CN104640444B - 双肝脏靶向氨基磷酸酯和氨基膦酸酯前药 - Google Patents

双肝脏靶向氨基磷酸酯和氨基膦酸酯前药 Download PDF

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Abstract

本申请披露了基于醇类药物的氨基磷酸酯和氨基膦酸酯前药及其用于治疗包括传染性疾病和癌症的疾病或病症的用途。这些醇类药物包括核苷、核苷酸、非环状核苷、C‑核苷以及C‑核苷酸等含羟基化合物。本申请还披露了一种用于通过将醇类药物转化为氨基磷酸酯或氨基膦酸酯前药来增强所述醇类药物的生物利用度和/或肝脏靶向特性的一般方法，和这些前药的制备方法。

Description

双肝脏靶向氨基磷酸酯和氨基膦酸酯前药
相关申请的交叉引用
本申请根据35U.S.C.§119(e)的规定要求2012年6月16日提交的美国临时申请第61/689,936号的优先权，所述申请以其全文引用的方式并入本文中。
技术领域
本发明涉及双肝脏靶向氨基磷酸酯或氨基膦酸酯前药，和其治疗性用途与制备方法。
背景技术
已经研发出核苷类似物作为抗病毒剂和抗癌剂。核苷酸激酶使核苷磷酸化为其相应的5'-单磷酸盐，所述5'-单磷酸盐通过细胞核苷酸激酶进一步转化成其二磷酸盐和三磷酸盐。
一些核苷的活性较弱，因为它们不能被激酶有效地磷酸化或根本不是激酶的底物，如通过以下观察结果所证明：一些非活性核苷当以化学方式转化为三磷酸盐时变得具有体外抗某些病毒的有力活性。核苷磷酸盐(核苷酸)本身不能被用作药物，通常是因为它们在进入细胞之前就被膜核苷酸和/或其它水解酶脱去磷酸或者极性太大以致于不能进入细胞。为了改良核苷的生物活性，已经深入研究了其磷酸酯前药，因为它们可以潜在地绕过磷酸化的限速第一步。近来，氨基磷酸酯前药方法据报告是一种绕过磷酸化的限速第一步将生物学上非活性核苷转化为其活性核苷单磷酸盐的有效方法(参看例如医药化学杂志(J.Med.Chem.)2007,50,5463；WO 2008/121634；WO 2008/082601；以及WO 2008/082602)。近年来，有多项专利申请报告了利用氨基磷酸酯作为用于向例如肝脏等组织传递核苷单磷酸盐的前药(参看US 6,455,513；WO 2009/052050；WO 2008/121634；WO 2008/0833101；WO2008/062206；WO 2007/002931；WO 2008/085508；WO 2007/095269；WO 2006/012078；以及WO 2006/100439)。核苷单磷酸盐可以被进一步磷酸化为二磷酸盐并且然后是相应的生物活性三磷酸盐。
然而，以上所提到的基于麦奎根(McGuigan)的技术(美国专利第6,455,513号)的氨基磷酸酯方法由于由从前药释放的苯酚引起的潜在神经毒性和肝脏与肾脏损害而具有各种限制(癌发生(Carcinogenesis)1993,14,2477；突变研究(Mutat.Res.)1991,249,201)。
麦奎根的核苷氨基磷酸酯通常可以在细胞系分析中展现出最大的生物活性，因为它可以在细胞中迅速释放核苷或核苷酸。据报告，d4T的氨基磷酸酯前药在口服之后不能立即在血浆中检测到(药物代谢与处置(Drug Metab.Dispos.)2001,29,1035)。氨基磷酸酯在胃液中是稳定的并且可以在胃中被吸收。另一方面，氨基磷酸酯在肠液中会容易被分解为ala-d4T-MP，由于其极性性质，它不能在肠中被有效地吸收。因此，这种类型的氨基磷酸酯前药的生物利用率通常较低，可能是由于它们被酯酶催化水解，接着释放苯酚所致。举例来说，GS-7340(替诺福韦(tenofovir)的异丙基丙氨酰基单酰胺酯苯基单酯)在雄性比格犬(beagle dog)中的生物利用率是仅17％(抗微生物剂与化疗(Antimicrob.AgentsChemother.)2005,49,1898)。2'-C-甲基鸟苷的氨基磷酸酯前药仅仅传递从游离核苷传递到肝脏中的活性三磷酸盐的约10％-20％(医药化学杂志2010,53,4949)。
对探求将由酯酶独立机制裂解的磷酸酯前药的努力已经发现了HepDirect前药(医药化学杂志1994,37,498；美国化学学会杂志(J.Am.Chem.Soc.)2004,126,5154；药理学与实验治疗学杂志(J.Pharmacol.Exp.Ther.)2005,312,554)。爱力恩(Erion)等人披露了在酯酶存在下稳定的环状磷酸酯或膦酸酯前药可以增强肝脏特异性药物传递(爱力恩,M.等人,US7,303,739和其参考文献)。爱力恩的前药通过肝脏中所富集的P450活化。然而，这种方法的临床应用会受到由来自前药的α,β-不饱和酮类代谢物引起的潜在不利副作用的限制。
在麦奎根的前药中，如式F1的通用氨基磷酸酯结构中所示，Ra是氨基酸酯残基而Rb是芳基，包括苯基或萘基。Rb将在氨基酸酯残基被酯酶水解之后同时释放。索菲亚(US 7,964,580)报告了仅一种氨基磷酸酯，其中Ra作为L-丙氨酰基异丙酯并且Rb作为苯基。虽然Rb被定义为烷基，例如Me、Et、iPr以及t-Bu，但是实际上尚未制备出Rb作为烷基的氨基磷酸酯前药。WO 2012/142075也报告了Rb作为苯基上无取代的苯甲基的氨基磷酸酯。然而，未报告所述化合物中的任一种的生物活性。因此，Rb作为苯基环上无取代的烷基或苯甲基的氨基磷酸酯从未被证实出生物实用性，可能是因为核苷的氨基磷酸酯前药中的这些基团(烷基或苯甲基)过于稳定以致于不能有效地裂解以产生活性核苷磷酸盐。
因此，仍在积极地追求核苷或核苷酸化合物的新前药形式。
发明内容
诸位发明人意外地发现，氨基磷酸酯前药的苯甲基的苯基环上的取代(例如甲基取代)显著改良了前药的活化过程(参看WO 2012/094248)。在复制子分析中，未被取代的氨基磷酸苯甲酯(F2)未显示出任何抗HCV活性而氨基磷酸2-甲基苯甲基苯甲酯(F3)展示出强力抗HCV活性。
氨基磷酸2-甲基苯甲基苯甲酯前药(F3)展示出强力抗HCV活性这一事实表明，可以活化前药F3以有效地体外释放活性核苷磷酸盐。然而，氟尿苷的氨基磷酸2-甲基苯甲基苯甲酯(F4)在大鼠中的生物利用率非常低。为了发现经口可用的磷酸酯前药，我们制备了氨基磷酸酯F4的类似物，具有式F5的结构，其中苯甲胺用氨基酸酯部分置换。据发现，氨基磷酸酯前药F5含有氨基酸酯部分和2-甲基苯甲基，它的口服生物利用率相比于式F4氨基磷酸酯得到了显著改良。式F5氨基磷酸酯前药是已经展示出在口服之后将核苷氨基磷酸盐传递到大鼠肝脏中的极佳能力的第一个实例(参看实例17)。因此，含有氨基酸酯和被取代的苯甲基的这种新颖的氨基磷酸酯前药可以用作将活性核苷氨基磷酸盐传递到肝脏中用于治疗肝病的肝脏靶向前药，借此全身性毒性可以由于循环系统中活性药物的浓度降低而显著降低。不打算受理论限制，本文中所披露的前药的工作机制可以包括通过肝脏中所富集的酯酶水解酯基同时通过也高度富集在肝脏中的P450羟基化来降解被取代的苯甲基。因此，本发明的氨基磷酸酯前药可以认为是双肝脏靶向前药。以单一异构体形式合成化合物F5。基于类似化学性质暂时指定F5的手性并且其手性将通过X射线结晶学证实。
制备式F7的稳定DGX中间体前药并且将其分离为羧酸或其盐(图1中仅示出了盐形式)。即使式F5的DGX前药在除肝脏以外的器官中被酯酶水解，所形成的稳定中间体前药(F7)仍然可以通过丰富的单羧酸转运蛋白传递到肝脏中。虽然麦奎根的前药(F6)将在通过酯酶水解酯基之后被转化为极性二酸(F9)，接着同时释放苯酚，但是式F7的稳定DGX中间体前药可以按水溶性氨基磷酸酯前药形式制备。
本发明的目的之一是提供含氨基酸酯和被取代的苯甲基的双肝脏靶向核苷单磷酸酯前药。本发明的另一个目的是提供含有氨基酸酯部分和被取代的苯甲基的水溶性并且肝脏靶向核苷氨基磷酸酯或氨基膦酸酯前药。本发明的另一个目的是提供由于在胃肠道中的不稳定性而不能经口投予的核苷药物的经口可用的氨基磷酸酯或氨基膦酸酯前药。本发明的另一个目的是提供包含本文中所披露的化合物中的一种或多种的组合物，用于类似于其母体药物的用途的治疗性用途。本发明的另一个目的是提供用于治疗可能对其母体药物具有抗性的疾病的本发明化合物和组合物。本发明的另一个目的是提供本文中所披露的化合物和其组合物与其它治疗有用的药剂的组合的治疗性用途。本发明的另一个目的是提供以单一异构体形式制备本文中所披露的核苷氨基磷酸酯或氨基膦酸酯前药化合物的合成方法和工艺。
本发明提供小分子药物的前药形式，具体来说，核苷、核苷酸、C-核苷、C-核苷酸、核苷膦酸酯。不打算受理论限制，本文中所披露的含氨基酸酯和被取代的苯甲基的前药通过肝脏中所富集的酯酶和P450两者活化，并且将活性药物或核苷氨基磷酸盐或氨基膦酸盐有效地传递到肝脏中，它们已经展示出双肝脏靶向性质和实用性，尤其是作为用于治疗肝病的前药，所述肝病包括但不限于肝癌和肝炎感染。本发明还提供了由于在胃肠道中的代谢不稳定性而不能经口服用的小分子的经口投予的前药形式。
在一个实施例中，本发明提供式I化合物：
或其药学上可接受的前药、盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
X是氧(O)或-CH2-；
Y是核苷、非环状核苷或C-核苷部分；
R'、R1、R2和R3独立地选自由氢和被取代和未被取代的烷基、芳基、炔基、烯基、环烷基、杂环基以及杂芳基组成的群组，其中杂环基和杂芳基各自包含一个到三个独立地选自O、S和N的杂原子，或可替代地，R2和R3连同它们所连接的碳原子一起形成任选地被取代的3到8，优选地3到6元环；
R4选自由以下组成的群组：氢和被取代或未被取代的烷基、芳基、炔基、烯基、环烷基、杂环基以及杂芳基、金属离子以及铵离子；
Ar是任选地被取代的芳基或杂芳基，其中杂芳基包含一个到三个独立地选自O、S和N的杂原子，其中所述任选地被取代的芳基优选地是C6-C10芳基，尤其是苯基或萘基，并且所述任选地被取代的杂芳基优选地是5到10元杂芳基；并且“连接基团”选自一键和任选地被取代的C1-C3亚烷基、乙烯基、乙炔基、亚芳基以及亚杂芳基、任选地被取代的乙烯基或乙炔基或芳香族或杂芳香族部分，其中亚杂芳基包含一个到三个独立地选自O、S和N的杂原子。
如本领域的技术人员将了解，根据本发明的式Y-XH或Y-OH将表示核苷、非环状核苷或C-核苷药物；式Y-O-P(O)(OH)2将表示核苷、非环状核苷或C-核苷药物的生物活性单磷酸盐；以及式Y-CH2-P(O)(OH)2将表示核苷、非环状核苷或C-核苷药物的生物活性膦酸盐类似物。
