ES2671478T3 - Derivados de 2'-etinil nucleósidos para el tratamiento de infecciones virales - Google Patents

Derivados de 2'-etinil nucleósidos para el tratamiento de infecciones virales Download PDF

Info

Publication number
ES2671478T3
ES2671478T3 ES13785621.7T ES13785621T ES2671478T3 ES 2671478 T3 ES2671478 T3 ES 2671478T3 ES 13785621 T ES13785621 T ES 13785621T ES 2671478 T3 ES2671478 T3 ES 2671478T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
alkyl
halogen
optionally substituted
virus
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES13785621.7T
Other languages
English (en)
Inventor
Sampath-Kumar Anandan
Virender Singh AULAKH
Martijn Fenaux
Xiaodong Lin
Liang MAO
Oliver Saunders
Zachary Kevin Sweeney
Fumiaki Yokokawa
Weidong Zhong
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Novartis AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis AG filed Critical Novartis AG
Application granted granted Critical
Publication of ES2671478T3 publication Critical patent/ES2671478T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/067—Pyrimidine radicals with ribosyl as the saccharide radical

Abstract

compuesto representado por la fórmula I:**Fórmula** en la que R1 es**Fórmula** R2 es un alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con halógeno, un cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con halógeno, un fenilo opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo C1-C4 o un alquilo C1-C4-fenilo opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo C1-C4; R3 es H o alquilo C1-C4 R2 y R3 tomados juntos y el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo C3-C7; R4 es alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido con halógeno o alcoxi C1-C4, un cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con halógeno, un fenilo opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo C1-C4; un alquilo C1-C4-fenilo opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo C1-C4 o un heterociclo de 4 a 7 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, S y O, en la que dicho heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, o alquilo C1-C4.

