JP6163193B2 - 置換されたヌクレオチドアナログ - Google Patents
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Description
本出願は米国仮特許出願公開第61/385,363号(2010年9月22日出願)および同第61/426,461号(2010年12月22日出願)の利益を主張する(これらの両方が、いかなる図面も含めて、それらの全体において参照によって本明細書中に組み込まれる)。
本出願は、化学、生化学および医学の分野に関連する。より具体的には、本明細書中には、ホスホロチオアート基を有するヌクレオチドアナログ、1つまたは複数のヌクレオチドアナログを含む医薬組成物、および、ヌクレオチドアナログを合成する方法が開示される。本明細書中にはまた、疾患および/または状態を、ホスホロチオアート基を有する本発明のヌクレオチドアナログまたは他の薬剤との併用療法により処置する方法が開示される。
ヌクレオシドアナログは、抗ウイルス活性および抗ガン活性をインビトロおよびインビボの両方で発揮することが示されている一群の化合物であり、したがって、今日まで、ウイルス感染症およびガンの処置のための広範囲に及ぶ研究の対象となっている。ヌクレオシドアナログは、通常ウイルスまたは細胞の増殖に関与するポリメラーゼを結果的には阻害し得るそれらのそれぞれの活性な代謝拮抗剤に宿主またはウイルスの酵素によって変換される治療不活性な化合物である。活性化が、様々な機構によって、例えば、1つまたは複数のリン酸基の付加および他の代謝プロセスなどによって、あるいは、他の代謝プロセスとの組合せでの1つまたは複数のリン酸基の付加によって生じる。
(分岐型および直鎖型)およびヘキシル(分岐型および直鎖型)。好適な置換されていてもよいC3〜6シクロアルキルの例には、下記シクロアルキルの置換されていてもよい変化体が含まれる:シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル。
(直鎖型または分岐型)、ならびに、ヘキソキシ(直鎖型または分岐型)が含まれるが、これらに限定されない。なおもさらに他の実施形態において、R7は−OC(=O)R15であることが可能であり、ただし、この場合、R15は、置換されていてもよいC1〜6アルキルであることが可能であり、下記アルキルの置換されていてもよい変化体であることが可能である:メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル(分岐型および直鎖型)およびヘキシル(分岐型および直鎖型)。いくつかの実施形態において、R7は−OC(=O)R15であることが可能であり、ただし、この場合、R15は、置換されていてもよいC3〜6シクロアルキルであることが可能である。
(I)の化合物はジアステレオマー濃縮され得る(例えば、1つのジアステレオマーが、それ以外のジアステレオマーの総濃度と比較した場合、55%を超える濃度で、75%以上の濃度で、80%以上の濃度で、90%以上の濃度で、95%以上の濃度で、98%以上の濃度で、または、99%以上の濃度で存在し得る)。
表1
(I)の化合物(式(Iα)の化合物を含む)による細胞膜の浸透が、1つまたは複数の電荷がホスファート上に存在する同等の構造を有するチオヌクレオチドと比較して、化合物をより親油性にすることによって促進される場合がある。吸収され、細胞内に取り込まれると、チオホスファートに結合する基は、エステラーゼ、プロテアーゼまたは他の酵素によって容易に除去されることが可能である。いくつかの実施形態において、チオホスファートに結合する基は簡単な加水分解によって除去されることが可能である。細胞内部において、このようにして遊離したチオ−モノホスファートはその後、細胞酵素によって、チオ−ジホスファートまたは活性なチオ−トリホスファートに代謝される場合がある。いくつかの実施形態において、式(I)の化合物のチオ−モノホスファートまたはその医薬的に許容される塩のリン酸化は立体選択的であることが可能である。例えば、式(I)の化合物(式(Iα)の化合物を含む)のチオ−モノホスファートは、5’−O−リン原子に関して(R)−ジアステレオマーまたは(S)−ジアステレオマーが濃縮され得るアルファ−チオジホスファート化合物および/またはアルファ−チオトリホスファート化合物を与えるためにリン酸化され得る。例えば、アルファ−チオジホスファート化合物および/またはアルファ−チオトリホスファート化合物の5’−O−リン原子に関して(R)−立体配座および(S)−立体配座のうちの一方を、5’−O−リン原子に関して(R)−立体配座または(S)−立体配座の他方と比較して、50%を超える量で、75%以上の量で、90%以上の量で、95%以上の量で、または、99%以上の濃度で存在させることができる。いくつかの実施形態において、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩のリン酸化は、(R)−立体配座を5’−O−リン原子において有する化合物の形成をもたらすことができる。いくつかの実施形態において、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩のリン酸化は、(S)−立体配座を5’−O−リン原子において有する化合物の形成をもたらすことができる。
式(I)の化合物(式(Iα)の化合物を含む)および本明細書中に記載される化合物は様々な方法で調製することができる。式(I)の化合物に至る一般的な合成経路、および、式(I)の化合物を合成するために使用される出発物質のいくつかの例がスキーム1に示され、また、本明細書中に記載される。本明細書中に示され、また、記載される経路は例示にすぎず、また、どのような様式であっても、請求項の範囲を限定することは全く意図されず、または、請求項の範囲を限定するために解釈されることは全くない。当業者は、開示された合成の様々な改変を認識することができるであろうし、また、代替経路を本明細書中の開示に基づいて考案することができるであろう。したがって、すべてのそのような改変および代替経路は請求項の範囲内である。
スキーム1
(4−メトキシフェニル)−1’−ピレニルメチル、4,4’,4’’−トリス−(tert−ブチルフェニル)メチル(TTTr)および4,4’−ジ−3,5−ヘキサジエノキシトリチルが含まれるが、これらに限定されない。好適なシリル基の例が本明細書中に記載される。代替において、R6Aおよび/またはR7Aは、例えば、オルトエステル、環状アセタールまたは環状ケタールを形成することによって、ただ1つのアキラルまたはキラルな保護基によって保護することができる。好適なオルトエステルには、メトキシメチレンアセタール、エトキシメチレンアセタール、2−オキサシクロペンチリデンオルトエステル、ジメトキシメチレンオルトエステル、1−メトキシエチリデンオルトエステル、1−エトキシエチリデンオルトエステル、メチリデンオルトエステル、フタリドオルトエステル、1,2−ジメトキシエチリデンオルトエステルおよびアルファ−メトキシベンジリデンオルトエステルが含まれる;好適な環状アセタールには、メチレンアセタール、エチリデンアセタール、t−ブチルメチリデンアセタール、3−(ベンジルオキシ)プロピルアセタール、ベンジリデンアセタール、3,4−ジメトキシベンジリデンアセタールおよびp−アセトキシベンジリデンアセタールが含まれる;好適な環状ケタールには、1−t−ブチルエチリデンケタール、1−フェニルエチリデンケタール、イソプロピリデンケタール、シクロペンチリデンケタール、シクロヘキシリデンケタール、シクロヘプチリデンケタールおよび1−(4−メトキシフェニル)エチリデンケタールが含まれる。
(=O)−O−基を、当業者に知られている方法を使用して形成させることができる。例えば、式(I)の化合物(ただし、R6およびR7はともにヒドロキシ基である)を1,1’−カルボニルジイミダゾール(CDI)により処理することができる。
(テトラブチルアンモニウム)である。
本明細書中に記載されるいくつかの実施形態は、治療効果的な量の本明細書中に記載される1つまたは複数の化合物(例えば、式(I)または式(Iα)の化合物あるいはその医薬的に許容される塩)と、医薬的に許容されるキャリア、希釈剤、賦形剤またはそれらの組合せとを含むことができる医薬組成物に関連する。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩のただ1つだけのジアステレオマーを含むことができる(例えば、ただ1つだけのジアステレオマーが、それ以外のジアステレオマーの総濃度と比較した場合、99%を超える濃度で医薬組成物に存在する)。他の実施形態において、医薬組成物は、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩のジアステレオマーの混合物を含むことができる。例えば、医薬組成物は、50%超、60%以上、70%以上、80%以上、90%以上、95%以上または98%以上の濃度の1つのジアステレオマーを、それ以外のジアステレオマーの総濃度と比較した場合に含むことができる。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩の2つのジアステレオマーの1:1の混合物を含む。
本明細書中に開示される1つの実施形態は、疾患または状態を処置および/または改善する方法であって、対象に、治療効果的な量の本明細書中に記載される1つまたは複数の化合物、例えば、式(I)の化合物(式(Iα)の化合物を含む)またはその医薬的に許容される塩など、あるいは、本明細書中に記載される化合物を含む医薬組成物を投与することを含むことができる方法に関連する。
(例えば、式(I)および/または式(Iα)の化合物)、あるいは、本明細書中に記載される1つまたは複数の化合物を含む医薬組成物を投与することを含むことができる方法に関連する。
