CN106543252A - 核苷氨基磷酸酯类前药的制备方法及其中间体 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种新的核苷氨基磷酸酯类前药的制备方法及其中间体。具体采用将第一步反应产物进行异构体分离，再经过2步化学合成，制备高纯度化合物（Sp-1）。该方法操作简便，成本低，最终制备的单一异构体（Sp-1）纯度高，HPLC纯度在97%以上，进一步的在99%以上，该方法适合工业化生产，能够满足临床研究需要。另外，本发明还提供了制备高纯度化合物Sp-1的关键中间体磷试剂及其制备方法。

Description

核苷氨基磷酸酯类前药的制备方法及其中间体
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及核苷氨基磷酸酯类前药的制备方法及其中间体。
背景技术
NUC-1031是吉西他滨前药，由NuCana BioMed公司开发，目前处于临床II期，用于治疗晚期实体瘤，胰腺癌，乳腺癌等癌症。NUC-1031的CAS为840506-29-8，具有如下式1所示的结构，下式Rp-1和Sp-1分别是NUC-1031的P的对映异构体：
，
，。
WO2005012327说明书第70页公开了NUC-1031的具体结构及制备方法，具体采用吉西他滨与苄基-（苯甲酰基-L-丙氨酸）-氯代磷酸酯以摩尔比为1:3，在NMI存在条件下，以THF/吡啶为溶剂反应2小时，得到粗品，采用硅胶柱分离纯化，以二氯甲烷/甲醇（95:5）洗脱，得到泡沫状固体为NUC-1031，收率仅为16%。
WO2014076490A1公开了以下制备NUC-1031的方法，
，
将3’-Boc保护的吉西他滨（100mg）与2mol当量的苯基（苄基-L丙氨酸）氯代磷酸酯（150mg）反应，并以0.5mol当量的三（乙酰丙酮）铁（III）（56mg）作为催化剂，1.5mol当量的DIPEA(55μL)作为碱，10mlTHF作为反应溶剂，氮气保护下，室温反应24小时，收率45%，其中异构体Rp:Sp=3:1。
题目为Application of ProTide Technology to Gemcitabine: A Successful Approach to Overcome the Key Cancer Resistance Mechanisms Leads to a New Agent (NUC-1031) in Clinical Development（Journal of Medicinal Chemistry，Volume 57，Issue 4，Pages 1531-1542）的文献报道了下式化合物5f以二氯甲烷为溶剂，在TFA存在下脱去羟基保护，最后通过硅胶柱纯化制备NUC-1031的方法，收率70%，其中异构体的含量分别为48%，52%；
。
目前现有技术中没有关于NUC-1031单一异构体的制备方法报道，由于NUC-1031分子结构中手性P的两个对应异构体结构非常相似，极性非常接近，通过从NUC-1031混旋体中分离出高纯度的单一异构体，变得非常困难，尤其要在纯化过程中同时兼顾纯度和收率，就更加困难了。发明人尝试了本领域常规的结晶、硅胶柱层析、C18硅胶键合的反相制备色谱和球型硅胶的正相制备色谱以及手性柱拆分等各种方法对NUC-1031异构体进行分离，均无法分离出纯度不低于90%的单一异构体。
本领域已知的，通常手性化合物作为药物使用时，构体构型与药理关系可分为以下几种情况：（1）、药物的药理作用完全或主要由其中一个对映异构体产生，如(S)-萘普生的镇痛作用比T异构体强35倍；（2）、两个异构体具有完全相反的药理作用，如哌西那朵的右旋异构体为阿片受体的激动剂，而其左旋体为阿片受体的拮抗剂；（3）、一个异构体具有严重的不良反应，如驱虫药四咪唑的呕吐反应即由其右旋体产生；（4）、一种药理作用具有高度的立体选择性，而其他的药理作用的立体选择性很低或无，如镇咳药美沙芬的成瘾性主要由其左旋体产生，而镇咳作用则两则强度一样；（5）两个对映体的药理作用不同，但合并用药有利，如降压药萘必洛尔的右旋体为β-受体阻滞剂，而左旋体能降低外周血管的阻力，并对心脏有保护作用。
从NUC-1031中分离单一异构体（Rp-1）或（Sp-1），并对其分别进行生物活性研究，对NUC-1031的药理作用、毒副作用或不良反应等研究，以开发出活性更好，毒副作用更小的类似药物将具备非常重要的意义。制备能满足临床研究需要的高纯度单一异构体（Rp-1）或（Sp-1），目前仍是本领域亟待解决的问题。
发明内容
为解决上述问题，本发明提供了一种制备高纯化合物Sp-1和化合物Rp-1的方法。
首先，本发明提供了一种化合物Sp-1的制备方法，
该方法包括，使化合物61501c与化合物61501b反应，得到化合物61501a：
；
其中，R为H或羟基保护基；L为离去基团；
任选地，当R不为H时，将化合物61501a脱去羟基保护基，得到化合物Sp-1。
优选的，L为卤素、芳氧基、苯磺酸酯基、樟脑磺酸酯基、或被至少一个吸电子基团取代的芳氧基。进一步的，优选，所述吸电子基团为硝基或卤素。更优选的，L为硝基苯氧基、对氯苯氧基、邻氯苯氧基、2,4-二硝基苯氧基或五氟苯氧基。
上述方法中，优选地，羟基保护基R为硅烷基、烷基或取代的烷基，酰基或取代的酰基，烷氧羰基或取代的烷氧羰基。进一步地，所述羟基保护基R为四氢吡喃基、苄基，对甲基苄基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，苯甲酰基、叔丁氧羰基（Boc）、苄氧羰基（Cbz）、9-笏甲氧羰基（Fmoc）、二甲基叔丁基硅基，三甲基硅基或二甲基苯基硅基。
上述方法中，优选地，R为H或叔丁氧羰基（Boc），L为五氟苯氧基。
其中，当R为H时，化合物Sp-1的制备方法，包括：
使化合物61501c（R=H）与化合物61501b反应，得到化合物Sp-1；其中，L为芳氧基、苯磺酸酯基、樟脑磺酸酯基、或被至少一个吸电子基团取代的芳氧基。
进一步的，任选的，还包括将化合物Sp-1经过色谱分析、萃取、或结晶等方法，获得纯化的Sp-1。
其中，当R为羟基保护基时，化合物Sp-1的制备方法，包括：
（1）、使化合物61501c（R为羟基保护基）与化合物61501b反应，得到化合物61501a；
（2）、将化合物61501a脱去羟基保护基，得到化合物Sp-1；
进一步的，任选的，还包括将化合物Sp-1经过色谱分析、萃取、或结晶等方法，获得纯化的Sp-1。
其中，L为芳氧基、苯磺酸酯基、樟脑磺酸酯基、或被至少一个吸电子基团取代的芳氧基。
其中，所述“羟基保护基”是指能与羟基结合生成酯，硅醚，烷基醚的基团，包括，硅烷基、烷基或取代的烷基，酰基或取代的酰基。例如，能与羟基结合生成酯类的羟基保护基，包括但不限于，C1~6的烷基羰基，如甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、丁酰基、丙酰基等；取代的羰基，如叔丁氧羰基（Boc）、苄氧羰基（Cbz）、9-笏甲氧羰基（Fmoc）等；所述形成硅醚类的羟基保护基，包括但不限于，三氟甲基硅基，三甲基硅基，二甲基苯基硅基，二甲基叔丁基硅基等；所述能与羟基形成烷基醚的羟基保护基，包括但不限于，C1~6的烷基如甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基等；取代的C1~6的烷基，如苄基、对甲基苄基、三苯基甲基、四氢吡喃基。