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
DESCRIPCION
Derivados de 2'-etinil nucleósidos para el tratamiento de infecciones virales Campo de la invención
Esta invención se dirige a nuevos compuestos como se define en las reivindicaciones que son útiles en el tratamiento de infecciones virales. La invención también se dirige a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos, y describe procedimientos para su preparación y usos de los compuestos en diversas aplicaciones medicinales, tales como el tratamiento o prevención de infecciones virales, particularmente virus del dengue, virus de la fiebre amarilla, virus del Nilo Occidental, virus de la encefalitis japonesa, encefalitis transmitida por garrapatas, virus Kunjin, encefalitis de Murray Valley, encefalitis de St Louis, virus de la fiebre hemorrágica Omsk, virus de la diarrea viral bovina, virus del Zika y virus de la hepatitis C, más particularmente virus del dengue y virus de la hepatitis C. La invención es como se menciona en las reivindicaciones.
Antecedentes
La fiebre del dengue es una enfermedad causada por uno de los cuatro serotipos del virus del dengue DEN-1, DEN- 2, DEN-3 y DEN-4, que pertenecen a la familia Flaviviridae. El virus se transmite a los humanos principalmente por Aedes aegypti, un mosquito que se alimenta de humanos.
Las infecciones producen una gama de manifestaciones clínicas, desde síntomas leves similares a la gripe hasta la enfermedad hemorrágica más grave y, en ocasiones, mortal. Los síntomas típicos incluyen fiebre, dolor de cabeza severo, dolores musculares y en las articulaciones y erupciones cutáneas. Las formas más graves de la enfermedad son la fiebre hemorrágica del dengue (DHF) y el síndrome de shock del dengue (DSS). Según la WHO, hay cuatro manifestaciones clínicas principales de DHF: (1) fiebre alta (2) fenómenos hemorrágicos (3) trombocitopenia y (4) filtración de plasma. DSS se define como DHF más pulso débil rápido y presión de pulso estrecha o hipotensión con piel fría y húmeda y agitación. La gravedad de DHF se puede reducir con la detección temprana y la intervención, pero los sujetos en estado de shock tienen un alto riesgo de muerte.
El dengue es endémico en las regiones tropicales, particularmente en Asia, África y América Latina, y se estima que 2.5 mil millones de personas viven en áreas donde están en riesgo de infección. Hay alrededor de 40 millones de casos de dengue y varios cientos de miles de casos de fiebre hemorrágica por año. En Singapur, una epidemia en 2005 resultó en más de 12000 casos de dengue.
A pesar de los brotes regulares, las personas previamente infectadas siguen siendo susceptibles a la infección porque hay cuatro serotipos diferentes del virus del dengue y la infección con uno de estos serotipos proporciona inmunidad solamente a ese serotipo. Se cree que es más probable que la DHF ocurra en sujetos que tienen infecciones secundarias por dengue. Se están buscando tratamientos eficientes para la fiebre del dengue, DHF y DSS.
El virus de la fiebre amarilla (YFV), virus del Nilo Occidental (WNV), virus de la encefalitis japonesa (JEV), virus de la encefalitis transmitida por garrapatas, virus Kunjin, encefalitis de Murray Valley, encefalitis de San Luis, virus de la fiebre hemorrágica de Omsk, virus de la diarrea viral bovina, virus del Zika y el virus de la hepatitis C (HCV) también pertenecen a la familia Flaviviridae.
El WNV puede ser asintomático o puede causar síntomas similares a la gripe en algunas personas. En algunos casos causa trastornos neurológicos, encefalitis y, en casos graves, puede causar la muerte. WNV también es transmitido por mosquitos. YFV es otro virus transmitido por mosquitos, que puede causar síntomas graves en personas infectadas. JEV también se transmite por los mosquitos, y es ya sea asintomático o causa síntomas similares a la gripe, y en algunos casos se convierte en encefalitis. La etapa de encefalitis aguda de la enfermedad se caracteriza por convulsiones, rigidez en el cuello y otros síntomas.
El HCV es un virus transmitido por la sangre que se transmite por contacto de sangre a sangre. En la etapa inicial (aguda) de la enfermedad, la mayoría de los sujetos no mostrarán ningún síntoma. Incluso durante la etapa crónica (esto es, cuando la enfermedad persiste durante más de 6 meses), la gravedad de los síntomas puede variar de un sujeto a otro. A largo plazo, algunas personas infectadas pueden progresar a cirrosis y cáncer de hígado. Los tratamientos actuales para la infección por HCV incluyen el tratamiento con diversas combinaciones de interferón, ribavirina e inhibidores de la proteasa NS3 del HCV. Los inhibidores de las proteínas virales NS5B, NS5A y NS4 también han demostrado eficacia en ensayos clínicos.
También se están buscando tratamientos eficientes para infecciones causadas por estos virus Flaviviridae.
El documento WO2013/096680 A1 tiene una fecha de prioridad posterior a la relevante para el asunto reivindicado en este momento. El documento WO 2010/015643 A1 describe un compuesto antiviral que lleva una unidad estructural alquinilo en la posición 2'. El documento WO2012062870 A1 describe compuestos que llevan un grupo espiro en la posición 2'. El documento WO2014/078643 A1 describe en los ejemplos 6 y 7 dos compuestos antivirales.
Ahora se ha encontrado sorprendentemente que ciertos análogos de nucleósidos son útiles para el tratamiento de infecciones virales, tales como las causadas por un virus de la familia Flaviviridae, especialmente virus del dengue, virus de la fiebre amarilla, virus del Nilo Occidental, virus de la encefalitis japonesa, virus de la encefalitis transmitida por garrapatas, virus Kunjin, encefalitis de Murray Valley, encefalitis de St Louis, virus de la fiebre hemorrágica de 5 Omsk, virus de la diarrea viral bovina, virus del Zika y virus de la hepatitis C, y otros virus Flaviviridae como se describe en este documento.
Resumen
La invención según se reivindica proporciona compuestos y composiciones farmacéuticas de los mismos, que son útiles para el tratamiento de infecciones víricas.
10 En una primera realización, la descripción, para fines de referencia, proporciona un compuesto de fórmula (A), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
15
en la que
imagen1
B se selecciona del grupo que consiste en
R1 es
imagen2
imagen3
X es R4a-C(O)-O-CH2- o R4-O-C(O)-;
Q es O o S;
imagen4
5
10
15
20
25
30
35
40
Z es hidrógeno o
R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, un cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con halógeno, un fenilo opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo C1-C4 y un alquilo C1-C4-fenilo en el que el fenilo es opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo C1-C4;
R3 es H o alquilo C1-C4; o
R2 y R3 tomados juntos y el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo C3-C7;
R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido con halógeno, - CH2OC(O)alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C4, un cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con halógeno, un fenilo opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo C1-C4, un alquilo C1-C4-fenilo en el que el fenilo es opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo C1-C4 y heterociclo de 4 a 7 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, S, y O, en el que dicho heterociclo es opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, o alquilo C1-C4;
R4a es fenilo opcionalmente sustituido con halógeno, haloalcoxi C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C4 o alquilo C1-C4; R5 es hidrógeno o -C(O)alquilo C1-C4;
R6 es hidrógeno o -C(O)alquilo C1-C4; o
R5 y R6 tomados juntos forman un carbonato cíclico de cinco miembros;
R7 es hidrógeno o
imagen5
R8 es hidrógeno, fluoro, cloro, o-CH3;
R9 es hidrógeno o halógeno;
R10 es -alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4 o -NH2.
Definiciones
Para los fines de interpretar esta especificación, se aplicarán las siguientes definiciones a menos que se especifique lo contrario y, cuando sea apropiado, los términos usados en singular también incluirán el plural y viceversa.
Los términos usados en la especificación tienen los siguientes significados:
"Opcionalmente sustituido" significa que el grupo aludido puede ser sustituido en una o más posiciones por una cualquiera o cualquier combinación de los radicales enumerados a continuación.
"Halo" o "halógeno", como se usa en este documento, puede ser flúor, cloro, bromo o yodo.
