H, m), 4,36-4,46 (1H, m), 4,49-4,57 (2H, m), 5,21 (1H, d, J = 4,4 Hz), 5,30 (1H, d, J = 7,4 Hz), 5,60 (1H, t, J = 4,4 Hz), 5,81 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,70-7,00 (5H, m), 7,16 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,19 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,28 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,45 (1H, t, J = 6,5 Hz)

Ejemplo 29: (DMSO-d6) 1,70-1,85 (2H, m), 3,40-3,55 (2H, m), 3,65-3,80 (2H, m), 3,95-4,20 (4H, m), 4,35-4,42 (2H, m), 4,59 (2H, d, J = 6,3 Hz), 5,21 (1H, d, J = 4,4 Hz), 5,30 (1H, d, J = 7,4 Hz), 5,63 (1H, t, J = 4,4 Hz), 5,83 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,88 (1H, t, J = 7,6 Hz), 6,95 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,01 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,10-7,60 (10H, m)

Ejemplo Nº: Estructura 1H RMN δ ppm:

Ejemplo 30: (DMSOd6) 1,47-1,62 (2H, m), 1,66-1,80 (2H, m), 3,43 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,60-3,75 (2H, m), 3,85-4,02 (3H, m), 4,05-4,15 (1H, m), 4,30-4,50 (3H, m), 5-79 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,69 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,75 (1H, dd, J = 1,8 Hz, 7,9 Hz), 6,80-7,00 (3H, m), 7,10-7,40 (3H, m)

Ejemplo 31: (CD3OD) 3,70-3,90 (2H, m), 4,05-4,15 (1H, m), 4,25 (1H, dd, J = 2,3 Hz, 5,7 Hz), 4,45-4,70 (3H, m), 5,95 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,63 (1H, dd, J = 2,0 Hz, 8,0 Hz), 6,75-6,90 (2H, m), 6,94-7,15 (3H, m), 7,10-7,22 (2H, m)

Ejemplo 32: (DMSOd6) 1,40-1,55 (2H, m), 1,60-1,75 (2H, m), 3,33-3,45 (2H, m), 3,60-3,80 (2H, m), 3,90-4,20 (4H, m), 4,30-4,50 (2H, m), 4,59 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,22 (1H, d, J = 3,9 Hz), 5,31 (1H, d, J = 7,4 Hz), 5,63 (1H, t, J = 4,0 Hz), 5,83 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,67 (1H, dd, J = 1,8 Hz, 7,8 Hz), 6,807,03 (5H, m), 7,08-7,25 (4H, m), 7,29 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,45 (1H, t, J = 5,9 Hz), 9,29 (1H, s)

Ejemplo 33

2-[4-Etoxi-3-(4-hidroxibutoxi)bencilamino]-1-(β-D-ribofuranosil)-1H-bencimidazol

5 Se suspendieron 2-[4-hidroxi-3-(4-hidroxibutoxi)bencilamino]-1-(β-D-ribofuranosil)-1H-bencimidazol (30 mg) y carbonato potásico (18 mg) en N,N-dimetilformamida (0,7 ml). A la mezcla se le añadió yoduro de etilo (20 μl), y la mezcla se agitó a 55 ºC durante 16 horas. El material insoluble se retiró por filtración, y la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía preparativa en columna de fase

10 inversa (Shiseido CAPSELL PAC C18UG80, 5 μm, 20 x 50 mm; caudal 30 ml/minutos de gradiente lineal, agua/metanol = 90/10-10/90) para dar el compuesto del título (13 mg). 1H RMN (CD3OD) δ ppm:

1,36 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,56-1,90 (4H, m), 3,58 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,73-3,90 (2H, m), 3,94-4,16 (5H, m), 4,24 (1H, 15 dd, J = 2,3 Hz, 5,7 Hz), 4,43-4,65 (3H, m), 5,94 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,80-7,10, (5H, m), 7,20-7,35 (2H, m)

Ejemplos 34-47

Los compuestos de las Tablas 8 a 11 se prepararon de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 33 20 usando los materiales correspondientes.

[Tabla 8]

Ejemplo Nº: Estructura 1H RMN δ ppm:

Ejemplo 34: (CD3OD) 1,56-1,90 (4H, m), 3,57 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,70-3,85 (5H, m), 3,94-4,05 (2H, m), 4,08-4,15 (1H, m), 4,24 (1H, dd, J = 2,3 Hz, 5,7 Hz), 4,45-4,65 (3H, m), 5,94 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,80-7,10 (5H, m), 7,20-7,35, (2H, m)

[Tabla 9] [Tabla 10]

Ejemplo Nº: Estructura 1H RMN δ ppm:

Ejemplo 35: (CD3OD) 1,02 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,56-1,90 (6H, m), 3,58 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,73-3,85 (2H, m), 3,91 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,99 (2H, t, J = 6,5 Hz), 4,05-4,15 (1H, m), 4,24 (1H, dd, J = 2,3 Hz, 5,8 Hz), 4,43-4,65 (3H, m), 5,94 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,80-7,10 (5H, m), 7,15-7,35 (2H, m)

Ejemplo 36: (CD3OD) 0,97 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,40-1,55 (2H, m), 1,60-1,90 (6H, m), 3,58 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,55-3,85 (2H, m), 3,96 (2H, t, J = 6,5 Hz), 4,00 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,05-4,15 (1H, m), 4,25 (1H, dd, J = 2,4 Hz, 5,9 Hz), 4,45-4,65 (3H, m), 5,95 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,80-7,10 (5H, m), 7,207,35 (2H, m)

Ejemplo 37: (CD3OD) 1,26 (6H, d, J = 7,8 Hz), 1,60-1,90 (4H, m), 3,58 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,75-3,85 (2H, m), 4,00 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,05-4,15 (1H, m), 4,25 (1H, dd, J = 2,3 Hz, 5,7 Hz), 4,35-4,65 (4H, m), 5,95 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,80-7,10 (5H, m), 7,20-7,35 (2H, m)

Ejemplo 38: (CD3OD) 1,45-1,75 (4H, m), 3,50 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,70-3,95 (4H, m), 4,00-4,40 (6H, m), 4,43-4,65 (3H, m), 5,94 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,807,10 (5H, m), 7,15-7,35 (2H, m), 7,50-7,70 (4H, m)

Ejemplo 39: (CD3OD) 1,55-1,90 (4H, m), 3,55 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,70-3,90 (4H, m), 4,01 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,05-4,20 (3H, m), 4,24 (1H, dd, J = 2,3 Hz, 5,9 Hz), 4,40-4,70 (5H, m), 5,94 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,80-7,10 (5H, m), 7,15-7,45 (7H, m)

Ejemplo Nº: Estructura 1H RMN δ ppm:

Ejemplo 40: (CD3OD) 1,55-1,85 (4H, m), 1,90-2,10 (2H, m), 3,56 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,67 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,72-3,88 (2H, m), 3,92 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,07 (2H, t, J = 6,1 Hz), 4,09-4,15 (1H, m), 4,24 (1H, dd, J = 2,4 Hz, 5,9 Hz), 4,40-4,70 (5H, m), 5,95 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,80-7,10 (5H, m), 7,157,45 (7H, m)

Ejemplo Nº: Estructura 1H RMN δ ppm:

Ejemplo 41: (CD3OD) 1,25 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,55-1,90 (4H, m), 3,58 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,73-3,85 (2H, m), 4,03 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,05-4,15 (1H, m), 4,21 (2H, c, J = 7,0 Hz), 4,25 (1H, dd, J = 2,4 Hz, 5,9 Hz), 4,43-4,70 (5H, m), 5,96 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,80-7,15 (5H, m), 7,20-7,40 (2H, m)

Ejemplo 42: (CD3OD) 1,65-1,90 (4H, m), 3,49 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,73-3,88 (2H, m), 3,94 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,05-4,17 (1H, m), 4,25 (1H, dd, J = 2,2 Hz, 5,7 Hz), 4,45 (2H, s), 4,50-4,70 (3H, m), 5,95 (1H, d, J = 7,0 Hz), 6,73 (1H, dd, J = 1,7 Hz, 8,9 Hz), 6,90-7,08 (4H, m), 7,13-7,38 (8H, m)

Ejemplo 43: (CD3OD) 1,60-1,90 (8H, m), 3,50-3,65 (4H, m), 3,75-3,85 (2H, m), 3,934,15 (5H, m), 4,24 (1H, dd, J = 2,4 Hz, 5,8 Hz), 4,45-4,65 (5H, m), 5,94 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,80-7,10 (5H, m), 7,19-7,50 (7H, m)

Ejemplo 44: (DMSO-d6) 1,44-1,58 (2H, m), 1,62-1,83 (6H, m), 3,30-3,45 (2H, m), 3,57-3,75 (4H, m), 3,85-4,00 (5H, m), 4,05-4,15 (1H, m), 4,30-4,52 (4H, m), 5,18 (1H, d, J = 3,9 Hz), 5,26 (1H, d, J = 7,2 Hz), 5,56 (1H, t, J = 4,3 Hz), 5,79 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,75-7,01 (5H, m), 7,16 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,26 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,33 (1H, t, J = 6,0 Hz), 7,75-7,95 (4H, m)

Ejemplo 45: (DMSO-d6) 1,35-1,80 (1 OH, m), 3,30-3,50 (4H, m), 3,60-3,76 (2H, m), 3,85-4,02 (5H, m), 4,05-4,15 (1H, m), 4,30-4,55 (5H, m), 5,19 (1H, d, J = 3,9 Hz), 5,26 (1H, d, J = 7,2 Hz), 5,56 (1H, t, J = 4,3 Hz), 5,79 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,80-7,05 (5H, m), 7,16 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,26 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,34 (1H, t, J = 6,1 Hz)

[Tabla 11]

Ejemplo Nº: Estructura 1H RMN δ ppm:

Ejemplo 46: (DMSO-d6) 1,40-1,55 (2H, m), 1,60-1,75 (2H, m), 1,90-2,05 (2H, m), 3,30-3,45 (2H, m), 3,53-3,63 (2H, m), 3,65-3,80 (2H, m), 3,90-4,20 (6H, m), 4,37 (1H, t, J = 5,1 Hz), 4,40-4,52 (3H, m), 4,59 (2H, d, J = 6,0 Hz), 5,22 (1H, d, J = 3,9 Hz), 5,30 (1H, d, J = 7,4 Hz), 5,63 (1H, t, J = 4,0 Hz), 5,83 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,80-7,40 (16H, m), 7,49 (1H,t, J = 6,0 Hz)

Ejemplo 47: (DMSOd6) 1,40-1,53 (2H, m), 1,58-1,73 (2H, m), 1,98-2,12 (2H, m), 3,30-3,43 (2H, m), 3,63-3,82 (4H, m), 3,88-4,18 (6H, m), 4,36 (1H, t, J = 5,1 Hz), 4,40-4,50 (1H, m), 4,59 (2H, d, J = 6,1 Hz), 5,22 (1H, d, J = 3,9 Hz), 5,31 (1H, d, J = 7,4 Hz), 5,63 (1H, t, J = 4,0 Hz), 5,83 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,71 (1H, dd, J = 1,7 Hz, 8,0 Hz), 6,80-7,35 (10H, m), 7,49 (1H,t, J = 6,1 Hz), 7,70-7,90 (4H, m)

Ejemplo 48

5 2-(3-Carboximetiloxi-4-fenilbencilamino)-1-(β-D-ribofuranosil)-1H-bencimidazol

Se disolvió 2-(3-etoxicarbonilmetiloxi-4-fenilbencilamino)-1-(β-D-ribofuranosil)-1H-bencimidazol (53 mg) se disolvió en tetrahidrofurano (5 ml). A la mezcla de reacción se le añadieron 2 mol/l de una solución acuosa de hidróxido sódico (1 ml), y la mezcla se agitó 60 ºC durante 1 horas. A la mezcla de reacción se le añadieron 2 mol/l de ácido

10 clorhídrico (1 ml), y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía preparativa en columna de fase inversa (Shiseido CAPSELL PAC C18UG80, 5 μm, 20 x 50 mm, caudal 30 ml/minutos de gradiente lineal, agua/metanol = 70/30-10/90) para dar el compuesto del título (20 mg). 1H RMN (DMSOd6) δ ppm:

15 3,60-3,80 (2H, m), 3,96-4,04 (1H, m), 4,08-4,16 (1H, m), 4,35-4,50 (1H, m), 4,58 (2H, d, J = 6,0 Hz), 4,66 (2H, s,), 5,83 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,89 (1H, t, J = 7,6 Hz), 6,95 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,00-7,60 (11H, m)

Ejemplo 49

20 El compuesto de la Tabla 12 se preparó de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 48 usando los materiales correspondientes.