(1つまたは複数)と接触させることによってウイルス感染を改善および/または処置するために使用することができる。いくつかの実施形態において、化合物は、式(I)および/または式(Iα)の化合物あるいはその医薬的に許容される塩であることが可能である。他の実施形態において、化合物は、式(I)および/または式(Iα)の化合物のモノホスファート、ジホスファートおよび/またはトリホスファート、あるいは、前記の医薬的に許容される塩であることが可能である。いくつかの実施形態において、ウイルスはHCVウイルスであることが可能である。
(I)の化合物(式(Iα)の化合物を含む
)またはその医薬的に許容される塩はHCVのポリメラーゼ(例えば、NS5Bポリメラーゼ)を阻害することができる。
表5
(例えば、マウス、ラット、ウサギまたはサルなど)における具体的化合物の毒性を、様々な知られている方法を使用して求めることができる。具体的化合物の効力を、いくつかの認められている方法を使用して、例えば、インビトロ方法、動物モデルまたはヒト臨床試験などを使用して明らかにすることができる。効力を求めるためのモデルを選択するとき、当業者は、適切なモデル、用量、投与経路および/または指針を有し得る。
いくつかの実施形態において、本明細書中に開示される化合物、例えば、式(I)の化合物(式(Iα)の化合物を含む)またはその医薬的に許容される塩など、あるいは、本明細書中に記載される化合物を含む医薬組成物は、1つまたは複数のさらなる薬剤との併用で使用することができる。式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩、あるいは、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物との併用で使用することができるさらなる薬剤の例には、HCVを処置するための従来の標準の治療において現在使用される薬剤、HCVプロテアーゼ阻害剤、HCVポリメラーゼ阻害剤、NS5A阻害剤、他の抗ウイルス性化合物、式(AA)の化合物(式(AA)の化合物のモノホスファート、ジホスファートおよび/またはトリホスファート、医薬的に許容される塩、ならびに、式(AA)の化合物、そのモノホスファート、ジホスファートおよび/またはトリホスファート、あるいは、前記の医薬的に許容される塩を含むことができる医薬組成物を含む)、式(BB)の化合物(医薬的に許容される塩、および、式(BB)の化合物またはその医薬的に許容される塩を含むことができる医薬組成物を含む)、式(DD)の化合物(医薬的に許容される塩、および、式(DD)の化合物またはその医薬的に許容される塩を含むことができる医薬組成物を含む)、ならびに/または、それらの組合せが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩、あるいは、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物は、本明細書中に記載される1つ、2つ、3つまたはそれ以上のさらなる薬剤とともに使用することができる。式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩、あるいは、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物の組合せの例の限定されない列挙が、表A、表B、表Cおよび表Dに提供される。
(C1〜6アルキル)から選択することができ、ただし、RAA3aおよびRAA3bの少なくとも1つは水素でない;または、RAA3aおよびRAA3bは一緒になって、置換されていてもよいC3〜6シクロアルキル、置換されていてもよいC3〜6シクロアルケニル、置換されていてもよいC3〜6アリール、および、置換されていてもよいC3〜6ヘテロアリールから選択することができる;RAA4は水素であることが可能である;RAA5は、水素、−ORAA9および−OC(=O)RAA10から選択することができる;RAA6は、水素、ハロゲン、−ORAA11および−OC(=O)RAA12から選択することができる;または、RAA5およびRAA6はともに酸素原子であり、かつ、カルボニル基によって一緒に連結されることが可能である;RAA7は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC1〜6アルキル、−ORAA13および−OC(=O)RAA14から選択することができる;RAA8は水素または置換されていてもよいC1〜6アルキルであることが可能である;RAA9、RAA11およびRAA13は独立して、水素および置換されていてもよいC1〜6アルキルから選択することができる;かつ、RAA10、RAA12およびRAA14は独立して、置換されていてもよいC1〜6アルキル、および、置換されていてもよいC3〜6シクロアルキルから選択することができる。式(AA)の化合物およびそのホスファートの例の限定されない列挙には、図8A〜図8Iにおいて7000〜7077の数字で示される化合物が含まれる。いくつかの実施
形態において、式(AA)は、化合物7044、化合物7045、化合物7046、化合物7047、化合物7048、化合物7049、化合物7050、化合物7072、化合物7073、化合物7074、化合物7075、化合物7076または化合物7077とすることができない。
(米国仮特許出願第61/426,471号(2010年12月22日出願)を参照のこと。その内容はその全体が参照によって組み込まれる):
(米国特許出願公開第2010−0249068号(2010年3月19日出願)を参照のこと。その内容はその全体が参照によって組み込まれる):
(=O)ORDDa1、−O−C(=O)NRDDa1RDDb1、−N(RDDc1)−C(=O)NRDDa1RDDb1、−S(=O)RDDa1、S(=O)2RDDa1、−O−S(=O)2NRDDa1RDDb1、−N(RDDc1)−S(=O)2NRDDa1RDDb1、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC2〜6アルケニル、置換されていてもよいC2〜6アルキニル、置換されていてもよいアラルキル、および、−O−結合アミノ酸から選択することができる;RDD5、RDD6およびRDD7は独立して、非存在であることが可能であるか、または、水素、ハロゲン、−NH2、−NHRDDa1、NRDDa1RDDb1、−ORDDa1、−SRDDa1、−CN、−NC、−N3、−NO2、−N(RDDc1)−NRDDa1RDDb1、−N(RDDc1)−ORDDa1、−S−SRDDa1、−C(=O)RDDa1、−C(=O)ORDDa1、−C(=O)NRDDa1RDDb1、−O−(C=O)RDDa1、−O−C(=O)ORDDa1、−O−C(=O)NRDDa1RDDb1、−N(RDDc1)−C(=O)NRDDa1RDDb1、−S(=O)RDDa1、S(=O)2RDDa1、−O−S(=O)2NRDDa1RDDb1、−N(RDDc1)−S(=O)2NRDDa1RDDb1、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC2〜6アルケニル、置換されていてもよいC2〜6アルキニル、および、置換されていてもよいアラルキル、および、−O−結合アミノ酸から選択することができる;あるいは、RDD6およびRDD7は一緒になって、−O−C(=O)−O−を形成する;RDD8は非存在であることが可能であるか、または、水素、ハロゲン、−NH2、−NHRDDa1、NRDDa1RDDb1、−ORDDa1、−SRDDa1、−CN、−NC、−N3、−NO2、−N(RDDc1)−NRDDa1RDDb1、−N(RDDc1)−ORDDa1、−S−SRDDa1、−C(=O)RDDa1、−C(=O)ORDDa1、−C(=O)NRDDa1RDDb1、−O−C(=O)ORDDa1、−O−C(=O)NRDDa1RDDb1、−N(RDDc1)−C(=O)NRDDa1RDDb1、−S(=O)RDDa1、S(=O)2RDDa1、−O−S(=O)2NRDDa1RDDb1、−N(RDDc1)−S(=O)2NRDDa1RDDb1、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC2〜6アルケニル、置換されていてもよいC2〜6アルキニル、置換されていてもよいハロアルキル、置換されていてもよいヒドロキシアルキル、および、−O−結合アミノ酸から選択することができ、または、−−−によって示されるRDD7に対する結合が二重結合であるとき、RDD7はC2〜6アルキリデンであり、かつ、RDD8は非存在である;RDDa1、RDDb1およびRDDc1はそれぞれが独立して、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、および、置換されていてもよいヘテロアリール(C1〜6アルキル)から選択することができる;RDD10は、O−、−OH、置換されていてもよいアリールオキシまたはアリール−O−、
表A:化合物Xの化合物Yとの例示的組合せ
実施例1
試薬1および試薬2の一般的合成
表6
2’−C−メチルウリジン5’−(O−(1−ナフチル)−N−(S)−1−(メトキシカルボニル)エチル)チオホスホルアミダート(3a)の調製
2’−C−メチルウリジン5’−(O−フェニル−N−(S)−1−(イソプロポキシカルボニル)エチル)チオホスホルアミダート(3b)の調製
1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.06 (s,
1H), 5.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.50 (d,
J = 4.8 Hz, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.02−3.86 (m, 2H), 2.17 (m, 1H), 1.98, 1.83, 1.68 (m, 8H), 1.30 (s, 3H).