上述方法中，根据本领域常规的脱去羟基保护基的方法，脱去化合物61501a的保护基R，得到化合物Sp-1。例如，当R为苄基或取代苄基时可选择Pb-C/H2催化氢化的方法脱去保护基，反应溶剂优选为THF、甲醇、甲苯或己烷等；当R为烷基硅基（如三甲基硅基）时，优选在酸性条件下有机溶剂中（如HCl-MeOH，HCl-二氧六环体系，或AcOH-THF 体系）脱去烷基硅基保护基或者通过四烷基氟化铵脱除；当R为烷基酰基（如乙酰基，丙酰基、丁酰基等）时，可选择在酸性或碱性条件下进行水解脱去，如在甲醇钠条件下，以甲醇为溶剂室温搅拌脱去相应的烷基酰基。
上述方法中，更进一步的，优选羟基保护基R为叔丁氧羰基（Boc）；优选在氮气保护下，将化合物61501a在合适的溶剂（例如二氯甲烷、乙酸乙酯）和适宜的温度（如-10℃~5℃，优选0℃）条件下，用酸（例如三氟醋酸、氯化氢/乙酸乙酯）催化脱去羟基保护基，反应结束后，加入弱碱水溶液（如饱和碳酸氢钠溶液）和有机溶剂（如乙酸乙酯），分离有机层，浓缩、干燥，得到粗品化合物Sp-1，进一步的优选将上述粗品纯化，如采用硅胶柱层析（二氯甲烷-甲醇为洗脱剂），以制备高纯度的化合物Sp-1。
上述方法中，化合物61501b，
，
其中，L为芳氧基、苯磺酸酯基、樟脑磺酸酯基、或被至少一个吸电子基团取代的芳氧基。优选所述吸电子基团为硝基或卤素。
更进一步的优选，L为硝基苯氧基、对氯苯氧基、邻氯苯氧基、2,4- 二硝基苯氧基或五氟苯氧基。
上述化合物Sp-1的制备方法，较优选R为H或叔丁氧羰基（Boc），L为五氟苯氧基。
另一方面，本发明还提供了通过前述任一所述的方法获得的组合物，所述组合物包含为所述组合物的至少约95重量％的量的化合物Sp-1。
进一步的，本发明还提供了通过前述任一所述的方法获得的组合物，所述组合物包含为所述组合物的至少约99重量％的量的化合物Sp-1。
在另一方面，本发明还提供了化合物Rp-1的制备方法，
，
该方法包括，使化合物61501c与化合物61501e反应，得到化合物61502a：
；
其中，R为H或羟基保护基；L为芳氧基、苯磺酸酯基、樟脑磺酸酯基、或被至少一个吸电子基团取代的芳氧基；
任选地，将化合物61502a脱去羟基保护基，得到化合物Rp-1。
其中，当R为H时，化合物Rp-1的制备方法，包括：
；
使化合物61501c（R=H）与化合物61501e反应，得到化合物Rp-1（化合物61502a，R=H时）；
其中，L为芳氧基、苯磺酸酯基、樟脑磺酸酯基、或被至少一个吸电子基团取代的芳氧基。
进一步的，任选的，还包括将化合物Rp-1经过色谱分析、萃取、或结晶等方法，获得纯化的Rp-1。
其中，当R为羟基保护基时，化合物Rp-1的制备方法，包括：
；
（1）、使化合物61501c（R为羟基保护基）与化合物61501e反应，得到化合物61502a；
（2）、将化合物61502a脱去羟基保护基，得到化合物Rp-1；
进一步的，任选的，还包括将化合物Sp-1经过色谱分析、萃取、或结晶等方法，获得纯化的Rp-1。
其中，L为芳氧基、苯磺酸酯基、樟脑磺酸酯基、或被至少一个吸电子基团取代的芳氧基。
其中，所述“羟基保护基”是指能与羟基结合生成酯，硅醚，烷基醚的基团，包括，硅烷基、烷基或取代的烷基，酰基或取代的酰基。例如，能与羟基结合生成酯类的羟基保护基，包括但不限于，C1~6的烷基羰基，如甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、丁酰基、丙酰基等；取代的羰基，如叔丁氧羰基（Boc）、苄氧羰基（Cbz）、9-笏甲氧羰基（Fmoc）等；所述形成硅醚类的羟基保护基，包括但不限于，三氟甲基硅基，三甲基硅基，二甲基苯基硅基，二甲基叔丁基硅基等；所述能与羟基形成烷基醚的羟基保护基，包括但不限于，C1~6的烷基如甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基等；取代的C1~6的烷基，如苄基、对甲基苄基、三苯基甲基、四氢吡喃基。
上述方法中，根据本领域常规的脱去羟基保护基的方法，脱去化合物61502a的保护基R，得到化合物Rp-1。例如，当R为苄基或取代苄基时可选择Pb-C/H2催化氢化的方法脱去保护基，反应溶剂优选为THF、甲醇、甲苯或己烷等；当R为烷基硅基（如三甲基硅基）时，优选在酸性条件下有机溶剂中（如HCl-MeOH，HCl-二氧六环体系，或AcOH-THF 体系）脱去烷基硅基保护基或者通过四烷基氟化铵脱除；当R为烷基酰基（如乙酰基，丙酰基、丁酰基等）时，可选择在酸性或碱性条件下进行水解脱去，如在甲醇钠条件下，以甲醇为溶剂室温搅拌脱去相应的烷基酰基。
上述方法中，更进一步的，优选羟基保护基R为叔丁氧羰基（Boc）；优选在氮气保护下，将化合物61502a在合适的溶剂（例如二氯甲烷、乙酸乙酯）和适宜的温度（如-10℃~5℃，优选0℃）条件下，用酸（例如三氟醋酸、氯化氢/乙酸乙酯）催化脱去羟基保护基，反应结束后，加入弱碱水溶液（如饱和碳酸氢钠溶液）和有机溶剂（如乙酸乙酯），分离有机层，浓缩、干燥，得到粗品化合物Rp-1，进一步的优选将上述粗品纯化，如采用硅胶柱层析（二氯甲烷-甲醇为洗脱剂），以制备高纯度的化合物Rp-1。
上述方法中，化合物61501e，
，
其中，L为芳氧基、苯磺酸酯基、樟脑磺酸酯基、或被至少一个吸电子基团取代的芳氧基。优选所述吸电子基团为硝基或卤素。
更进一步的优选，L为硝基苯氧基、对氯苯氧基、邻氯苯氧基、2,4- 二硝基苯氧基或五氟苯氧基。
上述化合物Rp-1的制备方法，较优选R为H或叔丁氧羰基（Boc），L为五氟苯氧基。
另一方面，本发明还提供了通过前述任一所述的方法获得的组合物，所述组合物包含为所述组合物的至少约95重量％的量的化合物Rp-1。
进一步的，本发明还提供了通过前述任一所述的方法获得的组合物，所述组合物包含为所述组合物的至少约99重量％的量的化合物Rp-1。
本发明中，化合物61501c（R为羟基保护基时）可通过商业途径购买获得，或者按照常规的羟基保护反应方法制备获得，例如，化合物61501c（R为羟基保护基时）可由化合物（61501d）制备获得：
。
其中，根据R为不同的羟基保护基，选择本领域常规的反应条件进行操作。例如，当R为硅醚类保护基时（三甲基硅醚，叔丁基二甲基氯硅烷，叔己基二甲基氯硅烷等），通常需要在碱性条件下，室温反应。当R为取代的烷基，如苄基或对甲基苄基等时，通常需要在碱性条件下，以乙腈或丙酮为溶剂，回流反应。当R为酰基或取代的酰基（如叔丁氧羰基、氯乙酰基、乙酰基等）时，通常需要碱性环境下，室温反应，获得。
举例说明的，当R为叔丁氧羰基时，优选化合物61501d在合适的溶剂（如四氢呋喃、二氯甲烷、异丙醇或其与水的混合溶液或其与水的混合溶液）中，在碱性（如碳酸钠、碳酸氢钠等）条件与二碳酸二叔丁酯反应，制备获得。
另一方面，本发明提供了化合物61501b和61501e的制备方法，包括以下步骤：
，
