UA124966C2 - <font face="Symbol">b</font>-D-2'-ДЕЗОКСИ-2'-<font face="Symbol">a</font>-ФТОР-2'-<font face="Symbol">b</font>-C-ЗАМІЩЕНІ-2-МОДИФІКОВАНІ-N<sup>6</sup>-ЗАМІЩЕНІ ПУРИНОВІ НУКЛЕОТИДИ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ВИКЛИКАНИХ HCV ЗАХВОРЮВАНЬ - Google Patents

<font face="Symbol">b</font>-D-2'-ДЕЗОКСИ-2'-<font face="Symbol">a</font>-ФТОР-2'-<font face="Symbol">b</font>-C-ЗАМІЩЕНІ-2-МОДИФІКОВАНІ-N<sup>6</sup>-ЗАМІЩЕНІ ПУРИНОВІ НУКЛЕОТИДИ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ВИКЛИКАНИХ HCV ЗАХВОРЮВАНЬ Download PDF

Info

Publication number
UA124966C2
UA124966C2 UAA201709497A UAA201709497A UA124966C2 UA 124966 C2 UA124966 C2 UA 124966C2 UA A201709497 A UAA201709497 A UA A201709497A UA A201709497 A UAA201709497 A UA A201709497A UA 124966 C2 UA124966 C2 UA 124966C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
alkyl
compound
formula
compound according
hydrogen
Prior art date
Application number
UAA201709497A
Other languages
English (en)
Inventor
Жан-П'єр Соммадоссі
Жан-Пьер Соммадосси
Адель МУССА
Original Assignee
Атеа Фармасеутікалс, Інк.
Атеа Фармасеутикалс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Атеа Фармасеутікалс, Інк., Атеа Фармасеутикалс, Инк. filed Critical Атеа Фармасеутікалс, Інк.
Publication of UA124966C2 publication Critical patent/UA124966C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • C07H19/207—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids the phosphoric or polyphosphoric acids being esterified by a further hydroxylic compound, e.g. flavine adenine dinucleotide or nicotinamide-adenine dinucleotide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

Сполука структури або її фармацевтично прийнятна сіль, або композиція для лікування хазяїна, інфікованого вірусом HCV або підданого впливу вірусу HCV або з іншими порушеннями, які більш докладно описані в даному документі.

Description

або її фармацевтично прийнятна сіль, або композиція для лікування хазяїна, інфікованого вірусом НСУ або підданого впливу вірусу НСУ або з іншими порушеннями, які більш докладно описані в даному документі.
Посилання на споріднені заявки
Згідно з даною заявкою заявляється пріоритет відповідно до заявки на видачу патенту США з серійним Мо 62/129319, поданої б березня 2015 року, заявки на видачу патенту США з серійним Мо 62/253958, поданої 11 листопада 2015 року, а також заявки на видачу патенту США з серійним Мо 62/276597, поданої 8 січня 2015 року, кожна з яких включена до даного документа в усій своїй повноті.
Галузь техніки, до якої відноситься даний винахід
Даний винахід відноситься до нуклеотидних сполук та композицій, а також до їх застосувань для лікування викликаних вірусом гепатиту С («НСУ») захворювань.
Попередній рівень техніки даного винаходу
Вірус гепатиту С (НСМ) є вірусом, що містить однониткову РНК, та представником роду
Нерасіміги5. За наявними оцінками, 7595 усіх випадків захворювань печінки викликаються НСУ.
Інфекція НСМ може призводити до цирозу та злоякісної пухлини печінки, а при прогресуванні до печінкової недостатності, яка може потребувати трансплантації печінки. Приблизно 170-200 мільйонів людей в світі є інфікованими, при цьому у Сполучених Штатах Америки нараховують 3-4 мільйона випадків інфекції.
РНК-полімераза є ключовим компонентом у націлюванні на віруси, що містять однониткову
РНК. РНК-залежна РНК-полімераза - неструктурний білок М55В - в НСМ є ключовим ферментом, що відповідає за ініціацію та каталіз синтезу вірусної РНК. З цієї причини в даний момент М55В НСМ являє собою привабливу мішень для пошуку та розробки лікарських засобів проти НСМ. Існують два основних підкласи інгібіторів М55В: нуклеозидні аналоги, що анаболізуються до їх активних трифосфатів, які діють як альтернативні субстрати для полімерази, та ненуклеозидні інгібітори (ММ), які зв'язуються з алостеричними ділянками у білку. Нуклеозидні або нуклеотидні інгібітори імітують природний субстрат полімерази та діють як термінатори ланцюга. Вони інгібують ініціацію транскрипції РНК та подовження ланцюга РНК, що росте.
Крім того, при націлюванні на РНК-полімеразу інші білки вірусу, що містить РНК, також можуть бути мішенню для комбінованих терапевтичних засобів. Наприклад, білками НСУ, які також являють собою мішені для терапевтичних підходів, є М5ЗЗ3/4А (серинпротеаза) та М55А
Зо (неструктурний білок, який є незамінним компонентом реплікази НСМ та здійснює ряд ефектів у відношенні клітинних шляхів).