[Tabla 12]

Ejemplo Nº: Estructura 1H RMN δ ppm:

Ejemplo 49: (DMSO-d6) 1,75-1,95 (2H, m), 2,20-2,40 (2H, m), 3,60-3,80 (2H, m), 3,90-4,20 (4H, m), 4,35-4,50 (1H, m), 4,58 (2H, d, J = 7,0 Hz), 5,83 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,89 (1H, t, J = 7,6 Hz), 6,95 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,02 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,12 (1H, s), 7,17 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,22 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,26-7,58 (7H, m), 11,70-12,40 (1H, m)

Ejemplo 50

5 2-[3-(3-Aminopropoxi)-4-fenilbencilamino]-1-(β-D-ribofuranosil)-1H-bencimidazol

Se disolvió 2-[3-(3-ftalimidapropoxi)-4-fenilbencilamino]-1-(β-D-ribofuranosil)-1H-bencimidazol (53 mg) en metanol (5 ml). A la mezcla se le añadió hidrazina monohidrato (0,5 ml), y la mezcla se agitó a 90 ºC durante 6 horas. El disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía preparativa en columna de

10 fase inversa (Shiseido CAPSELL PAC C18UG80, 5 μm, 20 x 50 mm, caudal 30 ml/minutos de gradiente lineal, agua/metanol = 70/30-10/90) para dar el compuesto del título (22 mg). 1H RMN (DMSOd6) δ ppm:

1,60-1,88 (2H, m), 2,50-2,70 (2H, m), 3,60-3,80 (2H, m), 3,95-4,20 (4H, m), 4,40-4,50 (1H, m), 4,55-4,65 (2H, m), 15 5,84 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,88 (1H, t, J = 7,6 Hz), 6,95 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,01 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,10-7,60 (10H, m)

Ejemplos 51-52

Los compuestos de la Tabla 13 se prepararon de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 50 20 usando los materiales correspondientes.

[Tabla 13]

Ejemplo Nº: Estructura 1H RMN δ ppm:

Ejemplo 51: (DMSOd6) 1,40-1,55 (2H, m), 1,60-1,83 (4H, m), 2,68 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,38 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,60-3,80 (2H, m), 3,90-4,06 (5H, m), 4,084,16 (1H, m), 4,38-4,49 (1H, m), 4,59 (2H, d, J = 6,0 Hz), 5,22 (1H, d, J = 3,9 Hz), 5,30 (1H, d, J = 7,4 Hz), 5,63 (1H, t, J = 4,0 Hz), 5,83 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,80-7,32 (11H, m), 7,49 (1H, t, J = 6,0 Hz)

Ejemplo 52: (DMSO-d6) 1,40-1,80 (8H, m), 2,57 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,44 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,60-3,75 (2H, m), 3,85-4,02 (5H, m), 4,05-4,15 (1H, m), 4,354,45 (1H, m), 4,47 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,19 (1H, d, J = 3,9 Hz), 5,27 (1H, d, J = 7,2 Hz), 5,57 (1H, t, J = 4,3 Hz), 5,79 (1H, d, J = 7,2 Hz), 6,80-7,05 (5H, m), 7,16 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,27 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,34 (1H, t, J = 5,9 Hz)

Ejemplo 53

2-[3-(2-Hidroxietiloxi)-4-fenilbencilamino]-1-(β-D-ribofuranosil)-1H-bencimidazol

5 Se disolvió 2-(3-etoxicarbonilmetiloxi-4-fenilbencilamino)-1-(β-D-ribofuranosil)-1H-bencimidazol (53 mg) en metanol (5 ml). A la mezcla se le añadió tetrahidroborato sódico (8 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 horas. A la mezcla de reacción se le añadió 1 mol/l de ácido clorhídrico (0,5 ml), y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía preparativa en columna de fase inversa (Shiseido CAPSELL PACC18UG80, 5 μm, 20 x 50 mm, caudal 30 ml/minutos de gradiente lineal, agua/metanol = 70/30-10/90)

10 para dar el compuesto del título (21 mg).1H RMN (DMSO-d6) δ ppm:

3,60-3,80 (4H, m), 3,93-4,20 (4H, m), 4,38-4,50 (1H, m), 4,59 (2H, d, J = 5,8 Hz), 4,73 (1H, t, J = 5,2 Hz), 5,21 (1H, d, J = 4,4 Hz), 5,29 (1H, d, J = 7,2 Hz), 5,63 (1H, t, J = 3,8 Hz), 5,83 (1H, d, J = 7,2 Hz), 6,89 (1H, t, J = 7,6 Hz), 6,95

15 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,02 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,13 (1H, s), 7,18 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,23 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,25-7,60 (7H, m)

Ejemplo 54

20 2-[3-(2-Carboxivinil)bencilamino]-1-(β-D-ribofuranosil)-1H-bencimidazol Se suspendieron 2-(3-bromobencilamino)-1-(β-D-ribofuranosil)-1H-bencimidazol (200 mg), ácido acrílico (112 mg), acetato de paladio (10 mg) y tri-o-tolilfosfina (28 mg) se suspendieron en acetonitrilo (2 ml). A la mezcla se le añadió tri-etilamina (0,3 ml), y la mezcla se agitó a 100 ºC durante 10 horas. El material insoluble se retiró por filtración, y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía preparativa en columna de

25 fase inversa (Shiseido CAPSELL PAC C18UG80, 5 μm, 20 x 50 mm, caudal 30 ml/minutos de gradiente lineal, agua/metanol = 70/30-10/90) para dar el compuesto del título (52 mg). 1H RMN (CD3OD) δ ppm:

3,75-3,90 (2H, m), 4,10-4,20 (1H, m), 4,26 (1H, dd, J = 2,2 Hz, 5,7 Hz), 4,60 (1H, dd, J = 5,7 Hz, 7,5 Hz), 4,64 (1H, d, 30 J = 15,9 Hz), 4,69 (1H, d, J = 15,9 Hz), 5,99 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,48 (1H, d, J = 16,0 Hz), 6,99-7,12 (2H, m), 7,207,52 (5H, m), 7,60 (1H, d, J = 16,0 Hz), 7,62 (1H, s)

Ejemplo 55 2-{3-[2-(2-Hidroxi-1-hidroximetilcarbamoil)vinil]-bencilamino}-1-(β-D-ribofuranosil)-1H-bencimidazol

Se suspendieron 2-[3-(2-carboxivinil)bencilamino]-1-(β-D-ribofuranosil)-1H-bencimidazol (50 mg), 2-amino-1,3

5 propanodiol (21 mg), 1-hidroxibenzotriazol (36 mg) y trietilamina (41 μl) se suspendieron en tetrahidrofurano (2 ml). A la mezcla se le añadió clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (45 mg), y la mezcla se agitó durante 17 horas. El disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía preparativa en columna de fase inversa (Shiseido CAPSELL PAC C18UG80, 5 μm, 20 x 50 mm, caudal 30 ml/minutos de gradiente lineal, agua/metanol = 70/30-10/90) para dar el compuesto del título (52 mg).

10 1H RMN (CD3OD) δ ppm:

3,66 (4H, d, J = 5,4 Hz), 3,75-3,90 (2H, m), 3,99-4,16 (2H, m), 4,27 (1H, dd, J = 2,6 Hz, 5,8 Hz), 4,60 (1H, dd, J = 5, 8 Hz, 7,4 Hz), 4,63 (1H, d, J = 15,9 Hz), 4,69 (1H, d, J = 15,9 Hz), 5,97 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,65 (1H, d, J = 15,7 Hz), 6,95-7,10 (2H, m), 7,20-7,47 (5H, m), 7,52 (1H, d, J = 15,7 Hz), 7,59 (1H, s)

15 Ejemplo 56

2-[3-(2-Carboxietil)bencilamino]-1-(β-D-ribofuranosil)-1H-bencimidazol

20 2-[3-(2-Carboxivinil)bencilamino]-1-(β-D-ribofuranosil)-1H-bencimidazol(30 mg) se disolvió en metanol (2 ml). A la solución se le añadió una cantidad catalítica de polvo al 10% de paladio-carbono, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno durante 1 horas. El material insoluble se retiró por filtración, y el disolvente del filtrado se retiró a presión reducida para dar el compuesto del título (25 mg). 1H RMN (CD3OD) δ ppm:

25 2,54 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,89 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,70-3,90 (2H, m), 4,05-4,18 (1H, m), 4,25 (1H, dd, J = 2,3 Hz, 5,7 Hz), 4,50-4,75 (3H, m), 5,97 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,00-7,15 (3H, m), 7,16-7,40 (5H, m)

Ejemplo 57

2-[3-(4-Hidroxibutiloxi)bencilamino]-1-(-β-D-ribofuranosil)-1H-bencimidazol

Se disolvió 2-[3-(4-benciloxibutiloxi)bencilamino)-1-(β-D-ribofuranosil)-1H-bencimidazol (24 mg) en etanol (2 ml). A la solución se le añadió a cantidad catalítica de polvo al 10% de paladio-carbono, y la mezcla se agitó a 60 ºC en una 35 atmósfera de hidrógeno durante 24 horas. El material insoluble se retiró por filtración, y el disolvente del filtrado se

retiró a presión reducida para dar el compuesto del título (20 mg). 1H RMN (CD3OD) δ ppm:

1,60-1,90 (4H, m), 3,57 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,75-3,90 (2H, m), 3,96 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,05-4,10 (1H, m), 4,25 (1H, 5 dd, J = 2,6 Hz, 5,7 Hz), 4,50-4,70 (3H, m), 5,95 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,75 (1H, dd, J = 1,6 Hz, 8,3 Hz), 6,90-7,08 (4H, m), 7,13-7,35 (3H, m)

Ejemplos 58-61

10 Los compuestos de la Tabla 14 se prepararon de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 57 usando los materiales correspondientes.

[Tabla 14]

Ejemplo Nº: Estructura 1H RMN δ ppm:

Ejemplo 58: (CD3OD) 1,55-1,90 (4H, m), 3,58 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,74-3,90 (4H, m), 3,95-4,18 (5H, m), 4,24 (1H, dd, J = 2,3 Hz, 5,7 Hz), 4,45-4,70 (3H, m), 5,95 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,85-7,15 (5H, m), 7,20-7,25 (2H, m)

Ejemplo 59: (CD3OD) 1,55-2,10 (6H, m), 3,58 (2H,t, J = 6,5 Hz), 3,60-3,90 (4H, m), 3,95-4,20 (5H, m), 4,24 (1H, dd, J = 2,1 Hz, 5,7 Hz), 4,45-4,65 (3H, m), 5,95 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,80-7,15 (5H, m), 7,20-7,35 (2H, m)

Ejemplo 60: (DMSO-d6) 1,48-1,60 (4H, m), 1,65-1,80 (4H, m), 3,35-3,50 (4H, m), 3,60-3,75 (2H, m), 3,85-4,00 (5H, m), 4,05-4,15 (1H, m), 4,35-4,44 (3H, m), 4,47 (2H, d, J = 6,0 Hz), 5,19 (1H, d, J = 3,9 Hz), 5,27 (1H, d, J = 7,2 Hz), 5,57 (1H, t, J = 4,3 Hz), 5,79 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,82-6,90 (3H, m), 6,95 (1H, t, J = 7,6 Hz), 6,99 (1H, s), 7,17 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,27 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,34 (1H, t, J = 6,0 Hz)

Ejemplo 61: (DMSO-d6) 1,40-1,55 (2H, m), 1,60-1,75 (2H, m), 1,80-1,90 (2H, m), 3,33-3,44 (2H, m), 3,49-3,60 (2H, m), 3,64-3,80 (2H, m), 3,90-4,20 (6H, m), 4,35-4,55 (3H, m), 4,59 (2H, d, J = 6,2 Hz), 5,22 (1H, d, J = 3,9 Hz), 5,31 (1H, d, J = 7,4 Hz), 5,63 (1H, t, J = 4,0 Hz) 5,83 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,78-7,35 (11H, m), 7,49 (1H, t, J = 6,2 Hz)

15 Ejemplo 62

2-[3-(4-Hidroxibutoxi)-5-fenilbencilamino]-1-(β-D-ribofuranosil)-1H-bencimidazol

Se suspendieron 2-amino-1-(2,3,5-tri-O-acetil-β-D-ribofuranosil)-1H-bencimidazol (0,20 g) y 3-(4-acetoxibutoxi)-5fenilbenzaldehído (0,19 g) en tetrahidrofurano (3 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 13 horas. A la mezcla de reacción se le añadió triacetoxiborohidruro sódico (0,21 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Después de la adición de agua a la mezcla de reacción, la mezcla se concentró a 5 presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en metanol (2 ml). A la mezcla de reacción se le añadieron 5 mol/l de una solución acuosa de hidróxido sódico (0,5 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 horas. A la mezcla de reacción se le añadió ácido acético (1 ml), y la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía preparativa en columna de fase inversa (Shiseido CAPSELL PAC C18UG80, 5 μm, 20 x 50 mm, caudal 30 ml/minutos de gradiente lineal, agua/metanol = 70/30-10/90) para dar el compuesto del

10 título (0,08 g).1H RMN (DMSO-d6) δ ppm:

1,45-1,85 (9H, m), 3,60-3,78 (2H, m), 3,93-4,15 (4H, m), 4,34-4,45 (1H, m), 4,50-4,65 (2H, m), 5,87 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,80-7,05 (4H, m), 7,10-7,50 (6H, m), 7,55-7,70 (3H, m) 15 Ejemplos 63-69

Los compuestos de la Tabla 15 se prepararon de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 62 usando los materiales correspondientes. 20 [Tabla 15]

Ejemplo Nº: Estructura 1H RMN δ ppm:

Ejemplo 63: (DMSO-d6) 1,30-1,55 (11H, m), 1,78-1,95 (2H, m), 3,00-3,20 (2H, m), 3,55-3,80 (4H, m), 3,95-4,04 (1H, m), 4,08-4,16 (1H, m), 4,35-4,62 (4H, m), 5,82 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,75-7,02 (5H, m), 7,10-7,55 (4H, m)

Ejemplo 64: (DMSOd6) 1,45-1,58 (2H, m), 1,62-1,75 (2H, m). 3,60-3,75 (2H, m). 3,86 (2H, t, J = 6,6 Hz). 3,95-4,03 (1H, m), 4,06-4,16 (1H, m). 4,35-4,55 (3H, m), 5,20-5,40 (2H, m), 5,61 (1H,t, J = 4,0 Hz). 5,81 (1H, d. J=7,5 Hz), 6,15 (1H, s). 6,35 (2H, s). 6,87 (1H, t J=7,6 Hz), 6,95 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,16 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,28 (1H. d J=7,6 Hz), 7,41 (1H, t, J = 6,1 Hz), 9,32 (1H, s)

Ejemplo 65: (DMSOd6) 1,45-1,60 (4H, m), 1,62-1,80 (4H, m). 3,35-3,50 (4H, m), 3,60-3,78 (4H, m), 3,85-4,04 (5H, m), 4,06-4,15 (1H, m). 4,35-4,55 (5H. m), 527 (1H, d, J = 4,0 Hz), 5,34 (1H, d, J = 7,1 Hz), 5,62 (1H, t, J = 4,1 Hz), 5,81 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,31 (1H, t, J = 2,2 Hz), 6,86 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,88 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,95 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,16 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,28 (1H, d J=7,6 Hz), 7,43 (1H, t, J = 6,2 Hz)

Ejemplo 66: (DMSOd6) 1,65-1,85 (4H, m), 2,84-3,00 (4H, m). 3,40-3,55 (2H, m). 3,60-3,80 (6H, m). 3,90-4,15 (4H, m), 4,35-4,60 (5H, m), 5,80 (2H, d, J = 6,3 Hz), 6,75-7,05 (5H, m), 7,10-7,50 (8H, m)

Ejemplo 67: (DMSOd6) 2,80-2,95 (4H, m), 3,60-3,80 (6H, m), 3,93-4,03 (1H, m), 4,05-4,13 (1H, m), 4,30-4,55 (3H, m). 5,79 (1H, d, J = 7,5 Hz). 6,70-7,00 (5H, m), 7,16 (1H, d. J=7,8 Hz), 7,28 (1H, d. J=7,8 Hz), 7,36 (1H, t, J = 6,1 Hz). 8,94 (1H. s)

Ejemplo Nº: Estructura 1H RMN δ ppm:

Ejemplo 68: (DMSOd6) 1,50-1,80 (4H, m), 3,65-3,78 (2H, m), 3,90-4,05 (3H, m), 4,10-4,18 (1H, m), 4,37 (2H, s), 4,40-4,50 (1H, m), 4,40-4,50 (1H, m), 4,61 (2H, d, J = 6,1 Hz), 5,84 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,807,40 (12H, m), 7,43-7,55 (2H, m), 7,63-7,74 (1H, m), 7,80-7,90 (1H, m), 8,09 (1H, s)

Ejemplo 69: (CD3OD) 3,75-3,90 (2H, m), 4,05-4,30 (2H, m), 4,55-4,80 (3H, m), 5,97 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,90-7,10 (2H, m), 7,20-7,40 (3H, m), 7,45-7,60 (2H, m), 7,75-8,00 (4H, m), 8,50-8,65 (1H, m)

Ejemplo 70

2-[3-(4-Benciloxibutilamino)bencilamino]-1-(β-D-ribofuranosil)-1H-bencimidazol

5 Se suspendieron 2-cloro-1-(β-D-ribofuranosil)-1H-bencimidazol (0,14 g) y 3-(4-benciloxibutilamino)bencilamina (0,36 g) en isobutanol (5 ml). A la mezcla se le añadió trietilamina (0,56 ml), y la mezcla se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía preparativa en columna de fase inversa (Shiseido CAPSELL PAC C18UG80, 5 μm, 20 x 50 mm, caudal 30

10 ml/minutos de gradiente lineal, agua/metanol = 70/30-10/90) para dar el compuesto del título (0,08 g). 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm:

1,50-1,70 (4H, m), 2,90-3,05 (2H, m), 3,43 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,60-3,75 (2H, m), 3,95-4,02 (1H, m), 4,05-4,15 (1H, m), 4,35-4,55 (5H, m), 5,21 (1H, d, J = 4,1 Hz), 5,27 (1H, d, J = 7, 5 Hz), 5,40-5,53 (1H, m), 5,57 (1H, t, J = 4,4 Hz), 15 5,80 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,38 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,45-6,60 (2H, m), 6,80-7,02 (3H, m), 7,15 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,207,40 (7H, m)

Ejemplos 71-74

20 Los compuestos de la Tabla 16 se prepararon de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 70 usando los materiales correspondientes.

[Tabla 16]

Ejemplo Nº: Estructura 1H RMN δ ppm:

Ejemplo 71: (DMSO-d6) 1,40-1,60 (4H, m), 2,83 (3H, s), 3,60-3,80 (2H, m), 3,90-4,00 (1H, m), 4,05-4,20 (1H, m), 4,35-4,60 (5H, m), 5,80 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,45-6,75 (3H, m), 6,80-7,50 (11H, m)

Ejemplo Nº: Estructura 1H RMN δ ppm:

Ejemplo 72: (DMSO-d6) 1,40-1,65 (4H, m), 2,93 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,30-3,43 (2H, m), 3,60-3,77 (2H, m), 3,95-4,03 (1H, m), 4,08-4,15 (1H, m), 4,35-4,47 (2H, m), 4,54 (2H, d, J = 6,2 Hz), 5,19 (1H, d, J = 4,4 Hz), 5,28 (1H, d, J = 7,5 Hz), 5,60 (1H, t, J = 4,5 Hz), 5,81 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,88 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,95 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,10-7,35 (6H, m), 7,47 (1H,t, J = 6,2 Hz)

Ejemplo 73: (DMSO-d6) 1,58-1,73 (2H, m), 2,48-2,63 (2H, m), 3,25-3,45 (2H, m), 3,60-3,75 (2H, m), 3,95-4,15 (2H, m), 4,35-4,60 (4H, m), 5,07 (2H, s), 5,15-5,40 (2H, m), 5,55-5,70 (1H, m), 5,83 (1H, d, J = 7,0 Hz), 6,80-7,50 (10H, m)

Ejemplo 74: (DMSO-d6) 2,82 (2H, t J=7,7 Hz), 3,40-3,75 (4H, m), 3,90-4,00 (1H, m), 4,03-4,14 (1H, m), 4,30-4,45 (1H, m), 5,08 (2H, s), 5,09 (2H, s), 5,17 (1H, d, J = 4,7 Hz), 5,22 (1H, d, J = 7,4 Hz), 5,57 (1H, t, J = 4,4 Hz), 5,76 (1H, d. J=7,8 Hz), 6,70-7,05 (6H, m). 7,15-7,50 (12H, m)

Ejemplo 75

2-{3-[(3-t-Butoxicarbonilaminopropilcarbamoil)metoxi]-bencilamino}-1-(β-D-ribofuranosil)-1H-bencimidazol

5 Se disolvieron N-(3-aminopropil)carbamato de t-butilo (0,37 g) y piridina (0,51 ml) en diclorometano (5 ml). A la mezcla agitada se le añadió gota a gota cloruro de bromoacetilo (0,19 ml) en refrigeración, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. A la mezcla de reacción se le añadió 1 mol/l de ácido clorhídrico, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de

10 magnesio anhidro. El filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo obtenido se disolvió en N,Ndimetilformamida (2 ml). A la mezcla se añadieron 2-(3-hidroxibencilamino)-1-(β-D-ribofuranosil)-1H-bencimidazol (0,09 g) y carbonato potásico (0,14 g), y la mezcla se agitó a 50 ºC durante 16 horas. Después de retirar por filtración el material insoluble, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía preparativa en columna de fase inversa (Shiseido CAPSELL PAC C18UG80 5 μ, 20 x 50 mm, caudal

15 30 ml/ minutos de gradiente lineal, agua/metanol = 70/30-10/90) para dar el compuesto del título (0,02 g). 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm:

1,37 (9H, s), 1,45-1,60 (2H, m), 2,80-2,95 (2H, m), 3,03-3,15 (2H, m), 3,60-3,86 (2H, m), 3,95-4,03 (1H, m), 4,08-4,15 (1H, m), 4,38-4,47 (3H, m), 4,50-4,60(2H, m), 5,22 (1H, d, J = 4,6 Hz), 5,31 (1H, d, J = 7,3 Hz), 5,60 (1H, t, J = 4,5 20 Hz), 5,81 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,70-7,00 (6H, m), 7,16 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,23 (1H, dd, J = 7,4 Hz, 8,1 Hz), 7,29 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,40-7,50 (1H, m), 8,00-8,13 (1H, m)

Ejemplo 76

25 El compuesto de la Tabla 17 se preparó de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 75 usando los materiales correspondientes.

[Tabla 17]

Ejemplo Nº: Estructura 1H RMN δ ppm:

Ejemplo 76: (DMSO-d6) 1,36 (9H, s), 2,90-3,20 (4H, m), 3,60-3,80 (2H. m), 3,954,15 (2H, m), 4,35-4,45 (3H, m), 4,47-4,62 (2H, m), 5,83 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,70-7,05 (6H, m), 7,10-7,60 (4H, m), 8,00-8,13 (1H, m)

Ejemplo 77

2-{3-[(3-Aminopropilcarbamoil)metoxi]bencilamino}-1-(β-D-ribofuranosil)-1H-bencimidazol

Se disolvió 2-{3-[(3-t-butoxicarbonilaminopropilcarbamoil)-metoxi]bencilamino}-1-(β-D-ribofuranosil)-1H-bencimidazol (15 mg) en una solución al 22% de clorhidrato de etanol, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30

10 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía preparativa en columna de fase inversa (Shiseido CAPSELL PAC C18UG80, 5 μm, 20 x 50 mm, caudal 30 ml/minutos de gradiente lineal, agua/metanol = 90/10-10/90) para dar el compuesto del título (9 mg). 1H RMN (DMSOd6) δ ppm:

15 1,40-1,55 (2H, m), 3,08-3,23 (2H, m), 3,60-3,75 (2H, m), 3,95-4,15 (2H, m), 4,35-4,45 (3H, m), 4,46-4,63 (2H, m), 5,81 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,70-7,05(5H, m), 7,10-7,35(3H, m), 7,40-7,55 (1H, m), 8,05-8,20 (1H, m)

Ejemplos 78-79 Los compuestos de la Tabla 18 se prepararon de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 77 20 usando los materiales correspondientes.