（1）、使化合物(PhO)P(O)(L’)2与丙氨酸苯甲酯和第一碱反应，以获得(L’) P(O)(PhO)(Ala-CH2Ph)；
（2）将(L’) P(O)(PhO)(Ala-CH2Ph)与酚和第二碱反应，以获得包含化合物61501b和61501e的混合物；
（3）将步骤（2）包含化合物61501b和化合物61501e的混合物进行萃取、色谱分析或结晶以获得化合物61501b或化合物61501e；
其中，L为离去基团，所述离去基团包括芳氧基、苯磺酸酯基、樟脑磺酸酯基、或被至少一个吸电子基团取代的芳氧基；L’ 独立于L，为离去基团。
丙氨酸苯甲酯存在为其盐酸盐的形式；所述的第一碱与第二碱独立的选自有机碱或无机碱，所述的有机碱包括但不限于三乙胺，DIPEA、NMM、吡啶、哌啶；所述的无机碱包括但不限于碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾等。
其中，所述离去基团具有对于本领域技术人员而言相同的意思（Advanced Organic Chemistry ：reactions，mechanisms and structure（高等有机化学：反应、机制和结构）-第4版，由Jerry March，John Wiley和Sons编；1992，第351-357页)，并且表示是底物分子的一部分并与之连接的基团；在底物分子进行取代反应的反应中（例如亲核试剂），离去基团随后被取代。离去基团的例子包括但不限于：卤素（F，Cl，Br，I），优选Cl，Br 或I ；甲苯磺酸酯基，甲磺酸酯基，三氟甲基磺酸酯基，乙酸酯基，樟脑磺酸酯基，芳氧基和被至少一个吸电子基团取代的芳氧基(例如对硝基苯氧基，2-氯苯氧基，4-氯苯氧基，2,4二硝基苯氧基，五氟苯氧基等) 等。
举例说明的，当L为五氟芳氧基时，化合物61501h与化合物61501g在碱性条件下反应后，再与化合物61501f在碱性条件下反应，获得化合物61501e和61501b的混合物：
，
上述步骤中，优选反应在N2保护下进行，将化合物61501h加入到合适的溶剂（如二氯甲烷、异丙醇、DMF、二氧六环等）中，在合适的温度（优选-80℃）下，加入化合物61501g和合适的碱（如三乙胺、DIPEA、NMM、吡啶、哌啶），滴加完毕后，优选在室温下反应过夜，然后，向反应液中加入化合物61501f和合适的碱（如三乙胺、DIPEA、NMM、吡啶、哌啶），反应结束后，蒸出溶剂，加入乙酸乙酯和水萃取，分离得到目标化合物61501e和61501b的混合物。
进一步的，上述方法，步骤（3）将包含化合物61501b和化合物61501e的混合物溶解或混悬到溶剂中，加入反溶剂，结晶，得到化合物61501b。
在本发明的一个优选例中，采用结晶方法分离化合物61501b，包括，第一步，将化合物61502溶于有机溶剂中，搅拌溶解；第二步，向上述溶液系统中滴加反溶剂，析晶，得到化合物61501b。
其中，所述有机溶剂包含以下的至少一种：C1~8醇、C2~8醚、C3~7酮、C3~7酯、C1~2氯碳化合物和C2~7腈。更进一步的优选，所述有机溶剂选自乙酸乙酯，叔丁基甲醚，异丙醇或四氢呋喃。
其中，所述反溶剂包含以下的至少一种：C5~12饱和烃、C6~12芳香烃和石油醚；更优选所述反溶剂选自石油醚或己烷。
进一步的，上述方法中，有机溶剂与反溶剂的体积比为1:2~10（v/v），优选1:4~6（v/v）；化合物61502与有机溶剂的用量比为1:1~10（w/v），优选1:1.25~2.5（w/v）。
另一优选实施方式中，所述有机溶剂选自乙酸乙酯，所述反溶剂选自石油醚。
更优选的，上述方法中，所述的结晶方法包括：第一步，将化合物61502溶于乙酸乙酯中，室温搅拌溶解；第二步，向上述溶液系统中滴加石油醚，析晶，过滤，得到化合物61501b。优选化合物61502与乙酸乙酯的用量比为1:1.25~2.5（w/v），乙酸乙酯与石油醚的用量比为1:4~6（v/v）。
在另一优选例中，搅拌溶解及析晶温度为10℃~50℃；更优选温度为25℃~30℃。
进一步的，上述方法中，步骤（3）将包含化合物61501b和化合物61501e的混合物通过制备色谱柱，分离得到化合物61501e。
本发明的另一个优选例中，化合物61501e的制备方法，包括将化合物61502通过液相制备分离得到化合物61501e；
优选步所述液相制备的流动相为甲醇-冰醋酸/水；
更进一步的，优选所述液相制备采用C18，10μm填料制备柱制备得到化合物61501e；更优选，将化合物61502经甲醇溶解后，通过C18，10μm反相填料，流动相使用甲醇，5‰醋酸/水，甲醇比例70%~85%，梯度洗脱，得到化合物61501e。
在一个更优选例中，液相制备的色谱条件如下表1所示：
表1：
。
本发明另一方面，提供了下列化合物：
、、、、；
其中L1为芳氧基、苯磺酸酯基、樟脑磺酸酯基、或被一至多个相同或不相同的吸电子基团取代的芳氧基；
条件是，上述化合物中L1不为五氟苯氧基化合物，并且化合物61502-2中L1不为对硝基苯氧基。
进一步的，本发明提供了下列化合物：
包含下列化合物：
，，，，，，
，和。
另一方面，本发明还提供了，上述化合物在用于制备Rp-1或Sp-1中的用途。
以下定义和术语在本文中使用，这些术语是本领域技术人员熟知的。除非另外规定，这些定义通用于整个说明书和权利要求书。化学名、通用名和化学结构可相互使用，以描述同一结构。不管单独使用某个术语还是与其他术语组合使用，这些定义都适用。因此，“烷基”的定义既适用于“烷基”，也适用于“羟基烷基”、“卤代烷基”、“烷氧基”等的烷基部分。除非另外公知、规定或证明事实相反，否则多个术语取代基（两个或更多个术语组合在一起确定单个取代基）与主题结构的连接点为该多个术语取代基的最后提到的术语。例如环烷基烷基取代基通过“烷基”部门连接到靶标结构（例如结构-烷基-环烷基）。
术语“烷基”是指含有1至30个碳原子的、直链或支链的饱和的一价烃残基。术语“C1-6烷基”是指含有1至6个碳原子的烷基。烷基的实例包括，但不限于低级烷基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基和辛基。术语“取代的烷基”指烷基可被一个或多个独立选自卤素、芳基、环烷基、氰基、羟基、烷氧基、羧基和-C(O)O-烷基的取代基取代。
术语“烷氧基”是指烷基-O-基团，其中的烷基如前面描述。优选烷氧基包含1至12个碳原子，进一步优选1至6个碳原子。合适的烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基和异丙氧基。烷氧基中的烷基通过醚氧连接到邻近部分。
术语“卤素”和“卤化物”指氯、溴、碘或氟原子基团。氯化物、溴化物、碘化物和氟化物是优选的卤化物。
术语“芳基”指取代或未被取代的具有1~2个芳环的芳香族、单环或双环的化学可行的碳环系统。芳基部分通常具有6~14个碳原子。代表性的实施例包括但不限于苯基、甲苯基、二甲苯基、萘基等。如有需要，碳环部分可被1~5个，优选1~3个取代基取代，所述取代基包括卤素、烷基、苯基、羟基、烷氧基、氨基等。