8.79−8.92 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.20 (m, 3H), 6.09 (d, J = 13.6
Hz, 1H), 5.70−5.61 (m, 1H), 5.06−5.01 (m, 1H), 4.38−4.09 (m, 6H), 2.08 (m, 1H),
1.96 (m, 1H), 1.73 (m, 2H), 1.66 (m, 5H), 1.39 (m, 3H), 1.23 (m, 9H); 31P NMR (CDCl3, 162 MHz) d 67.62, 67.31.
残渣をトルエンと一緒に共エバポレーションして、微量の酸および水を除いた。残渣をRP−HPLC(MeCNおよび水における0.5%HCOOHを移動相として)によって精製し、3bを得た(2つのP−ジアステレオマーの混合物、5.6g、63%)。1H NMR (CD3OD, 400 MHz) d 7.79, 7.87 (2d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18−7.38 (m, 5H), 5.98, 6.01 (2s, 1H), 5.59, 5.63 (2d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.95−5.05 (m, 1H), 4.51−4.56 (m, 1H), 4.30−4.44 (m, 1H), 4.05−4.17
(m, 2H), 3.82−3.87 (m, 1H), 1.34, 1.38 (2d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.17, 1.25 (2d, J =
6.0 Hz, 6H), 1.24, 125 (2s, 3H); 31P NMR (CD3OD, 162 MHz) d 68.17, 68.40; ESI−LCMS: m/z 544.0 [M + H]+.
(s, 1H), 5.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.03−4.97 (m, 1H), 4.56−4.92 (m, 1H), 4.44−4.39 (m, 1H), 4.16−4.13 (m, 1H), 4.10−4.05
(m, 1H), 3.86 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 1.34
(d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.16 (s, 3H); 31P NMR (CD3OD, 162 MHz) d 68.18; ESI−LCMS: m/z = 544 [M +
H]+. 3b(ii)−Sp: 1H NMR (CD3OD, 400 MHz)
d 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.30 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.20 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.03−4.97 (m, 1H), 4.56−4.51 (m, 1H), 4.35−4.30 (m, 1H), 4.14−4.10 (m, 2H), 3.83 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 1.39 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.17 (s, 3H); 31P NMR (CD3OD, 162 MHz) d 68.42; ESI−LCMS: m/z = 566 [M + Na]+.
2’,3’−O−ジプロピオニル−2’−C−メチルウリジン5’−(O−フェニル−N−(S)−1−(イソプロポキシカルボニル)エチル)チオホスホルアミダート(4a)の調製
(CDCl3、67.71、67.74)および質量スペクトル分析(M−H−、654.5)は、リンのキラル中心におけるジアステレオマーのほぼ1:1の混合物としての所望の生成物4aと一致していた。
2’−デオキシ−2’−α−フルオロ−2’−β−C−メチルウリジン5’−(O−フェニル−N−(S)−1−(イソプロポキシカルボニル)エチル)チオホスホルアミダート(3c)の調製
(CDCl3) d 8.49, 8.31 (m, 1H), 7.49, 7.43 (2d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31, 7.26 (m, 2H), 7.19, 7.11 (m, 3H), 6.17, 6.11 (2d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.62, 5.53 (2d, 1H), 4.99, 4.93 (m, 1H), 4.54, 4.27 (m, 2H), 4.08, 4.02 (m, 3H), 3.89, 3.83 (m, 1H), 1.36, 1.22 (m, 6H), 1.20, 1.12 (m, 6H). 31P NMR (CDCl3) d 68.08, 67.05. LCMS m/z 545.8 (MH+).
2’−デオキシ−2’−α−フルオロ−2’−β−C−メチルウリジン5’−(O−フェニル−N−(S)−1−(シクロヘキソキシカルボニル)エチル)チオホスホルアミダート(3d)の調製
2’−デオキシ−2’−α−フルオロ−2’−β−C−メチルウリジン5’−(O−フェニル−N−(S)−1−(ネオペントキシカルボニル)エチル)チオホスホルアミダート(3e)の調製
(q, J = 8.4,8.0 Hz, 1H), 4.19−4.09 (m, 2H), 3.93−3.75 (m, 2H), 1.41−1.28 (m, 6H), 0.93 (s, 9H). 31P NMR (CD3OD) d 66.9, 66.9. MS m/z 574.2 (MH+).
2’−C−メチルウリジン5’−(O−フェニル−N−(S)−1−(ネオペントキシカルボニル)エチル)チオホスホルアミダート(3f)の調製
7.62−7.58 (m, 1H), 7.32−7.28 (m, 2H), 7.20−7.16 (m, 2H), 5.97 & 5.94 (2s, 1H), 5.65 & 5.52 (2d, 1H), 4.54−4.46 (m, 1H),
4.39−4.24 (m, 1H), 4.20−4.04 (m, 3H), 3.85−3.79 (m, 1H), 3.73−3.65 (m, 2H), 1.39−1.32 (dd, 3H), 1.16−1.14 (d, 1H), 0.87−0.86 (m, 9H); 31P NMR: d 67.85, 67.16
(1:1 mixture of diastereomers); ESI−LCMS: m/z 570.4 [M + H]+.
2’−C−メチルウリジン5’−(O−フェニル−N−(S)−1−(シクロヘキソキシカルボニル)エチル)チオホスホルアミダート(3g)の調製
1H), 4.75−4.68 (m, 1H), 4.50−4.23 (m, 2H), 4.10−4.00 (m, 3H), 3.74−3.72 (m, 1H), 1.80−1.05 (m, 17H); 31P NMR: d 67.80, 67.16 (3:4 mixture of diastereomers);
ESI−LCMS: m/z 582.5 [M + H]+.
2’−C−メチルウリジン5’−(O−(1−ナフチル)−N−(S)−1−(イソプロポキシカルボニル)エチル)チオホスホルアミダート(3h)の調製
of diastereomers); ESI−LCMS: m/z 592.2
[M + H]+.
2’−C−メチルウリジン5’−(O−(1−ナフチル)−N−(S)−1−(シクロヘキソキシカルボニル)エチル)チオホスホルアミダート(3i)の調製
1H), 5.38−5.29 (2d, 1H), 4.79−4.69 (m, 1H), 4.59−4.32 (m, 1H), 4.50−4.46 (m, 1H), 4.38−4.03 (m, 4H), 3.70−3.66 (m, 1H), 1.80−1.00 (m, 17H); 31P NMR: d 67.74, 67.43 (1:1 mixture of diastereomers); ESI−LCMS: m/z 632.5 [M + H]+.
2’−C−メチルウリジン5’−(O−(1−ナフチル)−N−(S)−1−(ネオペントキシカルボニル)エチル)チオホスホルアミダート(3j)の調製
1H), 5.38 &5.30 (2d, 1H), 4.60−3.60 (m,
9H), 3.72−3.69 (m, 1H), 1.41 & 1.39 (2d, 3H), 1.08 & 1.06 (2s, 3H), 0.87 & 0.86
(2s, 9H); 31P NMR: d 68.01, 67.35 (1:1 mixture of diastereomers); ESI−LCMS: m/z 620.8 [M + H]+.
5’−重水素化2’−C−メチルウリジン5’−(O−フェニル−N−(S)−1−(イソプロポキシカルボニル)エチル)チオホスホルアミダート(3l)の調製
(2.50g、7.6mmol)の懸濁物に、p−トルエンスルホン酸一水和物(1.76g、9.2mmol)および2,2−ジメトキシプロパン(20mL)を加えた。混合物をRTで16時間撹拌した。その後、飽和NaHCO3を加えて、pHをおよそ6〜7の間に調節した。懸濁物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムで精製し(DCMにおける5%〜7%のMeOH)、3l−1を白色の固体として得た(2.30g、82%)。
(1:1〜3:2)によるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、3l−2を白色の泡状物として得た(2.07g、73%)。
(2.07g、6.9mmol)の溶液にRTで加え、得られた混合物を80℃で一晩撹拌した。反応を0℃で酢酸(AcOH)により停止させた。混合物をEAにより希釈し、ブラインにより洗浄した。有機相を乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー(DCMにおける2%〜5%のMeOH)によって精製して、3l−3を白色の泡状物として得た(854mg、50.83%)。
(MeCNおよび水における0.5 HCOOH)によって精製して、3lを白色の固体として得た(2つの異性体、122mg、39%)。1H NMR (CD3OD, 400 MHz) d 7.79, 7.87 (2d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20−7.38 (m, 5H), 5.98, 6.01 (2s, 1H), 5.59, 5.62 (2d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.99−5.01(m, 1H), 4.10−4.12 (m, 2H), 3.82−3.84 (m,1H), 1.34, 1.38 (2d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.24, 1.25(2s, 3H), 1.17, 1.26 (2d, J = 6.0 Hz, 6H); 31P NMR (CD3OD, 162 MHz) d 68.42, 68.21; ESI−LCMS: m/z 546.1 [M
+ H]+.