在另一个独特方面，也可以按水溶性盐形式制备并使用本文中所披露的前药，相比于文献中所报告的任何其它氨基磷酸酯前药，它们具有独特的有用性质。本文中的氨基磷酸酯前药的盐形式可以是与有机或无机碱形成的盐。举例来说，当R4是铵离子时，它可以是NH4 +或有机铵离子，包括但不限于单烷基、二烷基、三烷基以及四烷基铵离子，例如RNH3 +、R2NH2 +、R3NH+或R4N+，其中R表示低碳数烷基基，优选地包含一个到六个碳，更优选地包含一个到四个碳。当R4是金属离子时，它可以是任何药学上可接受的金属离子，优选地K+、Na+、Ca2+、Mg2+等。然而，典型的麦奎根的氨基磷酸酯前药的羧酸中间体不稳定并且容易在酯水解或生理条件下分解为强极性二酸，之后同时释放苯酚。
在另一方面，本发明提供一种用于通过使用本文中所披露的氨基磷酸酯和氨基膦酸酯前药将核苷磷酸盐或膦酸盐有效传递到细胞中，尤其传递到肝脏中的方法。
在另一方面，本发明提供如本文中所述的化合物作为核苷、非环状核苷、C-核苷、核苷酸的前药或其膦酸酯类似物的用途。在一些实施例中，本发明化合物可以与其它治疗活性剂组合使用。
在另一方面，本发明提供一种药物组合物，它包含本文中所披露的任何化合物和药学上可接受的载剂或稀释剂。
在另一方面，本发明提供一种治疗例如病毒感染或癌症等疾病的方法，其包含向需要治疗的患者投予如本文中所披露的任何化合物或其药学上可接受的前药。
在另一方面，本发明提供一种治疗例如病毒感染或癌症等疾病的方法，其包含向需要治疗的患者投予如本文中所披露的药物组合物。
在另一方面，本发明提供本文中所披露的任何化合物在制造用于治疗例如病毒感染或癌症等疾病的药物中的用途。
在另一方面，本发明提供用于以非对映异构性富集的异构体形式制备本文中所披露的氨基磷酸酯前药的工艺和中间体。
通过参看以下详细描述和权利要求书将更好地了解本发明的这些方面和其它方面。
附图说明
图1展示了前药活化路径。
图2展示了已知氨基磷酸酯前药的活化机制。
图3展示了根据本发明的一个实施例的氨基磷酸酯前药的建议活化机制。
图4展示了前药F5(FDURPAE)的建议作用机制。
具体实施方式
本发明涉及具有增强治疗效能，尤其是关于癌症(例如白血病)、病毒感染(包括HIV、HBV和HCV)、肝病(包括肝癌)以及代谢疾病(例如糖尿病、高脂质血症、动脉粥样硬化以及肥胖)的效能的化合物。
在一个方面，本发明提供各种治疗剂的氨基磷酸酯或氨基膦酸酯前药或其膦酸酯类似物，所述治疗剂包括核苷、核苷酸、C-核苷、C-核苷酸以及其它含醇药物。
在本发明的一个优选实施例中，氨基磷酸酯和氨基膦酸酯前药包含任选地被取代的苯甲基和氨基酸部分，所述苯甲基优选地被一个或多个独立地选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤烷氧基、羟基、卤素、被取代的氨基、酰氨基的取代基取代。
在某些实施例中，同时不受任何理论限制，母体药物化合物主要从氨基磷酸酯或氨基膦酸酯化合物在肝脏中的选择性代谢获得；因此，母体药物能够在人类的例如肝脏中累积。通过选择性靶向并且活化肝脏中的化合物，可以降低活性化合物在胃肠道或血浆中的潜在地不希望的分布。
在某些实施例中，从非活性核苷衍生的本发明前药可以变得具有生物活性，因为所述前药绕过磷酸化的限速第一步直接传递核苷单磷酸盐。
因为本文中所披露的这些方法允许核苷磷酸盐或膦酸盐化合物在肝脏(具体来说，人类的肝脏)中累积，所以本文中所描述的方法可以例如用于治疗和/或预防肝脏的疾病或病症，例如肝癌和B型或C型肝炎。
还提供了一种用于治疗肝脏病症的方法，它包括投予有效量的本文中提供的化合物，单独或与另一种治疗有效剂、任选地药学上可接受的载剂组合或交替。
本发明的具有高亲脂性的前药容易穿透细胞膜，以便改良母体药物的药物动力学和/或生物利用率。这些前药可以通过P450和/或肝脏中所富集的其它酶活化。相比于麦奎根的前药，本文中所披露的前药的生物利用率可以进一步改良，因为从本文中的前药的酯水解产生的单羧酸或其盐中间体稳定并且可以通过单羧酸转运蛋白传递到组织或细胞中。
本文中所披露的前药可以用于治疗相应母体药物所用于的疾病。
本文中所披露的前药还可以用于治疗对相应母体药物具有抗性的疾病。
在一个方面，本发明提供一种增强醇类药物的生物利用率和/或肝脏靶向特性的方法，其包含用下式氨基磷酸酯部分保护所述含醇药物的羟基中的至少一个：
其中：
R'、R1、R2和R3各自独立地选自由氢和被取代或未被取代的烷基、芳基、炔基、烯基、环烷基、杂环基以及杂芳基组成的群组，其中杂环基和杂芳基各自包含一个到三个独立地选自O、S和N的杂原子，或可替代地，R2和R3连同它们所连接的碳原子一起形成任选地被取代的3到8，优选地3到6元环；
R4选自由以下组成的群组：氢和被取代或未被取代的烷基、芳基、炔基、烯基、环烷基、杂环基以及杂芳基、金属离子以及铵离子；
Ar是任选地被取代的C6-C10芳基或包含一个到三个独立地选自O、S和N的杂原子的任选地被取代的5到10元杂芳基；以及
“连接基团”选自一键和任选地被取代的C1-C3亚烷基、乙烯基、乙炔基、亚芳基和亚杂芳基，其中杂芳基包含一个到三个独立地选自O、S和N的杂原子。在一个优选实施例中，含醇药物是核苷、非环状核苷或C-核苷。在一个优选实施例中，Ar是被取代的芳基，具体来说，2-甲基苯基。
在一个实施例中，本发明提供式I化合物：
或其药学上可接受的前药、盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
X是氧(O)或亚甲基(-CH2-)；
Y是核苷、非环状核苷、C-核苷或其它含醇药物分子部分；
R'、R1、R2和R3独立地选自由氢和被取代的和未被取代的烷基、芳基、炔基、烯基、环烷基、杂环基以及杂芳基组成的群组，其中杂环基和杂芳基各自包含一个到三个独立地选自O、S和N的杂原子，或可替代地，R2和R3连同它们所连接的碳原子一起形成任选地被取代的3到8，优选地3到6元环；
R4选自由以下组成的群组：氢和被取代或未被取代的烷基、芳基、炔基、烯基、环烷基、杂环基以及杂芳基、金属离子以及铵离子；
Ar是任选地被取代的芳基或杂芳基，其中杂芳基包含一个到三个独立地选自O、S和N的杂原子，其中所述任选地被取代的芳基优选地是C6-C10芳基，具体来说苯基或萘基，并且所述任选地被取代的杂芳基优选地是5到10元杂芳基；以及
“连接基团”选自一键和任选地被取代的C1-C3亚烷基、乙烯基、乙炔基、亚芳基和亚杂芳基、任选地被取代的乙烯基或乙炔基或芳香族或杂芳香族部分，其中亚杂芳基包含一个到三个独立地选自O、S和N的杂原子。
在一个实施例中，有时优选地，Ar不是未被取代的苯基。在一个优选实施例中，Ar是被取代的C6-C10芳基，更优选地，2-甲基苯基。
在另一个实施例中，本发明提供式II化合物：
或其药学上可接受的前药、盐或溶剂化物，其中：
R1、R2、R3、R4、X和Y如上文所定义。
n是0、1、2、3、4或5；
R5在每次出现时独立地选自卤素(F、Cl、Br、I)和被取代或未被取代的酰氧基、酰基-NH-、CH3、甲氧基、烷基、烷氧基、烷氨基、环烷基、环烷氧基、环烷氨基、芳基、芳氧基、芳氨基以及芳烷基。当n是1或2时，R5优选地在2位和/或4位。
在这一方面的另一个实施例中，Y是包含糖基和碱基的核苷部分。
在这一方面的另一个实施例中，核苷部分的碱基选自腺嘌呤、鸟嘌呤、尿嘧啶、胸腺嘧啶、胞嘧啶以及其衍生物。
Y-X部分中的任何氨基或羟基可以任选地被保护。
在另一个实施例中，式II化合物是式III非对映异构体中的一种或其混合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4、X和Y-XH如上文所定义，并且其中P*是具有R或S构型的磷原子。
在另一个实施例中，式III化合物是式IVa或IVb非对映异构体中的一种或其混合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4、Y和Y-OH如上文所定义，并且其中P*是具有R或S构型的磷立体对称中心(P)。
在另一个实施例中，本发明提供一种化合物，它选自由下式组成的群组：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4、Y和Y-OH如上文所定义。优选地，所述化合物非对映异构性富集呈(R)或(S)构型的磷立体对称中心(P)。
在另一个实施例中，本发明提供一种化合物，它选自由下式组成的群组：
或其单一异构体
其中R2、R3和R4如上文所定义。优选地，所述化合物非对映异构性富集呈(R)或(S)构型的磷立体对称中心(P)。
在另一个实施例中，本发明提供一种化合物，它选自由下式组成的群组：
或其单一异构体
在以上实施例中的任一个中，所提供的化合物可以包含两种具有呈(R)或(S)构型的磷(P)的非对映异构体。在优选实施例中，所述化合物富含所述两种具有呈(R)或(S)构型的磷的非对映异构体中的一种。在一些优选实施例中，所述化合物是具有仅呈(R)构型的磷(P)的纯非对映异构体，或实质上不含相应“(S)-P”非对映异构体。在其它优选实施例中，所述化合物是具有仅呈(S)构型的磷(P)的纯非对映异构体，或实质上不含相应“(R)-P”非对映异构体。
在一个方面，本发明提供用于治疗通过肝脏功能调节或以其它方式受到影响的疾病或病症的化合物或其组合物，所述疾病或病症具体来说是肝炎感染(例如，HCV和HBV)、肝脏病症(例如，癌症)以及代谢疾病(例如糖尿病、高脂质血症、动脉粥样硬化以及肥胖)。
在另一方面，以水溶性盐形式制备并使用本文中所披露的前药，它们具有不同于如文献中所报告的任何其它氨基磷酸酯前药的性质的有用性质。这些盐可以通过用碱(包括有机或无机碱)处理呈羧酸形式的前药或通过用碱水解前药的酯基来形成。优选的本发明前药盐形式是与例如NH4 +、K+、Na+、Ca2+和Mg2+等阳离子形成的盐。相比之下，典型的麦奎根的氨基磷酸酯前药不稳定并且容易在酯水解条件下分解为相应强极性二酸，之后同时释放苯酚。
在另一方面，本发明提供作为核苷、核苷酸、C-核苷、C-核苷酸或其它含醇药物的前药的氨基磷酸酯和氨基膦酸酯化合物或其膦酸酯类似物的用途，其用于治疗各种疾病或病症，包括但不限于肝脏疾病或病症。在一些实施例中，本发明化合物可以与其它治疗活性药物组合使用。
在另一方面，本发明提供一种药物组合物，它包含本文中所披露的任何化合物和药学上可接受的载剂或稀释剂。
在另一方面，本发明提供一种治疗例如病毒感染或癌症等人类疾病的方法，其包含向需要治疗的患者投予如本文中所述的任何化合物或其药学上可接受的前药。