У грудні 2013 року був схвалений перший нуклеозидний інгібітор М55В полімерази софосбувір (Зомаїді?, (зйеад Зсієпсев). бомаїді? являє собою уридин-фосфорамідатний пролікарський засіб, який поглинається гепатоцитами та піддається внутрішньоклітинній активації з утворенням активного метаболіту 2'-дезокси-2'-а-фтор-В-С-метилуридин-5'- трифосфату; див. приведені нижче структури: є,
МН св сх усуне во о но є НО зомаїаіє, і,
Мн его С нОо-Р-0-в-0-рР-О о Мо он он он ОС,
НО
2'-дезокси-2'-а-фтор-В-С-метилуридин-5'--рифосфат.
Бомаїді? є першим лікарським засобом, який продемонстрував безпеку та ефективність у лікуванні деяких типів інфекції НСМ без потреби спільного введення інтерферону. бомаїді? є третім лікарським засобом, що отримав статус принципово нового лікарського засобу при схваленні ЕОА.
У 2014 році ЕСА США схвалило Нагмопі? (ледиспасвір, інгібітор М55А, та софосбувір) для лікування хронічної інфекції вірусу гепатиту С 1 генотипу. Нагмопі? є першою комбінованою пігулююою, схваленою для лікування хронічної інфекції НСМ 1 генотипу. Це також перший схвалений режим, який не потребує введення інтерферону або рибавірину. Крім того, ЕСА схвалило симепревір (Оіузіо"М) у комбінації з софосбувіром (Зомаїді?) як лікування, що не передбачає інтерферон та рибавірин, один раз на добу, усе перорально, для дорослих з інфекцією НСМ 1 генотипу.
У 2014 році ЕОА США також схвалило МІЕКІВА Рак"М компанії АрБМіє, упаковку з множиною пігулок, що містить дасабувір (ненуклеозидний інгібітор полімерази М55В), омбітасвір (інгібітор
М55А), паритапревір (інгібітор М53/4А) та ритонавір. МЕКІВА Рак"М може бути використаний з рибавірином або без нього для лікування інфікованих НСМ 1 генотипу хворих, у тому числі хворих на компенсований цироз. МЕКІКА Рак"М не потребує спільного лікування інтерфероном.
У 2015 році ЕРА США схвалило Тесппіме"М та Рракіїпла"М для лікування інфекції НСМ 4 генотипу та НСМ З генотипу, відповідно. Тесппіміє"!М (омбітасвір/паритапревір/ритонавір) був схвалений для застосування у комбінації з рибавірином при лікуванні інфекції НСУ 4 генотипу у хворих без рубцювання і цирозу та є першим варіантом для інфікованих НСУ-4 хворих, який не потребує спільного введення інтерферону. ОакКіїпла"М був схвалений для застосування з зЗомаїаі? при лікуванні інфекцій НСМ З генотипу. бакіїп7а"М є першим лікарським засобом, який продемонстрував безпеку та ефективність у лікуванні інфекції НСМ З генотипу без потреби спільного введення інтерферону або рибавірину.
У жовтні 2015 року ЕСА США попередило про те, що лікування інфекції НСМ за допомогою
МіеКіга Рак та Тесппіме може спричиняти важке ураження печінки, насамперед у хворих з першопричинним запущеним захворюванням печінки, та висунуло вимогу додати на етикетку додаткову інформацію про безпеку.
Інші схвалені на даний час терапевтичні засоби проти НСМ включають в себе інтерферон альфа-25 або пегільований інтерферон альфа-25 (Редіпігоп?У), який може бути введений з рибавірином (Ребеїйо!іє), М53/4А телапревір (ІпсімекУ, Мепех та доппзоп 4 доппзоп), боцепревір (Місігтеїйв'"М, Мегск), симепревір (Оїузіо"М, Здопп5зоп 8 доппзоп), паритапревір (АБрміє), омбітасвір (АБрміє), (ММІ) дасабувір (АВТ-333) та 7ерацег"М компанії Мегск (комбінація в одній таблетці двох лікарських засобів гразопревіру та елбасвіру).
На даний час розробляються додаткові інгібітори М55В полімерази. Мегок є розробником пролікарського засобу нуклеотиду уридину МК-3682 (який раніше називався Ідепіх ІЮ0Х21437).
Даний лікарський засіб на даний час проходить комбіновані іспити Ії фази.