"Alquilo C1-C6", como se usa en este documento, indica alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1-8 átomos de carbono. Si se especifica un número diferente de átomos de carbono, tales como C6 o C3, entonces la definición se debe modificar en consecuencia, tal como "alquilo C1-C4" representará metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y tert-butilo.
"Alcoxi C1-C6", como se usa en este documento, indica alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene 1-8 átomos de carbono. Si se especifica un número diferente de átomos de carbono, como C6 o C3, entonces la definición se debe modificar en consecuencia, como "alcoxi C1-C4" representará metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec- butoxi y tert-butoxi.
"Haloalquilo C1-C4", como se usa en este documento, indica alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1-4 átomos de carbono con al menos un hidrógeno sustituido con un halógeno. Si se especifica un número diferente de átomos de carbono, tal como C6 o C3, entonces la definición se debe modificar de acuerdo con lo anterior, tal como "haloalquilo C1-C4" representará metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y tert-butilo que tienen al menos un hidrógeno sustituido con halógeno, tal como cuando el halógeno es flúor: CF3CF2-, (CF3)2CH-, CH3-CF2-, CF3CF2-, CF3, CF2H-, CF3CF2CHCF3 o CF3CF2CF2CF2-.
"Cicloalquilo C3-C8" como se usa en este documento se refiere a un anillo de hidrocarburo monocíclico saturado de 3 a 8 átomos de carbono. Los ejemplos de tales grupos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Si se
4
5
10
15
20
25
30
especifica un número diferente de átomos de carbono, tales como C3-C6, la definición se modificará de acuerdo con lo anterior.
"Arilo" o "arilo C6-C15", como se usa en este documento, indica un grupo aromático que tiene de 6 a 15 átomos de carbono en el anillo. Los ejemplos de grupos arilo C6-C15 incluyen, pero no se limitan a, fenilo, fenileno, bencenotriilo, naftilo, naftileno, naftalenotriilo o antrileno. Si se especifica un número diferente de átomos de carbono, tal como C10, entonces la definición se debe modificar de acuerdo con lo anterior.
"Heterociclilo de 4 a 8 miembros", "heterociclilo de 5 a 6 miembros", "heterociclilo de 3 a 10 miembros", "heterociclilo de 3 a 14 miembros", "heterociclilo de 4 a 14 miembros" y "heterociclilo de 5 a 14 miembros", se refiere, respectivamente, a anillos heterocíclicos de 4 a 8 miembros, de 5 a 6 miembros, de 3 a 10 miembros, de 3 a 14 miembros, de 4 a 14 miembros, de 5 y 14 miembros, que contienen de 1 a 7, 1 a 5 o 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, que pueden estar saturados o parcialmente saturados. El grupo heterocíclico puede estar unido a un heteroátomo o a un átomo de carbono. El término "heterociclilo" incluye grupos de anillo simple, grupos de anillo condensados y grupos en puente. Los ejemplos de tales heterociclilos incluyen, pero no se limitan a, pirrolidina, piperidina, piperazina, pirrolidina, pirrolidinona, morfolina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, tetrahidrotiopirano, tetrahidropirano, 1,4-dioxano, 1,4-oxatiano, 8-aza- biciclo [3.2.1] octano, 3,8-diazabiciclo [3.2.1] octano, 3-Oxa-8-aza-biciclo [3.2.1] octano, 8-Oxa-3-aza-biciclo [3.2.1] octano, 2 -Oxa-5-aza-biciclo [2.2.1] heptano, 2,5-Diaza-biciclo [2.2.1] heptano, azetidina, etilendioxo, oxtano o tiazol.
El término "un", "uno", "el" y términos similares usados en el contexto de la presente invención (especialmente en el contexto de las reivindicaciones) se deben interpretar para cubrir tanto el singular como el plural a menos que se indique lo contrario en este documento o claramente contradicho por el contexto.
Varias realizaciones de la invención y, a modo de referencia solamente, más allá de las reivindicaciones se describen en este documento. Se reconocerá que las características especificadas en cada realización se pueden combinar con otras características especificadas para proporcionar realizaciones adicionales.
En otra realización, la divulgación, para fines de referencia, proporciona un compuesto de fórmula (B), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
imagen6
en la que,
B se selecciona del grupo que consiste en
imagen7
R1 es
imagen8
X es R4a-C(O)-O-CH2- o R4-O-C(O)-;
Q es O o S;
R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, un cicloalquilo C3-C7 5 opcionalmente sustituido con halógeno, un fenilo opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo C1-C4 y un alquilo C1-C4-fenilo en el que el fenilo es opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo C1-C4;
R3 es H o alquilo C1-C4; o
R2 y R3 tomados juntos y el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo C3-C7;
R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido con halógeno, - 10 CH2OC(O)alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C4, un cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con halógeno, un fenilo
opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo C1-C4, un alquilo C1-C4-fenilo en el que el fenilo es opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo C1-C4 y heterociclo de 4 a 7 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, S, y O, en el que dicho heterociclo es opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, o alquilo C1-C4;
15 R4a es fenilo opcionalmente sustituido con halógeno, haloalcoxi C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C4 o alquilo C1-C4;
R5 es hidrógeno o -C(O)alquilo C1-C4;
R6 es hidrógeno o -C(O)alquilo C1-C4; o
R5 y R6 tomados juntos forman un carbonato cíclico de cinco miembros;
R7 es hidrógeno o
¡ 1 -
-|^N=N=N
1
20
25
R8 es hidrógeno, fluoro, cloro, o -CH3;
R9 es hidrógeno o halógeno;
R10 es -alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4 o -NH2.
En otra realización, la presente divulgación, para fines de referencia, proporciona un compuesto de fórmula (B), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
imagen9
en la que, B se selecciona del grupo que consiste en
5
10
15
20
25
R1 es
imagen10
imagen11
X es R4-O-C(O)-;
Q es O;
R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, un cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con halógeno, un fenilo opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo C1-C4 y un alquilo C1-C4-fenilo en el que el fenilo es opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo C1-C4;
R3 es H o alquilo C1-C4; o
R2 y R3 tomados juntos y el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo C3-C7;
R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido con halógeno, - CH2OC(O)alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C4, un cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con halógeno, un fenilo opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo C1-C4, un alquilo C1-C4-fenilo en el que el fenilo es opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo C1-C4 y heterociclo de 4 a 7 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, S, y O, en el que dicho heterociclo es opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, o alquilo C1-C4;
R5 es hidrógeno o -C(O)alquilo C1-C4;
R6 es hidrógeno o -C(O)alquilo C1-C4; o
R5 y R6 tomados juntos forman un carbonato cíclico de cinco miembros;
R7 es hidrógeno;
R8 es hidrógeno o -CH3;
R9 es hidrógeno o cloro.
En una realización de la invención, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
imagen12
en la que
5
10
15
20
25
30
R1 es
imagen13
R2 es un alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con halógeno, un cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con halógeno, un fenilo opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo C1-C4 o un alquilo C1-C4-fenilo en el que el fenilo es opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo C1-C4;
R3 es H o alquilo C1-C4
R2 y R3 tomados juntos y el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo C3-C7;
R4 es hidrógeno, alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido con halógeno o alcoxi C1-C4, un cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con halógeno, un fenilo opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo C1-C4; un alquilo C1-C4-fenilo en el que el fenilo es opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo C1-C4 o un heterociclo de 4 a 7 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, S, y O, en el que dicho heterociclo es opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, o alquilo C1-C4.
En otra realización de la invención, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
imagen14
en la que R1 es
imagen15
o
R2 es un alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con halógeno, un cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con halógeno, un fenilo opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo C1-C4 o un alquilo C1-C4-fenilo opcionalmente sustituido con halógeno