在另一方面，本发明提供一种治疗例如病毒感染或癌症等人类疾病的方法，其包含向需要治疗的患者单独或与其它药物组合投予如本文中所述的药物组合物。
在另一方面，本发明提供本文中所述的任何化合物在制造用于治疗例如病毒感染或癌症等人类疾病的药剂中的用途。
在另一方面，本发明提供用于制造这些氨基磷酸酯和氨基膦酸酯化合物的方法。
基于本发明，本领域的技术人员将认识到，式I-IV化合物可以通过例如母体药物的羟基与氯磷酰胺或氯氨基膦酸酯的反应，例如通过缩合或脱水来制备。
本文中还提供了适用于治疗肝炎感染(HBV和HCV)和肝脏病症(例如癌症)或代谢疾病(例如糖尿病、高脂质血症、动脉粥样硬化和肥胖)的化合物、组合物和方法。
氨基磷酸酯前药的活化机制
不打算受理论限制，本文中所披露的氨基磷酸酯前药的活化机制涉及酯酶和P450酶两者，通过不同于文献中所报告的任何氨基磷酸酯前药的一种路径。
文献中所报告的典型的氨基磷酸酯前药(麦奎根等人US 2009/0215715 A1；索马多西(Sommadossi)等人US 2009/0169504A1；索菲亚(Sofia)等人US 2010/0016251 A1；尤肯(Uckun)等人US 7,071,176 B2；以及弗雷勒(Froehler)等人核酸研究(Nucleic AcidsReseach)1988,16,4831；麦奎根等人化学医药化学(ChemMedChem)2009,4,1779)通过如图2中所示的类似机制活化。前药的酯C通过酯酶介导水解为不稳定中间体D。后者同时环化以释放苯酚，从而形成不稳定环氨基磷酸酯E，它随后被水解为强极性二酸F。二酸F然后通过氨基磷酸酶释放活性核苷单磷酸盐。肠内的酯酶还可以将前药降解为二酸F，它的极性可能太强以致于不能容易地穿过肠壁并且导致低生物利用率。核苷的氨基磷酸酯前药的酯已经展示出在人类血浆中的极佳稳定性和在人类肝脏S9中的不稳定性，这展示了其肝脏靶向特性(医药化学杂志2010,53,7202)。
本文中所披露的氨基磷酸酯前药可以通过涉及酯酶和P450酶两者的不同机制路径活化(爱力恩,M.等人US 7303739和其中所引用的参考文献)。苯甲基氨基磷酸酯前药G的酯基通过肝脏中所富集的酯酶水解以得到稳定前药H并被截留在肝脏中(图3)，这展示了其肝脏靶向特性。此外，潜在地，酯基也可以在肠中水解。然而，化合物H的极性远小于二酸F并且可以通过单羧酸转运蛋白输送到肝脏中。中间体前药H然后通过P450代谢为羟基化中间体J，它同时释放出苯甲醛以产生二酸F。类似地，二酸F然后被代谢为活性核苷单磷酸盐。所释放的苯甲醛然后被代谢为苯甲醇或苯甲酸。因为P450也高度富集在肝脏中，所以前药的苯甲基位置的活化也展示出肝脏靶向特性。因此，本文中所披露的前药首先展示出双肝脏靶向性质。
本文中所披露的氨基磷酸酯前药还可以按用于可注射配制品的中间体前药H的稳定盐形式制备并使用，但是来自文献和专利申请中报告的其它氨基磷酸酯前药的同一阶段的中间体不稳定并且分解为强极性二酸，之后同时释放苯酚。
定义
除非另外定义，否则本文中所用的所有化学术语采用如本领域的技术人员所了解的其普通含义，而某些术语定义以下。
如本文中所用的术语“烷基”是指典型地C1到C20，优选地C1到C6的饱和直链或支链烃基，并且更具体地说包括甲基、CF3、CCl3、CFCl2、CF2Cl、乙基、CH2CF3、CF2CF3、丙基、异丙基、环丙基等。可以取代烷基的部分的非限制性实例选自由以下组成的群组：卤素(氟、氯、溴或碘)、羟基、氨基、烷氨基、芳氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基等。
“烯基”包括单价烯系不饱和烃基，在某些实施例中具有多达11个碳原子，它可以是直链或支链，并且具有至少1个或2个烯系不饱和位点(即C＝C键)。例示性烯基包括乙烯基(ethenyl)或乙烯基(vinyl)(-CH＝CH2)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)、异丙烯基(-C(CH3)＝CH2)以及被取代的乙烯基等。
“炔基”包括炔系不饱和烃基，在某些实施例中具有多达约11个碳原子，它可以是直链或支链并且具有至少1个或2个炔基不饱和位点(即C≡C键)。炔基的非限制性实例包括乙炔的、乙炔基、炔丙基等。
如本文中所用的术语“芳基”包括苯基、联苯或萘基，并且优选地苯基。所述术语包括被取代和未被取代的部分。芳基可以用任何所述部分取代，包括但不限于一个或多个选自由以下组成的群组的部分：卤素(氟、氯、溴或碘)、烷基、羟基、氨基、烷氨基、芳氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酰基、硫酸根合、膦酰基、磷酸根或膦氧基，无保护或视需要被保护。
“环状烷基”或“环烷基”包括3-7元烃环，例如环丙基、环戊基、环己基等，所有任选地被取代。
“杂芳香族基”或“杂芳基”是指由碳原子和一个到五个、优选地一个到三个独立地选自由氮、氧和硫组成的群组的杂原子组成的芳香族环基。为了本发明，杂芳基可以是单环或双环并且优选地是5到10元。实例包括但不限于呋喃基、异噻唑基、咪唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹唑啉基、喹啉基、异喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基、苯硫基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基以及苯并三唑基。
除非另外说明，否则如本文所用的术语“杂环基”打算意指3到10元单环或双环杂环非芳香族基团，它由碳原子和1个到3个独立地选自由N、O和S组成的群组的杂原子组成。所述杂环基的实例包括但不限于哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异恶唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、噁唑烷基、4-哌啶酮基、吡唑烷基、噻唑烷基等。
当任何基团，具体来说，烷基、烯基、“环烷基”、“芳基”、“杂环基”或“杂芳基”被称为“任选地被取代”时，它意指所述基团被或不被一个到五个、优选地一个到三个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷基、C1-C6卤烷氧基、羟基、氧代、C1-C7酰基、氰基、硝基以及氨基等。当短语“任选地被取代的”用于一列基团之前时，它意指所列举的基团中的每一个都可以被取代。
“烷氧基(Alkoxy或alkyloxy)”包括基团-OR，其中R是烷基。
“氨基”包括基团-NH2。
术语“烷氨基”或“芳氨基”分别包括具有一个或两个烷基或芳基取代基的氨基。
“卤素”或“卤基”包括氯(Cl)、溴(Br)、氟(F)或碘(I)。
“单烷基氨基”包括基团烷基-NHR'-，其中R'选自烷基或芳基。
“烷硫基”和“芳硫基”是指基团-SR，其中R分别是烷基或芳基。
如本文中所用并且除非另外定义，否则术语“保护”是指将基团添加到氧、氮或磷原子以防止其进一步反应或为了其它目的。各种氧和氮保护基为有机合成领域的技术人员所已知。在本文中所披露或描述的结构(具体来说，核苷或核苷酸)中的任一者中，任何羟基或氨基都可以被保护或无保护。如本领域的技术人员所了解，当羟基或氨基被称作受“保护”时，它意指所述基团被例如酰基、膦酰基、磷酸酯基等可去除的基团保护。合适的前药保护基优选地可在生理条件下体内水解。
术语“核苷”包括天然或修饰核苷、非环状核苷和C-核苷。
术语“C-核苷”是指糖基键连接到经修饰的核碱基上的碳而不是普通核苷中的氮的核苷(参看关于C-核苷综述的参考文献：核苷和核苷酸的化学性质(Chemistry ofNucleosides and Nucleotides)勒罗伊·B·唐森德(Leroy B Townsend)1994,科学(Science),第5章C-核苷的化学性质(The Chemistry of C-nucleosides),京一·A·渡边(Kyoichi A Watanabe)第421页)。C-核苷不限于所述综述中所引用的化合物。
“药学上可接受的盐”包括本文中所提供的化合物的任何盐，它保留其生物特性并且无毒或没有以其它方式不合药物用途的需要。
如本文中所用的术语“前药”是指当向生物系统投予时，作为自发化学反应、酶催化反应和/或代谢过程或每一者的组合的结果，产生了生物活性化合物的任何化合物。使用连接到例如-OH、-NH2等官能团、与药物相连、体内裂解的基团形成标准前药。在本发明中所描述的前药是例示性的，但不限于此，并且本领域的技术人员可以制备其它已知种类的前药。
术语“L-核苷”是指天然和经修饰的β-D-核苷类似物的对映异构体。
术语“阿拉伯呋喃糖基核苷”是指含有阿拉伯呋喃糖基糖的核苷类似物，即其中天然(普通)核苷的呋喃核糖基糖的2'-羟基是在糖环的对面。
术语“二氧戊环糖”是指在呋喃核糖基糖的3'碳的位置含有氧原子的糖。
术语“氟化糖”是指具有1-3个氟原子连接到糖碳的糖。
术语“核苷”是指连接到糖的嘌呤或嘧啶碱基或其类似物，所述糖包括其杂环和碳环类似物。
术语“治疗有效量”是指在治疗疾病或病况中具有任何有益作用的量。
术语“磷酸根”是指-O-PO3 2-。
术语“氨基磷酸根”是指-N-PO3 2-。
术语“膦酸根”是指-CHR-PO3 2-。
如本文中所用的“作为治疗剂的核苷氨基磷酸盐或氨基膦酸盐”包括被衍生化为具有含一个或多个取代基的苯甲基的氨基磷酸盐和氨基膦酸盐的核苷(包括非环状核苷和C-核苷)治疗剂，所述取代基选自但不限于氨基、C1-C20酰氧基、C1-C20烷基、芳基、C1-C20烷氧基、芳氧基或芳烷氧基，所有基团任选地被取代。治疗剂是例如抗病毒剂，它包括或已经被衍生化以包括用于连接氨基磷酸酯或氨基膦酸酯部分的反应性基团，例如羟基。所述治疗剂包括但不限于核苷、核苷类似物，包括非环状核苷、C-核苷和含醇药物。在一些实施例中，还提供了核苷和核苷酸类似物的氨基磷酸酯，例如1'-、2'-、3'-和4'-支链或二取代的核苷的氨基磷酸酯。所述化合物可以按治疗有效量投予用于治疗传染性疾病、肝脏病症，包括癌症和传染性疾病，例如B型肝炎和C型肝炎感染，包括其抗性菌株。有时，本发明的氨基磷酸酯或氨基膦酸酯前药在本申请中一般还可以被称为“磷酸酯前药”，本领域的技术人员通过考虑作出所述提及的情况应该很好理解其含义。
术语“母体药物”是指核苷、非环状核苷和其单磷酸盐药物(Y-O-PO3 2-)。