Патенти Сполучених Штатів Америки та УМО заявки, які описують нуклеозидні інгібітори полімерази для лікування інфекцій, викликаних Ріамімігідає, у тому числі НСУ, включають в себе подані компаніями ІЧдепіх РПаптасешісаІє (6812219; 6914054; 7105493; 7138376; 7148206; 7157441; 7163929; 7169766; 7192936; 7365057; 7384924; 7456155; 7547704; 7582618; 7608597; 7608600; 7625875; 7635689; 7662798; 7824851; 7902202; 7932240; 7951789; 8193372; 8299038; 8343937; 8362068; 8507460; 8637475; 8674085; 8680071; 8691788, 8742101, 8951985; 9109001; 9243025; О52016/0002281; О052013/0064794; МО2015/095305; ММО2015/081133; УМО2015/061 683;
МО2013/177219;. МО2013/039920;. МО2014137930;. МО2014/052638;. МО2012/154321);. Метск (6777395; 7105499; 7125855; 7202224; 7323449: 7339054; 7534767; 7632821; 7879815; 8071568; 8148349; 8470834; 8481712; 8541434; 8697694; 8715638, 9061041; 9156872 та ММО2013/009737);
Етогу Опімегтзпйу (6348587; 6911424; 7307065; 7495006; 7662938; 7772208; 8114994; 8168583; 8609627; 052014/0212382 та УМО2014/1244430); Сйеай бсіепсе5з/РПпагтавзеї Іпс. (7842672; 7973013; 8008264; 8012941; 8012942; 8318682; 8324179; 8415308; 8455451; 8563530; 8841275; 8853171; 8871785; 8877733; 8889159; 8906880; 8912321; 8957045; 8957046; 9045520; 9085573; 9090642 та 9139604) та (6908924; 6,949,522; 7094770; 7211570; 7429572; 7601820; 7638502; 7718790; 7772208; НЕ42015; 7919247; 7964580; 8093380; 8114997; 8173621; 8334270; 8415322; 8481713; 8492539; 8551973; 8580765; 8618076; 8629263; 8633309; 8642756; 8716262; 8716263; 8735345; 8735372; 8735569; 8759510 та 8765710); Ноїйтап І а-Коспе (6660721), Восне (6784166; 7608599, 7608601 та 8071567); Аїйо5 ВіоРпагта Іпс. (8895723; 8877731; 8871737, 8846896, 8772474; 8980865; 9012427; И52015/0105341; О52015/0011497; О5Б2гО10/0249068;
ОБ2гО12/0070411; УМ/О2015/054465; УМО2014/209979; МО2014/100505; М О2014/100498;
МО2013/142159; М/О2013/142157; МО2013/096680; УМО2013/088155; М/О2010/108135), Епапіа
Рпагтасешіісаіє (058575119; 8846638; 9085599; М/О2013/044030; У/О2012/125900), Віоїа (7268119; 7285658; 7713941; 8119607; 8415309; 8501699 та 8802840), Віосгубї Рпагтасецшііса!5 60 (7388002; 7429571; 7514410; 7560434; 7994139; 8133870; 8163703; 8242085 та 8440813), АПа
Спет, Г1/С (8889701 та УУО2015/053662), Іппібйех (8759318 та У/О2012/092484), дапе5зеп
Ргодисі5 (8399429; 8431588, 8481510, 8552021, 8933052; 900629 та 9012428), Опімегейу ої
Сеогдіа Роцпаайоп (6348587; 7307065; 7662938; 8168583; 8673926, 8816074; 8921384 та 8946244), ВЕ5 РНапта, ГІ С (8895531; 8859595; 8815829; 8609627; 7560550; О52014/0066395;
О52014/0235566; 052010/0279969; УМО2010/091386 та УУО2012/158811) Опімегейу СоПеде
Сагай Сопвзийапіз І ітйеа (МО2014/076490, УМ/О2010/081082; МО2008/062206), АспПШіоп
Рпагтасецшіісаї!5, Іпс. (М/О2014/169278 та ММО2014/169280), Состувіа! Рпагта, Іпс. (059173893),
КаїйоЇйеКе Опімегейей Іеймеп (ММО2015/158913), Сагаравзі5 (МУМО2013/090420) та Кедепіб5 з
Опімегтейу ої Міппезоїа (М/О02006/004637).
Проте, в медицині зберігається гостра необхідність в розробці терапевтичних засобів проти
НОМ, які були б безпечними, ефективними та добре стерпними. Потреба посилюється очікуванням стійкості до тих лікарських засобів. Більш ефективні противірусні засоби прямої дії можуть значно скоротити тривалість лікування та поліпшити дотримання режиму лікування та частоту ЗМК для хворих, інфікованих усіма генотипами НСУ.
Тому, метою даного винаходу є забезпечення сполук, фармацевтичних композицій, а також способів та застосувань для лікування та/або попередження інфекцій НСУМ.
Коротке розкриття даного винаходу
Виявили, що сполуки формули І, формули ІЇ, формули І, формули ІМ, формули М, формули
МІ, формули МИ та у тому числі ДВ-О-2'-дезокси-2'-а-фтор-2'-В-С-заміщені-Мб-(моно- або диметил)пуринові нуклеотиди є високоактивними проти вірусу НСМ при введенні в ефективній кількості хазяїну при необхідності цього. Хазяїном може бути людина або будь-яка тварина, що несуть вірусну інфекцію.
Нуклеотиди, що розкриваються, включають в себе нуклеотиди з наномолярною активністю у відношенні НСМ іп міго та терапевтичними індексами, які варіюють до 25000 або більше.
Дивно, що вихідні М5-(метил)іупуринові нуклеозиди сполук, що розкриваються, не були розроблені або конкретно розкриті у якості кандидатів на лікарські засоби до даного винаходу.
Наприклад, у 2010 році повідомлялося, що 3'-азидо-МУ-диметил-2,6-діамінопурин фактично не дезамінується аденозиндезаміназою протягом тривалого періоду (120 хвилин), та з цієї причини він вважався невідповідною сполукою для дериватизації у якості лікарського засобу (див., наприклад, УМО2010/091386, сторінку 86, та відповідний патент США Мо 8609627).
Однак тепер виявили, що сполуки відповідно до даного винаходу анаболізуються до 5- монофосфату Ме-заміщеного-пурину без суттєвого Ме-дезамінування, а потім анаболізуються за б-положенням з утворенням активних гуанінтрифосфатних сполук способом, який забезпечує виняткові активність та терапевтичний індекс.