3’−O−アセチル−5’−重水素化2’−C−メチルウリジン5’−(O−フェニル−N−(S)−1−(イソプロポキシカルボニル)エチル)チオホスホルアミダート(4d)の調製
(2d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38−7.34 (m, 2H),
7.17−7.38 (m, 5H), 5.99, 6.02 (2s, 1H),
5.59, 5.61 (2d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.13, 5.17 (2d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.04−4.97 (m,
1H), 4.52−4.25 (m, 3H), 4.14−4.06 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.35, 1.38 (2d, J = 7.2 Hz, 1H), 1.18−1.24 (m, 9H); 31P NMR (CD3OD, 162 MHz) d 68.90, 68.23; ESI−LCMS:
m/z = 585.9 [M+H]+.
2’−C−メチルチミジン5’−(O−フェニル−N−(S)−1−(イソプロポキシカルボニル)エチル)チオホスホルアミダート(3m)の調製
8.05 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.01−3.97 (m, 1H), 3.91−3.86 (m, 2H), 3.80〜3.76 (m,
1H), 1.85 (s, 3H), 1.13 (s, 3H).
(MeOD, 400 MHz) d 7.54, 7.64 (2s, 1H), 7.16〜7.36 (m, 5H), 5.98, 6.01 (2s, 1H). 5.02〜4.94 (m, 1H), 4.56〜4.52 (m, 1H), 4.43〜4.29 (m, 1H), 4.17〜4.02 (m, 2H), 3.94〜3.84 (m, 1H), 1.81, 1.84 (2s, 3H), 1.31, 1.36 (2d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.25〜1.23 (m, 6H), 1.15 (s, 3H); 31P NMR (MeOD, 162MHz) d 69.17, 68.68; ESI−LCMS: m/z = 558.1 [M + H]+.
1−(2−アミノ−6−シクロプロピルアミノプリン−9−イル)−2−C−メチル−β−D−リボフラノース5−(O−フェニル−N−(S)−1−(イソプロポキシカルボニル)エチル)チオホスホルアミダート(3z)の調製
NMR (CD3OD, 400 MHz) d 8.14 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.22 (d, J = 8.4 Hz,1H), 4.03 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 3.86 (d, J1 = 12.8 Hz, J2 = 3.2 Hz, 1H), 2.91 (s, 1H), 0.79−0.98 (m, 2H), 0.61−0.70
(m, 2H); ESI−LCMS: m/z 337.1 [M + H]+ ,
360.1 [M+Na]+.
1−(2,6−ジアミノプリン−9−イル)−2−C−メチル−β−D−リボフラノース5−(O−フェニル−N−(S)−1−(イソプロポキシカルボニル)エチル)チオホスホルアミダート(3aa)の調製
(418mg、88.9%)。1H NMR (CD3OD, 400 MHz) d 8.17 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.24 (d, J =
8.8 Hz, 1H), 4.01−4.04 (m, 2H), 3.86 (dd, J1 = 12.8 Hz, J 2 = 3.2 Hz, 1H), 0.96
(s, 3H); ESI−LCMS: m/z 297.1 [M+H]+.
(m, 3H), 5.32−5.43 (m, 1H), 5.19, 5.20 (2s, 1H), 4.78−4.85 (m, 1H), 4.21−4.42 (m, 2H), 3.87−4.15 (m, 3H), 1.24−1.26 (m, 3H), 1.08−1.15 (m, 6H), 0.83, 0.84 (2s, 3H); 31P NMR (DMSO−d6, 162 MHz) d 68.19,
67.90; ESI−LCMS: m/z 589.1[M + H]+, 604.1 [M+Na]+.
1−(2−アミノ−6−アリルアミノプリン−9−イル)−2−C−メチル−β−D−リボフラノース5−(O−フェニル−N−(S)−1−(イソプロポキシカルボニル)エチル)チオホスホルアミダート(3bb)の調製
(d, J = 10.4 Hz, 1H), 0.95 (s, 3H); ESI−LCMS: m/z 337.1 [M+H]+.
29−7.34 (m, 4H), 7.18−7.28 (m, 1H), 5.96−6.09 (m, 2H), 5.27, 5.31 (2s, 1H), 5.15, 5.17 (2d, J = 1.2
Hz, 1H), 4.92−4.96 (m, 1H), 4.35−4.57 (m, 2H), 4.01−4.28 (m, 5H), 1.32, 1.36 (2d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.16−1.25 (m, 6H), 0.97 (2s, 3H); 31P NMR (CD3OD, 160 MHz) d
68.51, 68.40; ESI−LCMS: m/z 622.1 [M + H]+, 644.1 [M+Na]+.
1−(2−アミノ−6−クロロプリン−9−イル)−2−C−メチル−β−D−リボフラノース5−(O−フェニル−N−(S)−1−(イソプロポキシカルボニル)エチル)チオホスホルアミダート(3cc)の調製
(m, 2H), 4.05−4.13 (m, 1H), 1.15−1.35 (m, 9H), 0.99, 1.01 (2s, 3H) ; 31P NMR (CD3OD, 162 MHz) d 68.66, 68.53; ESI−LCMS:
m/z 601.1 [M+H]+.
2’−C−メチルウリジン5’−(O−フェニル−N−(S)−1−(イソプロポキシカルボニル)イソブチル)チオホスホルアミダート(3n)の調製
1H), 7.14−7.35 (m, 5H), 5.95, 5.97 (2s,
1H), 5.56, 5.63 (2d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.95−5.03 (m, 1H), 4.44−4.56 (m, 1H), 4.30−4.41 (M, 1H), 4.08−4.11 (m, 1H), 3.75−3.90 (m, 2H), 2.00−2.07 (m, 1H), 1.12−1.25 (m, 6H), 1.11, 1.15 (2s, 3H), 0.87−0.97 (m, 6H); 31P NMR (CD3OD, 162 MHz) d 70.38, 69.13; ESI−LCMS: m/z 572 [M+H]+.
2’−C−メチルウリジン5’−(O−フェニル−N−(S)−1−(イソプロポキシカルボニル)イソペンチル)チオホスホルアミダート(3o)の調製
(m, 5H), 5.96 (2s, 1H), 5.57, 5.62 (2d,
J = 8.0 Hz, 1H), 4.84−4.98 (m, 1H), 4.46−4.53 (m, 1H), 4.28−4.42 (m, 1H), 3.97−4.12 (m, 2H), 3.80 (2s, 1H), 1.58−1.81 (m, 1H), 1.48−1.56 (m, 2H), 1.20−1.23 (m,
6H), 1.13 (2s, 3H), 0.81−0.92 (m, 6H); 31P NMR (CD3OD, 400 M Hz) d 68.56, 69.15; ESI−MS: m/z 586 [M + H]+ , m/z 608 [M + Na]+.
2’−C−メチルグアノシン5’−(O−フェニル−N−(S)−1−(シクロヘキソキシカルボニル)エチル)チオホスホルアミダート(3s)の調製
= 2.8 Hz, 1H), 4.62−3.93 (m, 6H), 1.67−1.58 (m, 5H), 1.33−1.16 (m, 12H), 0.79 (s, 3H); 31P NMR (DMSO−d6) d 68.07, 67.71; ESI−LCMS: m/z = 623.1 [M + H]+.
2’−C−メチルグアノシン5’−(O−フェニル−N−(S)−1−(イソプロポキシカルボニル)エチル)チオホスホルアミダート(3r)の調製
5.16 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.84−3.77 (m,
1H), 4.42−3.85 (m, 5H), 1.25−1.1 (m, 12H), 0.81 & 0.8 ( 2s, 3H); 31P NMR (DMSO−d6) d 68.23, 67.64; ESI−LCMS: m/z = 583.4 [M + H]+.