术语“母体药物”也是指含膦酸根的药物[Y-CH2-P(O)(OH)2]。
术语“生物活性药物或药剂”是指产生生物作用的化学实体。在本发明中，生物活性剂是指核苷(Y-OH)、核苷单磷酸盐(Y-O-PO3 2-)、核苷二磷酸盐(Y-O-P2O6 3-)、核苷三磷酸盐(Y-O-P3O9 4-)、核苷膦酸盐(Y-CH2P(O)(OH)2、Y-CH2PO3 2-)、非核苷膦酸盐、单磷酸盐(Y-CH2P2O6 3-)或其二磷酸盐(Y-CH2P3O9 4-)、含醇化合物。
术语“烷芳基”或“烷芳基”包括具有烷基取代基的芳基。术语芳烷基或芳烷基包括具有芳基取代基的烷基。
术语“嘌呤”或“嘧啶”碱基包括但不限于腺嘌呤、N6-烷基-6-氨基嘌呤、N6-酰基-6-氨基嘌呤(其中酰基是C(O)(烷基、芳基、烷芳基或芳烷基)、N6-苯甲基-6-氨基嘌呤、N6-乙烯基-6-氨基嘌呤、N6-乙炔基-6-氨基嘌呤、6-环氨基嘌呤、7-脱氮嘌呤、经修饰的7-脱氮嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶、N4-酰基胞嘧啶、5-氟胞嘧啶、5-甲基胞嘧啶、6-氮杂胞嘧啶、尿嘧啶、5-氟尿嘧啶、5-烷基尿嘧啶、5-乙烯基嘧啶、5-乙炔基尿嘧啶、5-羟甲基尿嘧啶、5-氨基尿嘧啶、5-氰基尿嘧啶、5-碘尿嘧啶、5-Br-乙烯基尿嘧啶、5-氮杂胞嘧啶、5-氮杂尿嘧啶、三唑并吡啶、咪唑并吡啶、吡咯并嘧啶基以及吡唑并嘧啶基。嘌呤碱基包括但不限于、鸟嘌呤、腺嘌呤、2-氟腺嘌呤、2-氯腺嘌呤、次黄嘌呤、7-脱氮鸟嘌呤、7-脱氮腺嘌呤、2,6-二氨基嘌呤以及6-氯嘌呤、6-烷氧基嘌呤、6-脱氧鸟嘌呤、6-烷硫基嘌呤。碱基上的功能性氧和氮基团可以视需要或按要求加以保护。合适的保护基对本领域的技术人员来说是众所周知的，并且包括三甲基硅烷基、二甲基己基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基和叔丁基二苯基硅烷基、三苯甲基、烷基以及酰基，例如乙酰基和丙酰基、甲磺酰基和对甲苯磺酰基。
术语“酰基”或“O连接的酯”包括式-C(O)R'基团，其中R'是直链、支链或环状烷基或芳基。
术语“氨基酸”包括天然存在的和合成的α-、β-、γ-或δ-氨基酸，并且包括但不限于蛋白质中所见氨基酸，即甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸盐、谷氨酸盐、赖氨酸、精氨酸以及组氨酸。在一个优选实施例中，氨基酸呈L-构型。
可替代地，氨基酸可以是以下各者的衍生物：丙氨酰基、缬氨酰基、亮氨酰基、异亮氨酰基、脯氨酰基、苯丙氨酰基、色氨酰基、甲硫氨酰基、甘氨酰基、丝氨酰基、苏氨酰基、半胱氨酰基、酪氨酰基、天冬酰胺酰基、谷酰胺酰基、天冬氨酰基、谷氨酰基、赖氨酰基、精氨酰基、组氨酰基、β-丙氨酰基、β-缬氨酰基、β-亮氨酰基、β-异亮氨酰基、β-脯氨酰基、β-苯丙氨酰基、β-色氨酰基、β-甲硫氨酰基、β-甘氨酰基、β-丝氨酰基、β-苏氨酰基、β-半胱氨酰基、β-酪氨酰基、β-天冬酰胺酰基、β-谷酰胺酰基、β-天冬氨酰基、β-戊二酸单酰、β-赖氨酰基、β-精氨酰基或β-组氨酰基。“非对映异构性富集的非对映异构体”意指所述材料含有大于80％的主要非对映异构体和小于20％的次要非对映异构体，尤其关于氨基磷酸酯和氨基膦酸酯前药中的磷立体对称中心的(R)-和(S)-构型。
“溶剂化物”包括进一步包括化学计量或非化学计量的量的通过非共价分子间力结合的溶剂的本文中提供的化合物或其盐。当溶剂是水时，溶剂化物是水合物。
如本文中所用的术语“部分”是指分子的部分结构，通常是分子中保持所述分子的特征性特征的重要部分。在一些情况下，它可与术语“基团”或“取代基”交换。为了说明，“糖部分”意指在从羟基丢失氢原子之后通过糖分子的氧原子或在从碳原子丢失羟基之后通过碳原子通过共价键连接到相关结构的糖基团。
短语“被取代或未被取代的”、“任选地被取代的”等用于一列基团或取代基之前或之后，它们修饰可以采用取代基的基团或取代基中的每一个，但不包括不能采用取代基的那些。
如本文中所用的术语“受试者”和“患者”可互换地使用。术语“受试者”是指动物，例如哺乳动物，包括非灵长类动物(例如，牛、猪、马、猫、狗、大鼠和小鼠)和灵长类动物(例如，猴，例如猕猴、黑猩猩)。在一个实施例中，所述受试者是人类。
如本文中所用的术语“治疗剂”是指可以用于治疗或预防病症或其一种或多种症状的任何药剂。在某些实施例中，术语“治疗剂”包括本文中提供的化合物。在一个实施例中，治疗剂是已知适用于或已经或目前正在用于治疗或预防病症或其一种或多种症状的药剂。
“治疗有效量”包括化合物或组合物当向受试者投予以治疗疾病时足以实现疾病的所述治疗的量。“治疗有效量”可以尤其取决于所述化合物、有待治疗的受试者的疾病和其严重程度以及年龄、体重等而变化。
在一个实施例中，任何疾病或病症的“治疗(Treating)”或“治疗(treatment)”是指改善受试者中所存在的疾病或病症。在另一个实施例中，“治疗(Treating)”或“治疗(treatment)”包括改善至少一个身体参数，它可以是受试者不可分辨的。在又另一个实施例中，“治疗(Treating)”或“治疗(treatment)”包括身体上(例如，可辨别症状的稳定)或生理上(例如，身体参数的稳定)或两者来调节疾病或病症。在又另一个实施例中，“治疗(Treating)”或“治疗(treatment)”包括延迟疾病或病症的发作。
适用于本发明的前药衍生化的母体药物
各种母体药物可以受益于本发明的前药方法。前药保护基优选连接到母体药物上的羟基。在许多情况下，母体药物可以具有许多所述官能团。选择用于前药的连接的优选基团是对于生物活性来说最重要并且化学上适用于与前药连接的基团。因此，磷酸前药部分将防止前药具有生物活性。非活性前药应该降低全身性副作用，因为相对于非肝组织，较高药物浓度将在靶器官(肝脏)中。
存在多类含有羟基官能团的治疗有用药物(包括核苷或非核苷)，它们可以用以衍生化为本发明的氨基磷酸酯或氨基膦酸酯前药。这些化合物包括核苷、C-核苷、核苷酸、膦酸盐和其它含醇化合物。认为本文中所披露的从这些化合物衍生化的前药属于本发明的范围。
所述化合物的一些说明性、非限制性实例如下所述。
治疗学上有用并且可以被衍生化以形成本发明前药的一类例示性核苷药物(D-和L-)是式V化合物(Y-OH)：
其中：
“A”选自但不限于O、S、CH2、CHF、C＝CH2、C＝CHF和CF2；
R6和R7独立地选自但不限于H、OH、CH3O、F、Cl、Br、I、CN、N3、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、氯乙烯基、氟甲基、二氟甲基和三氟甲基，或可替代地，R6和R7一起形成亚乙烯基其中R11和R12独立地选自氢、卤素(F、Cl、Br和I)、甲基、CN和N3；
R8选自但不限于H、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、氯乙烯基、氟甲基、二氟甲基和三氟甲基；
R9选自但不限于H、CN、N3、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、氯乙烯基、氟甲基、二氟甲基和三氟甲基；
R10选自但不限于H、OH、F、氰基和叠氮基。
B选自但不限于选自式B-1和B-2的嘧啶和嘌呤和其衍生物：
其中X2选自但不限于H、NH2、NHMe、NMe2和卤素(I、Br、Cl、F)；
X4是NH2或OH；
X5选自但不限于卤素(I、Br、Cl、F)、OH、NH2、甲基、乙烯基、烷基、2-溴乙烯基和乙炔基；
X6选自但不限于H、OH和任选地被取代的烷氧基(优选地OMe和OEt)、芳氧基、环状烷氧基、烷硫基(优选地SMe和SEt)、芳硫基、环状烷硫基、噻吩基、呋喃基、烷氨基、二烷基氨基、芳氨基、芳基烷基氨基、环状烷氨基和环丙基氨基；
Z是氮(N)或CX7；以及
X7选自但不限于H和任选地被取代的乙烯基、乙炔基和卤素(I、Br、Cl、F)；
其中以上结构中的任何氨基和羟基是任选地被保护的。
用于C-核苷的其它经修饰的嘧啶或嘌呤(例如5-氮杂嘧啶、6-氮杂嘧啶、3-脱氮吡啶、3-氟-3-脱氮嘧啶和8-氮杂-7-脱氮嘌呤)和经修饰的碱基等也认为属于本发明的范围。
治疗学上有用并且适用于衍生化为本发明前药的另一类例示性核苷药物(D-和L-)选自式VI化合物：
其中B、A和R9如上文所定义；
R11和R12独立地选自但不限于H、N3、F、CN和任选地被取代的烷基(优选地甲基)和乙烯基。
适用于本发明前药衍生化的其它类别的母体药物包括式(D-和L-异构体)VII和VIII化合物：
其中B是如上文所定义的碱基基团。
适用于本发明的前药修饰的另一类母体药物选自但不限于核苷膦酸盐(生物化学与药理学(Biochem.Pharmacol.)2007,73,911，它特此以引用的方式并入)。
适用于本发明的前药衍生化的另一类母体药物选自非环状核苷，包括但不限于阿昔洛韦(acyclovir)、更昔洛韦(ganciclovir)和喷昔洛韦(pencyclovir)。
适用于本发明的前药衍生化的另一类母体药物选自一类特殊的核苷C-核苷(参看关于C-核苷综述的参考文献：核苷和核苷酸的化学性质勒罗伊·B·唐森德1994,科学,第5章,C-核苷的化学性质,京一·A·渡边,第421页，它特此以引用的方式并入)。适用于本发明的C-核苷包括但不限于所述综述中所引用的化合物。
当这些核苷中的一些不是激酶的良好底物并且不显示生物活性但其核苷酸或核苷单磷酸盐具有生物活性时，母体药物称为相应核苷单磷酸盐。
优选地，适用于本文中的前药衍生化的化合物包括但不限于表1中所述各式的核苷(包括其前药)。
表1.母体核苷的实例
通过本文中所披露的技术从含醇药物衍生化的前药也认为属于本发明的范围。
治疗性用途
提供本文中的前药用于治疗病毒感染、癌症和其它肝脏病症的治疗性用途。这些前药可以用以改良母体药物的生物利用率和/或药物动力学。本文中所披露的这些前药和组合物可以单独或与其它治疗有效剂组合投予。
在一个独特方面，本文中所披露的前药可以按水溶性盐形式制备和使用。水溶性是不同于文献中所报告的任何其它氨基磷酸酯前药的有用特性。因此，本文中提供的前药技术比文献中所报告的氨基磷酸酯技术通用和有用。
本文中所披露的各种治疗剂的氨基磷酸酯和氨基膦酸酯化合物可以用于治疗相应母体药物所用于的所述疾病。
在一些实施例中，本文中所披露的前药还可以用于治疗对母体药物具有抗性的病毒。