术语“酰基”是指含有羰基部分和非羰基部分的取代基。该羰基部分在羰基碳和杂原子之间含有双键，其中该杂原子选自O、N和S。当该杂原子为N时，N被低级烷基所取代。该非羰基部分选自：直链、支链和环状的烷基，包括但不限于直链、支链或环状的C1-20烷基、C1-10烷基或低级烷基；烷氧基烷基，包括甲氧基甲基；芳烷基，包括苄基；芳氧基烷基如苯氧基甲基；或芳基，包括任选地被以下取代的苯基：卤素(F、Cl、Br、I)、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基、磺酸酯如烷基或芳烷基磺酰，包括甲磺酰、单，二或三磷酸酯、三苯甲基或单甲氧基三苯甲基、取代的苄基、三烷基甲硅烷基（如二甲基叔丁基甲硅烷基）或二苯基甲基甲硅烷基。当非羰基部分中存在至少一个芳基时，该芳基优选包括苯基。术语“取代的酰基”指被一个或多个独立选自卤素、芳基、环烷基、氰基、羟基、烷氧基、羧基和-C(O)O-烷基的取代基取代。
术语“吸电子基团”此处具有其通常含义。吸电子基团的例子包括但不限于卤素，-NO2，-C(O)(低级烷基)，-C(O)(芳基)，-C(O)O(低级烷基)，-C(O)O(芳基) 等。
术语"P*"指磷原子是手性的，并且其具有对应的"R" 或"S" 的Cahn-Ingold-Prelog 命名，其具有它们公认的平常含义。
另一方面，本发明还提供了所述化合物Rp-1、Sp-1用于制备治疗癌症的药物；进一步的，所述癌症包括所述癌症包括胰腺癌、晚期实体瘤、卵巢肿瘤、乳腺癌。
本发明还提供了以述化合物（Rp-1）或化合物（Sp-1）作为药物活性成分的药物组合物，所述药物组合物，还包括至少一种药学可接受的赋形剂。
所述的药物组合物可以通过口服或胃肠道外给药，包括静脉给药、皮下给药、腹膜内给药、肌肉注射、吸入给药、直肠给药及局部给药（如口腔或舌下给药）。
其中，用于口服给药的药物组合物包括片剂、胶囊、颗粒剂或混悬剂；用于口服的片剂包括本发明提供的组合物作为活性成分，还可包含一种或多种可药用的赋形剂，例如稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂，甜味剂、矫味剂、色素及防腐剂。当玉米淀粉和海藻酸作为崩解剂时，合适的惰性稀释剂包括碳酸钠、碳酸钙、磷酸钠、磷酸钙和乳糖。粘合剂包括淀粉和明胶，任选的，润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。任选的，所述片剂还可以使用单硬脂酸甘油酯或甘油二硬脂酸酯进行包衣，以延缓在胃中的吸收。
用于口服给药的胶囊剂包括硬胶囊和软胶囊，其中硬胶囊包含本发明提供的组合物作为有效活性成分和一种固体稀释剂；软胶囊包含本发明提供的药物组合物作为有效活性成分，与水或油（如花生油、液体石蜡或橄榄油）。
用于直肠给药的剂型栓剂，其中栓剂的基质可以是可可粉油或水杨酸盐。
用于阴道给药的制剂形式为子宫托、棉球、霜、凝胶、糊剂、泡沫剂、或喷雾剂，所述制剂包括含活性成分的组合物和本领域已知的常规的载体。
用于静脉注射、腹膜内给药、皮下给药和肌注给药的剂型时，本发明提供的组合物通常为无菌溶液或无菌悬浮液，并具有合适的pH值和渗透压。该类制剂的制备，可按照本领域公知的常规方法制备获得。
所述组合物的给药剂量为0.1~300mg/kg体重/天；优选0.5mg mg/kg体重/天；进一步的优选合适的给药剂量为1~50 mg/kg体重/天，更优选为1~50 mg/kg体重/天。优选一天分2次、3次、4次或5次间隔给药。优选包含10~1500mg活性成分，更优选包含20~1000mg活性成分，最优选包含50~700mg活性成分作为一个给药剂量单位。
本发明提供的组合物中，单一异构体（Rp-1）或（Sp-1）含量高，为临床进一步开展NUC-1031药理活性研究，及未来开发新的活性好，副作用低的抗癌药物提供了原料基础。并且发明人创造性的从第一步反应结束后，就进行单一异构体分离，与现有技术从混旋体和/或消旋体中分离单一异构体相比，大大节省了原料，同时，第一步反应异构体的分离采用液相制备或结晶方法，操作方便，与现有技术中采用手性色谱柱分离相比，大大节省成本。另外，本发明提供的制备方法，整条路线操作简便，对设备要求低，获得产品纯度高，适合工业化生产。
附图说明
图1显示按照实施例3方法制备得到的化合物（61501b）的HPLC分析谱图，其中化合物（61501b）的HPLC纯度为100%；其峰数据如下所示：
。
图2显示按照实施例10方法制备得到的化合物（RP-1）的31P-NMR谱图，其中，δP 3.81。
图3显示按照实施例20方法制备得到的化合物SP-1的HPLC分析图谱，其中化合物SP-1的HPLC的纯度为100%，其峰数据如下所示：
。
图4显示实施例20方法制备得到的化合物SP-1的31P-NMR谱图，其中，δP 3.64
图5显示按照实施例20方法制备得到的化合物SP-1的1H-NMR。
图6显示化合物（Sp-1）单晶的显微照片。
图7显示化合物（Sp-1）单晶的模拟XRPD与单晶的反射XRPD的对比图。
图8显示化合物（Sp-1）单晶的晶胞图。
图9显示化合物（Sp-1）分子的立体结构图。
图10显示化合物（Sp-1）分子的立体结构图。
具体实施例
以下结合实施例对本发明的内容做进一步的阐释和说明，应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则所有的百分数、比率、比例、或份数按重量计。
本发明中的重量体积百分比中的单位是本领域技术人员所熟知的，例如是指在100毫升的溶液中溶质的重量。除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
本发明中间体化合物61501e、61501b的纯度是通过HPLC方法测定，HPLC采用以下柱和条件进行：YMC hydrosphere 150*4.6mm，3um；流动相采用40%~85%甲醇，2‰磷酸/水，运行46min，各种线性梯度和在必要时的调节剂，1.0(ml/min)。
本发明中，化合物Rp-1、Sp-1的纯度通过HPLC方法测定，HPLC采用以下柱和条件进行：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂（YMC-hydrosphere C18柱，150mm×4.6mm 3μm）；以0.1%磷酸-甲醇（10~50∶90~50）为流动相，流速1.0(ml/min)，检测波长为272nm。
实施例 1化合物61502的制备:
在-80℃下向61501h（20g）的二氯甲烷（60ml）溶液中加入61501g（20.6g），接着加入19.3g三乙胺（20ml二氯甲烷稀释）溶液。将混合物在室温下搅拌过夜。向混合物中加入61501f，接着加入19.3g三乙胺（20ml二氯甲烷稀释）溶液，混合物在室温下搅拌4h。混合物直接脱溶，残余物溶解于乙酸乙酯（200ml）和水（400ml），分离乙酸乙酯后，用乙酸乙酯（2*100ml）洗水相，合并乙酸乙酯相，用盐水洗涤乙酸乙酯相，并用无水硫酸钠干燥。蒸除乙酸乙酯，得到目标化合物（61502），直接用于下一步纯化。
实施例 2化合物61501e的制备:
化合物（61502）（47g）用甲醇（470ml）溶解，通过C18，10μm填料制备柱制备纯化，制备方法如下表1：流动相分别为甲醇、5‰醋酸/水，甲醇比例由70%升至85%梯度洗脱。