[Tabla 18]

Ejemplo Nº: Estructura 1H RMN δ ppm:

Ejemplo 78: (DMSO-d6) 1,30-1,46 (2H, m), 1,80-1,95 (2H, m), 2,83-2,96 (2H, m), 3,60-3,75 (2H, m), 3,95-4,02 (1H, m), 4,06-4,15 (1H, m), 4,25-4,46 (3H, m), 4,52 (2H, d, J = 6,1 Hz), 5,20 (1H, d, J = 4,3 Hz), 5,27 (1H, d, J = 7,5 Hz), 5,60 (1H, t, J = 4,4 Hz), 5,81 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,76 (1H, dd, J = 2,0 Hz, 8,0 Hz), 6,80-7,00 (4H, m), 7,10-7,23 (2H, m), 7,27 (1H, d J=7,8 Hz), 7,43 (1H,t, J = 6,1 Hz)

Ejemplo 79: (DMSO-d6) 2,53-2,65 (2H, m), 3,08-3,18 (2H, m), 3,60-3,75 (2H, m), 3,95-4,15 (2H, m), 4,35-4,45 (3H, m), 4,50-4,60 (2H, m), 5,81 (1H, d, J = 7,1 Hz), 6,75-7,05 (5H, m), 7,10-7,35 (3H, m), 7,40-7,50 (1H, m), 7,95-8,05 (1H, m)

Ejemplo 80

2-[3-(4-Hidroxibutilamino)bencilamino]-1-(β-D-ribofuranosil)-1H-bencimidazol

5 Se disolvió 2-[3-(4-benciloxibutilamino)bencilamino]-1-(β-D-ribofuranosil)-1H-bencimidazol (44 mg) en etanol (5 ml). A la solución se le añadió una cantidad catalítica de polvo al 10% de paladio-carbono, y la mezcla se agitó a 60 ºC en una atmósfera de hidrógeno durante 24 horas. El material insoluble se retiró por filtración, y el disolvente del filtrado se retiró a presión reducida para dar el compuesto del título (22 mg).1H RMN (DMSOd6) δ ppm:

10 1,40-1,60 (4H, m), 2,90-3,02 (2H, m), 3,60-3,75 (2H, m), 3,94-9,02 (1H, m), 4,08-4,15 (1H, m), 9,30-4,55 (4H, m), 5,21 (1H, d, J = 4,3 Hz), 5,28 (1H, d, J = 7,8 Hz), 5,43-5,52 (1H, m), 5,57 (1H, t, J = 4,5 Hz), 5,80 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,39 (1H, d, J = 7,8 Hz),6,51 (1H, d, J = 7,1 Hz), 6,55 (1H, s), 6,80-7,05 (3H, m), 7,15 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,27 (1H, d J=7,7 Hz), 7,35 (1H, t, J = 6,1 Hz)

15 Ejemplos 81-83

Los compuestos de la Tabla 19 se prepararon de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 80 usando los materiales correspondientes. 20 [Tabla 19]

Ejemplo Nº: Estructura 1H RMN δ ppm:

Ejemplo 81: (DMSO-d6) 1,50-1,62 (2H, m), 1,67-1,82 (2H, m), 2,85-3,00 (4H, m), 3,40-3,50 (2H, m), 3,60-3,80 (6H, m), 3,90-4,15 (5H, m), 4,30-4,55 (4H, m), 5,20 (1H, d, J = 4,4 Hz), 5,30 (1H, d, J = 7,4 Hz), 5,50-5,70 (1H, m), 5,80 (1H, d. J=7,7 Hz), 6,75-7,05 (5H, m). 7,10-7,50 (3H, m)

Ejemplo 82: (DMSO-d6) 1,30-1,55-(4H, m), 2,84 (3H, s), 3,20-3,45 (4H, m), 3,60-3,75 (2H, m), 3,95-4,02 (1H, m), 4,06-4,15 (1H, m), 4,354,46 (1H, m), 4,50 (2H, d, J = 6,1 Hz), 5,82 (1H d, J = 8,1 Hz), 6,53 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,60 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,71 (1H, s). 6,80-7,50 (6H, m)

Ejemplo 83: (CD3OD) 1,50-1,63 (2H, m), 1,68-1,80 (2H, m), 3,49 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,80-3,90 (2H, m), 4,01 (2H, t, J = 6,1 Hz), 4,10-4,20 (1H, m), 4,25-4,35 (1H, m), 4,57-4,78 (3H, m), 6,00 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,00-7,17 (4H, m), 7,24-7,35 (3H, m), 7,43 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,67 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,92 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,16 (1H, s)

Ejemplo 84

2-{2-[3,4-Bis(4-aminobutoxi)fenil]etilamino}-1-(β-D-ribofuranosil)-1H-bencimidazol

5 Se disolvió 2-{2-[3,4-bis(benciloxi)fenil]etilamino}-1-(β-D-ribofuranosil)-1H-bencimidazol (0,35 g) en etanol (5 ml). A la solución se le añadió una cantidad catalítica de polvo al 10% de paladio-carbono, y la mezcla se agitó a 60 ºC en una atmósfera de hidrógeno durante 24 horas. El material insoluble se retiró por filtración, y el residuo obtenido y carbonato potásico (0,30 g) se suspendieron en N,N-dimetilformamida(5 ml). A la mezcla de reacción se le añadió N(4-bromobutil)ftalimida (0,60 g), y la mezcla se agitó a 60 ºC durante 16 horas. El material insoluble se retiró por

10 filtración, y la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en etanol (5 ml). A la mezcla de reacción se le añadió hidrazina monohidrato (0,5 ml), y la mezcla se agitó a 90 ºC durante 6 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía preparativa en columna de fase inversa (Shiseido CAPSELL PAC C18UG80, 5 μm, 20 x 50 mm, caudal 30 ml/minutos de gradiente lineal, agua/metanol = 70/30-10/90) para dar el compuesto del título (0,02 g).

15 1H RMN (CD3OD) δ ppm:

1,55-1,90 (8H, m), 2,65-2,83 (4H, m), 2,89 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,62 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,70-3,83 (2H, m), 3,90-4,10 (5H, m), 4,19 (1H, dd, J = 2,5 Hz, 6,1 Hz), 4,44 (1H, dd, J = 6,1 Hz, 7,4 Hz), 5,87 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,78 (1H, dd, J = 1,7 Hz, 7,9 Hz), 6,85 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,89 (1H, d, J = 1,7 Hz), 6,98 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,04 (1H, t, J = 7,6 Hz),

20 7,23 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,28 (1H, d, J = 7,6 Hz)

Ejemplo 85

2-[3-(N-Carbamoilmetilpiperidin-4-iloxi)bencilamino]-1-(β-D-ribofuranosil)-1H-bencimidazol

25 Se suspendieron 2-[-3-(piperidin-4-iloxi)bencilamina]-1-(β-D-ribofuranosil)-1H-bencimidazol (50 mg), bromoacetamida (20 mg) y carbonato potásico (23 mg) en N,N-dimetilformamida (5 ml), y la mezcla se agitó a 60 ºC durante 16 horas. El material insoluble se retiró por filtración, y la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía preparativa en columna de fase inversa (Shiseido CAPSELL PACC18UG80, 5

30 μm, 20 x 50 mm, caudal 30 ml/minutos de gradiente lineal, agua/metanol = 90/10-10/90) para dar el compuesto del título (30 mg).1H RMN (DMSO-d6) δ ppm:

1,55-1,73 (2H, m), 1,85-1,96 (2H, m), 2,20-2,35 (2H, m), 2,60-2,75 (2H, m), 2,84 (2H, s), 3,60-3,75 (2H, m), 3,95-4,02

35 (1H, m), 4,07-4,15 (1H, m), 4,25-4,45 (2H, m), 4,52 (2H, d, J = 6,0 Hz), 5,20 (1H, d, J = 4,5 Hz), 5,27 (1H, d, J = 7,7 Hz), 5,59 (1H, t, J = 4,2 Hz), 5,81 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,77 (1H, dd, J = 1,8 Hz, 8,4 Hz), 6,83-7,00 (4H, m), 7,04-7,23 (4H, m), 7,27 (1H, d J=7,8 Hz), 7,43 (1H, t, J = 6,0 Hz)

Ejemplo 86

40 El compuesto de la Tabla 20 se preparó de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 85 usando el material correspondiente.

[Tabla 20]

Ejemplo Nº: Estructura 1H RMN δ ppm:

Ejemplo 86: (DMSO-d6) 1,45-1,65 (2H, m), 1,80-1,95 (2H, m), 2,10-2,25 (2H, m). 2,37 (2H, t. J=6,2 Hz), 2,60-2,75 (2H, m). 3,40-3,53 (2H, m), 3,60-3,80 (2H, m), 3,95-4,03 (1H, m), 4,05-4,14 (1H, m), 4,234,45 (3H, m). 4,52 (2H, d, J = 6,1 Hz), 5,20 (1H, d, J = 4,5 Hz), 5,27 (1H, d, J = 7,5 Hz), 5,59 (1H, t, J = 4,4 Hz), 5,81 (1 H, d. J=7,5 Hz), 6,76 (1H, dd. J=2,1 Hz, 8,1 Hz), 6,83-7,00 (4H, m), 7,10-7,23 (2H, m), 7,28 (1H, d J=7,6 Hz), 7,43 (1H, t, J = 6,1 Hz)

Ejemplo 87

5 Yoduro de 2-[3-(N,N-dimetilpiperidinio-4-iloxi)bencilamino]-1-(β-D-ribofuranosil)-1H-bencimidazol

Se disolvió 2-[3-(piperidin-4-iloxi)bencilamino]-1-(β-D-ribofuranosil)-1H-bencimidazol (0,1 g) en etanol (5 ml). A la mezcla de reacción se le añadió yodometano (78 mg), y la mezcla se agitó a 60 ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía preparativa en columna

10 de fase inversa (Shiseido CAPSELL PAC C18UG80, 5 μm, 20 x 50 mm, caudal 30 ml/minutos de gradiente lineal, agua/metanol = 90/10-10/90) para dar el compuesto del título (30 mg). 1H RMN (CD3OD) δ ppm:

2,05-2,00 (2H, m), 2,25-2,40 (2H, m), 3,23 (3H, s), 3,30 (3H, s), 3,40-3,50 (2H, m), 3,55-3,70 (2H, m), 3,78-3,93 (2H, 15 m), 9,20-4,32 (2H, m), 4,55-4,63 (1H, m), 9,67-4,78 (3H, m), 6,10 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,90-7,15(3H, m), 7,25-7,45 (4H, m), 7,50-7,60 (1H, m)

Ejemplo 88

20 2-{3-[3-(4-Carbamoilpiperidin-1-il)propoxi]bencilamino}-1-(β-D-ribofuranosil)-1H-bencimidazol

Se suspendieron 2-[3-(3-cloropropoxi)bencilamino]-1-(2,3,5-tri-O-acetil-β-D-ribofuranosil)-1H-bencimidazol (0,67 g) y yoduro sódico (0,52 g) en acetona (15 ml), y la mezcla se calentó a reflujo durante 16 horas. El material insoluble se retiró por filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido, isonipecotamida (0,30 g) y 25 carbonato potásico (0,32 g) se suspendieron en acetonitrilo (5 ml), y la mezcla se agitó a 70 ºC durante 16 horas. El material insoluble se retiró por filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en metanol (2 ml). A la mezcla de reacción se le añadieron 5 mol/l de una solución acuosa de hidróxido sódico (0,5 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 horas. A la mezcla de reacción se le añadió ácido acético (1 ml), y la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía preparativa en

30 columna de fase inversa (Shiseido CAPSELL PAC C18UG80, 5 μm, 20 x 50 mm, caudal 30 ml/minutos de gradiente lineal, agua/metanol = 70/30-10/90) para dar el compuesto del título (0,38 g). 1H RMN (CD3OD) δ ppm:

1,60-2,30 (9H, m), 2,40-2,65 (2H, m), 2,85-3,05 (2H, m), 3,75-3,90 (2H, m), 3,99 (2H, t, J = 6,2 Hz), 4,10-4,15 (1H, 35 m), 4,20-4,30 (1H, m), 4,50-4,70 (3H, m), 5,96 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,70-6,80 (1H, m), 6,85-7,35 (7H, m)

Ejemplos 89-102 Los compuestos de la Tabla 21 se prepararon de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 88 usando los materiales correspondientes. [Tabla 21]

Ejemplo Nº: Estructura 1H RMN δ ppm:

Ejemplo 89: (CD3OD) 1,80-2,00 (2H, m), 2,22 (6H, s). 2,40-2,55 (2H, m), 3,75-3,90 (2H, m), 3,98 (2H, t, J = 6,2 Hz), 4,10-4,15 (1H, m), 4,20-4,30 (1H, m), 4,50-4,70 (3H, m), 5,96 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,70-7,40 (8H, m)

Ejemplo 90: (CD3OD) 1,85-2,00 (2H, m), 2,71 (2H, t, J = 5,5 Hz), 2,78 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,64 (2H, t, J = 5,5 Hz), 3,75-3,85 (2H, m), 4,03 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,05-4,15 (1H, m), 4,20-4,30 (1H, m), 4,504,70 (3H, m), 5,95 (1H, d, J = 7,1 Hz), 6,70-6,85 (1H, m), 6,90-7,35 (7H, m)

Ejemplo 91: (CD3OD) 1,85-2,00 (2H, m), 2,2,1 (6H, s), 2,35-2,50 (2H, m), 2,60-2,80 (4H, m), 3,75-3,85 (2H, m), 4,01 (2H, t, J = 6,0 Hz), 4,10-4,15 (1H, m), 4,20-4,30 (1H, m), 4,50-4,70 (3H, m), 5,95 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,70-6,80 (1H, m), 6,90-7,35 (7H, m)

Ejemplo 92: (CD3OD) 2,10-2,30 (2H, m), 3,10 (6H, s), 3,35-3,45 (2H, m), 3,50-3,60 (2H, m), 3,75-4,35 (8H, m), 4,55-4,70 (3H, m), 5,96 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,75-6,85 (1H, m), 6,90-7,10 (4H, m), 7,15-7,35 (3H, m)

Ejemplo 93: (CD3OD) 2,40-2,55 (2H, m), 3,75-3,90 (2H, m), 4,00-4,30 (4H, m), 4,50-4,65 (3H, m), 4,70-4,85 (2H, m), 5,97 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,55-6,75 (2H, m), 6,80-7,45 (6H, m), 7,75-7,95 (2H, m), 8,10-8,25 (1H, m), 8,85-8,95 (2H, m)