o alquilo C1-C4;
R3 es H o alquilo C1-C4
R2 y R3 tomados juntos y el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo C3-C7;
R4 es alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido con halógeno o alcoxi C1-C4, un cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con halógeno, un fenilo opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo C1-C4; un alquilo C1-C4-fenilo opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo C1-C4 o un heterociclo de 4 a 7 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, S, y O, en el que dicho heterociclo es opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, o alquilo C1-C4.
En otra realización de la invención, la invención proporciona un compuesto de fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
R1 es
imagen16
5 R2 es un alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con halógeno, un cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con
halógeno, un fenilo opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo C1-C4 o un alquilo C1-C4-fenilo opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo C1-C4;
R3 es H o alquilo C1-C4
R2 y R3 tomados juntos y el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo C3-C7;
10 R4 es alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido con halógeno o alcoxi C1-C4, un cicloalquilo C3-C7 opcionalmente
sustituido con halógeno, un fenilo opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo C1-C4; un alquilo C1-C4-fenilo opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo C1-C4 o un heterociclo de 4 a 7 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, S, y O, en el que dicho heterociclo es opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, o alquilo C1-C4.
15 En otra realización de la invención, la invención proporciona un compuesto de fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
imagen17
en el que, 20 R1 es
5
10
15
20
25
imagen18
R2 es un alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con halógeno, un cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con halógeno, un fenilo opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo C1-C4 o un alquilo C1-C4-fenilo opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo C1-C4;
R3 es H o alquilo C1-C4
R2 y R3 tomados juntos y el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo C3-C7;
R4 es alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido con halógeno o alcoxi C1-C4, un cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con halógeno, un fenilo opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo C1-C4; un alquilo C1-C4-fenilo opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo C1-C4 o un heterociclo de 4 a 7 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, S, y O, en el que dicho heterociclo es opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, o alquilo C1-C4.
En otra realización, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I), (II) o (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
R1 es
imagen19
R2 es un alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con halógeno, un cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con halógeno, o un alquilo C1-C4-fenilo opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo C1-C4;
R3 es H o alquilo C1-C4;
R2 y R3 tomados juntos y el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo C3-C7;
R4 es alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido con halógeno o alcoxi C1-C4, un cicloalquilo C3-C7, un alquilo C1-C4- fenilo opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo C1-C4 o un heterociclo de 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, S, y O.
En otra realización de la invención, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I), (II) o (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
R1 es
imagen20
R2 es un alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con halógeno;
R3 es H;
R4 es alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido con halógeno o alcoxi C1-C4, un cicloalquilo C3-C7, un alquilo C1-C4- fenilo opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo C1-C4 o un heterociclo de 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, S, y O.
5
10
15
20
25
En otra realización, la presente divulgación, para fines de referencia, proporciona un compuesto de fórmula IV o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
imagen21
en la que, R1 es
imagen22
X es R4a-C(O)-O-CH2 o R4-O-C(O)-; Q es O o S;
Z es hidrógeno o
i
imagen23
R9
R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, un cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con halógeno, un fenilo opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo C1-C4 y un alquilo C1-C4-fenilo en el que el fenilo es opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo C1-C4;
R3 es H o alquilo C1-C4; o
R2 y R3 tomados juntos y el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo C3-C7;
R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido con halógeno, - CH2OC(O)alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C4, un cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con halógeno, un fenilo opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo C1-C4, un alquilo C1-C4-fenilo en el que el fenilo es opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo C1-C4 y heterociclo de 4 a 7 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, S, y O, en el que dicho heterociclo es opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, o alquilo C1-C4;
R4a es fenilo opcionalmente sustituido con halógeno, haloalcoxi C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C4 o alquilo C1-C4; R9 es hidrógeno o halógeno.
En otra realización, la divulgación, para fines de referencia, proporciona un compuesto de fórmula IVa o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
5
10
15
20
25
imagen24
en la que, R1 es
imagen25
X es R4-O-C(O)-;
Q es O;
R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, un cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con halógeno, un fenilo opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo C1-C4 y un alquilo C1-C4-fenilo en el que el fenilo es opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo C1-C4;
R3 es H o alquilo C1-C4; o
R2 y R3 tomados juntos y el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo C3-C7;
R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido con halógeno, - CH2OC(O)alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C4, un cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con halógeno, un fenilo opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo C1-C4, un alquilo C1-C4-fenilo en el que el fenilo es opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo C1-C4 y heterociclo de 4 a 7 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, S, y O, en el que dicho heterociclo es opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, o alquilo C1-C4;
R9 es hidrógeno o halógeno.
En otra realización, la divulgación, para fines de referencia, proporciona un compuesto de fórmula (A), (B), (IV) o (IVa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
R1 es
imagen26
O
R2 es un alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con halógeno, un cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con halógeno, o un alquilo C1-C4-fenilo opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo C1-C4;
R3 es H o alquilo C1-C4;
10
15
R2 y R3 tomados juntos y el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo C3-C7;
R4 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con halógeno o alcoxi C1-C4, un cicloalquilo C3-C7, un alquilo C1-C4- fenilo en el que el fenilo es opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo C1-C4 o un heterociclo de 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, S, y O.
En otra realización, la divulgación, para fines de referencia, proporciona un compuesto de fórmula (A), (B), (IV) o (IVa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
R1 es
imagen27
R2 es un alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con halógeno;
R3 es H;
R4 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con halógeno o alcoxi C1-C4, un cicloalquilo C3-C7, un alquilo C1-C4- fenilo en el que el fenilo es opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo C1-C4 o un heterociclo de 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, S, y O.
En otra realización, la divulgación, para fines de referencia proporciona un compuesto de fórmula (A), (B), (I), (II), (III), (IV) o (IVa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que
R1 se selecciona del grupo que consiste en