表1：制备方法
分段收集洗脱液，得到化合物(61501e)12g，收率：28%，HPLC：99.8%。
实施例 3化合物61501b的制备:
化合物61502（120g）用乙酸乙酯（240ml）溶解，不断搅拌，在室温下缓慢滴加石油醚（720ml），有晶体析出，过滤除去滤液，共得到化合物61501b（48.8g），收率40.6%，HPLC：100%（如图1所示）。
实施例 4化合物61501c的制备
室温下向化合物（61501d）（20g）于四氢呋喃（200ml）和水（100ml）的混合溶液中加入碳酸钠（35.4g），接着加入二碳酸二叔丁酯（17.5g），室温搅拌至反应完毕。用乙酸乙酯（3*200ml）萃取混合物，合并乙酸乙酯，并用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。蒸除溶剂后，通过硅胶柱层析（流动相：甲醇/二氯甲烷（甲醇所占比例由2.5%升至10%），梯度洗脱），得到化合物61501c （18g）。
实施例 5化合物61501c2的制备
在室温氮气保护下，将碳酸钾（3g）加入到溶有61501d（1g）和BnBr（1g）的乙腈中，反应升温至回流，保温至反应完毕。反应液直接脱溶，残余物用乙酸乙酯（50ml）溶解，用饱和食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥。脱溶后，通过硅胶柱层析（流动相：甲醇/二氯甲烷（甲醇所占比例由2.5%升至10%），梯度洗脱，得到化合物61501c2（900mg）。
实施例 6化合物61501c3的制备
在室温氮气保护下，将叔丁基二甲基氯硅烷（0.8g）加入到溶有61501d（1g）的吡啶（10ml）中，保温至反应完毕。反应液直接脱溶，残余物用乙酸乙酯（50ml）溶解后，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，脱溶后，通过硅胶柱层析（流动相：甲醇/二氯甲烷（甲醇所占比例由2.5%升至10%），梯度洗脱，得到化合物61501c3（500mg）
实施例 7化合物61501c4的制备:
在室温氮气保护下，将BzCl（0.8g）加入到溶由61501d（1g）的吡啶（10ml）中，保温至反应完毕。反应液直接脱溶，残余物用乙酸乙酯（50ml）溶解后,用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，脱溶后，通过硅胶柱层析（流动相：甲醇/二氯甲烷（甲醇所占比例由2.5%升至10%），梯度洗脱，得到化合物61501c4（600mg）。
实施例 8化合物Rp-1的制备
（1）、化合物（61502a2）的制备：在0℃下向化合物（61501c2）（800mg）的四氢呋喃（10ml）溶液中加入叔丁基氯化镁溶液（1.0m 6.5ml），搅拌反应1h后，加入化合物（61501e）（2g），室温搅拌至反应完毕。向混合物中加入水（50ml），用乙酸乙酯（3*50ml）萃取水相，合并乙酸乙酯相，用食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，脱溶。通过硅胶柱层析（流动相：甲醇/二氯甲烷（甲醇所占比例由2.5%升至5%），梯度洗脱）纯化得化合物（61502a2）700mg。
（2）、化合物（Rp-1）的制备：在室温下向化合物（61502a2）（500mg）的甲醇溶液（5ml）中加入Pd/C（100mg），将反应体系置换氢气后，保持压力0.4bar，室温反应直至反应完毕。反应液直接过滤，滤液脱溶后，通过硅胶柱层析（流动相：甲醇/二氯甲烷（甲醇所占比例由2.5%升至10%），梯度洗脱）纯化，得到化合物（RP-1）（240mg），HPLC：99.5%。31P-NMR (202MHz,MeOD): δP 3.81. 1H-NMR(500MHz,MeOD):δH: 7.56,7.52 (2d,J=7.5Hz,1H,H-6), 7.38-7.33(m,7H,ArH), 7.26-7.19(m,3H,ArH), 6.25(apparent q, J=7.5Hz,1H,H-1’), 5.88,5.84 (2×d,J=7.5Hz,1H,H-5), 5.18-5.12(m,2H,OCH2Ph), 4.49-4.42(m,1H,H-5’), 4.38-4.31(m,1H,H-5’), 4.25-4.18(m,1H,H-3’), 4.07-4.01(m,2H,H-4’,CHCH3), 1.38 (apparent t,J=8.5Hz,3H,CHCH3)。
实施例 9化合物Rp-1的制备
（1）、化合物（61502a3）的制备：在0℃下向化合物（61501c3）（800g）的四氢呋喃（10ml）溶液中加入叔丁基氯化镁溶液（1.0m 7ml），搅拌反应1h后，加入化合物（61501e）（2g），室温搅拌至反应完毕。向混合物中加入水（50ml），用乙酸乙酯（3*50ml）萃取水相，合并乙酸乙酯相，用食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，脱溶。通过硅胶柱层析（流动相：甲醇/二氯甲烷（甲醇所占比例由2.5%升至5%），梯度洗脱）纯化得化合物（61502a3）400mg。
（2）、化合物（Rp-1）的制备：在0℃下向化合物（61502a3）（400mg）的甲醇（5ml）溶液中加入1mol/L盐酸（1ml），0℃反应直至反应完毕。反应液直接脱溶，残余物用乙酸乙酯（50ml）溶解后，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，脱溶后，通过硅胶柱层析（流动相：甲醇/二氯甲烷（甲醇所占比例由2.5%升至10%），梯度洗脱）纯化，得到化合物RP-1（200mg），HPLC：99.2%。
实施例 10化合物Rp-1的制备
（1）、化合物61502a的制备：在0℃下向化合物61501c（2g）的四氢呋喃（10ml）溶液中加入叔丁基氯化镁溶液（1.0m 16ml），搅拌反应1h后，加入化合物61501e（5g），室温搅拌至反应完毕。向混合物中加入水（50ml），用乙酸乙酯（3*100ml）萃取水相，合并乙酸乙酯相，用食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，脱溶。通过硅胶柱层析（洗脱剂：甲醇/二氯甲烷2.5%~5%）纯化得化合物61502a（2g），收率55%。