Ejemplo 94: (CD3OD) 1,80-2,00 (4H, m), 2,51 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,70 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,75-3,85 (2H, m), 3,95-4,05 (4H, m), 4,10-4,15 (1H, m), 4,20-4,30 (1H, m), 4,50-4,70 (3H, m), 5,95 (1H, d, J = 7,2 Hz), 6,70-6,80 (1H, m), 6,85-7,35 (9H, m), 7,60 (1H, s)

Ejemplo 95: (CD3OD) 1,40-2,50 (11H, m), 2,75-2,95 (2H, m), 3,75-4,35 (6H, m), 4,55-4,75 (3H, m), 5,98 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,90-7,55 (12H, m)

Ejemplo Nº: Estructura 1H RMN δ ppm:

Ejemplo 96: (CD3OD) 2,00-2,15 (2H, m), 2,95 (6H, s), 3,20-3,30 (2H, m), 3,75-3,90 (4H, m), 4,00-4,35 (4H, m), 4,55-4,75 (3H, m), 5,98 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,95-7,55 (12H, m)

Ejemplo 97: (CD3OD) 1,35 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,60-2,30 (9H, m), 2,45-2,55 (2H, m), 2,85-3,00 (2H, m), 3,75-3,90 (2H, m), 3,95-4,15 (5H, m), 4,20-4,30 (1H, m), 4,45-4,65 (3H, m), 5,94 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,80-7,15 (5H, m), 7,20-7,35 (2H, m)

Ejemplo 98: (CD3OD) 1,26 (6H. s). 1,85-1,95 (2H, m), 2,60-2,65 (2H, m), 3,75-3,85 (2H, m). 4,00-4,15 (3H, m), 4,20-4,30 (1H, m), 4,504,65 (3H, m), 5,95 (1H, d, J = 7,6 Hz). 6,75-6,80 (1H, m), 6,90-7,05 (4H, m), 7,15-7,30 (3H, m)

Ejemplo 99: (CD3OD) 1,90-2,05 (2H, m), 2,27 (6H, s), 2,45-2,60 (2H, m), 3,75-3,90 (2H, m), 4,00-4,30 (4H, m), 4,55-4,80 (3H, m), 5,96 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,80-7,60 (12H, m)

Ejemplo 100: (CD3OD) 1,26 (6H, s), 1,35 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,85-1,95 (2H, m), 2,60-2,70 (2H, m), 3,75-3,85 (2H, m), 3,95-4,15 (5H, m), 4,20-4,30 (1H, m). 4,45-4,60 (3H, m), 5,94 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,80-7,05 (5H, m). 7,20-7,30 (2H, m)

Ejemplo 101: (CD3OD) 1,85-2,00 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,56 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,61 (2H, t, J = 7,6 Hz). 3,66 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,753,90 (2H, m). 4,00 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,10-4,15 (1H, m), 4,204,30 (1H, m), 4,50-4,70 (3H, m), 5,95 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,70-6,80 (1H, m). 6,90-7,35 (7H, m)

Ejemplo 102: (CD3OD) 1,85-2,00 (2H, m), 2,83 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,55 (6H, s), 3,75-3,90 (2H, m), 4,05 (2H, t, J = 6,2 Hz), 4,10-4,15 (1H, m), 4,20-4,30 (1H, m). 4,50-4,70 (3H, m). 5,95 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,75-6,85 (1H, m), 6,90-7,35 (7H, m)

Ejemplo 103

Los compuestos de la Tabla 22 pueden prepararse de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 88 usando los materiales correspondientes.

[Tabla 22]

Ejemplo 104

2-{3-(4-Hidroxibutoxi)-4-[3-(2-dimetilaminoetilcarbamoil)fenil]bencilamino}-1-(β-D-ribofuranosil)-1H-bencimidazol

5 Se suspendieron 2-[3-(9-hidroxibutoxi)-4-(3-carboxifenil)bencilamino]-1-(β-D-ribofuranosil)-1H-benzimidazol (20 mg), N,N-dimetiletilenodiamina (4 mg) y 1-hidroxibenzotriazol (7 mg) en N,N-dimetilformamida (1 ml) a temperatura ambiente. A la mezcla se le añadió clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (10 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 13 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo

10 obtenido se purificó por cromatografía preparativa en columna de fase inversa (Shiseido CAPSELL PAC C18UG80, 5 μm, 20 x 50 mm, caudal 30 ml/minutos de gradiente lineal, agua/metanol = 70/30-10/90) para dar el compuesto del título (16 mg).

1H RMN (CD3OD) δ ppm:

1,50-1,62 (2H, m), 1,65-1,78 (2H, m), 2 .31 (6H, s), 2,58 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,47 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,52 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,78-3,90 (2H, m), 3,99 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,10-4,19 (1H, m), 4,28 (1H, dd, J = 2,3 Hz, 5,8 Hz), 4,58-4,75 5 (3H, m), 5,97 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,95-7,10 (3H, m), 7,14 (1H, s), 7,21-7,32 (3H, m), 7,44 (1H; t, J = 7,8 Hz), 7,66 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,73 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,97 (1H, s)

Ejemplo 105

10 Los compuestos de la Tabla 23 pueden prepararse de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 104 usando los materiales correspondientes.

[Tabla 23]

15 Ejemplo 106

1-(β-D-Arabinofuranosil)-2-(4-fenilbencilamino)-1H-bencimidazol

Se suspendió 2-cloro-1-(β-D-ribofuranosil)-1H-bencimidazol (0,5 g) en piridina (8,8 ml). A la mezcla agitada se le añadió gota a gota 1,3-dicloro-1,1,3,3-tetraisopropildisiloxano (0,59 ml) en refrigeración, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 26 horas. A la mezcla de reacción se le añadió metanol (2 ml), y la mezcla se concentró a presión reducida. Al residuo obtenido se le añadió agua, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de 5 etilo. La capa orgánica se lavó con 1 mol/l de ácido clorhídrico, una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y salmuera sucesivamente y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 2/9) para dar 2-cloro-1-[3,5-0,0-1,1,3,3-tetra-isopropildisiloxanil)-β-D-ribofuranosil]-1H-bencimidazol (0,35 g). El compuesto obtenido (0,34 g), trietilamina (0,12 ml) y 4-dimetilaminopiridina (0,08 g) se disolvieron en diclorometano 10 (13 ml), y a la mezcla agitada se le añadió gota a gota cloruro de trifluorometanosulfonilo (0,09 ml) en refrigeración. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico (10 ml), y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo obtenido se disolvió en N,N-dimetilformamida (3 ml). A la mezcla se le añadió acetato de cesio 15 (0,17 g), y la mezcla se agitó a 30 ºC durante 15 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua (10 ml), y la mezcla resultante se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera sucesivamente y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo obtenido se disolvió en tetrahidrofurano (3,9 ml). A la mezcla agitada se le añadió gota a gota 1 mol/l de una solución de fluoruro de tetrabutilamonio-tetrahidrofurano (1,47 ml) en refrigeración. La mezcla se agitó en refrigeración durante 1 horas. A la 20 mezcla de reacción se le añadió ácido acético (0,08 ml), y la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 4/1) para dar 1-(2-Oacetil-β-D-arabinofuranosil)-2-cloro-1H-bencimidazol (0,12 g). El compuesto obtenido (0,12 g), 4-fenilbencilamina (0,26 g) y N,N-diisopropiletilamina (0, 37 ml) se suspendieron en n-propanol (3,6 ml), y la mezcla se calentó a reflujo durante 43 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por

25 cromatografía en columna sobre gel de sílice aminopropilado (diclorometano/metanol = 12/1) para dar el compuesto del título (0,15 g).1H RMN (DMSO-d6) δ ppm:

3,63-3,85 (3H, m), 4,05-4,29 (2H, m), 4,48-4,72 (2H, m), 5,18-5,72 (3H, m), 6,16 (1H, d, J = 5,4 Hz), 6,78-6,97 (2H, 30 m), 7,06-7,72 (12H, m)

Ejemplo 107

2-[4-Hidroxi-3-(3-dimetilaminopropoxi)bencilamino]-1-(β-D-ribofuranosil)-1H-bencimidazol

35 Se suspendieron 2-[4-benciloxi-3-(3-cloropropoxi)bencilamino]-1-(2,3,5-tri-O-acetil-β-D-ribofuranosil)-1Hbencimidazol (0,05 g) y yoduro sódico (0,01 g) en acetona (15 ml), y la mezcla se calentó a reflujo durante 16 horas. El material insoluble se retiró por filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido y dimetilamina (0,03 g) se suspendieron en un disolvente mixto de etanol (1 ml) y acetonitrilo (1 ml), y la mezcla se

40 agitó a 75 ºC durante 24 horas. El material insoluble se retiró por filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía preparativa en columna de fase inversa (Shiseido CAPSELL PAC C18UG80, 5 μm, 20 x 50 mm, caudal 30 ml/minutos de gradiente lineal, agua/metanol = 70/3010/90) para dar 2-[4-benciloxi-3-(3-dimetilaminopropoxi)bencilamino]-1-(β-D-ribofuranosil)-1H-bencimidazol. El compuesto obtenido se disolvió en metanol (2 ml). A la solución se le añadió una cantidad catalítica de polvo al 10%

45 de paladio-carbono, y la mezcla se agitó a 40 ºC en una atmósfera de hidrógeno durante 24 horas. El material insoluble se retiró por filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (0,02 g).1H RMN (DMSO-d6) δ ppm:

1,75-1,90 (2H, m), 2,15 (6H, s), 2,40 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,60-3,75 (2H, m), 3,85-4,15 (4H, m), 4,25-4,53 (3H, m), 5,78 50 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,65-7,05 (5H, m), 7,10-7,35 (3H, m)

Ejemplo 108

Los compuestos de la Tabla 24 pueden prepararse de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 107 55 usando los materiales correspondientes.

[Tabla 24]

Ejemplo 109

5 2-[3-(3-Aminopropoxi)bencilamino]-1-(β-D-ribofuranosil)-1H-bencimidazol

Se suspendieron 2-(3-hidroxibencilamino)-1-(β-D-ribofuranosil)-1H-bencimidazol (0,77 g) y carbonato potásico (0,43 g) en N,N-dimetilformamida (15 ml). A la mezcla se le añadió N-(3-bromopropil)ftalimida (0,84 g), y la mezcla se agitó a 60 ºC durante 16 horas. El material insoluble se retiró por filtración, y la mezcla de reacción se concentró a presión 10 reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/etanol =10/1) para dar 2-[3-(3-ftalimidapropoxi)bencilamino]-1-(β-D-ribofuranosil)-1H-bencimidazol (0,75 g). El compuesto obtenido se disolvió en metanol (5 ml). A la mezcla de reacción se le añadió hidrazina monohidrato (0,5 ml) y la mezcla se agitó a 90 ºC durante 6 horas. El disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía preparativa en columna de fase inversa (Shiseido CAPSELL PAC C18UG80, 5 μm, 20 x 50 mm,

15 caudal 30 ml/minutos de gradiente lineal, agua/metanol = 70/30-10/90) para dar el compuesto del título (0,50 g). 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm:

1,65-1,90 (2H, m), 2,69 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,60-3,76 (2H, m), 3,85-4,20 (4H, m), 4,33-4,46 (1H, m), 4,53 (2H, d, J = 5,8 Hz), 5,83 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,70-7,55 (9H, m) 20

Ejemplo 110

2-[3-(3-Guanidinopropoxi)bencilamino]-1-(β-D-ribofuranosil)-1H-bencimidazol

5 Se suspendieron 2-[3-(3-aminopropoxi)bencilamino]-1-(β-D-ribofuranosil)-1H-bencimidazol (0,2 g) y N(benciloxicarbonil)-1H-pirazol-1-carboxamidina (0,55 g) en tetrahidrofurano (2,5 ml), y la mezcla se agitó a 60 ºC durante 24 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo obtenido se disolvió en metanol (4 ml). A la solución se le añadió una cantidad catalítica de polvo al 10% de paladio-carbono, y la mezcla se agitó a 40 ºC en una atmósfera de hidrógeno durante 2 horas. El material insoluble se retiró por filtración, y el filtrado

10 se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía preparativa en columna de fase inversa (Shiseido CAPSELL PAC C18UG80, 5 μm, 20 x 50 mm, caudal 30 ml/minutos de gradiente lineal, agua/metanol = 70/30-10/90) para dar el compuesto del título (0,01 g). 1H RMN (CD3OD) δ ppm:

15 1,95-2,05 (2H, m), 3,80-3,85 (2H, m), 4,00-4,30 (4H, m), 4,55-4,65 (3H, m), 5,45-5,55 (2H, m), 5,95 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,75-6,85 (1H, m), 6,90-7,10 (4H, m), 7,15-7,30 (3H, m)

Ejemplo 111

20 Los compuestos de la Tabla 25 pueden prepararse de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 110 usando los materiales correspondientes.