所述氨基磷酸酯和氨基膦酸酯化合物可以有利地增强到肝脏的药物传递。在一些实施例中，所述化合物允许核苷的活性5'-单磷酸盐到肝脏的传递，这可以增强活性三磷酸化化合物的形成。
在一个实施例中，本发明提供用于治疗肝脏病症的方法，所述方法包含向个别主体投予有效量的本文中提供的化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施例中，所述方法涵盖向有需要的受试者投予可有效治疗肝脏病症的量的化合物与可有效治疗所述疾病的其它药剂的组合的步骤。所述化合物可以是如本文中所述的任何化合物，并且其它药剂可以是本领域的技术人员已知的任何药剂。
本发明的前药技术可以应用于将大量非活性核苷转化成治疗学上有用的核苷酸的前药。
因此，认为本文中所披露的所有含醇药物的氨基磷酸酯前药属于本发明的范围。
还提供了本文中所披露的前药用于治疗肝炎感染(包括HBV和HCV)和肝脏病症(包括肝癌)以及代谢疾病(例如糖尿病、高脂质血症、动脉粥样硬化和肥胖)的治疗性用途。
剂量和投药
本发明的另一个实施例针对一种组合物，它包含选自式I、II、III、IVa和IVb化合物的化合物，或其药学上可接受的盐(酸或碱加成盐)和溶剂化物(优选地水合物)，和药学上可接受的介质，所述介质选自赋形剂、载剂、稀释剂和等效介质。
以上实施例的配制品预期可以含有式I、II、III、IVa、IVb和本文中举例说明的那些化合物中的任一者，单独或与另一种本发明化合物组合。
本发明化合物可以在各种口服剂型和载剂中配制。口服剂型包括但不限于片剂、包衣片剂、硬和软明胶胶囊、溶液、乳液、糖浆或悬浮液。本发明化合物当除了其它投药途径以外，通过栓剂投药投予时是有效的。最方便的投药方式一般是使用方便的每天给药方案口服，所述给药方案可以根据疾病的严重程度和患者对于抗病毒或抗癌药物的反应加以调整。
可以将本发明化合物以及其药学上可接受的盐与一种或多种常规赋形剂、载剂或稀释剂一起放置成药物组合物和单位剂型。药物组合物和单位剂型可以在存在或不存在其它活性化合物的情况下由常规成分按常规比例组成，并且单位剂型可以含有与待采用的预期日剂量范围相称的任何合适有效量的活性成分。药物组合物可以按固体，例如片剂或填充胶囊、半固体、散剂、持续释放配制品；或液体，例如用于经口使用的悬浮液、乳液或填充胶囊；或呈用于经直肠或经阴道投药的栓剂形式使用。典型制剂将含有约5％到约95％活性化合物或化合物(w/w)。术语“制剂”或“剂型”打算包括活性化合物的固体和液体配制品两者，并且本领域的技术人员应了解，活性成分可以取决于所希望的剂量和药物动力学参数以不同制剂形式存在。
如本文中所用的术语“赋形剂”是指以下化合物：用于制备药物组合物并且一般安全无毒而且既不是生物学上也不在其它方面不合需要，并且包括人类药物使用可接受的赋形剂。本发明化合物可以单独投予但是一般将以与一种或多种关于预期投药途径和标准药物实践选择的合适的药物赋形剂、稀释剂或载剂的混合物形式投予。
固体形式制剂包括散剂、片剂、丸剂、胶囊、栓剂以及可分散颗粒。固体载剂可以是一种或多种还可以充当稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或封装材料的物质。在散剂中，载剂一般是细粉状固体，它是含细粉状活性组分的混合物。在片剂中，活性组分一般与具有必需结合能力的载剂以合适的比例混合并且按所希望的形状和大小压实。合适的载剂包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。固体形式制剂除了活性组分以外，还可以含有着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲液、人工和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
液体配制品也适用于口服，包括包含乳液、糖浆、酏剂和水性悬浮液的液体配制品。这些液体配制品包括打算在使用之前不久转化为液体形式制剂的固体形式制剂。乳液可以在溶液中，例如在丙二醇水溶液中制备或可以含有乳化剂，例如卵磷脂、山梨醇酐单油酸酯或阿拉伯胶。水性悬浮液可以通过用粘性材料将细粉状活性组分分散在水中来制备，所述粘性材料例如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它众所周知的悬浮剂。
本发明化合物可以经配制用于以栓剂形式投予。首先熔融低熔点蜡，例如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物并且均匀分散活性组分，例如通过搅拌。然后将熔融的均匀混合物倒入适宜大小的模具中，使其冷却并且固化。
本发明化合物可以经配制用于经阴道投予。本领域中已知除了活性成分以外，还含有所述载剂的阴道栓剂、棉塞、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾是适当的。
合适的配制品以及药物载剂、稀释剂和赋形剂描述于雷明顿：医药科学和实践(Remington:The Science and Practice of Pharmacy)1995,由E.W.马丁(E.W.Martin)编,马克出版公司(Mack Publishing Company),第19版,宾夕法尼亚州伊斯顿(Easton,Pa.)中，所述出版物特此以引用的方式并入。本发明化合物还可以封装在脂质体中，例如美国专利第6,180,134号、第5,192,549号、第5,376,380号、第6,060,080号和第6,132,763号中所披露的那些，所述专利中的每一者以引用的方式并入。熟练的配制品科学家可以在本说明书的传授内容内修改配制品以提供用于特定投药途径并且不使本发明组合物不稳定或损害其治疗活性的许多配制品。
使本发明化合物在水或其它媒剂中更加可溶的本发明化合物的修改例如可以通过微小修改(例如，盐配制品)容易地实现，这完全在本领域的普通技术内。为了患者中的最大有益作用修改特定化合物的投药途径和给药方案以便管理本发明化合物的药物动力学也完全在本领域的普通技术内。
制备化合物
本文中提供的化合物可以通过本领域的技术人员清楚的任何方法基于本发明制备、分离或获得。例示性制备方法详细地描述于以下实例部分中。
用于氨基磷酸酯的试剂的例示性制备说明在方案1中。在-78℃下，用三乙胺(1当量)和2-甲基苯甲醇(1，1当量)的溶液处理磷酰氯(1当量POCl3)得到二氯化物2，相继用L-丙氨酰基异丙酯盐酸盐(1当量)、三乙胺(2当量)处理二氯化物，获得单氯氨基磷酸酯3，使单氯氨基磷酸酯在不纯化的情况下用于与核苷反应，以便以非对映异构体混合物形式制备氨基磷酸酯前药。化合物3与五氟苯酚(1mol当量)和三乙胺(1mol当量)的反应在非对映异构体混合物的再结晶之后得到非对映异构性富集的试剂4。
方案1.制备用于氨基磷酸酯的试剂
以非对映异构体混合物形式制备氨基磷酸酯前药
在N-甲基咪唑(NMI)存在下，用单氯氨基磷酸酯3处理核苷(FDUR作为实例)产生目标化合物5(方案2)。
方案2.以非对映异构体混合物形式制备氨基磷酸酯
关于非对映异构性富集的氨基磷酸酯前药的不对称合成，罗斯(Ross)等人(WO2011/123668A2)近来披露了用于制备麦奎根的前药和IDX-前药的方法。非对映异构性富集的磷试剂(罗斯试剂)可以通过从通过通用方法制备的非对映异构体混合物再结晶获得。手性试剂与核苷在例如t-BuMgCl的碱存在下的反应产生了非对映异构性富集的氨基磷酸酯(罗斯前药，在方案3中)。
方案3.制备罗斯前药
其中“活性”是核苷或药物部分；“基团”是IDX-前药或氨基酸残基的胺部分或含S部分；W是芳基(优选地苯基和萘基)或-(CH2)n'SC(O)C(CH3)m'(CH2OH)，其中n'是2或3并且m'是0、1、2或3；以及LG是离去基团。
然而，在WO 2011/123668中未报告或制备苯甲基类似物。
诸位发明人意外地发现，非对映异构性富集的苯甲基氨基磷酸酯试剂4也可以通过从非对映异构体的混合物再结晶制备(方案1)。在碱t-BuMgCl存在下，用手性苯甲基氨基磷酸酯4处理3'-OTBS保护的FDUR(3'-OTBS-氟尿苷)，得到非对映异构性富集的氨基磷酸酯6。通过用四丁基氟化铵(TBAF)脱除6的保护基，获得氨基磷酸酯前药F5。通过用1N NaOH处理化合物F5，还制备了呈钠盐形式的氨基磷酸酯前药(7)(方案4)。
就诸位发明人所知，这是第一次通过利用苯甲基氨基磷酸酯前药的优于氨基磷酸苯酯或氨基磷酸萘酯前药的稳定性来制备呈盐形式的氨基磷酸酯前药(方案4)。
方案4.制备手性氨基磷酸酯和其盐
苯甲基氨基磷酸酯试剂和氨基磷酸酯前药的手性化学性质已经根据罗斯等人的披露内容类似地指定。
类似地，其它核苷或核苷酸的前药可以基于本发明由本领域的技术人员来制备。
生物评估
1.抗癌活性分析
合成作为抗癌剂的化合物可以各自在白血病细胞系中进行测试，从而评定其抗癌功效。可以使用来自普洛麦格(Promega)(CellTiter96Aqueous单溶液增殖分析)的MTS分析试剂来测试化合物。
所述测试可以由本领域的普通技术人员按照如文献中所描述的常见测试程序来完成。举例来说，可以按5μM浓度测试化合物(参见例如WO 2006/100439)。
2.抗C型肝炎活性
按照WO 2007/027248中所描述的方法分析本文中所披露的化合物的抗HCV活性和细胞毒性。
3.抗HBV分析
可以根据本领域的技术人员已知的任何分析来分析本发明化合物的抗HBV活性。
4.可以根据本领域的技术人员已知的任何分析来分析化合物的活性代谢物在受试者的肝细胞中的累积。在某些实施例中，受试者的肝细胞可以用以分析化合物或其衍生物(例如核苷、其核苷磷酸盐或核苷三磷酸盐衍生物)的肝脏累积。
5.可以根据本领域的技术人员已知的任何分析来分析化合物的活性代谢物在动物肝脏中的累积。
实例
以下实例说明本文中提供的代表性化合物的合成。这些实例不打算也不应该理解为限制所要求的主题的范围。考虑到本文中的传授内容，所述主题的许多修改和变化形式是可能的并且因此，在所要求的主题的范围内。在瓦里安(Varian)400MHz上记录1H-NMR。基于专利申请(罗斯等人WO 2011/123668A2)指定手性化学性质。
实例1.制备单氯氨基磷酸酯3。