Claims (8)

1. Un compuesto representado por la fórmula I:
imagen1
en la que 5 R1 es
imagen2
O
R2 es un alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con halógeno, un cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con halógeno, un fenilo opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo C1-C4 o un alquilo C1-C4-fenilo opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo C1-C4;
10 R3 es H o alquilo C1-C4
R2 y R3 tomados juntos y el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo C3-C7;
R4 es alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido con halógeno o alcoxi C1-C4, un cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con halógeno, un fenilo opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo C1-C4; un alquilo C1-C4-fenilo opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo C1-C4 o un heterociclo de 4 a 7 miembros que contiene de 1 a 3 15 heteroátomos seleccionados de N, S y O, en la que dicho heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, o alquilo C1-C4.
2. El compuesto según la reivindicación 1 de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
en la que:
imagen3
20 R1 se selecciona del grupo que consiste en
imagen4
5
3. El compuesto según la reivindicación 1, que es un compuesto de fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
imagen5
en la que:
R1 se selecciona del grupo que consiste en
imagen6
imagen7
4. El compuesto según cualquier reivindicación anterior, en el que R1 se selecciona del grupo que consiste en
imagen8
5 5. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquier reivindicación precedente,
representado por la estructura:
imagen9
y por el nombre (S)-isopropil 2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1 (2H)-il)-4-etinil-3,4-
dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato.
6. Una composición de cocristal farmacéutica, que comprende:
5 el compuesto según la reivindicación 5 y el formador de cocristal L-prolina.
7. Una composición farmacéutica, que comprende:
el compuesto o composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y
un excipiente, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
10 8. Un compuesto o composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, para uso en el tratamiento y/o prevención de una enfermedad causada por una infección viral.
9. El compuesto o composición para su uso según la reivindicación 8, en el que la infección viral es causada por un virus seleccionado del grupo que consiste en virus del dengue, virus de la fiebre amarilla, virus del Nilo Occidental, virus de la encefalitis japonesa, virus de la encefalitis transmitida por garrapatas, virus Kunjin, encefalitis de Murray
15 Valley, encefalitis de San Luis, virus de la fiebre hemorrágica de Omsk, virus de la diarrea viral bovina, virus del Zika y virus de la hepatitis C.
10. Una composición de combinación farmacéutica, que comprende: el compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y uno o más agentes terapéuticamente activos.
20 11. La composición de combinación farmacéutica de la reivindicación 10, en la que el uno o más agentes
terapéuticamente activos se seleccionan de interferones, ribavirina y análogos de ribavirina, aglutinante de ciclofilina, inhibidores de proteasa NS3 de HCV, inhibidores de NS5a de HCV, inhibidores de NS5b nucleósidos y no nucleósidos o mezclas en esto.
ES13785621.7T 2012-08-31 2013-08-27 Derivados de 2'-etinil nucleósidos para el tratamiento de infecciones virales Active ES2671478T3 (es)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261695727P 2012-08-31 2012-08-31
US201261695727P 2012-08-31
WOPCT/CN2013/073443 2013-03-29
CN2013073443 2013-03-29
PCT/IB2013/056898 WO2014033617A1 (en) 2012-08-31 2013-08-27 2'-ethynyl nucleoside derivatives for treatment of viral infections