2’−デオキシ−2’−フルオロ−2’−C−メチル−6−メトキシグアノシン5’−
(O−フェニル−N−(S)−1−(イソプロポキシカルボニル)エチル)−チオホスホルアミダート(3t)の調製
(DMSO−d6, 400 MHz) d 7.96 & 9.95 (2s, 1H), 7.36−7.29 (m, 2H), 7.21−7.14 (m, 3H), 6.57 (br s, 2H), 6.1 & 6.05 (2d, each J = 8.8 Hz, 1H), 5.75 (br s, 2H), 4.82−4.76 (m, 1H), 4.45−4.04 (m, 3H), 3.93 (s,
3H), 1.24−1.13 (m, 3H), 1.12−1.03 (m, 9H); 31P NMR (DMSO−d6) d 68.21, 67.82; ESI−LCMS: m/z = 599.4 [M + H]+.
1−(2−アミノ−6−メトキシプリン−9−イル)−2−C−メチル−β−D−リボフラノース5−(O−フェニル−N−(S)−1−(イソプロポキシカルボニル)エチル)−チオホスホルアミダート(3u)の調製
6.61−6.52 (m, 1H), 6.48 (br s, 2H), 5.86 (d, each J = 5.2 Hz, 1H), 5.43, 5.32 (br s, 1H), 5.20 (br s, 1H), 4.84−4.76 (m, 1H), 4.36−4.04 (m, 4H), 3.93 (s, 3H), 1.24−1.15 (m, 3H), 1.19−1.06 (m, 6H), 0.8−0.78 (m, 3H); 31P NMR (DMSO−d6) d 68.21, 67.65; ESI−LCMS: m/z = 597.5 [M + H]+.
2’−デオキシ−2’−α−フルオロ−2’−β−C−メチルグアノシン5’−(O−フェニル−N−(S)−1−(ネオペントキシカルボニルエチル)チオホスホルアミダート(3q)の調製
(m, 3H), 6.61−6.52 (m, 1H), 6.48 (br s, 2H), 6.72−6.56 (m, 3H), 6.00, 5.95 (2d, J = 8.0, 8.4 Hz, 1H), 5.75−5.82 (m, 1H),
4.43−3.92 (m, 5H), 3.76−3.53 (m, 2H), 1.29−1.24 (m, 3H), 1.09−1.00 (m, 4H), 0.84, 0.81 (2s, 8H); 31P NMR (DMSO−d6) d 68.09, 68.03; ESI−LCMS: m/z = 613.7 [M + H]+.
2’−C−メチルアデノシン5’−(O−フェニル−N−(S)−1−(ネオペントキシカルボニル)エチル)チオホスホルアミダート(3dd)の調製
1H), 1.27−1.23 (m, 3H), 0.83, 0.77 (2s,
4H), 0.77, 0.76 (2s, 8H); 31P NMR (DMSO−d6) d 68.15, 67.74; ESI−LCMS: m/z = 595.0 [M + H]+.
2’−C−メチルアデノシン5’−(O−(1−ナフチル)−N−(S)−1−(イソプロポキシカルボニル)エチル)チオホスホルアミダート(3ee)の調製
(s, 3H); ESI−LCMS: m/z = 617.1 [M + H]+.
2’−C−メチルグアノシン5’−(O−フェニル−N−(S)−1−(ネオペントキシカルボニル)エチル)チオホスホルアミダート(3p)の調製
(acetone−d6) d 7.83, 7.92 (2s, 1H), 7.10−7.34 (m, 5H), 5.88, 5.90 (2s, 1H), 4.33−3.53 (m, 2H), 4.11−4.24 (m, 3H), 3.61−3.79 (m, 2H), 1.39, 1.36 (2d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.94, 0.95 (2s, 3H), 0.84, 0.87 (2s, 9H); 31P NMR (acetone−d6) d 68.27, 67.85; ESI−LCMS: m/z 611.3 [M+H]+.
2’,5’(S)−C,C−ジメチルアデノシン5’−(O−フェニル−N−(S)−1−(ネオペントキシカルボニル)エチル)チオホスホルアミダート(3hh)の調製
3.6, 5.2 Hz, 0.5H), 4.04 −4.19 (m, 2H),
3.81 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 10.4 Hz, 1H),
1.52, 1.40 (2d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.29, 1.30 (2s, 3H), 0.93, 0.87 (2s, 9H); 31P NMR (acetone−d6) d 68.40, 67.43; ESI−LCMS: m/z 595.1 [M+H]+.
1−(2−アミノ−6−メトキシプリン−9−イル)−2−C−メチル−β−D−リボフラノース5−(O−フェニル−N−(S)−1−(ネオペントキシカルボニル)エチル)−チオホスホルアミダート(3v)の調製
(m, 5H), 5.99, 5.96 (2s, 1H), 4.33−4.55
(m, 2H), 4.031, 4.034 (2s, 3H), 3.56−3.72 (m, 2H), 1.31−1.36 (m, 3H), 0.94, 0.92 (2s, 3H), 0.89, 0.85 (2s, 9H); 31P NMR (DMSO−d6) d 68.52, 68.27. ESI−LCMS: m/z 625.3 [M+H]+.
1−(2−アミノ−6−メトキシプリン−9−イル)−2−C−メチル−β−D−リボフラノース5−(O−フェニル−N−(S)−1−(シクロヘキソキシカルボニル)エチル)−チオホスホルアミダート(3w)の調製
1H), 6.00, 5.96 (2s, 1H), 4.36−4.73 (m,
3H), 4.036, 4.034 (2s, 3H), 4.01−4.22 (m, 3H), 1.60−1.80 (m, 4H), 1.19−1.55 (m,
9H), 0.92, 0.94 (2s, 3H); 31P NMR (DMSO−d6) d 68.43, 68.32. ESI−LCMS: m/z 637.6 [M+H]+.
1−(2−アミノ−6−メトキシプリン−9−イル)−2−C−メチル−β−D−リボフラノース5−(O−(1−ナフチル)−N−(S)−1−(ネオペントキシカルボニル)エチル)−チオホスホルアミダート(3x)の調製
1H), 8.03, 7.97 (2s, 1H), 7.80−7.85 (m,
1H), 7.31−7.67 (m, 5H), 6.00, 5.98 (2s,
1H), 4.43−4.62 (m, 2H), 4.18−4.27 (m, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.57−3.79 (m, 2H), 1.33−1.37 (m, 3H), 0.941, 0.946 (2s, 3H), 0.855, 0.848 (2s, 9H); 31P NMR (DMSO−d6)
d 68.55, 68.57. ESI−LCMS: m/z 675.3 [M+H]+.
さらなる2’−C−メチルウリジン5’−チオホスホルアミダートの調製
表8に示されるような化合物3ii〜化合物3vvを、化合物3nを調製するための類似する手順を使用して調製した。
表8
2’−C−メチル−3’−O−プロピオニルウリジン5’−(O−フェニル−N−(S)−1−(イソプロポキシカルボニル)エチル)−チオホスホルアミダート(4b)の調製
(2s, 1H), 7.59−7.48 (2d,1H), 7.30−7.08
(m, 5H), 5.93 & 5.90 (2s, 1H), 5.60 & 5.49 (2d, 1H), 5.01−4.94 (m, 2H), 4.50−4.38 (m, 1H), 4.32−4.02 (m, 3H), 2.45−2.35 (m, 2H), 1.38−1.30 (m, 3H), 1.20−1.11
(m, 12H); 31P NMR: d 67.72, 67.54 (1:1 mixture of diastereomers); ESI−LCMS: m/z
598.3 [M + H]+.
2’,3’−O−ジイソブチリル−2’−C−メチルウリジン5’−(O−フェニル−N−(S)−1−(イソプロポキシカルボニル)エチル)チオホスホルアミダート(4c)の調製および
2’−C−メチル−3’−O−イソブチリルウリジン5’−(O−フェニル−N−(S)−1−(イソプロポキシカルボニル)エチル)チオホスホルアミダート(4f)の調製
(s, 1H), 7.59& 7.55 (2d, J = 8.4, 8.4 Hz, 1H), 7.37−7.32 (m, 2H), 7.21−7.15 (m, 3H), 6.67−6.66 (m, 1H), 6.14 & 6.11 ( each s, 1H), 5.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.2
(br s, 1H), 4.88−4.84 (m, 1H), 4.28−4.27 (m, 1H), 3.95−3.85 (m, 1H), 2.54−2.49
(m, 2H), 1.38 & 1.36 (2s, 3H), 1.26−1.21
(m, 2H), 1.56−1.12 (m, 6H), 1.09−1.05 (m, 12H); 31P NMR (DMSO−d6) d 68.44, 68.42; ESI−LCMS: m/z = 682.4 [M−H] ̄.