Зокрема, виявили, що 5'-стабілізований фосфатний пролікарський засіб або похідна В-0-2- дезокси-2'-а-фтор-2'-В-метил-Ме-метил-2,6-діамінопуринового нуклеотиду, а також ДВ-0-2- дезокси-2'-а-фтор-2'-В-метил-Ме-диметил-2,6-діамінопуринового нуклеотиду та інші В-О-2-0-2'- а-фтор-2'-8-С-заміщені-2-модифіковані-Ме-заміщені пуринові нуклеотиди, що розкриваються нижче, є високоактивними у відношенні НСМ. Та це дивно, оскільки активність вихідного нуклеозиду В-О-2'-дезокси-2'-а-фтор-2'-В-метил-Ме-метил-2,6-діамінопурину в аналізі репліконів (ЕСво - 15,7 мікромоль) вказує на те, що він не є прийнятним для застосування у якості лікарського засобу для людини через недостатню активність (у комбінації з посиланням на
МО2010/091386, сторінка 86, та відповідним патентом США Мо 8609627, в яких стверджується, що Меб-метил-2,6-діамінопурини не дезамінуються іп мімо), однак, стабілізований рацемічний фосфатний пролікарський засіб (фосфорамідат) демонструє ЕСво - 26 наномоль (нМ) в аналізі репліконів, що є підвищенням активності щонайменше в 600 разів. Відповідний (5)- фосфорамідат демонструє ЕСво - 4 НМ, що є підвищенням активності щонайменше в 3900 разів; див. приведену нижче структуру та сполуку 5-2 в таблиці 7. З ТС5о, що перевищує сто мікромоль, сполука, таким чином, характеризується терапевтичним індексом більше 25000. Для порівняння, софосбувір характеризується ЕСво - 53 НМ, ТСво більше ста мікромоль та терапевтичним індексом більше 1920.
Нзс.
МН
М М ге т бром о ММ смн,
Ні о о
Ф НО ОС
Сполука 5-2 (таблиця 7)
Подібним чином, активність вихідного нуклеозиду В-0-2'-дезокси-2'-а-фтор-2'-В-метил-Ме- диметил-2,6-діамінопурину в аналізі репліконів (ЕСво - 10,7 мікромоль, «мкМ») вказує на те, що він також не підходить для застосування у якості лікарського засобу для людини через недостатню активність, однак, стабілізований рацемічний фосфатний пролікарський засіб (фосфорамідат) демонструє ЕСво - 12 НМ в аналізі репліконів, що є підвищенням активності більш ніж в 890 разів. Відповідний (5)-фосфорамідат (сполука 25, таблиця 7) також демонструє
ЕСво - 4 нМ, що є підвищенням активності щонайменше в 2600 разів; див. приведену нижче структуру. Крім того, сполука 25 також характеризується терапевтичним індексом більше 25000.
Нзс. ОН
М М ге т бртвеенсо о ММ мн, ні о о
Ф НО ОС
В іншому прикладі сполука ізопропіл-((Н,5)-(28,38,48,5Н8)-5-(2-аміно-6-(М-метил-М- циклопропіл-аміно)-9Н-пурин-9-іл)-4-фтор-3-гідрокси-4-метилтетрагідрофуран-2-іл)метокси)- фенокси-фосфорил)-І -аланінат демонструвала ЕСво - 7 НМ, та відповідний (5)-фосфорамідат демонстрував ЕСво - 5 НМ в аналізі репліконів; див. сполуку 27 в таблиці 7 та приведену нижче структуру.
НС. ДА
Зм
М М
Е / 2 « т бртвено (Ф) М М МН» ні о о о НО
Як зазначено вище, метаболізм /В-О-2'-дезокси-2'-а-фтор-2'-В-метил-Ме-метил-2,6- діамінопуринового нуклеозиду у вигляді фосфорамідату залучає продукування 5'-монофосфату та наступний анаболізм Ме-метил-2,6-діамінопуринівої основи з утворенням В-О-2'-дезокси-2"-а- фтор-2-В-метил-гуанінового нуклеозиду у вигляді 5-монофосфату. Потім монофосфат далі анаболізується до активної сполуки - 5-трифосфату. В-0-2'-дезокси-2'-а-фтор-2'-В-метил- гуанінтрифосфат характеризується ІСво - 0,15 мкМ у відношенні М55В полімерази НСМ 1р генотипу.
Таким чином, відповідно до одного варіанта здійснення даний винахід відноситься до
У з м річ
А.