（2）、化合物Rp-1的制备：在0℃下向化合物61502a（2g）的二氯甲烷（10ml）溶液中加入三氟醋酸（6ml），保温搅拌至反应完毕。混合物脱溶后加入碳酸氢钠溶液（50ml），用乙酸乙酯萃取（3*50ml）合并乙酸乙酯相，用食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，脱溶后，通过硅胶柱层析（流动相：甲醇/二氯甲烷（甲醇所占比例由2.5%升至5%），梯度洗脱），得到化合物RP-1（700mg），HPLC：99.1%。31P-NMR (202MHz,MeOD): δP 3.81（如图2所示）；1H-NMR(500MHz,MeOD):δH: 7.56,7.52 (2d,J=7.5Hz,1H,H-6), 7.38-7.33(m,7H,ArH), 7.26-7.19(m,3H,ArH), 6.25(apparent q, J=7.5Hz,1H,H-1’), 5.88,5.84 (2×d,J=7.5Hz,1H,H-5), 5.18-5.12(m,2H,OCH2Ph), 4.49-4.42(m,1H,H-5’), 4.38-4.31(m,1H,H-5’), 4.25-4.18(m,1H,H-3’), 4.07-4.01(m,2H,H-4’,CHCH3), 1.38 (apparent t,J=8.5Hz,3H,CHCH3)。
实施例 11化合物（Rp-1）的制备
（1）、化合物61502a4的制备：在0℃下向化合物61501c4（1g）的四氢呋喃（10ml）溶液中加入叔丁基氯化镁溶液（1.0m 8ml），搅拌反应1h后，加入化合物61501e（2.5g），室温搅拌至反应完毕。向混合物中加入水（50ml），用乙酸乙酯（3*50ml）萃取水相，合并乙酸乙酯相，用食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，脱溶。通过硅胶柱层析（流动相：甲醇/二氯甲烷（甲醇所占比例由2.5%升至5%），梯度洗脱）纯化得化合物61502a4（900mg）。
（2）、化合物Rp-1的制备：在室温下向化合物61502a4（900mg）的甲醇（5ml）溶液中加入7mol/L的甲醇氨（1.5ml）溶液，室温反应直至反应完毕。反应液直接脱溶，残余物用乙酸乙酯（50ml）溶解，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后脱溶，通过硅胶柱层析（流动相：甲醇/二氯甲烷（甲醇所占比例由2.5%升至5%），梯度洗脱），得到化合物RP-1（500mg），HPLC：99.5%。
实施例 12化合物Rp-1的制备
（1）、化合物RP-1的制备：在0℃下向化合物61501d（1g）的四氢呋喃（10ml）溶液中加入叔丁基氯化镁溶液（1.0m 8ml），搅拌反应1h后，加入化合物61501e（2.5g），室温搅拌至反应完毕。向混合物中加入水（50ml），用乙酸乙酯（3*50ml）萃取水相，合并乙酸乙酯相，用食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，脱溶。通过硅胶柱层析（流动相：甲醇/二氯甲烷（甲醇所占比例由2.5%升至5%），梯度洗脱）纯化得化合物RP-1（421mg）。HPLC：99.5%。
实施例 13化合物61502-1r和化合物61502-1s的制备
在-80℃下向61501h（2g）的二氯甲烷（10ml）溶液中加入61501g（2.1g），接着加入2g三乙胺（5ml二氯甲烷稀释）溶液。将混合物在室温下搅拌过夜。向混合物中加入61501f1，接着加入2g三乙胺（5ml二氯甲烷稀释）溶液，混合物在室温下搅拌4h。混合物直接脱溶，残余物溶解于乙酸乙酯（50ml）和水（100ml），分离乙酸乙酯后，用乙酸乙酯（2*30ml）洗水相，合并乙酸乙酯相，用盐水洗涤乙酸乙酯相，并用无水硫酸钠干燥。蒸除乙酸乙酯，得到目标化合物（61502-1），直接用于下一步纯化。
化合物（61502-1）（8g）用甲醇（50ml）溶解，通过C18，10μm填料制备柱制备纯化，制备方法如下表1：流动相分别为甲醇、5‰醋酸/水，甲醇比例由70%升至80%梯度洗脱。
表1：制备方法
分段收集洗脱液，得到化合物61502-1r（1.1g），61502-1s（1.3g）。
实施例 14化合物Rp-1的制备
类似实施例12的方法，采用化合物（61502-1r）或（61502-4r）替代化合物（61501e）制备化合物RP-1，HPLC分别为98.9%，99.1%。31P-NMR (202MHz,MeOD): δP 3.81；1H-NMR(500MHz, MeOD):δH: 7.56,7.52 (2d,J=7.5Hz, 1H,H-6), 7.38-7.33(m, 7H, ArH), 7.26-7.19(m, 3H, ArH), 6.25(apparent q, J=7.5Hz, 1H, H-1’), 5.88,5.84 (2×d, J=7.5Hz, 1H, H-5), 5.18-5.12(m, 2H, OCH2Ph), 4.49-4.42(m, 1H, H-5’), 4.38-4.31(m, 1H, H-5’), 4.25-4.18(m, 1H, H-3’), 4.07-4.01(m, 2H,H-4’, CHCH3), 1.38 (apparent t, J=8.5Hz,3H,CHCH3)。
实施例 15化合物Sp-1的制备
（1）、化合物SP-1的制备：在0℃下向化合物61501d（500mg）的四氢呋喃（10ml）溶液中加入叔丁基氯化镁溶液（1.0m 5ml），搅拌反应1h后，加入化合物61502-1s（1g），室温搅拌至反应完毕。向混合物中加入水（30ml），用乙酸乙酯（3*20ml）萃取水相，合并乙酸乙酯相，用食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，脱溶。通过硅胶柱层析（流动相：甲醇/二氯甲烷（甲醇所占比例由2.5%升至5%），梯度洗脱）纯化得化合物SP-1（186mg）。HPLC：99.4%。31P-NMR (202MHz,MeOD): δP 3.64；1H-NMR(500MHz, MeOD):δH: 7.56,7.52 (2d,J=7.5Hz, 1H,H-6), 7.38-7.33(m, 7H, ArH), 7.26-7.19(m, 3H, ArH), 6.25(apparent q, J=7.5Hz, 1H, H-1’), 5.88,5.84 (2×d, J=7.5Hz, 1H, H-5), 5.18-5.12(m, 2H, OCH2Ph), 4.49-4.42(m, 1H, H-5’), 4.38-4.31(m, 1H, H-5’), 4.25-4.18(m, 1H, H-3’), 4.07-4.01(m, 2H,H-4’, CHCH3), 1.38 (apparent t, J=8.5Hz,3H,CHCH3)。
实施例 16化合物61502-4、化合物61502-4s和61502-4r的制备
在-80℃下向61501h（2g）的二氯甲烷（10ml）溶液中加入61501g（2.1g），接着加入2g三乙胺（5ml二氯甲烷稀释）溶液。将混合物在室温下搅拌过夜。向混合物中加入61501f4，接着加入2g三乙胺（5ml二氯甲烷稀释）溶液，混合物在室温下搅拌4h。混合物直接脱溶，残余物溶解于乙酸乙酯（50ml）和水（100ml），分离乙酸乙酯后，用乙酸乙酯（2*30ml）洗水相，合并乙酸乙酯相，用盐水洗涤乙酸乙酯相，并用无水硫酸钠干燥。蒸除乙酸乙酯，得到目标化合物（61502-4），直接用于下一步纯化。
化合物（61502-4）（7.8g）用甲醇（50ml）溶解，通过C18，10μm填料制备柱制备纯化，制备方法如下表1：流动相分别为甲醇、5‰醋酸/水，甲醇比例由70%升至80%梯度洗脱。