(2d, J = 8.0, 8.4 Hz, 1H), 7.37−7.32 (m, 2H), 7.21−7.15 (m, 3H), 6.68−6.61 (m, 1H), 5.84 & 5.81 ( each s, 1H), 5.71 & 5.68 ( each s, 1H), 5.56 & 5.47 ( each d,
each J = 8.0 Hz, 1H), 4.98−4.94 (m, 1H), 4.87−4.82 (m, 1H), 4.31−4.16 (m, 3H), 3.85−3.95 (m, 1H), 2.62−2.58 (m, 1H), 1.26 & 1.2 ( each d, J = 7.2, 6.8 Hz, 3H),
1.16−1.08 (m, 12H), 1.01 (s, 3H); 31P NMR (DMSO−d6) d 68.93, 67.96; ESI−LCMS: m/z = 612.4 [M+H]+.
2’−C−2’−O−ジメチルウリジン5’−(O−フェニル−N−(S)−1−(イソプロポキシカルボニル)エチル)チオホスホルアミダート(4e)の調製
(DCM/MeOH=100/1〜20/1)、4e−3(220mg、74%)を白色の固体として得た。1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz) d 11.39 (brs, 1H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.91 (s, 1H), 5.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.21 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.78−3.82 (m, 2H), 3.59−3.71
(m, 2H), 3.36 (3, 3H), 1.08 (s, 3H); ESI−LCMS: m/z = 273.1 [M + H]+.
7.85 (2d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18−7.36 (m, 5H), 6.09, 6.12 (2s, 1H), 5.54, 5.63 (2d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.94−5.01 (m, 1H), 4.49−4.53 (m, 1H), 4.26−4.39 (m, 1H), 4.03−4.13 (m, 2H), 3.77−3.81 (m, 1H), 3.47
(s, 3H), 1.32, 1.36 (2d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.18−1.24 (m, 6H); 31P NMR (CD3OD, 162 MHz) d 68.2, 67.7; ESI−MS: m/z 558.2
[M+H]+.
化合物3a〜化合物3vvおよび化合物4a〜化合物4fの構造が表9に示される。
表9
ヌクレオシド5’−O−(1−チオトリホスファート)の一般的合成
り停止させた。ジアステレオマーの混合物としての5’−トリホスファートを、HiLoad 16/10カラムをQ Sepharose High Performanceとともに使用する、AKTA ExplorerでのIEクロマトグラフィーによって単離した。分離を、50mMのTRIS緩衝液(pH7.5)における0Nから1NまでのNaClの直線グラジエントを使用して行った。ヌクレオチドα−チオトリホスファートを含有する分画物を一緒にし、濃縮し、実施例3の場合と同じカラムでのRP−HPLCによって脱塩した。50mMのトリエチルアンモニウム緩衝液における0%から30%までのメタノールの直線グラジエントを20分間の溶出のために使用した(流速、10mL/分)。リンのキラル中心における個々のジアステレオマーに対応する2つの別個の化合物を集めた。分析RP−HPLSを、Synergy(4ミクロン)Hydro−RPカラム(Phenominex)において、0%から25%へのアセトニトリルの7分での直線グラジエントを含有する50mM酢酸トリエチルアンモニウム緩衝液(pH7.5)で行った。個々のジアステレオマーについての保持時間(R.T.)が表10に提供される。
表10.α−チオトリホスファート
HCVレプリコンアッセイ
細胞
自己複製するサブゲノムHCVレプリコンを安定なルシフェラーゼ(LUC)レポーターとともに含有するHuh−7細胞を、2mMのL−グルタミンを含有し、かつ、10%の熱不活化ウシ胎児血清(FBS)、1%のペニシリン−ストレプトマイシン、1%の非必須アミノ酸および0.5mg/mLのG418が補充されるダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)で培養した。
HCVレプリコン細胞における化合物の50%阻害濃度(EC50)の決定を下記の手順によって行った。第1日目に、5,000個のHCVレプリコン細胞を96ウエルプレートにおいてウエルあたり置床した。翌日、試験化合物を100倍の所望される最終試験濃度に100%DMSOにおいて可溶化した。その後、それぞれの化合物を9つの異なる濃度にまで(1:3で)連続希釈した。100%DMSOにおける化合物が、細胞培養培地において1:10で希釈することによって10%のDMSOに下げられる。化合物を細胞培養培地により10%DMSOに希釈し、これらを使用して、96ウエル形式においてHCVレプリコン細胞に与えた。最終的なDMSO濃度が1%であった。HCVレプリコン細胞を37℃で72時間インキュベーションした。72時間において、細胞が依然としてコンフルエンスに達していないとき、細胞を処理した。LUCシグナルを低下させる化合物がBright−Gloルシフェラーゼアッセイ(Promega、Madison、WI)によって求められる。パーセント阻害をコントロール細胞(非処理のHCVレプリコン)に対してそれぞれの化合物濃度について求めて、EC50を計算した。
表11
NS5B阻害アッセイ
NS5B570−Con1(Delta−21)の酵素活性をトリチウム化NMPの酸不溶性RNA産物への取り込みとして測定した。相補的IRES(cIRES)RNA配列をテンプレートとして使用した(これは、Con−1株のHCV(−)鎖RNAの3’末端に由来する377ヌクレオチドに対応し、21%のAde、23%のUra、28%のCytおよび28%のGuaの塩基含有量を有する)。cIRES RNAを、T7転写キット(Ambion,Inc.)を使用してインビトロ転写し、Qiagen RNeasy maxiキットを使用して精製した。HCVポリメラーゼ反応液は、50nMのNS5B570−Con1、50nMのcIRES RNA、約0.5μCiのトリチウム化NTP、1μMの競合する非放射性NTP、20mMのNaCl、40mMのTris−HCl(pH8.0)、4mMのジチオスレイトールおよび4mMのMgCl2を含有した。標準的反応液を、増大する濃度の阻害剤の存在下、37℃で2時間インキュベーションした。反応終了時に、RNAを10%TCAにより沈殿させ、酸不溶性RNA産物をサイズ排除96ウエルプレートでろ過した。プレートを洗浄した後、シンチレーション液を加え、放射能標識されたRNA産物を、Trilux Topcountシンチレーションカウンターを用いて標準的手順に従って検出した。酵素触媒される割合が50%低下した化合物濃度(IC50)を、データを非線形回帰(S字型)に合わせることによって計算した。IC50値を数回の独立した実験の平均から得た。IC50値が表12に示される。式(I)の様々な化合物がこのアッセイにおいて活性を示した。下記の表における‘A’の値は、IC50が1μM未満であることを示し、‘B’の値は、IC50が10μM未満であることを示し、‘C’の値は、IC50値が100μM未満であることを示す。
表12
肝細胞活性化アッセイ
置床されたヒト肝細胞をCellzDirectから購入した。試験品(化合物3a)をDMSOに5mMで溶解した30μLを、約150万個のヒト肝細胞を含有するそれぞれウエルのインキュベーション培地(3mL)に加えて、50uMの最終濃度にした。37℃で6時間のインキュベーションの後、培地を除き、細胞を500μLの冷たい0.9%NaCl/H2Oにより2回洗浄した。500μLの冷メタノール/H2O(70/30)のアリコートをウエルに加えて、肝細胞を溶解した。細胞をウエルからこすり取り、内容物全量をEppendorfチューブに取り出した。−20℃での3時間を超える貯蔵の後、溶解物をRTに加温し、ボルテックス撹拌し、遠心分離した。上清をSpeed−Vacでエバポレーションし、サンプルを500μLの1mMリン酸アンモニウム/H2Oにより再構成した。20μLを試験品のα−チオトリホスファートの特異的検出のためにLC/MS/MSシステムに注入した(図1、パネルDを参照のこと)。Thermo HyPurity C18カラム(50×2.1mm、3uの粒子サイズ)を使用して、HPLC分離を達成した。移動相Aが、3mMギ酸アンモニウムと、H2Oにおける10mMジメチル−ヘキシルアミンとからなり、移動相Bが、3mMギ酸アンモニウムと、アセトニトリル/H2O(50/50)における10mMジメチル−ヘキシルアミンとからなった。HPLC溶出が、0.22mL/分の流速で、増大する移動相Bでの直線グラジエントによって行われた。化合物5aおよび化合物5bが、負イオンMRMモードにより、Sciex API 3200によって検出された。
化合物の組合せ
併用試験