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2671478T3 true ES2671478T3 (es) 2018-06-06

Family

ID=49515420

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES13785621.7T Active ES2671478T3 (es) 2012-08-31 2013-08-27 Derivados de 2'-etinil nucleósidos para el tratamiento de infecciones virales

Country Status (7)

Country Link
US (2) US9556216B2 (es)
EP (1) EP2890704B1 (es)
AR (1) AR092390A1 (es)
ES (1) ES2671478T3 (es)
TW (1) TW201414745A (es)
UY (1) UY34998A (es)
WO (1) WO2014033617A1 (es)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011035250A1 (en) 2009-09-21 2011-03-24 Gilead Sciences, Inc. Processes and intermediates for the preparation of 1'-substituted carba-nucleoside analogs
MX2013000744A (es) 2010-07-22 2013-03-07 Gilead Sciences Inc Metodos y compuestos para tratar infecciones virales por paramyxoviridae.
WO2014033617A1 (en) 2012-08-31 2014-03-06 Novartis Ag 2'-ethynyl nucleoside derivatives for treatment of viral infections
WO2014078463A1 (en) 2012-11-19 2014-05-22 Merck Sharp & Dohme Corp. 2 -alkynyl substituted nucleoside derivatives for treating viral diseases
WO2016042576A1 (en) * 2014-09-16 2016-03-24 Cadila Healthcare Limited Co-crystal of sofosbuvir and amino acid and process for preparation thereof
TWI740546B (zh) 2014-10-29 2021-09-21 美商基利科學股份有限公司 製備核糖苷的方法
CN106543220A (zh) 2015-09-16 2017-03-29 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 氨基磷酸酯化合物及其制备方法和晶体
US10251904B2 (en) 2015-09-16 2019-04-09 Gilead Sciences, Inc. Methods for treating arenaviridae and coronaviridae virus infections
CN106543252A (zh) * 2015-09-16 2017-03-29 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 核苷氨基磷酸酯类前药的制备方法及其中间体
CN106478753A (zh) 2015-09-16 2017-03-08 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 一种nuc‑1031单一异构体的制备方法和用途
CN106977543A (zh) * 2016-01-19 2017-07-25 上海医药工业研究院 改进的索非布韦中间体的制备工艺
CN109689063A (zh) * 2016-04-28 2019-04-26 埃默里大学 含有炔烃的核苷酸和核苷治疗组合物及其相关用途
CN110462042B (zh) * 2016-12-15 2023-10-27 梅哈里医学院 抗病毒剂
RU2644156C1 (ru) * 2017-02-28 2018-02-08 Александр Васильевич Иващенко Пролекарство ингибитора NS5B HCV полимеразы, способ его получения и применения
RU2659388C1 (ru) * 2017-02-28 2018-07-02 Васильевич Иващенко Александр Нуклеотиды, включающие N-[(S)-1-циклобутоксикарбонил]фосфорамидатный фрагмент, их аналоги и их применение
KR102318320B1 (ko) 2017-03-14 2021-10-27 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 고양이 코로나바이러스 감염의 치료 방법
EP4219513A1 (en) 2017-05-01 2023-08-02 Gilead Sciences, Inc. Crystalline form of (s)-2-ethylbutyl 2-(((s)-(((2r,3s,4r,5r)-5-(4-aminopyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-7-yl)-5-cyano-3,4-dihydroxytetrahydrofuran2-yl)methoxy)(phenoxy) phosphoryl)amino)propanoate
CA3077489A1 (en) 2017-07-11 2019-01-17 Gilead Sciences, Inc. Compositions comprising an rna polymerase inhibitor and cyclodextrin for treating viral infections
WO2019156907A1 (en) * 2018-02-07 2019-08-15 Reata Pharmaceuticals, Inc. Co-crystal forms of a novobiocin analog and proline
CN110964057B (zh) * 2019-12-25 2022-05-06 东南大学 一种利用微流体反应装置制备索非布韦中间体的方法
TWI789695B (zh) 2020-01-27 2023-01-11 美商基利科學股份有限公司 治療sars cov-2感染之方法
CN115298181A (zh) 2020-03-12 2022-11-04 吉利德科学公司 制备1’-氰基核苷的方法
WO2021207049A1 (en) 2020-04-06 2021-10-14 Gilead Sciences, Inc. Inhalation formulations of 1'-cyano substituted carbanucleoside analogs
KR20230018473A (ko) 2020-05-29 2023-02-07 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 렘데시비르 치료 방법
IL299202A (en) 2020-06-24 2023-02-01 Gilead Sciences Inc 1'-cyano nucleoside analogs and uses thereof
EP4204421A2 (en) 2020-08-27 2023-07-05 Gilead Sciences, Inc. Compounds and methods for treatment of viral infections
TW202400185A (zh) 2022-03-02 2024-01-01 美商基利科學股份有限公司 用於治療病毒感染的化合物及方法