在-78℃下，向磷酰氯(3.07g，20mmol)于THF(40mL)中的溶液中添加2-甲基苯甲醇(1，2.44g，20mmol)和三乙胺(2.02g，20mmol)于THF(10mL)中的溶液，并且在-78℃下搅拌混合物3小时。在-78℃下，向所得混合物中相继添加L-丙氨酰基异丙酯盐酸盐(3.35g，20mmol)和含三乙胺(4.04g，40mmol)的THF(10mL)，并且在-78℃下搅拌混合物1小时，然后在室温下过夜，从而得到粗化合物3的反应混合物。
实例2.类似地，制备单氯氨基磷酸苯甲酯3'。
实例3.以非对映异构性富集的异构体形式制备手性试剂4。
如在实例1中，以20mmol规模制备化合物3的混合物。向混合物中添加五氟苯酚(20mmol)和三乙胺(20mmol)的溶液。向混合物中添加另一份三乙胺(20mmol)并且在室温下搅拌混合物4小时。添加EtOAc(200mL)并且混合物用水和盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。去除溶剂并且通过硅胶柱色谱(含5-50％EtOAc的己烷)纯化残余物，得到呈非对映异构体的混合物形式的粗化合物。1H-NMR(CDCl3):δ7.18-7.36(m,4H),5.23(dd,J＝7.2Hz,1H),5.02(m,1H),4.00(m,1H),3.76(m,1H),2.38,2.37(ss,3H),1.42,1.37(d,J＝7.2Hz,2H),1.24(m,9H)。从EtOAc-己烷再结晶非对映异构体的混合物，得到非对映异构性富集的试剂4。1H-NMR(CDCl3):δ7.17-7.34(m,4H),5.22(d,J＝7.2Hz,2H),5.00(m,1H),4.00(m,1H),3.73(t,J＝11.6Hz,1H),2.37(s,3H),1.42(d,J＝6.8Hz,3H),1.21(dd,J＝6.0Hz,6H)。LC-MS(ESI):482[M+1]+。31P(CDCl3,162MHz):δ5.69。
实例4.类似地，制备手性氨基磷酸苯甲酯试剂4'。1H-NMR(CDCl3):δ7.39(s,5H),5.20(d,J＝7.6Hz,2H),5.01(m,1H),4.01(m,1H),3.75(m,9.6Hz,1H),1.42(d,J＝6.8Hz,3H),1.22(dd,J＝6.4Hz,6H)。LC-MS(ESI):468[M+1]+。31P(CDCl3,162MHz):δ5.01。
实例5.还可以通过色谱方法或任何其它可用分离方法从过滤母液分别回收4和4'的非对映异构体。
实例6.以非对映异构体混合物形式制备氨基磷酸酯前药5。
为了使用粗化合物3与核苷在不纯化的情况下直接反应，去除来自实例1的粗3的反应混合物的THF并且过滤残余物并用乙醚(50mL)洗涤。蒸发滤液和洗液，得到粗3，将其溶解于CH2Cl2(10mL)中用于下一个反应，无需进一步纯化。向核苷(FDUR，246mg，1mmol)于CH2Cl2(10mL)中的悬浮液中添加N-甲基咪唑(1mL)并且在冰浴中冷却溶液。向经冷却的溶液中添加粗3(1mL，最大2mmol)的溶液并且在冰浴中搅拌所得溶液3小时。添加水(5mL)并且用EtOAc(2×200mL)萃取混合物。用0.5N HCl溶液、NaHCO3水溶液、盐水洗涤有机溶液并且用Na2SO4干燥。浓缩溶剂到干燥并且通过硅胶色谱(含0-8％MeOH的CH2Cl2)纯化残余物，得到呈以非对映异构体(350mg，64％)的混合物形式的化合物5。LC-MS(ESI):554[M+1]+。
实例7.制备中间体3'-O-(叔丁基二甲基硅烷基)-5-氟-2'-脱氧尿苷(3'-OTBS-FDUR)。
在0℃下，向5-氟-2'-脱氧尿苷(FDUR)(4.92g，20mmol)于吡啶(100mL)中的溶液中逐份添加DMTrCl(10.16g，30mmol)，并且在0℃下，搅拌溶液2小时。添加水(5mL)并且蒸发混合物到干燥并且使残余物与甲苯(2×20mL)共蒸发。将残余物溶解于EtOAc(200mL)中并且所述溶液用盐水洗涤并用Na2SO4干燥。去除溶剂并且将残余物溶解于CH2Cl2(100ml)中。向溶液中相继添加咪唑(4.08g，60mmol)、叔丁基二甲基氯硅烷(TBSCl，4.52g，30mmol)并且在室温下搅拌混合物过夜。添加水(50mL)并且蒸发混合物到干燥。将残余物溶解于EtOAc(300mL)中并且所述溶液用盐水洗涤并用Na2SO4干燥。去除溶剂并且使残余物与甲苯共蒸发两次，然后溶解于CH2Cl2(200mL)中。向溶液中添加三氟乙酸(TFA，3mL)并且在室温下搅拌溶液3小时。添加水(5mL)并且搅拌混合物30分钟，然后添加甲醇(10mL)。10分钟后，用30％氢氧化铵中和溶液。浓缩混合物到干燥并且通过硅胶色谱纯化残余物，得到呈固体状的产物(5.6g，78％)。1H-NMR(CDCl3):δ8.88(br s,1H),7.96(d,J＝6.4Hz,1H),6.23(m,1H),4.78(m,1H),3.95(m,1H),3.79(m,1H),2.28(m,2H),0.88(s,9H),0.00,0.09(ss,6H)。LC-MS(ESI):361[M+1]+。
实例8.制备手性化合物6。
在室温下，向3'-O-TBS-5-氟-2'-脱氧尿苷(3'-OTBS-FDUR，1.44g，4mmol)和化合物4(2.89g，6mmol)于THF(100mL)中的溶液中缓慢地添加t-BuMgCl(1M，8.8mmol，8.8mL)，并且在室温下搅拌反应混合物1小时。添加EtOAc(200mL)并且混合物用盐水洗涤并用Na2SO4干燥。去除溶剂并且通过硅胶柱色谱(含0-5％MeOH的CH2Cl2)纯化残余物，得到呈泡沫形式的化合物6(2.5g，95％)。1H-NMR(CDCl3):δ7.78(d,J＝6.4Hz,1H),7.26(m,4H),6.24(m,1H),5.10(m,2H),5.00(m,1H),4.41(m,1H),4.16(m,2H),4.01(m,1H),3.86(m,1H),3.44(m,1H),2.36(s,3H),2.29(m,1H),1.99(m,1H),1.32(d,J＝7.2Hz,3H),1.23(dd,J＝6.4Hz,6H),0.87(s,(H),0.00,0.04(ss,6H)。LC-MS(ESI):658[M+1]+。31P(CDCl3,162MHz):δ8.96。
实例9.制备手性酯前药F5(FDURPAE)。
向化合物6(2.0g，3.04mmol)于THF(50mL)中的溶液中添加四丁基氟化铵(TBAF，1M于THF中，4.5mmol，4.5mL)并且在室温下搅拌溶液3小时。去除溶剂并且通过硅胶柱(含0-5％MeOH的CH2Cl2)纯化残余物，得到呈白色泡沫状的化合物F5(1.5g，92％)。1H-NMR(CDCl3):δ9.20(Br S,1H),7.70(d,J＝6.4Hz,1H),7.20(m,4H),6.20(t,J＝5.6Hz,1H),5.11(m,2H),5.01(m,1H),4.47(m,1H),4.23(m,2H),3.81(m,2H),2.43(m,1H),2.37(s,3H),2.16(m,1H),1.31(d,J＝6.8Hz,3H),1.22(dd,J＝6.4Hz,6H)。31P(CDCl3,162MHz):δ9.45。
实例10.以钠盐形式制备手性酯前药F7(FDURPAN)。
向化合物F5(1.5g，2.76mmol)于THF(50mL)中的溶液中缓慢地添加NaOH水溶液(1N，5.52mmol)，并且在室温下搅拌溶液16小时。添加EtOAc(5mL)并且蒸发混合物到干燥。用Et2O湿磨残余物并且干燥固体，得到化合物F7。1H-NMR(CD3OD):δ7.53(d,J＝9.6Hz,1H),7.25(d,J＝7.6Hz,1H),7.07(m,3H),6.19(m,1H),5.00(d,J＝6.8Hz,2H),4.28(m,1H),4.08(m,2H),3.89(m,1H),3.53(m,1H),2.25(s,3H),2.15(m,1H),1.92(m,1H),1.19(d,J＝6.8Hz,3H)。31P-NMR(CD3OD):δ10.30。
实例11.通过遵循以上程序，使用相应核苷或试剂，可以制备表1中典型核苷的以下前药(表2)。
表2.所选择的前药的结构
实例12.制备替诺福韦的DGX-TFV。
在室温下，向替诺福韦(1mmol，287mg)于CH2Cl2(10mL)中的溶液中相继添加DMF(87.6mg，1.2mmol)和(COCl)2(444mg，3.5mmol)，并且在室温下搅拌混合物直到在约20分钟内获得溶液为止。在45℃下加热溶液3小时。去除溶剂并且添加CH2Cl2(10mL)。去除溶剂并且将残余物溶解于CH2Cl2(10mL)中。在-78℃下，向溶液中添加L-丙氨酰基异丙酯盐酸盐(211mg，1.2mmol)。在-78℃下，向溶液中添加Et3N(0.34mL，2.5mmol)并且在室温下搅拌溶液2小时。在-78℃下，向溶液中添加2-甲基苯甲醇(183mg，1.5mmol)和Et3N(0.27mL，2mmol)。向混合物中添加CH2Cl2(5mL)以稀释混合物并且在室温下搅拌混合物16小时。去除溶剂并且通过硅胶柱(含0-10％MeOH的CH2Cl2)纯化残余物，得到N-保护的中间体(150mg，27％)。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ9.09(br.S,1H),8.56,8.55(ss,1H),8.03,8.00(ss,1H),7.32-7.14(m,4H),5.05-4.88(m,3H),4.43-4.30(m,1H),4.02-3.57(m,5H),3.28,3.24(6H),3.18-3.07(m,2H),1.44-1.16(m,18H)。[M+1]+560。
将N-保护的中间体溶解于iPrOH和AcOH的混合物(30/2.3v/v)的溶液(5mL)中并且在60℃下加热溶液3小时。向溶液中添加甲苯(10mL)并且在减压下蒸发到干燥。通过硅胶柱(含0-10％MeOH的CH2Cl2)纯化残余物，得到DGX-TFV(110mg，84％)。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ9.098.297,8.290(ss,1H),7.91,7.89(ss,1H),7.30-7.13(m,4H),6.19(br.s,2H),5.06-4.87(m,3H),4.38-4.25(m,1H),4.13-4.06(m,1H),4.01-3.76(m,3H),3.70-3.35(m,2H),2.31,2.29(ss,3H),1.32-1.30(m,3H),1.24-1.21(m,3H),1.18-1.15(m,6H)。31P:25.08,24.25(ss,1.14/1.00)。[M+1]+505。