2つ以上の試験化合物を、安定なルシフェラーゼ(LUC)レポーターを有するHuh7細胞に含まれるHCV遺伝子型1bのHCVレプリコンを使用して相互の組合せで試験した。細胞を、10%の熱不活化ウシ胎児血清(FBS;Mediatech Inc.、Herndon、VA)、2mMのL−グルタミンおよび非必須アミノ酸(JRH Biosceinces)を含有するダルベッコ改変イーグル培地(DMEM;Mediatech Inc.、Herndon、VA)において標準的条件のもとで培養した。HCVレプリコン細胞を、10%のFBSを含むDMEMにおいてウエルあたり104細胞の密度で96ウエルプレートに置床した。翌日、培養培地を、コントロールとして化合物を含有しないDMEM、あるいは、2%のFBSおよび0.5%のDMSOの存在下で連続希釈された試験化合物を含有するDMEM、あるいは、化合物3bと、2%のFBSおよび0.5%のDMSOの存在下で連続希釈された1つまたは複数の試験化合物との組合せを含有するDMEMのいずれかにより置き換えた。細胞を、コントロールとしての化合物非含有、試験化合物、または、化合物の組合せと72時間インキュベーションした。試験化合物の組合せの直接的影響を、Bright−Gloルシフェラーゼアッセイ(Promega、Madison、WI)によって求められるように、ルシフェラーゼ(LUC)に基づくレポーターを使用して調べた。用量応答曲線を、個々の化合物、および、2つ以上の試験化合物の固定比率での組合せについて求めた。
表13
Claims (39)
- 下記の式(I)の化合物またはそのチオ−モノホスファート、あるいは、前記の医薬的に許容される塩:
B1は、
R A2 は、水素、ハロゲンおよびNHR J2 からなる群から選択され、ただし、R J2 は、水素、−C(=O)R K2 および−C(=O)OR L2 からなる群から選択される;
R B2 はハロゲンまたはNHR W2 であり、ただし、R W2 は、水素、置換されていてもよいC 1〜6 アルキル、置換されていてもよいC 2〜6 アルケニル、置換されていてもよいC 3〜8 シクロアルキル、−C(=O)R M2 および−C(=O)OR N2 からなる群から選択される;
R C2 は水素またはNHR O2 であり、ただし、R O2 は、水素、−C(=O)R P2 および−C(=O)OR Q2 からなる群から選択される;
R D2 は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC 1〜6 アルキル、置換されていてもよいC 2〜6 アルケニル、および、置換されていてもよいC 2〜6 アルキニルからなる群から選択される;
R E2 は、水素、置換されていてもよいC 1〜6 アルキル、置換されていてもよいC 3〜8 シクロアルキル、−C(=O)R R2 および−C(=O)OR S2 からなる群から選択される;
R F2 は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC 1〜6 アルキル、置換されていてもよいC 2〜6 アルケニル、および、置換されていてもよいC 2〜6 アルキニルからなる群から選択される;
Y 2 はNまたはCR I2 であり、ただし、R I2 は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC 1〜6 アルキル、置換されていてもよいC 2〜6 アルケニル、および、置換されていてもよいC 2〜6 アルキニルからなる群から選択される;
R G2 は、置換されていてもよいC 1〜6 アルキルである;
R H2 は水素またはNHR T2 であり、ただし、R T2 は独立して、水素、−C(=O)R U2 および−C(=O)OR V2 からなる群から選択される;かつ
R K2 、R L2 、R M2 、R N2 、R P2 、R Q2 、R R2 、R S2 、R U2 およびR V2 は独立して、C 1〜6 アルキル、C 2〜6 アルケニル、C 2〜6 アルキニル、C 3〜6 シクロアルキル、C 3〜6 シクロアルケニル、C 3〜6 シクロアルキニル、C 6〜10 アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アリール(C 1〜6 アルキル)、ヘテロアリール(C 1〜6 アルキル)およびヘテロアリシクリル(C 1〜6 アルキル)からなる群から選択される)
からなる群から選択される;
R1 はOHである;
R2は
である;
R3aおよびR3bは独立して、水素、重水素、およびメチルからなる群から選択される;
R4は、水素である;
R5は、水素である;
R6は、水素、ハロゲン、−OR12および−OC(=O)R13からなる群から選択される;
R7は、水素、ハロゲン、−OR14および−OC(=O)R15からなる群から選択される;
または、R6およびR7はともに酸素原子であり、かつ、カルボニル基によって一緒に連結される;
R8は、ハロゲン、および置換されていないC1〜6アルキルからなる群から選択される;
R9は、水素である;
R 12 およびR14 は独立して、水素および置換されていないC1〜6アルキルからなる群から選択される;かつ、
R 13 およびR15 は独立して、置換されていないC1〜6アルキル、または、置換されていないC3〜6シクロアルキルである。 - nが、1である、請求項1に記載の化合物。
- nが、0である、請求項1に記載の化合物。
- R8が、置換されていないC1〜6アルキルである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- R8がメチルである、請求項4に記載の化合物。
- R8がハロゲンである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- R3aおよびR3bの少なくとも一方がメチルであり、かつ、R3aおよびR3bの他方が水素である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- R3aおよびR3bがともに水素である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- R 3a およびR 3b がともにメチルである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- R 3a およびR 3b の少なくとも一方がメチルであり、かつ、R 3a およびR 3b の他方が重水素である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- R6が−OR12である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
- R12が水素である、請求項11に記載の化合物。
- R12が、置換されていないC1〜6アルキルである、請求項11に記載の化合物。
- R6が−OC(=O)R13である、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物。
- R7が−OR14である、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物。
- R14が水素である、請求項15に記載の化合物。
- R14が、置換されていてないC1〜6アルキルである、請求項15に記載の化合物。
- R7が−OC(=O)R15である、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物。
- R7がハロゲンである、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物。
- R 7 がフッ素である、請求項19に記載の化合物。
- R6およびR7がともに酸素原子であり、かつ、カルボニル基によって一緒に連結される、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
- R 6 が−OR 12 であり、R 7 が−OR 14 であり、R 12 およびR 14 がともに水素である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
- B1が、
R D2は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC2〜6アルケニル、および、置換されていてもよいC2〜6アルキニルからなる群から選択される;
RE2は、水素、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC3〜8シクロアルキル、−C(=O)RR2および−C(=O)ORS2からなる群から選択される;
RF2は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC2〜6アルケニル、および、置換されていてもよいC2〜6アルキニルからなる群から選択される;
R R2 およびRS2 は独立して、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルケニル、C3〜6シクロアルキニル、C6〜10アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アリール(C1〜6アルキル)、ヘテロアリール(C1〜6アルキル)およびヘテロアリシクリル(C1〜6アルキル)からなる群から選択される)
からなる群から選択される、請求項1〜22のいずれか一項に記載の化合物。 - B1が
- B1が
- B1が
- B1が
- 式(I)の化合物が、
- 式(I)の化合物が
- 式(I)の化合物が
- 式(I)の化合物が
- 式(I)の化合物が
- HCV感染を改善または処置するための、請求項1〜32のいずれか一項に記載される化合物またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物。
- C型肝炎ウイルスのNS5Bポリメラーゼ活性を阻害するための、請求項1〜32のいずれか一項に記載される化合物またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物。
- C型肝炎ウイルスの複製を阻害するための、請求項1〜32のいずれか一項に記載される化合物またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物。
- HCVに感染した細胞と接触させ、および前記C型肝炎ウイルス感染を改善または処置するための、請求項1〜32のいずれか一項に記載される化合物またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物。