表1：制备方法
分段收集洗脱液，得到化合物61502-4r（1.05g），61502-4s（1.1g）。
实施例 17化合物Sp-1的制备
（1）、化合物SP-1的制备：在0℃下向化合物61501d（500mg）的四氢呋喃（10ml）溶液中加入叔丁基氯化镁溶液（1.0m 5ml），搅拌反应1h后，加入化合物61502-4s（1g），室温搅拌至反应完毕。向混合物中加入水（30ml），用乙酸乙酯（3*20ml）萃取水相，合并乙酸乙酯相，用食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，脱溶。通过硅胶柱层析（流动相：甲醇/二氯甲烷（甲醇所占比例由2.5%升至5%），梯度洗脱）纯化得化合物SP-1（203mg）。HPLC：98.3%。31P-NMR (202MHz,MeOD): δP 3.64；1H-NMR(500MHz, MeOD):δH: 7.56,7.52 (2d,J=7.5Hz, 1H,H-6), 7.38-7.33(m, 7H, ArH), 7.26-7.19(m, 3H, ArH), 6.25(apparent q, J=7.5Hz, 1H, H-1’), 5.88,5.84 (2×d, J=7.5Hz, 1H, H-5), 5.18-5.12(m, 2H, OCH2Ph), 4.49-4.42(m, 1H, H-5’), 4.38-4.31(m, 1H, H-5’), 4.25-4.18(m, 1H, H-3’), 4.07-4.01(m, 2H,H-4’, CHCH3), 1.38 (apparent t, J=8.5Hz,3H,CHCH3)。
实施例 18化合物Sp-1的制备
（1）、化合物（61501a2）的制备：在0℃下向化合物（61501c2）（700g）的四氢呋喃（10ml）溶液中加入叔丁基氯化镁溶液（1.0m 7ml），搅拌反应1h后，加入化合物（61501b）（2g），室温搅拌至反应完毕。向混合物中加入水（50ml），用乙酸乙酯（3*50ml）萃取水相，合并乙酸乙酯相，用食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，脱溶。通过硅胶柱层析（流动相：甲醇/二氯甲烷（甲醇所占比例由2.5%升至5%），梯度洗脱）纯化得化合物（61501a2）700mg，收率55%。
（2）、化合物（Sp-1）的制备：在室温下向化合物（61501a2）（700mg）的甲醇（5ml）溶液中加入Pd/C（150mg），将反应体系置换氢气后，保持压力0.4bar，室温反应直至反应完毕。反应液直接过滤，滤液脱溶后，通过硅胶柱层析（流动相：甲醇/二氯甲烷（甲醇所占比例由2.5%升至10%），梯度洗脱）纯化，得到化合物（SP-1）（350mg，HPLC:99.3%。31P-NMR (202MHz,MeOD): δP 3.64. 1H-NMR(500MHz,MeOD):δH: 7.56,7.52 (2d,J=7.5Hz,1H,H-6), 7.38-7.33(m,7H,ArH), 7.26-7.19(m,3H,ArH), 6.25(apparent q, J=7.5Hz,1H,H-1’), 5.88,5.84 (2×d,J=7.5Hz,1H,H-5), 5.18-5.12(m,2H,OCH2Ph), 4.49-4.42(m,1H,H-5’), 4.38-4.31(m,1H,H-5’), 4.25-4.18(m,1H,H-3’), 4.07-4.01(m,2H,H-4’,CHCH3), 1.38 (apparent t,J=8.5Hz,3H,CHCH3)。
实施例 19化合物（Sp-1）的制备
（1）、化合物（61501a3）的制备：在0℃下向化合物（61501c3）（700g）的四氢呋喃（10ml）溶液中加入叔丁基氯化镁溶液（1.0m 8ml），搅拌反应1h后，加入化合物（61501b）（2g），室温搅拌至反应完毕。向混合物中加入水（50ml），用乙酸乙酯（3*50ml）萃取水相，合并乙酸乙酯相，用食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，脱溶。通过硅胶柱层析（流动相：甲醇/二氯甲烷（甲醇所占比例由2.5%升至5%），梯度洗脱）纯化得化合物（61501a3）600mg。
（2）、化合物（Sp-1）的制备：在0℃下向化合物（61501a3）（600mg）的甲醇（5ml）溶液中加入1mol/L盐酸（1ml），0℃反应直至反应完毕。反应液直接脱溶，残余物用乙酸乙酯（50ml）溶解后，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，脱溶后，通过硅胶柱层析（流动相：甲醇/二氯甲烷（甲醇所占比例由2.5%升至10%），梯度洗脱）纯化，得到化合物（SP-1）（300mg），HPLC：99.5%。31P-NMR (202MHz,MeOD): δP 3.64.。1H-NMR(500MHz,MeOD):δH: 7.56,7.52 (2d,J=7.5Hz,1H,H-6), 7.38-7.33(m,7H,ArH), 7.26-7.19(m,3H,ArH), 6.25(apparent q, J=7.5Hz,1H,H-1’), 5.88,5.84 (2×d,J=7.5Hz,1H,H-5), 5.18-5.12(m,2H,OCH2Ph), 4.49-4.42(m,1H,H-5’), 4.38-4.31(m,1H,H-5’), 4.25-4.18(m,1H,H-3’), 4.07-4.01(m,2H,H-4’,CHCH3), 1.38 (apparent t,J=8.5Hz,3H,CHCH3)。
实施例 20化合物（Sp-1）的制备
（1）、化合物（61501a）的制备：在0℃下向化合物（61501c）（2g）的四氢呋喃（10ml）溶液中加入叔丁基氯化镁溶液（1.0m 16ml），搅拌反应1h后，加入化合物（61501b）（5g），室温搅拌至反应完毕。向混合物中加入水（50ml），用乙酸乙酯（3*100ml）萃取水相，合并乙酸乙酯相，用食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，脱溶。通过硅胶柱层析（洗脱剂：甲醇/二氯甲烷2.5%~5%）纯化得化合物（61501a）2.8g，收率77%，HPLC：93%。
（2）、化合物（Sp-1）的制备：在0℃下向化合物（61501a）（2g）的二氯甲烷（10ml）溶液中加入三氟醋酸（6ml），保温搅拌至反应完毕。混合物脱溶后加入碳酸氢钠溶液（50ml），用乙酸乙酯萃取（3*50ml）合并乙酸乙酯相，用食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，脱溶后，通过硅胶柱层析（流动相：甲醇/二氯甲烷（甲醇所占比例由2.5%升至5%），梯度洗脱），得到化合物（SP-1）（700mg），HPLC：100%（如图3所示）。31P-NMR (202MHz,MeOD): δP 3.64.（如图4所示）;1H-NMR(500MHz,MeOD):δH: 7.56,7.52 (2d,J=7.5Hz,1H,H-6), 7.38-7.33(m,7H,ArH), 7.26-7.19(m,3H,ArH), 6.25(apparent q, J=7.5Hz,1H,H-1’), 5.88,5.84 (2×d,J=7.5Hz,1H,H-5), 5.18-5.12(m,2H,OCH2Ph), 4.49-4.42(m,1H,H-5’), 4.38-4.31(m,1H,H-5’), 4.25-4.18(m,1H,H-3’), 4.07-4.01(m,2H,H-4’,CHCH3), 1.38 (apparent t,J=8.5Hz,3H,CHCH3)（如图5所示）。