Family Cites Families (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX9203459A (es) 1988-11-15 1992-08-01 Merrell Pharma Inc Nuevos derivados de 2'-halometilideno, 2'-etenilideno y 2'-etinilcitidina, uridina y guanosina.
EP0747389B1 (en) 1994-12-13 2003-09-10 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. 3'-substituted nucleoside derivatives
JP3046359B2 (ja) 1996-05-16 2000-05-29 大鵬薬品工業株式会社 Ｄ−ペントフラノース誘導体及びその製造法
NZ503765A (en) 1997-09-12 2002-04-26 Exiqon As Bi-cyclic and tri-cyclic nucleotide analogues
AU6894400A (en) 1999-08-06 2001-03-05 Enzon Pharmaceuticals Inc. Composition and methods for treatment of HIV infection
MY164523A (en) 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
US7105499B2 (en) 2001-01-22 2006-09-12 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
SK286630B6 (sk) 2001-01-22 2009-02-05 Merck & Co., Inc. Nukleozidové deriváty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
WO2003039523A2 (en) 2001-11-05 2003-05-15 Exiqon A/S OLIGONUCLEOTIDES MODIFIED WITH NOVEL α-L-RNA ANALOGUES
WO2003062256A1 (en) 2002-01-17 2003-07-31 Ribapharm Inc. 2'-beta-modified-6-substituted adenosine analogs and their use as antiviral agents
RU2004135392A (ru) 2002-05-06 2005-06-27 Дженелэбс Текнолоджиз, Инк. (Us) Производные нуклеозидов для лечения инфекции, вызываемой вирусом гепатита с
CA2514733A1 (en) 2003-02-28 2004-09-16 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazepine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothiazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen
US7429565B2 (en) 2003-04-25 2008-09-30 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonate analogs
EP1617848A2 (en) 2003-04-25 2006-01-25 Gilead Sciences, Inc. Anti-cancer phosphonate conjugates
US20040259934A1 (en) 2003-05-01 2004-12-23 Olsen David B. Inhibiting Coronaviridae viral replication and treating Coronaviridae viral infection with nucleoside compounds
WO2004106356A1 (en) 2003-05-27 2004-12-09 Syddansk Universitet Functionalized nucleotide derivatives
AU2004275770A1 (en) 2003-09-22 2005-04-07 Acidophil Llc Small molecule compositions and methods for increasing drug efficiency using compositions thereof
WO2005090370A1 (en) 2004-02-05 2005-09-29 The Regents Of The University Of California Pharmacologically active agents containing esterified phosphonates and methods for use thereof
EP1928475B1 (en) 2005-08-15 2018-05-23 Riboscience LLC Antiviral phosphoramidates of 4'-c-azido-substituted pronucleotides
US7842672B2 (en) 2006-07-07 2010-11-30 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate inhibitors of HCV
WO2008100447A2 (en) 2007-02-09 2008-08-21 Gilead Sciences, Inc. Nucleoside analogs for antiviral treatment
AU2008219607B2 (en) * 2007-02-27 2013-09-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Co-crystals and pharmaceutical compositions comprising the same
US20090318380A1 (en) 2007-11-20 2009-12-24 Pharmasset, Inc. 2',4'-substituted nucleosides as antiviral agents
AR072906A1 (es) 2008-08-06 2010-09-29 Novartis Ag Nucleosidos modificados utiles como antivirales
EA201190178A1 (ru) 2009-03-20 2012-06-29 Алиос Биофарма, Инк. Замещённые нуклеозидные и нуклеотидные аналоги
US8680071B2 (en) 2010-04-01 2014-03-25 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
EP2596004B1 (en) * 2010-07-19 2014-09-10 Gilead Sciences, Inc. Methods for the preparation of diasteromerically pure phosphoramidate prodrugs
CN103209987B (zh) 2010-09-22 2017-06-06 艾丽奥斯生物制药有限公司 取代的核苷酸类似物
DK2638054T3 (en) * 2010-11-10 2015-03-09 Janssen Products Lp URACYLSPIROOXETANNUCLEOSIDE PHOSPHORAMIDATES
AU2011349278C1 (en) 2010-12-22 2017-01-19 Alios Biopharma, Inc. Cyclic nucleotide analogs
CN103403014B (zh) 2011-01-03 2016-07-06 河南美泰宝生物制药有限公司 O-(经取代的苯甲基)氨基磷酸酯化合物及其治疗用途
US9085599B2 (en) 2011-03-16 2015-07-21 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 2′allene-substituted nucleoside derivatives
AU2012242517B2 (en) 2011-04-13 2016-12-15 Gilead Sciences, Inc. 1'-substituted pyrimidine N-nucleoside analogs for antiviral treatment
WO2012142085A1 (en) 2011-04-13 2012-10-18 Merck Sharp & Dohme Corp. 2'-substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
EP2731433A4 (en) 2011-07-13 2014-12-31 Merck Sharp & Dohme 5'-SUBSTITUTED NUCLEOSIDE ANALOGUES AND METHODS OF USE FOR THE TREATMENT OF VIRAL DISEASES
EP2755983B1 (en) 2011-09-12 2017-03-15 Idenix Pharmaceuticals LLC. Substituted carbonyloxymethylphosphoramidate compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
WO2013044030A1 (en) 2011-09-23 2013-03-28 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 2'-chloroacetylenyl substituted nucleoside derivatives
EP2794630A4 (en) 2011-12-22 2015-04-01 Alios Biopharma Inc SUBSTITUTED PHOSPHORTHIOAT NUCLEOTIDE ANALOGUE
US20140065101A1 (en) 2012-08-31 2014-03-06 Novartis Ag 2'-Branched Nucleosides for Treatment of Viral Infections
WO2014033617A1 (en) 2012-08-31 2014-03-06 Novartis Ag 2'-ethynyl nucleoside derivatives for treatment of viral infections
WO2014078463A1 (en) 2012-11-19 2014-05-22 Merck Sharp & Dohme Corp. 2 -alkynyl substituted nucleoside derivatives for treating viral diseases