Кк 7 о 12 го; СЛ й формули І, в якій
У являє собою МЕ'В2;
В' являє собою Сі1-Сзалкіл (у тому числі метил, етил, н-пропіл, ізо-пропіл, н-бутил, ізо-бутил, втор-бутил, трет-бутил та пентил), Сі-Свгалогеналкіл (у тому числі СНоЕ, СНЕ», СЕз, СНеСЕ:,
СР2СНз та СеоСЕз), С2-Свалкеніл, Сг2-Свалкініл, -(Со-Сгалкіл)у«Сз-Свциклоалкіл), /-(Со-
Сгалкіл)(гетероцикл), -(Со-Сгалкіл)(арил), -(Со-Сгалкіл)(гетероарил), -О825, -С(0)8ЗС (у тому числі -С(О0)СНз, -С(О)СНа.СНз-С(О)СН(СНз)2, -С(О)ОСН», -Ф(О)ОС»Нв, -(О0СзН?7, -Ф(О)ОСаНе та -Ф(О)ОС5НІ), -С(5)8ЗО або -502828, кожний з яких може бути необов'язково заміщений;
В? являє собою водень, С:-Сзалкіл (у тому числі метил, етил, н-пропіл, ізо-пропіл, н-бутил, ізо-бутил, втор-бутил, трет-бутил та пентил), Сі-Свгалогеналкіл (у тому числі СНЕ», СНЕ», СЕз,
СНоСеЕз та СеЕ2СЕз), -(Со-Сгалкіл)(Сз-Свциклоалкіл), -С(О)НЗЄ (у тому числі -С(0)СН»з, -
С(О)СнНгСНІ-С(О)СН(СНз)», -Ф(О)ОСН», -С(О)ОС»Нв, -С(О)ОСзН?7, -С(О)ОСаН» та -ФС(О)ОС5НІ), - (Со-Сгалкілу(арил), -(Со-Сгалкіл)(гетероцикл), -(Со-Сгалкіл)(гетероарил); та де щонайменше один з КЕ! та К? являє собою метил, СН»Е, СНЕ» або СЕз; (в) вав--в-3-
ВЗ являє собою водень, дз , дифосфат, трифосфат, необов'язково заміщену амінокислоту з карбонільним зв'язком або -С(О)НЗс;
ВЗА може бути вибраний з С, ОН, -О-необов'язково заміщеного арилу, -О-необов'язково заміщеного гетероарилу або необов'язково заміщеного гетероциклілу;
ВЗВ може бути вибраний з СО", ОН, необов'язково заміщеної М-зв'язаної амінокислоти або
Зо складного ефіру необов'язково заміщеної М-зв'язаної амінокислоти;
ВС являє собою алкіл, алкеніл, алкініл, -(Со-Сг)(циклоалкіл), -(Со-Сг)(гетероцикло), -(Со-
СгУарил), -(Со-Сг)(гетероарил), -О-алкіл, -О-алкеніл, -О-алкініл, -0О-(Со-С2г)(циклоалкіл),. -О-(Со-
Сг)(гетероцикло), -О-(Со-Сг)(арил) або -О-(Со-Сг)(гетероарил), кожний з яких може бути необов'язково заміщений;
В" являє собою монофосфат, дифосфат, трифосфат або стабілізований фосфатний пролікарський засіб, що включає в себе без обмеження фосфорамідат, тіофосфорамідат або будь-який інший фрагмент, який метаболізується до монофосфату, дифосфату або трифосфату іп мімо у людини-хазяїна або тварини-хазяїна; або
ВЗ та В" разом з атомами кисню, з якими вони зв'язані, можуть утворювати 3',5'-циклічний пролікарський засіб, у тому числі без обмеження 3',5'-циклічний пролікарський засіб;
В"? являє собою СНз, СНеЕ, СНР», СЕз або етиніл.
Відповідно до одного варіанта здійснення даний винахід відноситься до
У з
М Ж
А ве) о в'2
ОК формули ІЇ, в якій
У являє собою МЕ'В2;
ВА' являє собою С1-Сзалкіл (у тому числі метил, етил, н-пропіл, ізо-пропіл, н-бутил, ізо-бутил, втор-бутил, трет-бутил та пентил), Сі-Свгалогеналкіл (у тому числі СНоЕ, СНЕ», СЕз, СНеСЕ:,
СР2СНз та СеоСЕз), С2-Свалкеніл, Сг2-Свалкініл, -(Со-Сгалкіл)у«Сз-Свциклоалкіл), /-(Со-
Сгалкіл)(гетероцикл), -(Со-Сгалкіл)(арил), -(Со-Сгалкіл)(гетероарил), -О825, -С(0)8ЗС (у тому числі -С(О)СНз, -С(0)СН.СНаіІ-С(О)СН(СНЗз)2, -Ф0)ОСН», -Ф(О0)ОС2Нв, -Ф(О)0СзН?, -Ф(0)0ОСаНе та -Ф(О)ОС5НІ), -С(5)83О або -502828, кожний з яких може бути необов'язково заміщений;
В2 являє собою водень, необов'язково заміщений С1і-Сзалкіл (у тому числі метил, етил, н- пропіл, ізо-пропіл, н-бутил, ізо-бутил, втор-бутил, трет-бутил та пентил), Сі-Св5галогеналкіл (у тому числі СНЕ», СНЕ», СЕз, СНаСЕз та СЕ»СЕз), необов'язково заміщений -(Со-Сгалкіл)(Сз-
Свциклоалкіл), необов'язково заміщений -(Со-Сгалкіл)(гетероцикл), необов'язково заміщений - (Со-Сгалкіл)(арил), необов'язково заміщений --(Со-Сгалкіл)(гетероарил), -С(О)В832 (у тому числі -