实施例 21化合物（Sp-1）的制备
（1）、化合物（61501a4）的制备：在0℃下向化合物（61501c4）（600g）的四氢呋喃（10ml）溶液中加入叔丁基氯化镁溶液（1.0m 7ml），搅拌反应1h后，加入化合物（61501b）（1.8g），室温搅拌至反应完毕。向混合物中加入水（50ml），用乙酸乙酯（3*50ml）萃取水相，合并乙酸乙酯相，用食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，脱溶。通过硅胶柱层析（流动相：甲醇/二氯甲烷（甲醇所占比例由2.5%升至5%），梯度洗脱）纯化得化合物（61501a4）550mg。
（2）、化合物（Sp-1）的制备：在室温下向化合物（61501a4）（500mg）的甲醇（5ml）溶液中加入7mol/L的甲醇氨溶液（1.5ml），室温反应直至反应完毕。反应液直接脱溶，残余物用乙酸乙酯（50ml）溶解，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后脱溶，通过硅胶柱层析（流动相：甲醇/二氯甲烷（甲醇所占比例由2.5%升至5%），梯度洗脱），得到化合物（SP-1）（300mg），HPLC：99.5%。31P-NMR (202MHz,MeOD): δP 3.64. 1H-NMR(500MHz,MeOD):δH: 7.56,7.52 (2d,J=7.5Hz,1H,H-6), 7.38-7.33(m,7H,ArH), 7.26-7.19(m,3H,ArH), 6.25(apparent q, J=7.5Hz,1H,H-1’), 5.88,5.84 (2×d,J=7.5Hz,1H,H-5), 5.18-5.12(m,2H,OCH2Ph), 4.49-4.42(m,1H,H-5’), 4.38-4.31(m,1H,H-5’), 4.25-4.18(m,1H,H-3’), 4.07-4.01(m,2H,H-4’,CHCH3), 1.38 (apparent t,J=8.5Hz,3H,CHCH3)。
实施例 22 化合物（Sp-1）构型的确定：
为进一步确定本发明化合物（Sp-1）的构型，发明人将本发明提供的方法如实施例15、17、18~21方法获得化合物（Sp-1）进行单晶培养，如将化合物（Sp-1）加入到溶剂例如低级醇和水组成的溶剂中，将体系温度从30~50℃缓慢降低到0~5℃，得到棒状单晶。优选所述低级醇为C1~3醇（如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇），更优选的，所述低级醇为乙醇；其中低级醇与水的用量比优选为1:3（v/v）。并进行单晶解析。
为了有助于新晶型的鉴定，本发明提供了X-射线衍射分析数据及获得这些数据所采用的条件，如下：
单晶衍射数据用Buker D8 ADVANCE单晶衍射仪（Mo Kα，λ=0.71073Å）在123（2）K采集。
晶体形式的化合物（ Sp-1 ）的制备
将实施例15制备得到的化合物（Sp-1）加入到乙醇/水（1/3，v/v）体系中，从50℃以0.01℃/min的速率缓慢降温至5℃，得到棒状单晶（如图6所示），单晶的反射XRPD图如图7所示，其中，单晶的晶胞图如图8所示；单晶解析确定化合物（Sp-1）分子的绝对构型：磷原子P1（S），与C9（S），C18（R），C19（R），C21（R）（如图9和10所示）。

Claims (15)

1.化合物Sp-1的制备方法，
，
该方法包括，使化合物61501c与化合物61501b反应，得到化合物61501a：
；
其中，R为H或羟基保护基；L为离去基团；
任选地，当R不为H时，将化合物61501a脱去羟基保护基，得到化合物Sp-1。
2.根据权利要求1所述方法，其特征在于，L为卤素、芳氧基、苯磺酸酯基、樟脑磺酸酯基、或被至少一个吸电子基团取代的芳氧基。
3.根据权利要求2所述方法，其特征在于，所述吸电子基团为硝基或卤素。
4.根据权利要求1所述方法，其特征在于，L为硝基苯氧基、对氯苯氧基、邻氯苯氧基、2,4-二硝基苯氧基或五氟苯氧基。
5.根据权利要求1~4任一项所述方法，其特征在于，所述羟基保护基R为硅烷基、烷基或取代的烷基，酰基或取代的酰基，烷氧羰基或取代的烷氧羰基。
6.根据权利要求1~4任一项所述方法，其特征在于，所述羟基保护基R为四氢吡喃基、苄基，对甲基苄基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，苯甲酰基、叔丁氧羰基（Boc）、苄氧羰基（Cbz）、9-笏甲氧羰基（Fmoc）、二甲基叔丁基硅基，三甲基硅基或二甲基苯基硅基。
7.根据权利要求1所述方法，其特征在于，R为H或叔丁氧羰基（Boc），L为五氟苯氧基。
8.一种组合物，其特征在于，包含至少约95重量％的量的权利要求1~7任一项所述方法制备的化合物Sp-1。
9.一种组合物其特征在于，包含至少约99重量％的量的权利要求1~7任一项所述方法制备的化合物Sp-1。
10.化合物61501b的制备方法，包括以下步骤：
，，
（1）、使化合物(PhO)P(O)(L’)2与丙氨酸苯甲酯和第一碱反应，以获得(L’) P(O)(PhO)(Ala-CH2Ph)；
（2）将(L’) P(O)(PhO)(Ala-CH2Ph)与酚和第二碱反应，以获得包含化合物61501b和61501e的混合物；
（3）将步骤（2）包含化合物61501b和化合物61501e的混合物进行萃取、色谱分析或结晶以获得化合物61501b；
其中，L为芳氧基、苯磺酸酯基、樟脑磺酸酯基、或被至少一个吸电子基团取代的芳氧基； L’ 独立于L，为离去基团；。
11.根据权利要求10所述方法，其特征在于，步骤（3）将包含化合物61501b和化合物61501e的混合物溶解或混悬到溶剂中，加入反溶剂，结晶，得到化合物61501b。
12.下列化合物
、、、、；
其中L1为芳氧基、苯磺酸酯基、樟脑磺酸酯基、或被一至多个相同或不相同的吸电子基团取代的芳氧基；
条件是，上述化合物中L1不为五氟苯氧基化合物，并且化合物61502-2中L1不为对硝基苯氧基。
13.根据权利要求12所述化合物，其特征在于，所吸电子基团选自F，Cl，Br，硝基，羧基、磺酸基、氰基或羰基。
14.根据权利要求12所述化合物，其特征在于，包含下列化合物：
，，，，，，
，和。
15.权利要求10~13任一项所述化合物在用于制备化合物Sp-1或Rp-1中的用途。
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