Ejemplo 112

2-{3-[3-(Carbamoilmetilcarbamoil)propoxi]-4-fenilbencilamino}-1-(β-D-ribofuranosil)-1H-bencimidazol

5 Se suspendieron 2-[3-(3-carboxipropoxi)-4-fenilbencilamino]-1-(β-D-ribofuranosil)-1H-bencimidazol (50 mg), clorhidrato de glicinamida (17 mg), 1-hidroxibenzotriazol (29 mg) y trietilamina (47 mg) en N,N-dimetilformamida (2 ml) a temperatura ambiente. A la mezcla se le añadió clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (36 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía preparativa en columna de fase inversa (Shiseido

10 CAPSELL PAC C18UG80, 5 μm, 20 x 50 mm, caudal 30 ml/minutos de gradiente lineal, agua/metanol = 70/3010/90) para dar el compuesto del título (23 mg).1H RMN (CD3OD) δ ppm:

1,90-2,05 (2H, m), 2,25-2,40 (2H, m), 3,75 (2H, s), 3,80-3,90 (2H, m), 3,95-4,.05 (2H, m), 4,10-4,35 (2H, m), 5,97 15 (1H, d, J = 7,2 Hz), 6,90-7,55 (12H, m)

Ejemplos 113-114

Los compuestos de la Tabla 26 se prepararon de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 112 20 usando los materiales correspondientes.

[Tabla 26]

Ejemplo Nº: Estructura 1H RMN δ ppm:

Ejemplo 113: (CD3OD) 1,85-2,05 (2H, m), 2,25-2,40 (2H, m), 2,80 (3H, s), 2,82 (3H, s), 3,75-3,90 (2H, m), 3,95-4,05 (2H, m), 4,10-4,20 (1H, m), 4,25-4,35 (1H, m), 4,50-4,80 (3H, m), 5,98 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,957,55 (12H,m)

Ejemplo 114: (CD3OD) 1,85-2,05 (2H, m), 2,20-2,30 (2H, m), 3,15-3,25 (2H, m), 3,45-3,60 (2H, m). 3,75-3,90 (2H, m). 3,98 (2H, t, J = 6,2 Hz), 4,104,35 (2H, m), 4,55-4,75 (3H, m). 5,98 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,85-7,55 (12H, m)

Ejemplo 115

2-[3-(4-Hidroxibutoxi)-4-(3-metanosulfonilfenil)bencilamino]-1-(β-D-ribofuranosil)-1H-bencimidazol

Se suspendieron 2-amino-1-(2,3,5-tri-O-acetil-β-D-ribofuranosil)-1H-bencimidazol (0,11 g) y 3-(4-benciloxibutoxi)-4(3-metanosulfonilfenil)benzaldehído (0,24 g) en tetrahidrofurano (5 ml). A la mezcla de reacción se le añadió triacetoxiborohidruro sódico (0,12 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Después de añadir agua a la mezcla de reacción, la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en metanol (2 ml). A la mezcla se le añadieron 5 mol/l de una solución acuosa de hidróxido sódico (0, 5 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 horas. A la mezcla de reacción se le añadió ácido acético (1 ml), y la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía preparativa en columna de fase inversa (Shiseido CAPSELL PAC C18UG80, 5 μm, 20 x 50 mm, caudal 30 ml/minutos de gradiente lineal, agua/metanol = 70/30-10/90) para dar 2-[3-(4-benciloxibutoxi)-4-(3-metanosulfonilfenil)bencilamino]-1-(β-Dribofuranosil)-1H-bencimidazol (0,16 g). El compuesto obtenido se disolvió en metanol (2 ml). A la solución se le añadió una cantidad catalítica de polvo al 10% de paladio-carbono, y la mezcla se agitó a 40 ºC en una atmósfera de hidrógeno durante 24 horas. El material insoluble se retiró por filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (0,04 g).1H RMN (CD3OD) δ ppm:

1,50-1,85 (4H, m), 3,12 (3H, s), 3,50 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,77-3,90 (2H, m), 4,04 (2H, t, J = 6,1 Hz), 4,10-4,35 (2H, m), 4,55-4,80 (3H, m), 5,98 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,94-7,40 (7H, m), 7,55-7,70 (1H, m), 7,75-7,95 (1H, m), 8,13 (1H, s).

Ejemplo de Ensayo 1

Clonación del ADNc del CNT1 humano

El ADNc del CNT1 humano se obtuvo por amplificación mediante PCR de ADNc de riñón humano (Origene). La solución de la reacción PCR contenía ADNc 1 μl, 2 unidades de ADN taq polimerasa Platinum de alta fidelidad (Invitrogen), cebadores 1 μM (Directo: 5’-TGC ACT GCA TGG TTG CTG CT-3’, Inverso: 5’-GTC TAA GTC CTG TGG CTT CC-3’). Se realizaron amplificaciones de 1 ciclo a 90 ºC durante 2 minutos, 32 ciclos a 94 ºC durante 30 segundos, 58 ºC durante 30 segundos y 68 ºC durante 3 minutos y los productos de la PCR se ligaron en el vector PCR-II-TOPO (Invitrogen). La secuencia de aminoácidos del CNT1 humano clonado se sustituyó en G34E (codon, GGA por GAA), Q462R (codon, CAG por CGG) y R511C (codon, CGC por TGC) en comparación con una secuencia de aminoácidos indicadora para el CNT1 humano (Nº de Acceso NCBI AAB53837.1).

Ejemplo de Ensayo 2

Clonación del ADNc del CNT2 humano y construcción del plásmido de expresión

El ADNc del CNT2 humano se obtuvo por amplificación mediante PCR de ADNc de riñón humano (CLONTECH). La solución de la reacción PCR contenía ADNc 1 μl, 2 unidades de ADN taq polimerasa Platinum de alta fidelidad (Invitrogen), cebadores 1 μM (Directo: 5’-AGG AGC CAG AGG GAA TCA AT-3’, Inverso: 5’-ACA TCT TGG TGA GTG AGT TG-3’). Se realizaron amplificaciones de 1 ciclo a 94 ºC durante 2 minutos, 32 ciclos a 94 ºC durante 30 segundos, 58 ºC durante 30 segundos y 68 ºC durante 3 minutos y los productos de la PCR se ligaron en el vector PCR-II-TOPO (Invitrogen). La reacción PCR se realizó con cebadores que contenían sitios de restricción enzimáticos y el plásmido construido como un molde. La solución de la reacción PCR contenía plásmido 100 ng, 2 unidades de ADN polimerasa Pyrobest (Takara), cebadores 330 nM (Directo: 5’-CCG CTC GAG AGG AGC CAG AGG GAA TCA AT-3’, Inverso: 5’ -CGT CTA GAA CAT CTT GGT GAG TGA GTT G-3’). Se realizaron amplificaciones de 1 ciclo a 95 ºC durante 3 minutos, 15 ciclos a 98 ºC durante 10 segundos, 60 ºC durante 30 segundos y 72 ºC durante 1 minuto y 1 ciclo a 72 ºC durante 7 minutos y los productos de la PCR se ligaron en el vector de expresión mamífero PCI-neo (Promega). La secuencia de aminoácidos del CNT2 humano clonada se sustituyó en P22L (codón, CCG por CTG), S45C (codón, AGC por TGC) e I160M (codón, ATA por ATG) en comparación con una secuencia de aminoácidos indicadora para el CNT2 humano (Nº de Acceso NCBI AAC51930).

Ejemplo de Ensayo 3

Clonación del ADNc del CNT3 humano

El ADNc del CNT3 humano se obtuvo por amplificación mediante PCR de ADNc de intestino delgado humano (CLONTECH). La solución de la reacción PCR contenía ADNc 0,2 μl, sistema PCR de molde alargado expandido (Roche), cebadores 0,5 μM (Directo: 5’-GCC AGC CAG CAG CAA AAA-3’, Inverso: 5’-TGG AGA AGT GGC TGA CCT-3’). Se realizaron amplificaciones de 1 ciclo a 94 ºC durante 2 minutos y 33 ciclos a 94 ºC durante 10 segundos, 58 ºC durante 30 segundos y 68 ºC durante 2 minutos y los productos de la PCR se ligaron en el vector PCR-II-TOPO (Invitrogen). La secuencia de nucleótidos del CNT3 humano clonado fue idéntica a una secuencia de nucleótidos indicadora para el CNT3 humano (Nº de Acceso NCBI NM022127) desde la posición 1130 a la 1215.

Ejemplo de Ensayo 4

Modelo de distribución de los CNT humanos en tejidos humanos 1) Síntesis de ADNc

Los ARN totales derivados de hígado, colon, testículos, páncreas, pulmón, intestino delgado, estómago, placenta y músculo humano se adquirieron en Sawady Technology y los ARN totales de tráquea, cerebro, riñón y corazón se adquirieron en CLONTECH. La concentración de ARN total se determinó mediante el reactivo y el kit de cuantificación de ARN RiboGreen (Molecular Probe). Los ADNc se sintetizaron (transcripción inversa). Una solución de reacción (16,5 μl) contenía ARN total 1,5 pg y hexámero aleatorio 1,5 μl a 500 ng/μl (Invitrogen). La solución de reacción se incubó a 70 ºC durante 5 minutos, después a temperatura ambiente durante 5 minutos. Una solución de reacción (13,5 μl) que contenía tampón de primera cadena de BRL 5 x 6 μl (Invitrogen), agua destilada 3,25 μl (Nippongene), 1,5 μl de mezcla de dNTP 10 mM (Invitrogen), inhibidor de RNasa 0,75 μl (Invitrogen) y 2 μl de Superscript II (Invitrogen) se añadió a la solución de reacción descrita anteriormente. A la solución descrita anteriormente también se añadió otra solución de reacción que contenía agua destilada (Nippongene) en lugar de Superscript II. Después todas las mezclas se incubaron a temperatura ambiente durante 10 minutos y a 42º C durante 1 hora. Para inactivar Superscript II, y las soluciones resultantes, se incubó a 95 º C durante 10 minutos y se transfirió a hielo inmediatamente. A continuación, se añadieron 1,5 μl de RNasa H (Invitrogen) y las soluciones se incubaron a 37 ºC durante 30 minutos. Al final de la reacción, se añadieron 170 μl de agua destilada. Los ADNc sintetizados se extrajeron con 200 μl de una mezcla (fenol: cloroformo: isoamilalcohol = 25:24:1) (Invitrogen) y además de esto se extrajeron con 200 μl de una mezcla (cloroformo: isoamilalcohol = 24:1). Después de la precipitación con etanol, los ADNc se disolvieron en agua destilada (Nippongene).

2) Determinación de la expresión del gen de los CNT humanos por PCR cuantitativa en tiempo real

Para determinar el CNT1 humano en PCR cuantitativa en tiempo real, se usó, como cebador directo: 5’-ATT TAC CAG TGC TGC CGT GAG-3’ y como cebador inverso: 5’-AAA CCG ACA GCA GTT GTC CAG-3’ y como soda 5’-AGA GCG TCA ATC CAG AGT TCA GCC CA-3’. Para el CNT2 humano, se usó como cebador directo: 5’-GGC AGC TTG CAT CTT GAA TTT C -3’ y como cebador inverso: 5’-CAA AAA CGA GTG AAC CAG GAC A -3’ y como sonda 5’-CCT TGT TTG TCA TCA CCT GCT TGG TGA TCT-3’. Las sondas se marcaron con colorantes fluorescentes, FAM en el extremo 5’ y TAMRA en el extremo 3’. Una solución de reacción (25 μl) contenía 2,5 ng de ADNc sintetizado anteriormente, mezcla maestra Taqman Universal 1 x (Applied Biosystems), cebadores directo e inverso 500 nM y sonda 200 nM. El protocolo de la PCR fue el siguiente. Un ciclo a 50 ºC durante 2 minutos, 1 ciclo a 95 ºC durante 10 minutos y 40 ciclos a 95 ºC durante 10 segundos y a 60 ºC durante 1 minuto. Los ensayos se realizaron usando sistema de detección de Secuencias GeneAmp 5500 (Applied Biosystems), placas de reacción ópticas de 96 pocillos MicroAmp (Applied Biosystems) y tapas ópticas MicroAmp (Applied Biosystems). Las señales se detectaron de acuerdo con las instrucciones del fabricante (Véase Genome Research, 1996, vol. 6, páginas 986-994). Las muestras se analizaron diluyendo en serie (1:10) los ADN plasmídicos como curva patrón. Como se muestra en la Figura 1, el CNT1 humano se expresó abundantemente en el riñón y en el hígado, y por otro lado, el CNT2 humano se expresó abundantemente en el intestino delgado y en el estómago.