С(О)СН»з, -С(О0)СНаСНіІ-С(О)СН(СНЗз)», -С(О)0СН», -Ф(О)0ОС»Н5, -С(О)ОСзНо, -Ф(О)0ОСУН» та -
С(О)ОС»НІ), -С(5)8ЗО або -5О2828: та де щонайменше один з Е" та Б? являє собою метил, СНеЕ, СНЕ» або СЕз; в) вав--в-3-
ВАЗ являє собою водень, А , дифосфат, трифосфат, необов'язково заміщену амінокислоту з карбонільним зв'язком або -С(О)Азс;
ВАЗА може бути вибраний з С, ОН, -О-необов'язково заміщеного арилу, -О-необов'язково заміщеного гетероарилу або необов'язково заміщеного гетероциклілу;
ВЗВ може бути вибраний з ОС, ОН, необов'язково заміщеної М-зв'язаної амінокислоти або складного ефіру необов'язково заміщеної М-зв'язаної амінокислоти;
ВС являє собою алкіл, алкеніл, алкініл, -(Со-Сг)(циклоалкіл), -(Со-Сг)(гетероцикло), -(Со-
СгУарил), -(Со-Сг)(гетероарил), -О-алкіл, -О-алкеніл, -О-алкініл, -0О-(Со-С2г)(циклоалкіл),. -О-(Со-
Сг)(гетероцикло), -О-(Со-Сгарил),. -О-(Со-Сг)(гетероарил), -5-алкіл, -5-алкеніл, -5-алкініл, -5- (Со-Сг)(циклоалкіл), -5-(Со-Сг)(гетероцикло), -5-(Со-Сг)(арил) або -5-(Со-Сг)(гетероарил), кожний
Зо з яких може бути необов'язково заміщений;
ВЗ являє собою алкіл, алкеніл, алкініл, -(Со-Сг)(циклоалкіл), -(Со-Сг)(гетероцикло), -(Со-
СгУарил), -(Со-Сг)(гетероарил), -О-алкіл, -О-алкеніл, -О-алкініл, -0О-(Со-С2г)(циклоалкіл),. -О-(Со-
Сг)(гетероцикло), -О-(Со-Сг)(арил) або -О-(Со-Сг)(гетероарил), кожний з яких може бути необов'язково заміщений;
В" являє собою монофосфат, дифосфат, трифосфат або стабілізований фосфатний пролікарський засіб, що включає в себе без обмеження фосфорамідат, тіофосфорамідат або будь-який інший фрагмент, який метаболізується до монофосфату, дифосфату або трифосфату іп мімо у людини-хазяїна або тварини-хазяїна; або
ВЗ та В" разом з атомами кисню, з якими вони зв'язані, можуть утворювати 3',5'-циклічний пролікарський засіб, у тому числі без обмеження 3,5'-циклічний пролікарський засіб;
В: являє собою С1-Сзалкіл (у тому числі метил, етил, н-пропіл, ізо-пропіл, н-бутил, ізо-бутил, втор-бутил, трет-бутил та пентил), Сі-Согалогеналкіл (у тому числі СНЕ», СНЕ», СЕз, СНоСЕ: та
СеСеЕз), Сг-Свалкеніл, Сг-Свалкініл, -(Со-Сгалкіл)(Сз-Сециклоалкіл), -(Со-Сгалкілу(гетероцикл), - (Со-Сгалкілуарил), -(Со-Сгалкіл)(гетероарил), -0Н825, -С(О0)НЗЄ (у тому числі -С(О)СН»з, -
С(О)СнНгСНІ-С(О)СН(СНз)», -Ф(О)0ОСН», -С(О)ОСеНв, -Ф(О)ОСзін?, -С(О)ОСаН» та -С(О)ОС5НІ), -
С(5)8ЗО або -502Н828, кожний з яких може бути необов'язково заміщений;
В являє собою водень, необов'язково заміщений С:-Сзалкіл (у тому числі метил, етил, н- пропіл, ізо-пропіл, н-бутил, ізо-бутил, втор-бутил, трет-бутил та пентил), Сі-Свгалогеналкіл (у тому числі СНЕ», СНЕ», СЕз, СНаСЕз та СЕР»2СЕз), необов'язково заміщений -(Со-Сгалкіл)(Сз-
Свциклоалкіл), необов'язково заміщений -(Со-Сгалкіл)(гетероцикл), необов'язково заміщений - (Со-Сгалкіл)(арил), необов'язково заміщений --(Со-Сгалкіл)(гетероарил), -С(О) ВЗ (у тому числі -
С(О)сСНз, -С(О0)СННаІ-С(О)СН(СНз)», -С(О)ОСН», -Ф(0)ОС»Н5, -С(О0)ОСОзіН?, -Ф(О)ОСЯН»о та -
С(ООС5НІ), -Ф(5)8ЗО або -502828; або
В» та К9 разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, можуть утворювати гетероциклічне кільце;
В"? являє собою СНз, СНеЕ, СНР», СЕз або етиніл; 822 являє собою СІ, Вг, Е, СМ, Мз, Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, Сго-Свалкініл, -(С1-Сгалкіл)(Сз-
Свециклоалкіл), -(Со-Сгалкіл)(Сз-Свгетероцикл), -(Со-Сгалкіл)(арил), -(Со-Сгалкіл)(гетероарил); -ОМНО(-00НЗ, -МНОВ?, -0Н, -5825, -МН(СНг)-аАМ(Н2б)», -МНМНАгб, -М-МА?, О- чмне(смниМнНВ-", -МНне(5)МНМНВг, -С(О)МНМНЗг, -МА2"5О»гВгВ, -502М82Вг», -С(О)МА2 Ве», - (Ф,; вон бог, -5О»Нг», х ; -»РІОДН(ОВ2»), -Р(Ф(ОВ82)(0Н839),. -Р(ІОХОВ22) (МАО) або -