- C型肝炎ウイルス感染を改善または処置するための、請求項1〜32のいずれか一項に記載される化合物またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物であって、前記化合物が、インターフェロン、リバビリン、HCVプロテアーゼ阻害剤、HCVポリメラーゼ阻害剤、NS5A阻害剤、抗ウイルス性化合物、式(BB)の化合物および式(DD)の化合物、あるいは、前記化合物のいずれかの医薬的に許容される塩からなる群から選択される1つまたは複数の薬剤との併用で使用される、前記医薬組成物。
- C型肝炎ウイルス感染を改善または処置するための、請求項1〜32のいずれか一項に記載される化合物またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物であって、前記化合物は、インターフェロン、リバビリン、HCVプロテアーゼ阻害剤、HCVポリメラーゼ阻害剤、NS5A阻害剤、抗ウイルス性化合物、式(BB)の化合物および式(DD)の化合物からなる群から選択される1つまたは複数の薬剤との併用で使用される;
ただし、式(BB)の化合物は下記式:
BBB1は、置換されていてもよいプリン系塩基、または、置換されていてもよいピリミジン系塩基である;
XBBはOまたはSである;
RBB1は、−ZBB−RBB9、置換されていてもよいN−結合α−アミノ酸、および、置換されていてもよいN−結合α−アミノ酸エステル誘導体から選択される;
ZBBは、O、SおよびN(RBB10)から選択される;
RBB2およびRBB3は独立して、水素、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC2〜6アルケニル、置換されていてもよいC2〜6アルキニル、置換されていてもよいC1〜6ハロアルキル、および、置換されていてもよいアリール(C1〜6アルキル)から選択される;
または、RBB2およびRBB3は一緒になって、置換されていてもよいC3〜6シクロアルキル、置換されていてもよいC3〜6シクロアルケニル、置換されていてもよいC3〜6アリール、および、置換されていてもよいC3〜6ヘテロアリールから選択される;
RBB4は、水素、ハロゲン、アジド、シアノ、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC2〜6アルケニル、置換されていてもよいC2〜6アルキニル、および、置換されていてもよいアレニルから選択される;
RBB5は水素または置換されていてもよいC1〜6アルキルである;
RBB6は、水素、ハロゲン、アジド、アミノ、シアノ、置換されていてもよいC1〜6アルキル、−ORBB11および−OC(=O)RBB12から選択される;
RBB7は、水素、ハロゲン、アジド、シアノ、置換されていてもよいC1〜6アルキル、−ORBB13および−OC(=O)RBB14から選択される;
RBB8は、水素、ハロゲン、アジド、シアノ、置換されていてもよいC1〜6アルキル、−ORBB15および−OC(=O)RBB16から選択される;
RBB9は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール(C1〜6アルキル)、置換されていてもよいヘテロアリール(C1〜6アルキル)、および、置換されていてもよいヘテロシクリル(C1〜6アルキル)から選択される;
RBB10は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール(C1〜6アルキル)、置換されていてもよいヘテロアリール(C1〜6アルキル)、および、置換されていてもよいヘテロシクリル(C1〜6アルキル)から選択される;
RBB11、RBB13およびRBB15は独立して、水素または置換されていてもよいC1〜6アルキルであることが可能である;かつ、
RBB12、RBB14およびRBB16は独立して、置換されていてもよいC1〜6アルキル、または、置換されていてもよいC3〜6シクロアルキルである;
RBB2およびRBB3の少なくとも1つが水素でない;および、
式(DD)の化合物は下記式:
それぞれの
ADD1は、C、OおよびSから選択される;
BDD1は、置換されていてもよいプリン系塩基、または、置換されていてもよいピリミジン系塩基である;
DDD1は、C=CH2、CH2、O、S、CHFおよびCF2から選択される;
RDD1は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアラルキル、ジアルキルアミノアルキレン、アルキル−C(=O)−、アリール−C(=O)−、アルコキシアルキル−C(=O)−、アリールオキシアルキル−C(=O)−、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、
RDD2およびRDD3はそれぞれが独立して、水素、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC2〜6アルケニル、置換されていてもよいC2〜6アルキニル、および、置換されていてもよいC1〜6ハロアルキルから選択することができ、ただし、RDD2およびRDD3の少なくとも一方は水素とすることができない;
または、RDD2およびRDD3は一緒になって、C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルケニル、C3〜6アリールおよびC3〜6ヘテロアリールの中から選択される;
RDD4およびRDD9は独立して、水素、ハロゲン、−NH2、−NHRDDa1、NRDDa1RDDb1、−ORDDa1、−SRDDa1、−CN、−NC、−N3、−NO2、−N(RDDc1)−NRDDa1RDDb1、−N(RDDc1)−ORDDa1、−S−SRDDa1、−C(=O)RDDa1、−C(=O)ORDDa1、−C(=O)NRDDa1RDDb1、−O−(C=O)RDDa1、−O−C(=O)ORDDa1、−O−C(=O)NRDDa1RDDb1、−N(RDDc1)−C(=O)NRDDa1RDDb1、−S(=O)RDDa1、S(=O)2RDDa1、−O−S(=O)2NRDDa1RDDb1、−N(RDDc1)−S(=O)2NRDDa1RDDb1、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC2〜6アルケニル、置換されていてもよいC2〜6アルキニル、置換されていてもよいアラルキル、および、−O−結合α−アミノ酸から選択することができる;
RDD5、RDD6およびRDD7は独立して、水素、ハロゲン、−NH2、−NHRDDa1、NRDDa1RDDb1、−ORDDa1、−SRDDa1、−CN、−NC、−N3、−NO2、−N(RDDc1)−NRDDa1RDDb1、−N(RDDc1)−ORDDa1、−S−SRDDa1、−C(=O)RDDa1、−C(=O)ORDDa1、−C(=O)NRDDa1RDDb1、−O−(C=O)RDDa1、−O−C(=O)ORDDa1、−O−C(=O)NRDDa1RDDb1、−N(RDDc1)−C(=O)NRDDa1RDDb1、−S(=O)RDDa1、S(=O)2RDDa1、−O−S(=O)2NRDDa1RDDb1、−N(RDDc1)−S(=O)2NRDDa1RDDb1、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC2〜6アルケニル、置換されていてもよいC2〜6アルキニル、および、置換されていてもよいアラルキル、および、−O−結合α−アミノ酸から選択される;
あるいは、RDD6およびRDD7は一緒になって、−O−C(=O)−O−を形成する;
RDD8 は、水素、ハロゲン、−NH2、−NHRDDa1、NRDDa1RDDb1、−ORDDa1、−SRDDa1、−CN、−NC、−N3、−NO2、−N(RDDc1)−NRDDa1RDDb1、−N(RDDc1)−ORDDa1、−S−SRDDa1、−C(=O)RDDa1、−C(=O)ORDDa1、−C(=O)NRDDa1RDDb1、−O−C(=O)ORDDa1、−O−C(=O)NRDDa1RDDb1、−N(RDDc1)−C(=O)NRDDa1RDDb1、−S(=O)RDDa1、S(=O)2RDDa1、−O−S(=O)2NRDDa1RDDb1、−N(RDDc1)−S(=O)2NRDDa1RDDb1、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC2〜6アルケニル、置換されていてもよいC2〜6アルキニル、置換されていてもよいハロアルキル、置換されていてもよいヒドロキシアルキル、および、−O−結合α−アミノ酸から選択され、
または、
RDDa1、RDDb1およびRDDc1はそれぞれが独立して、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、および、置換されていてもよいヘテロアリール(C1〜6アルキル)から選択される;
RDD10は、O−、−OH、置換されていてもよいアリールオキシまたはアリール−O−、
RDD11は、O−、−OH、置換されていてもよいアリールオキシまたはアリール−O−、
それぞれのRDD12およびそれぞれのRDD13は独立して、−C≡N、または、C1〜8オルガニルカルボニル、C1〜8アルコキシカルボニルおよびC1〜8オルガニルアミノカルボニルから選択される置換されていてもよい置換基である;
それぞれのRDD14は、水素または置換されていてもよいC1〜6アルキルである;
それぞれのmDDは独立して、1または2である、
および、RDD10およびRDD11の両方が
- 前記1つまたは複数の薬剤が、ペグ化インターフェロン−アルファ、ペグ化インターフェロン−アルファ−2a、ペグ化インターフェロン−アルファ−2b、インターフェロン−アルファコン−1、ペグ化インターフェロン−ラムダ、インターフェロン−ラムダ−1、インターフェロン−ラムダ−2、コンセンサスインターフェロン、リバビリン、シクロスポリン−A、
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