实例13.抗癌分析(WO 2006/100439)。
合成作为抗癌剂的化合物可以各自在白血病细胞系中进行各自测试，从而评定其抗癌功效。可以使用来自普洛麦格(CellTiter96Aqueous单溶液增殖分析)的MTS分析试剂来测试化合物。可以测试5μM化合物(WO 2006/100439)。符号(+)表示所测试的化合物抑制细胞生长超过50％。
实例14.HCV复制子分析。
可以在以下两种生物分析中测试例示性化合物的抗HCV活性和毒性：基于细胞的HCV复制子分析和细胞毒性分析(WO 2007/027248)。
I.抗HCV分析
使用含有复制HCV亚基因组复制子与荧光素酶报告基因(luc-ubi-neo)的人类肝细胞癌细胞系(Huh-7)来评估化合物的抗HCV活性。在这种分析中，使荧光素酶信号水平与病毒RNA复制直接相关联。在补充有10％胎牛血清和0.5mg/ml遗传霉素(G418)的DMEM培养基中培养HCV复制子-报告基因细胞系(NK/luc-ubi-neo)。将细胞维持在亚汇合状态以确保HCV复制子RNA合成的高水平。
为了评估化合物的抗病毒活性，制备浓度介于0.14到300μM范围内的连续稀释。将经稀释的化合物转移到96孔板，接着添加复制子细胞(6000个细胞/孔)。使细胞与化合物一起培育48小时，之后测量荧光素酶活性。荧光素酶信号的减少反映了经处理的细胞中HCV复制子RNA的减少并且用于测定EC50值(使荧光素酶活性减少50％的浓度)。
II.细胞毒性分析
使用稳定地并入到染色体中的携带荧光素酶报告基因(由HIV LTR启动子驱动)的Huh-7细胞系来分析所选择的化合物的细胞毒性作用。将这种细胞系(LTR-luc)维持在含10％FBS的DMEM培养基中。细胞毒性分析的设计类似于HCV复制子分析的设计。在经处理的细胞中荧光素酶活性的减少与测试化合物的细胞毒性作用有关并且用于计算CC50值(使细胞生长抑制50％的浓度)。
实例15.抗HBV分析。
可以根据本领域的技术人员已知的任何分析来分析本发明化合物的抗HBV活性。
实例16.可以根据本领域的技术人员已知的任何分析来分析化合物在受试者的肝细胞中的累积。在某些实施例中，受试者的肝细胞可以用以分析化合物或其衍生物(例如核苷、其核苷磷酸盐或核苷三磷酸盐衍生物)的肝脏累积。
实例17.根据以下程序完成酯前药(FDURPAE)、母体药物(FDUR)和呈钠盐形式的前药(FDURPAN)在大鼠中的药物动力学(PK)研究。
使用购自SLAC实验室动物公司(SLAC Laboratory Animal Co.LTD)资格编号SCXK(SH)2007-0005,13264的SD大鼠(250-300g，雄性，N＝24)用于FDURPAE、FDUR和FDURPAN。通过管饲法向大鼠经口给予FDURPAE(0.096mmol，52.17mg/kg)和FDUR(0.096mmol，23.7mg/kg)，单一剂量的每种化合物以在0.5％羧甲基纤维素钠中的5mL/kg的体积。以在水中5mL/kg的体积的单一剂量通过管饲法经口或静脉内向大鼠给予FDURPAN(0.096mmol，50.24mg)。在指定时间点手动制约动物。通过在用异氟烷麻醉下心脏穿刺以致最终出血，将约500μL血液/时间点收集到K2EDTA管中。在收集之后，将血液样品放置在冰上并且然后离心以在采样15分钟内获得血浆样品(2000g，5min，4℃)。然后使血液样品离心以获得血浆样品(2000g，5min，4℃)。立即淬灭所有血浆样品以便蛋白质沉淀。在指定时间点通过首先通过CO2吸入牺牲动物，然后用冰冷的生理食盐水灌注肝脏并且移出左中肝叶来移出肝脏样品，左中肝叶然后在干冰中速冻。将肝脏样品储存在约-80℃下直到分析为止。然后处理肝组织匀浆用于通过LC/MS-MS进一步分析。将血浆和肝脏样品储存在约-80℃下直到分析为止。
通过LC/MS-MS分别测定母体药物和可能代谢物在血浆和肝脏中的浓度，包括FDURPAN(FDURPAE的稳定代谢物)、FDUR、5FU和FDUR-MP。结果汇总在表3中。
表3.在口服FDURPAE(F5)和FDUR之后，大鼠血浆和肝脏PK概况
*NA：由于浓度低于定量水平，所以不分析。
前药F5(FDURPAE)的酯通过酯酶介导迅速水解为更稳定的第二前药F7(FDURPAN)，因此监测到FDURPAN而不是FDURPAE。酯前药F5(FDURPAE)可以在口服之后将药物有效地传递到肝脏中，所述药物包括稳定代谢物F7(FDURPAN)、母体药物(FDUR)、代谢物(5FU和FDUR-MP)。只有最少量的第二前药(FDURPAN)和母体药物(FDUR)可以在血浆中检测到。FDURPAN和FDUR在肝脏/血浆中的Cmax的比率分别是17和59。但是在血浆中完全检测不到代谢物5FU和活性药物FDUR-MP。FDURPAE展示极佳的肝脏靶向性质。活性药物(FDUR-MP)在肝脏中的浓度与来自静脉内投予呈钠盐形式的前药(FDURPAN)的浓度相当。
表3中母体药物(FDUR)的PK数据表明，在口服FDUR之后在肝脏中检测到非常有限的药物相关化合物，包括母体药物(FDUR)、代谢物(5FU和FDUR-MP)。在血浆中检测到的包括FDUR、5FU和FDUR-MP的药物多于肝脏中。总的来说，FDUR不能将药物有效地传递到肝脏目标中。
通过经口或静脉内两者向大鼠给予呈钠盐形式的前药(FDURPAN)。表3中的数据表明，FDURPAN不能在口服之后将包括FDURPAN、FDUR、5FU和FDUR-MP的药物有效地传递到肝脏目标，这可能是由于其水溶性药物的高清除。然而，FDURPAN确实在静脉内投予之后将高水平的药物，尤其是活性单磷酸盐FDUR-MP传递到了肝脏目标中。
在口服等摩尔的化合物F4之后，在肝脏和血浆两者中均未检测到5FU或FDUR-MP，这可能是由于其不良吸收。
总的来说，表3中的PK数据表明，本发明的酯前药可以适用于研发用于口服的药物，而呈盐形式的前药可以更好地用于研发用于静脉内投予以治疗肝脏相关疾病(例如肝炎感染或肝癌)的药物。
不打算受理论限制，图4展示了本发明的苯甲基氨基磷酸酯或氨基膦酸酯的可能代谢路径。酯前药F5(FDURPAE)通过酯酶介导水解为第二前药F7(FDURPAN)。FDURPAN在P450存在下羟基化，接着释放苯甲醛和二酸，所述二酸通过氨基磷酸酶介导进一步转化为所希望的活性核苷单磷酸盐。氟尿苷(FDUR)单磷酸盐通过抑制胸苷酸合成酶的活性展示出抗癌活性。
本文中所披露的前药技术可以应用于药物研发以改良母体药物的性质。本发明所披露的前药技术尤其适用于研发用于治疗肝病的药物，所述肝病例如肝癌、肝脏感染，包括肝炎感染。
尤其可以得出关于本发明的以下结论：
1.本发明核苷单磷酸酯前药第一次展示出在口服之后将核苷磷酸盐选择性地传递到肝脏中的能力。
2.本发明核苷单磷酸酯前药的技术可以用以将先前只能通过注射投予的药物转化为经口可用药物。
3.本发明核苷单磷酸酯前药第一次通过不对称合成以单一异构体形式制备，其可以普遍实际地应用于药物设计和研发。
4.本发明核苷单磷酸酯前药经设计和发现在肝脏中通过酯酶和P450酶活化，其可以认为是双肝脏靶向前药并且将尤其适用于研发用于治疗包括肝炎感染和肝癌的肝病的经口可用药物。
5.核苷氨基磷酸酯前药的单羧酸和盐第一次以稳定水溶性药物形式制备。
上述实例和优选实施例的描述应该理解为说明而不是限制如由权利要求书所限定的本发明。如将容易了解，可以在不脱离如在权利要求书中所阐述的本发明的情况下采用以上所阐述的特征的许多变化形式和组合。所有所述变化形式都打算包括在以上权利要求书的范围内。本文中所引用的所有参考文献，无论是专利或非专利文献，都以全文引用的方式并入。

Claims (50)

1.一种下式化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
X是氧(O)或-CH2-；
R'、R1各自独立地选自氢；
R2和R3各自独立地选自由氢和烷基、芳基、炔基、烯基、环烷基组成的群组；
R4选自由以下组成的群组：氢和烷基、芳基、炔基、烯基、环烷基、金属离子以及铵离子；
Ar是任选地被取代的芳基；以及
式中的“连接基团”选自单键和任选地被取代的C1-C3亚烷基；
所述“任选地被取代的”指基团被一个到三个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷基、C1-C6卤烷氧基、羟基、氧代、C1-C7酰基、氰基、硝基以及氨基；
所述烷基为C1-C20的饱和直链或支链烃基；烯基为有至多11个碳原子，直链或支链的并且具有1个或2个烯系不饱和位点；炔基为具有至多11个碳原子，直链或支链的并且具有1个或2个炔基不饱和位点；芳基为苯基、联苯基或萘基；环烷基为3-7元烃环；所述卤素选自F、Cl、Br、I；
Y是选自下式的核苷部分：
其中：
A选自由以下组成的群组：O、S和CH2；
R6和R7独立地选自H、OH、CH3O、F、Cl、Br、I、CN、N3、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、氯乙烯基、氟甲基、二氟甲基和三氟甲基，或可替代地，R6和R7一起形成亚乙烯基其中R11和R12各自独立地是氢、卤素、甲基或N3；
R8选自由以下组成的群组：H、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、氯乙烯基、氟甲基、二氟甲基以及三氟甲基；
R9选自由以下组成的群组：H、CN、N3、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、氯乙烯基、氟甲基、二氟甲基以及三氟甲基；
R10选自由以下组成的群组：H、OH、F、氰基以及叠氮基；
或可替代地，R8或R10中的一个与R6或R7中的一个一起形成单键；
B选自式B-1和B-2的嘧啶或嘌呤部分：
其中：
X2选自由以下组成的群组：H、NH2、NHMe、NMe2以及卤素；
X4是NH2或OH；
X5选自由以下组成的群组：卤素、OH、NH2、甲基、CF3、CCl3、CFCl2、CF2Cl、乙基、CH2CF3、CF2CF3、丙基、异丙基、环丙基、乙烯基、2-溴乙烯基以及乙炔基；
X6选自由以下组成的群组：H、OH、OMe、OEt、O(iPr)、SMe、SEt、S(iPr)、NHMe、N(Me)2、NHEt或N(Et)2；