Ejemplo de Ensayo 5

Modelo de distribución de los CNT humanos en el estómago y en el intestino

Determinación de la expresión del gen de los CNT humanos por PCR cuantitativa en tiempo real

Los ARN totales procedentes del fondo del estómago, cuerpo del estómago, duodeno, yeyuno, íleon y colon ascendente se adquirieron en BIOCHAIN. La concentración de ARN total se determinó por el reactivo y kit de cuantificación de ARN RiboGreenRNA (Molecular Probe). Los cebadores y las sondas para los CNT 1, 2 humanos fueron los mismos que los del Ejemplo de Ensayo 4. Para el CNT3 humano, se usó como cebador directo: 5’-GCT GGT CCG ACC ATA TTT ACC TTA C-3’ y como cebador inverso: 5’-CGC TTC CAG CAA TGG TAG AGA-3’ y como sonda 5’-TCA CCA AGT CTG AAC TCC ACG CCA TC-3’. La sonda se marcó con colorante fluorescente, FAM en el extremo 5’ y TAMRA en el extremo 3’. La solución de reacción (25 μl) contenía el kit RT-PCR EZ Taqman (Applied Biosystems), cebador directo e inverso 500 nM y sonda 200 nM. El protocolo de la PCR fue el siguiente. Un ciclo a 50 ºC durante 2 minutos, 1 ciclo a 60 ºC durante 30 minutos, 1 ciclo a 95 ºC durante 5 minutos y 40 ciclos a 94 ºC durante 20 segundos y a 62 ºC durante 1 minuto. Los ensayos se realizaron usando ADN Engine Opticon (MJ Japan) y placas múltiples pequeñas de 96 pocillos (MJ Japan). Las señales se detectaron de acuerdo con las instrucciones del fabricante (Véase Genome Research, 1996, vol. 6, páginas 986-994). Las muestras se analizaron diluyendo en serie (1:10) los ADN plasmídicos como curva patrón. Como se muestra en la Figura 2, el CNT1 humano se expresó fuertemente en el yeyuno y en el íleon. Por otro lado, el CNT2 humano se expresó fuertemente en el duodeno y en el yeyuno y también se expresó débilmente en el estómago y en el colon. El CNT3 humano se expresó débilmente en todos los tejidos.

Ejemplo de Ensayo 6

Preparación de células con expresión transitoria del CNT2 humano

El plásmido de expresión del CNT2 humano se transfectó a células COS-7 (RIKEN CELL BANK RCB0539) mediante el método de lipofección. Como reactivo de lipofección se usó LIPOFECTAMINE 2000 (Invitrogen). Las células COS7 se diluyeron en D-MEM (Invitrogen) que contenía suero fetal de ternero al 10% (Sanko Junyaku) y 5 x 105/ 1 ml y se cultivaron en placas de 96 pocillos revestidos con colágeno (IWAKI) a 100 μl/ pocillo y se cultivaron a 37 ºC 5 durante 2 horas con CO2 al 5%. Para cada pocillo, se diluyeron 0,6 μl de LIPOFECTAMINE 2000 (Invitrogen) en 25 μl de OPTI-MEM (Invitrogen) y se incubó durante 7 minutos a temperatura ambiente (en lo sucesivo en el presente documento denominado Lipo 2000-OPTI). Para cada pocillo, se diluyeron 0,3 μg de plásmido en 25 μl de OPTI-MEM (Invitrogen) y la solución se añadió al Lipo 2000-OPTI, se mezcló cuidadosamente y se incubó durante 30 minutos a temperatura ambiente y al medio de cultivo se transfirieron 50 μl para cada pocillo. Las células se incubaron a 37 ºC

10 con CO2 al 5% durante 2 días y se usaron para los ensayos de captación.

Ejemplo de Ensayo 7

Medición de la actividad inhibidora contra la captación de adenosina a través del CNT2 humano.

15 Se preparó un tampón de captación por adición de una mezcla de adenosina no marcada con radioisótopo (Sigma) y marcada con 14C (Amersham Biosciences) a la concentración final de 10 μM en un tampón, pH 7,4, que contenía cloruro sódico 140 mM, cloruro potásico 2 mM, cloruro cálcico 1 mM, cloruro magnésico 1 mM, HEPES, ácido 2-[4(2-hidroxietil)-1-piperazinil]etano sulfónico, 10 mM, tris(hidroximetil) aminometano 5 mM y glucosa 5 mM. Para la

20 medición de la captación Basal, se preparó un tampón de medición de captación basal que contenía cloruro de colina 140 mM en lugar de cloruro sódico. En los ensayos de captación, se añadió NBMPR al tampón de Captación y al tampón de medición de captación Basal a la concentración final de 10 μM. En el caso de la medición de la actividad inhibidora de los compuestos de ensayo, estos se disolvieron en dimetil sulfóxido y después se diluyeron apropiadamente con tampón de Captación para preparar los tampones de medición. Después de eliminar el medio

25 de cultivo de las células que expresaban de manera transitoria el CNT2 humano, a los pocillos se les añadió el tampón de Pretratamiento (tampón de medición de captación Basal sin adenosina ni glucosa) a 200 μl/ pocillo y se incubaron a 37 ºC durante 10 minutos. Después de repetir la misma etapa de nuevo, el tampón de Pretratamiento se eliminó y se añadieron los tampones de medición y el tampón de medición de captación Basal a 75 μl/pocillo y se incubaron a 37 ºC. Después de la incubación durante 30 minutos, los tampones de Medición y el tampón de

30 medición de captación Basal se eliminaron y las células se lavaron dos veces con tampón de Lavado (tampón de medición de captación Basal con adenosina no marcada con radioisótopo a 10 μM) a 200 μl/pocillo. Las células se disolvieron con hidróxido sódico 0,2 mol/l a 75 μl/pocillo y los lisados celulares ser transfirieron a PicoPlates (Perkin Elmer). Después de mezclar con 150 μl de MicroScint-40 (Perkin Elmer), la radioactividad se midió por medio de un contador de centelleo (Perkin Elmer). Se estableció un 100% con respecto a la diferencia entre la captación en el

35 grupo de control y la captación basal y se calculó la captación de adenosina a cada concentración del compuesto de ensayo. La concentración del compuesto de ensayo que inhibe la captación de adenosina al 50% (valor CI50) se calculó usando una representación gráfica de tipo logit. Los resultados se muestran en la Tabla 27.

[Tabla 27] 40

Compuesto de ensayo: CI50 (nM)

Ejemplo 27: 46

Ejemplo 33: 104

Ejemplo 50: 9

Ejemplo 35: 150

Ejemplo 36: 213

Ejemplo 88: 55

Ejemplo 89: 184

Ejemplo 92: 172

Ejemplo de Ensayo 8

Efectos de inhibidores del CNT2 sobre el nivel de ácido úrico en plasma.

45 Se trataron ratas macho SD-IGS (de 5 semanas de vida), que se habían estado en ayunas durante una noche, por vía subcutánea con ácido oxónico (Aldrich; 100 mg/kg), y después de 1 hora, se les administró simultáneamente, por vía oral, una mezcla de purina (Adenosina: Inosina: Guanosina = 1:1:1 (Adenosina (Sigma), Inosina (WAKO), Guanosina (ICN); 50 mg/kg) y compuestos de ensayo (10 mg/kg). Un grupo de control se trató con ácido oxónico y

50 la mezcla de purina y a un grupo se le administró solo ácido oxónico que representó el valor de ácido úrico en plasma endógeno. Después de 1 hora, se extrajo la sangre de la aorta abdominal, con anestesia usando éter, y el plasma se recogió con un tubo de extracción de sangre al vacío Venoject II (Terumo, VP-FH052). De acuerdo con el método descrito en Journal of Chromatography B, Vol. 744 (2000), páginas129-138, el nivel de ácido úrico en plasma en un compuesto del Ejemplo 27 se midió usando el método HPLC mencionado más adelante. Los niveles

55 de ácido úrico en plasma en los compuestos de los Ejemplos 88 y 89 se midieron por el método del ácido fosfotúngstico. Como un reactivo de medición se usó Uric-acid-Test Wako (WAKO). Dado que no hay diferencia de valores de ácido úrico entre el método HPLC y el método del ácido fosfotúngstico, el valor del ácido úrico puede medirse mediante cualquiera estos dos métodos (véase, por ejemplo, el documento Management guideline, anterior, en las páginas 18-19). La diferencia entre el valor de ácido úrico en plasma en cada grupo de estudio y el valor de ácido úrico endógeno en plasma se calculó sobre la base del 100% en el grupo de control. Los resultados se muestran en la Tabla 28.

[Tabla 28]

Compuesto de ensayo: Porcentaje de incremento del nivel de ácido úrico en plasma (%)

Ejemplo 27: 15,2% (p<0,01)

Ejemplo 88: 24,9% (p<0,01)

Ejemplo 89: 45,6% (p<0,05)

Determinación del nivel de ácido úrico en plasma por cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC

A 0,1 ml del plasma recogido con el método anterior se añadió, como sustancia patrón interna, teofilina (10 μg) y después las muestras se desproteinizaron con 1 ml de metanol. Después de centrifugar las muestras, las capas de metanol se evaporaron hasta secarse con una corriente de nitrógeno. Los restos se disolvieron en 300 μl de la fase

15 móvil y 40 μl de la porción se inyectaron en la HPLC. La concentración de ácido úrico en plasma se determinó mediante el método HPLC de acuerdo con el requisito descrito a continuación. Las curvas de calibrado se construyeron por adición de teofilina, como una sustancia patrón interna, y de diversas concentraciones de ácido úrico, a 0,1 ml de agua destilada apropiadamente.

Requisito analítico de la HPLC

Columna: Inertsil ODS-2 (4.6 x 250 mm)

Fase móvil

25 Solución A: acetonitrilo Solución B: tampón fosfato 10 mM (pH 3,0)

Un método de elución en gradiente lineal: solución A al 2% frente a solución A al 22% (25 minutos)

Temperatura de la columna: 40 ºC Caudal: 5,5 ml/minuto Detección de la absorbancia: 284 nm

Aplicabilidad Industrial

35 Los derivados de bencimidazol representados por la fórmula general (I) anterior de la presente invención o una sal o un profármaco de los mismos, farmacéuticamente aceptables, ejercen una excelente actividad inhibidora contra el CNT2 y pueden inhibir notablemente el aumento del nivel de ácido úrico en plasma. Por lo tanto, son útiles como agentes para la prevención o tratamiento de enfermedades asociadas con una anomalía del nivel de ácido úrico en plasma.

[LISTADO DE SECUENCIAS TEXTO LIBRE]

Secuencia Número 1: Cebador sintético de ADN

45 Secuencia Número 2: Cebador sintético de ADN Secuencia Número 3: Cebador sintético de ADN Secuencia Número 4: Cebador sintético de ADN Secuencia Número 5: Cebador sintético de ADN Secuencia Número 6: Cebador sintético de ADN Secuencia Número 7: Cebador sintético de ADN Secuencia Número 8: Cebador sintético de ADN Secuencia Número 9: Cebador sintético de ADN Secuencia Número 10: Cebador sintético de ADN Secuencia Número 11: Sonda sintética de ADN

55 Secuencia Número 12: Cebador sintético de ADN Secuencia Número 13: Cebador sintético de ADN Secuencia Número 14: Sonda sintética de ADN Secuencia Número 15: Cebador sintético de ADN Secuencia Número 16: Cebador sintético de ADN Secuencia Número 17: Sonda sintética de ADN

LISTADO DE SECUENCIAS

<110> KISSEI PHARMACEUTICAL CO., LTD. KIKUCHI, Norihiko NONAKA, Yoshinori TATANI, Kazuya HIRATOCHI, Masahiro KURAMOCHI, Yu ISAJI, Masayuki SHIMIZU, Kazuo MIYAGI, Takashi

<120> DERIVADOS DE BENCIMIDAZOL Y SUS USOS FARMACEÚTICOS

<130> PCT-A0450-00

<150> JP 2003/432581

<151>

<160> 17

<170> Patentin versión 3.1

<210> 1

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Descripción de la secuencia artificial: cebador

<400> 1 tgcactgcat ggttgctgct 20

<210> 2

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Descripción de la secuencia artificial: cebador

<400> 2 gtctaagtcc tgtggcttcc 20

<210> 3

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Descripción de la secuencia artificial: cebador

<400> 3 aggagccaga gggaatcaat 20

<210> 4

<211> 20

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Descripción de la secuencia artificial: cebador

<400> 4 acatcttggt gagtgagttg 20

<210> 5

<211> 29

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Descripción de la secuencia artificial: cebador

<400> 5 ccgctcgaga ggagccagag ggaatcaat 29

<210> 6

<211> 28

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Descripción de la secuencia artificial: cebador

<400> 6 cgtctagaac atcttggtga gtgagttg 28

<210> 7

<211> 18

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Descripción de la secuencia artificial: cebador

<400> 7 gccagccagc agcaaaaa 18

<210> 8

<211> 18

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Descripción de la secuencia artificial: cebador

<400> 8 tggagaagtg gctgacct 18

<210> 9

<211> 21

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Descripción de la secuencia artificial: cebador