МАН; наприклад, у тому числі без обмеження наступними варіантами здійснення хлор, бром, фтор, ціано, азидо, етил, н-пропіл, ізо-пропіл, н-бутил, ізо-бутил, втор-бутил, трет-бутил та н- пентил, 1,1-диметилпропіл, 2,2-диметилпропіл, З-метилбутил, 1-метилбутил, 1-етилпропіл, вініл, аліл, 1-бутиніл, 2-бутиніл, ацетиленіл, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, -(СНг)-циклопропіл, -(СНег)-циклобутил, -(СН2г)-циклопентил, -(СНг)-циклогексил, азиридин, оксиран, тіїран, азетидин, оксетан, тієтан, піролідин, тетрагідрофуран, тіолан, піразолідин, піперидин, оксан, тіан, -(СНг)-азиридин, -(СНег)-оксиран, -(СНг)-тіїіран, -(СНг)- азетидин, -(СНег)-оксетан, -(СНг)-тіетан, -(СНг)-піролідин, -(СНг)- тетрагідрофуран, -(СНг)-тіолан, -(Сн»е)-піразолідин, -(СНег)-піперидин, -(СНг)-оксан, -(СНг)-тіан, феніл, піридил, -ОМНО(-О)ОСН», -ОМНО(-Ф0ОСНоСН», -МНОН, МНОСснН», -ОСНз, ОСеН5, -ОРИ, ОСН2РИ, -5СНз, -5С2Н5в, -ЗРИ,
ЗСНегРИ, -МН(СНг)25МН», -«МН(СН2г) а М(СНз)»2, -МНМН», -МНМНеС Нз, -М-МН, -М-МОНз, -М-МСНегСНа5, - 0 МНес)МнМн», -МНО(5)МНМН», -С(О)МНМН»г, -МНБО»СНз, -МНЗО»2СНеаСН», -502МНеОН», -
ЗО2М(СНЗз)2г, -С(О)МН», -С(О)МНеОНз, -С(О)М(СНзі)г, -«СО»СНз, -СО2СНеСнНз, -СО2РИ, -«СО2СНеРНИ, - о, о, не всн,
ЗО2СНз, -502СНа2СНз, -502РИ, -502СНеРИ, ; ; "-Р(О)Н(ОН), -
РІОН(ОСН:шІ) -РІОХОНУОН), -РІОХОНУОСН:І) -Р(ІОХОСНЗМОСН») -Р(ІОХОНУМН»), С -
РІОХОНУМНСН»), -Р(ІОХОН)ІМ(СНз)», -МНО(О)СН:і, -МНО(О)СН»СН:І, -МНО(ОСН(СНЗз)2, ОО - МНе(фФюснН», -МНЕ(ООСНеСН 5, -МНЕС(ООСН(СН 5)», -МНЕ(ОО0ОСНеСНесН 5», -
МНеТсФхсСсн.нНснНснН:» та -ЧЖСНС(ООСН.СНСНСНоСН .;
ВЗ являє собою Сі-Свалкіл, -(Со-Сгалкіл)(Сз-Свциклоалкіл), -(Со-Сгалкіл)(гетероцикл)-(Со- галкіл)(арил) або -(Со-Сгалкіл)(гетероарил), кожний з яких може бути необов'язково заміщений;
В являє собою водень, Сі-Свалкіл, -(С1-Сгалкіл)у«Сз-Свциклоалкіл), -(С1-Сгалкіл)(Сз- Сегетероцикл), -(Со-Сгалкіл)ух(арил) або -(Со-Сгалкіл)у(гетероарил), при цьому, за виключенням водню, кожен з них може бути необов'язково заміщений;
В? являє собою водень, Сі-Свалкіл, Сг2-Свалкеніл, Сг2-Свалкініл, -(Со-Сгалкіл)(Сз-
Сециклоалкіл), -(Со-Сгалкіл)(Сз-Свгетероцикл), -(Со-Сгалкіл)(арил) або -(Со-
Сгалкілугетероарил), при цьому, за виключенням водню, кожен з них може бути необов'язково заміщений;
Вб незалежно вибраний з водню, Сі-Свалкіл, --(Со-Сгалкіл)ух«Сз-Свциклоалкіл), -(Со-
Сгалкілугетероцикл), -(Со-Сгалкіл)(арил) або -(Со-Сгалкіл)хугетероарил), при цьому, за виключенням водню, кожен з них може бути необов'язково заміщений;
В2" являє собою водень або необов'язково заміщений С.1-Св алкіл; 5О В28 являє собою Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, Со-Свалкініл, -(«Со-Сгалкілу/Сз-Свциклоалкіл), -(Со-
СгалкілухСз-Севгетероцикл), -(Со-Сгалкіл)(арил) або -(Со-Сгалкіл)(гетероарил), кожний з яких може бути необов'язково заміщений;
В? являє собою водень, Сі-Свалкіл, Сг2-Свалкеніл, Сг2-Свалкініл, -(Со-Сгалкіл)(Сз-
Сециклоалкіл), -(Со-Сгалкіл)(Сз-Свгетероцикл), -(Со-Сгалкіл)(арил) або -(Со-Сгалкіл)(гетерсарил), при цьому, за виключенням водню, кожен з них може бути необов'язково заміщений; або
В? та 229 разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, можуть утворювати гетероциклічне кільце; дзо являє собою водень, С:-Свалкіл, С2-Свалкеніл, Со-Свалкініл, -(Со-
Сгалкіл)ууСзСеєциклоалкіл), /-(Со-Сгалкіл)(Сз-Свгетероцикл), -(Со-Сгалкіл/ларил) або /-(Со-
Сгалкілугетероарил), при цьому, за виключенням водню, кожен з них може бути необов'язково заміщений; або
Ве та 139 можуть бути зв'язані разом з утворенням гетероциклічного кільця; х дорівнює 1, 2 або 3.