Also Published As

Publication number Publication date
US9814739B2 (en) 2017-11-14
AR092390A1 (es) 2015-04-22
US20170112868A1 (en) 2017-04-27
EP2890704B1 (en) 2018-02-28
US20150232501A1 (en) 2015-08-20
TW201414745A (zh) 2014-04-16
US9556216B2 (en) 2017-01-31
WO2014033617A1 (en) 2014-03-06
UY34998A (es) 2014-03-31
EP2890704A1 (en) 2015-07-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2671478T3 (es) Derivados de 2'-etinil nucleósidos para el tratamiento de infecciones virales
ES2626150T3 (es) Inhibidores de virus flaviviridae
AR066165A1 (es) Metodos de tratamiento de una infeccion viral de la familia flaviviridae, composiciones para el tratamiento de una infeccion viral de la familia flaviviridae y ensayos de control para identificar composiciones para el tratamiento de una infeccion viral de la familia flaviviridae
JP2010539241A5 (es)
Tian et al. Dengue virus and its inhibitors: a brief review
ES2561888T3 (es) Derivados de ácido tiofeno-2-carboxílico útiles como inhibidores de virus Flaviviridae
ES2680550T3 (es) Combinaciones de inhibidores del virus de la hepatitis C
Gack et al. Innate immune escape by Dengue and West Nile viruses
Sampath et al. Molecular targets for flavivirus drug discovery
AR030591A1 (es) Inhibidores de proteasa peptidomimetica
HRP20140219T1 (hr) Analozi karba-nukleozida za antivirusno lijeäśenje
SG161315A1 (en) Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
Chen et al. Antiviral activity of peptide inhibitors derived from the protein E stem against Japanese encephalitis and Zika viruses
HRP20130971T1 (hr) Inhibitori virusne polimeraze
UY27876A1 (es) Prodrogas 2' y 3 ' de nucleósidos para tratar infecciones de flaviviridae.
CA2490200A1 (en) 2' and 3'-nucleoside prodrugs for treating flaviviridae infections
JP2016518359A5 (es)
EA200300819A1 (ru) Производные нуклеозидов в качестве ингибиторов рнк-зависимой рнк вирусной полимеразы
CL2004001161A1 (es) Compuestos describe compuestos derivados de quinolina; composicion farmaceutica; y su uso para tratar una enfermedad causada por el virus de la hepatitis c.
AR082068A2 (es) Analogos de nucleosidos fluorados modificados
RU2015148010A (ru) Высокоактивное производное нуклеозида для лечения hcv
Botting et al. Novel approaches to flavivirus drug discovery
CY1109183T1 (el) Συντηγμενες ετεροκυκλικες ενωσεις και χρηση αυτων ως αναστολεας hcv πολυμερασης
AR048401A1 (es) Inhibidores de la serina-proteasa ns3 del vhc
AR046758A1 (es) Inhibidores de la ns3/ns4a serina proteasa del virus de la hepatitis c