Z是氮。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有下式：
其中：
R1、R2、R3、R4、X和Y如权利要求1中所定义；
n是0、1、2或3；
R5在每次出现时独立地选自卤素、C1-C7酰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基。
3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有下式：
其中：
R4和Y如权利要求2中所定义。
4.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有下式：
其中：
R4和Y如权利要求3中所定义。
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4选自由以下组成的群组：NH4 +、K+、Na+、1/2Ca2+和1/2Mg2+。
6.根据权利要求1到5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是O。
7.根据权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是下式核苷部分：
其中：
B、A和R9如权利要求1中所定义；
R11和R12独立地选自H、N3、F、CN、CH3、烷基以及乙烯基。
8.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中-X-Y是选自下式化合物的部分：
9.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自下式：
其中，R2、R3和R4如权利要求1中所定义。
10.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自下式：
其中，R2、R3和R4如权利要求1中所定义。
11.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自下式：
其中R2、R3和R4如权利要求1中所定义。
12.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自下式：
其中，R2、R3和R4如权利要求1中所定义。
13.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自下式：
其中，R2、R3和R4如权利要求1中所定义。
14.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自下式：
其中，R2、R3和R4如权利要求1中所定义。
15.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自下式：
其中，R2、R3和R4如权利要求1中所定义。
16.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自下式：
其中，R2、R3和R4如权利要求1中所定义。
17.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自下式：
其中，R2、R3和R4如权利要求1中所定义。
18.根据权利要求1所述的化合物或其单一异构体或其药学上可接受的盐，所述化合物选自下式：
其中，R2、R3和R4如权利要求1中所定义。
19.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自下式：
其中，R2、R3和R4如权利要求1中所定义。
20.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自下式：
其中，R2、R3和R4如权利要求1中所定义。
21.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自下式：
22.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自下式：
23.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自下式：
24.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自下式：
25.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自下式：
26.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自下式：
27.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自下式：
28.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自下式：
29.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自下式：
30.根据权利要求1所述的化合物或其单一异构体或其药学上可接受的盐，所述化合物选自下式：
31.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自下式：
32.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自下式：
33.根据权利要求1-5或7-32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中磷立体对称中心(P)富含(R)-构型。
34.根据权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中磷立体对称中心(P)富含(R)-构型。
35.根据权利要求33所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述富含(R)-构型的磷立体对称中心(P)不含(S)-构型。
36.根据权利要求34所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述富含(R)-构型的磷立体对称中心(P)不含(S)-构型。
37.根据权利要求1-5或7-32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述磷立体对称中心(P)富含(S)-构型。
38.根据权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述磷立体对称中心(P)富含(S)-构型。
39.根据权利要求37所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述富含(S)-构型的磷立体对称中心(P)不含(R)-构型。
40.根据权利要求38所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述富含(S)-构型的磷立体对称中心(P)不含(R)-构型。
41.权利要求1到40中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用于制备治疗肝炎病毒感染或肝癌的药物。
42.根据权利要求41所述的用途，其中所述化合物与用于治疗所述肝炎病毒感染或肝癌的第二治疗学上活性药物组合使用。
43.根据权利要求41或42所述的用途，其中所述化合物选自权利要求10和22式中的化合物。
44.一种药物组合物，其包含权利要求1到40中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载剂或稀释剂。
45.权利要求44所述的组合物在制备治疗通过肝脏功能调节的疾病或病症的药物中的用途。
46.权利要求1到40中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备通过肝脏功能调节的疾病或病症的药物中的用途。
47.根据权利要求46所述的用途，其中所述疾病或病症为肝炎病毒感染或肝癌。
48.一种制备权利要求1到40中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的方法，其包含：
a.使下式化合物：
其中LV是离去基团并且R4是异丙基或如权利要求1中所定义，
与五氟苯酚在碱存在下反应，得到非对映异构性富集的下式化合物：
其中所述LV是离去基团并且R4是异丙基或如权利要求1中所定义；
b.使从步骤a获得的手性试剂与核苷在碱存在下反应，得到下式呈酯或盐形式的根据权利要求1到36中任一项所述的非对映异构性富集的核苷氨基磷酸酯前药：
其中R4是异丙基或如权利要求1中所定义。
49.一种适用于制备手性氨基磷酸酯前药的中间体的化合物，其选自下式化合物：
其中LV是离去基团，并且R1、R2、R3、R4、R5和n如权利要求2中所定义。
50.一种增强核苷类药物的生物利用率和/或肝脏靶向特性的方法，其包含用下式氨基磷酸酯部分保护所述核苷类药物的至少一个羟基：
其中：
R'、R1各自独立地选自氢；
R2和R3各自独立地选自由氢和烷基、芳基、炔基、烯基、环烷基组成的群组；
R4选自由以下组成的群组：氢和烷基、芳基、炔基、烯基、环烷基、金属离子以及铵离子；
Ar是任选地被取代的芳基或；以及
式中的“连接基团”选自单键和任选地被取代的C1-C3亚烷基；
所述“任选地被取代的”指所述基团被一个到三个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷基、C1-C6卤烷氧基、羟基、氧代、C1-C7酰基、氰基、硝基以及氨基；
所述烷基为C1-C20的饱和直链或支链烃基；烯基为有至多11个碳原子，直链或支链的并且具有1个或2个烯系不饱和位点；炔基为具有至多11个碳原子，直链或支链的并且具有1个或2个炔基不饱和位点；芳基为苯基、联苯基或萘基；环烷基为3-7元烃环；所述卤素选自F、Cl、Br、I；
所述核苷如权利要求1所定义的-X-Y。
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