<400> 9 atttaccagt gctgccgtga g 21

<210> 10

<211> 21

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Descripción de la secuencia artificial: cebador

<400> 10 aaaccgacag cagttgtcca.g 21

<210> 11

<211> 26

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Descripción de la secuencia artificial: sonda

<400> 11 agagcgtcaa tccagagttc agccca 26

<210> 12

<211> 22

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Descripción de la secuencia artificial: cebador

<400> 12 ggcagcttgc atcttgaatt tc 22

<210> 13

<211> 22

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Descripción de la secuencia artificial: cebador

<400> 13 caaaaacgag tgaaccagga ca 22

<210> 14

<211> 30

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Descripción de la secuencia artificial: sonda

<400> 14 ccttgtttgt catcacctgc ttggtgatct 30

<210> 15

<211> 25

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Descripción de la secuencia artificial: cebador

<400> 15 gctggtccga ccatatttac cttac 25

<210> 16

<211> 21

<212> ADN

<213> Secuencia artificial

<220>

<223> Descripción de la secuencia artificial: cebador

<400> 16 cgcttccagc aatggtagag a 21

<210> 17

<211> 26

<212> ADN

<213> Secuencia artificial 5

<220>

<223> Descripción de la secuencia artificial: sonda

<400> 17 10 tcaccaagtc tgaactccac gccatc.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un derivado de bencimidazol representado por la fórmula general:

5 en la que

n representa 1 ó 2; R1 y R2 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, cualquiera de los siguientes sustituyentes (A) a (C) que pueden tener los mismos o diferentes 1 a 3 grupos

10 seleccionados entre un grupo de sustituyentes α, cualquiera de los siguientes sustituyentes (D) a (G) que pueden tener los mismos o diferentes 1 a 3 grupos seleccionados entre los grupos de sustituyentes α o β, o cualquiera de los siguientes sustituyentes (H) a (M); R3 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, cualquiera de los siguientes sustituyentes (a) a

(C)

que pueden tener los mismos o diferentes 1 a 3 grupos seleccionados entre un grupo de sustituyentes α, 15 o cualquiera de los siguientes sustituyentes (H) a (M);

(A)

un grupo alquilo C1-6;

(B)

un grupo alquenilo C2-6;

(C)

un grupo alquinilo C2-6; 20 (D) un grupo cicloalquilo C3-8;

(E)

un grupo heterocicloalquilo cíclico de 3 a 10 miembros;

(F)

un grupo arilo C6-10;

(G)

un grupo heteroarilo cíclico de 5 a 10 miembros;

(H)

OR7; 25 (I) SR8;

(J)

NR9R10;

(K)

COOT11;

(L)

CONR12R13;

(M)

NHCOR14

30 (en los grupos R7 a R14 representa independientemente un átomo de hidrógeno, o cualquiera de los siguientes sustituyentes (N) a (P) que pueden tener los mismos o diferentes 1 a 3 grupos seleccionados entre un grupo de sustituyentes a, o cualquiera de los siguientes sustituyentes (Q) a (V) que pueden tener los mismos o diferentes 1 a 3 grupos seleccionados entre los grupos de sustituyentes α y

(N)

un grupo alquilo C1-6;

(O)

un grupo alquenilo C2-6;

(P)

un grupo alquinilo C2-6;

(Q) un grupo cicloalquilo C3-8; 40 (R) un grupo heterocicloalquilo cíclico de 3 a 10 miembros;

(S)

una sal cuaternaria de un grupo heterocicloalquilo que contiene nitrógeno cíclico de 3 a 10 miembros;

(T)

un grupo arilo C6-10;

(U)

un grupo heteroarilo cíclico de 5 a 10 miembros;

(V)

una sal cuaternaria de un grupo heteroarilo que contiene nitrógeno cíclico de 5 a 10 miembros);

45 y con la condición de que al menos uno de R1, R2 y R3 no represente un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-6, NH2 y COOH

[Grupo de sustituyentes α] 50

(a)

un átomo de halógeno;

(b)

un grupo ciano;

cualquiera de los siguientes sustituyentes (c) a (h) que pueden tener los mismos o diferentes 1 a 3 grupos seleccionados entre un grupo de sustituyentes γ, o cualquiera de los siguientes sustituyentes (i) a (v):

(c)

un grupo cicloalquilo C3-8;

(d)

un grupo heterocicloalquilo cíclico de 3 a 10 miembros;

(e)

una sal cuaternaria de un grupo heterocicloalquilo que contiene nitrógeno cíclico de 3 a 10 miembros;

(f)

un grupo arilo C6-10;

(g)

un grupo heteroarilo cíclico de 5 a 10 miembros;

(h)

una sal cuaternaria de un grupo heteroarilo que contiene nitrógeno cíclico de 5 a 10 miembros;

(i)

OR15;

(j)

SR16;

(k)

NR17R18;

(I)

N+RDRERF;

(m)

COOR19;

(o)

NHCOR20;

(p)

NHC(=NH)-NH2;

(q)

C(=NH)-NH2 (que está unido a un átomo de nitrógeno de un grupo heterocicloalquilo que contiene nitrógeno);

(r)

NR21CONR22R23;

(s)

NRGSO2RH;

(t)

SO2RI (RI representa un grupo alquilo C1-6, un grupo alquenileno C2-6 o un grupo hidroxi(alquilo C1-6));

(u)

CONR24R25;

(v)

SO2NR26R27

(en los grupos RD-F representan independientemente cualquiera de los siguientes sustituyentes (y1) a (y11) que pueden tener los mismos o diferentes 1 a 3 grupos seleccionados entre un grupo de sustituyentes γ; R15,

R16, R19-21 y RG-H

representan independientemente un átomo de hidrógeno, o cualquiera de los siguientes sustituyentes (y1) a (y11) que pueden tener los mismos o diferentes 1 a 3 grupos seleccionados entre un grupo de sustituyentes γ; R17, R18 y R22 a R27 representan independientemente un átomo de hidrógeno, o cualquiera de los siguientes sustituyentes (y1) a (y11) que pueden tener los mismos o diferentes 1 a 3 grupos seleccionados entre un grupo de sustituyentes γ; o R17 y R18, R22 y R23, R24 y R25, y R26 y R27 pueden unirse independientemente junto con el átomo de nitrógeno adyacente para formar un grupo amino cíclico alifático de 3 a 8 miembros

(y1) un grupo alquilo C1-6;

(y2) un grupo alquenilo C2-6;

(y3) un grupo alquinilo C2-6;

(y4) un grupo cicloalquilo C3-8;

(y5) un grupo heterocicloalquilo cíclico de 3 a 10 miembros;

(y6) un grupo arilo C6-10;

(y7) un grupo heteroarilo cíclico de 5 a 10 miembros;

(y8) un grupo cicloalquil C3-8-alquilo C1-6;

(y9) un grupo heterocicloalquil-alquilo C1-6 cíclico de 3 a 10 miembros;

(y10) un grupo aril C6-10-alquilo C1-6;

(y11) un grupo heteroaril-alquilo C1-6 cíclico de 5 a 10 miembros)

[Grupo de sustituyentes β] cualquiera de los siguientes sustituyentes (z1 a (z3) que pueden tener los mismos o diferentes 1 a 3 grupos seleccionados entre un grupo de sustituyentes γ, el grupo de sustituyentes γ

(z1) un grupo alquilo C1-6;

(z2) un grupo alquenilo C2-6;

(z3) un grupo alquinilo C2-6

[Grupo de sustituyentes γ]

(1)

un átomo de halógeno;

(2)

un grupo nitro;

(3)

un grupo ciano;

(4)

OR28;

(5)

SR29;

(6)

NR30RJ (R30 y RJ representan independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo alquenilo C2-6, un grupo hidroxi(alquilo C1-6), un aril C6-10-alquilo C1-6 o un grupo arilo C6-10);

(7)

N+RKRLRM (RK-M representan independientemente un grupo alquilo C1-6, un grupo alquenilo C2-6, un grupo hidroxi (alquilo C1-6), un grupo aril C6-10-alquilo C1-6 o un grupo arilo C6-10);

(8)

COR31;

(9)

COOR32;

(10)

OCOR33;

(11)

NHCOR34;

(12)

NHC(=NH)-NH2;

(13)

C(=NH)-NH2 (que está unido a un átomo de nitrógeno de un grupo heterocicloalquilo)

(14)

NR35CONR36R37;

(15)

NRNCOORo;

(16)

CONR38R39;

(17)

SO2NR40R41;

(18)

un grupo hidroxi(alquilo C2-6);

(19)

un grupo heteroarilo que contiene nitrógeno cíclico de 5 a 10 miembros

(en los grupos R28, R29, R31-35, RN y RO representan independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 o un grupo aril C6-10-alquilo C1-6; R36 a R41 representan independientemente un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo C1-6, o R36 y R37, R38 y R39, y R40 y R41 pueden unirse independientemente junto con el átomo de nitrógeno adyacente para formar un grupo amino cíclico alifático de 3 a 8 miembros); o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o un profármaco de los mismos en el que un grupo seleccionado entre un grupo hidroxi y un grupo amino del derivado de bencimidazol está sustituido con un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en alquil C1-6-CO-, alquil C1-6-O-alquil C1-6-CO-, alquil C1-6OCO-alquil C1-6-CO-, alquil C1-6-OCO-y alquil C1-6-O-alquil C1-6-OCO-.
2.

Un derivado de bencimidazol de acuerdo con la reivindicación 1, en el que n representa 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un profármaco del mismo.
3.

Un derivado de bencimidazol como se ha indicado en las reivindicaciones 1 a 2, en el que R1 y R3 representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, cualquiera de los sustituyentes (A) a (C) que pueden tener los mismos o diferentes 1 a 3 grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, o cualquiera de los sustituyentes (H) a (M), R2 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, cualquiera de los sustituyentes (A) a (C) que pueden tener los mismos o diferentes 1 a 3 grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, cualquiera de los sustituyentes (D) a (G) que pueden tener los mismos o diferentes 1 a 3 grupos seleccionados entre los grupos de sustituyentes α y β, o cualquiera de los sustituyentes (H) a (M), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o un profármaco de los mismos.
4.

Un derivado de bencimidazol de acuerdo con la reivindicación 3, en el que R1 representa OR7 (con la condición de que R7 represente un grupo alquilo C1-6 que tiene un grupo hidroxi, NR17R18 o N+RDRERF (R17, R18 y RD-F tienen los mismos significados que se han definido en la reivindicación 1)) o un grupo hidroxi; R2 representa OR7 (con la condición de que R7 represente un grupo alquilo C1-6 que tiene un grupo hidroxi, NR17R18 o N+RDRERF (R17, R18 y RD-F tienen los mismos significados que se han definido en la reivindicación 1)), un grupo hidroxi, o un grupo arilo C6-10 que pueden tener un grupo hidroxi u OR15 (R15 tiene el mismo significado que se ha definido en la reivindicación 1); R3 representa un átomo de hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o un profármaco de los mismos.
5.

Una composición farmacéutica que comprende como un ingrediente activo un derivado de bencimidazol como se ha indicado en las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un profármaco del mismo.
6.

Una composición farmacéutica como se reivindica en la reivindicación 5 para la prevención o tratamiento de una enfermedad asociada con una anomalía del nivel de ácido úrico en plasma.
7.

Una composición farmacéutica como se reivindica en la reivindicación 6 en la que la enfermedad asociada con una anomalía del nivel de ácido úrico en plasma es una enfermedad seleccionada de gota, hiperuricemia, litiasis urinaria, nefropatía hiperuricémica y nefropatía aguda por ácido úrico.
8.

Una composición farmacéutica como se reivindica en la reivindicación 6 en la que la enfermedad asociada con una anomalía del nivel de ácido úrico en plasma es gota.
9.

Una composición farmacéutica como se reivindica en la reivindicación 6 en la que la enfermedad asociada con una anomalía del nivel de ácido úrico en plasma es hiperuricemia.
10.

Una composición farmacéutica como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 9 que comprende, en combinación como ingrediente activo al menos un agente seleccionado de un grupo que consiste en cochicina, un agente antiinflamatorio no esteroideo, un esteroide adrenocorticoide, un inhibidor de la síntesis de ácido úrico, un fármaco uricosúrico, un alcalinizante urinario y una ácido úrico oxidasa .
11.

Una composición farmacéutica como se reivindica en la reivindicación 10 en la que el agente antiinflamatorio no

esteroideo es indometacina, naproxeno, fenbufeno, pranoprofeno, oxaprozina, quetoprofeno, etoricoxib o tenoxicam; el inhibidor de la síntesis de ácido úrico es alopurinol, oxipurinol, febuxoestat o Y-700; el fármaco uricosúrico es probenecid, bucoloma o benzbromarona; el alcalinizante urinario es hidrógeno carbonato de sodio, citrato potásico o citrato sódico; la ácido úrico-oxidasa es rasburicasa, uricasa PEG-20 o una ácido úrico oxidasa recombinante (uricasa).