Метаболізм В-0-2'-дезокси-2'-а-фтор-2'-В-метил-Ме-диметил-2,6-діамінопуринового нуклеотиду передбачає як утворення трифосфату В-0-2'-дезокси-2'-а-фтор-2'-В-метил-Ме- диметил-2,6-діамінопуринового нуклеозиду, так і утворення відповідного трифосфату гуанінового нуклеозиду. Див. схеми 2 та 3. 2-Дезокси-2'-а-фтор-2'-8-С-заміщені-Ме-заміщені-2,6-діамінопуринові нуклеотиди можуть бути далі заміщені за Ме-положенням шляхом алкілування або ацильовані, що може модифікувати ліпофільність, фармакокінетичні показники та/або націлювання нуклеотиду на печінку. Виявили, що 2'-дезокси-2'-а-фтор-2'-В-С-заміщені-Ме-заміщені-2,6-діамінопуринові нуклеотиди, модифіковані за 2-положенням діамінопурину, можуть бути деалкільовані або деацильовані ферментами печінки з подальшим підвищенням специфічності нуклеотидних похідних як іп міїго, так і іп мімо, якщо тільки М2-аміногрупа не замінена іншим фрагментом, як описується у даному документі, таким як фтор. Наприклад, фосфорамідат нуклеозиду - фосфорамідат 2'-дезокси-2'-а-фтор-2'-В-метил-Ме-метил-Мб-метил-2,6-діамінопуринового нуклеозиду деалкілюється до фосфорамідату 2'-дезокси-2'-а-фтор-2'-В-метил-М5-метил-2,6- діамінопуринового нуклеозиду при інкубації з фракцією 59 печінки людини іп міго до 60 хвилин, ці умови імітують іп мімо умови. Відповідно до одного варіанта здійснення модифікації М? будуть підвищувати клітинну проникність та націлювання на печінку.
Незважаючи на об'єм літератури про противірусні нуклеозиди та подані патентні документи
Зо 5'-стабілізована фосфатна похідна 2'-дезокси-2'-а-фтор-2'-В-метил-Ме-метил-2,6- діамінопуринового нуклеозиду, 2'-дезокси-2'-а-фтор-2'-В-метил-Ме-диметил-2,6- діамінопуриновий о нуклеозид та інші похідні /В-0-2-О-2'-а-фтор-2'-8-С-заміщеного-2- модифікованого-М5-заміщеного пуринового нуклеозиду, що описуються у даному документі, не були конкретно розкриті, а також не були описані їх позитивні ефекти.
Якщо не зазначено інше, сполуки, що описуються у даному документі, представлені в В-О- конфігурації. Подібним чином, при фосфорамідній або тіофосфорамідатній формі амінокислотна частина може мати /- або О-конфігурацію. Відповідно до альтернативного варіанта здійснення сполуки можуть бути представлені в ВД-І-конфігурації. Подібним чином, будь-яка група замісників, яка характеризується хіральністю, може бути представлена у рацемічній, енантіомерній, діастереомерній формі або будь-якій їх суміші. Якщо фосфорамідат, тіофосфорамідат або інший стабілізований пролікарський засіб, що містить фосфор, у якому фосфор характеризується хіральністю, застосовують у якості К"-стабілізованого фосфатного пролікарського засобу, то вони можуть бути забезпечені у вигляді К або 5 хіральної фосфорної похідної або їх суміші, у тому числі рацемічної суміші. Усі комбінації цих стереоконфігурацій включені до даного винаходу, що описується у даному документі.
Отже, даний винахід відноситься до сполуки формули І-МИ або до її фармацевтично прийнятної композиції, солі або пролікарського засобу, що описуються у даному документі,
У го
М М МН»
А. і5е) о ': ов формула І.
Відповідно до одного конкретного варіанта здійснення вихідний нуклеозид, тобто нуклеозид, в якому Б" являє собою водень, та 5'-положення, таким чином, містить гідроксильну групу, фактично не дезамінується аденозиндезаміназою за умов, які імітують іп мімо оточення (наприклад, навколишню температуру та водний фізіологічний рН), протягом періоду 7 хвилин, хвилин, 30 хвилин, 60 хвилин або 120 хвилин. Якщо не зазначено інше, часовий період становить 30 хвилин. Відповідно до даного варіанта здійснення термін «фактично не дезамінується» означає, що вихідна сполука не перетворюється на відповідну гуанінову похідну 10 або 6б-оксопохідну у кількості, достатній для забезпечення терапевтичного ефекту іп мімо.
Сполуки, способи та композиції призначені для лікування хазяїна, інфікованого вірусом НСМ, шляхом введення ефективної кількості сполуки або її фармацевтично прийнятної солі.
Сполуки та композиції також можуть бути застосовані для лікування споріднених станів, таких як стани, які супроводжуються наявністю антитіл проти НСМ та антигенів, спричинене вірусом хронічне запалення печінки, злоякісна пухлина печінки, спричинена запущеним гепатитом С, цироз, хронічний або гострий гепатит С, блискавичний гепатит С, хронічний персистувальний гепатит С та стомлення, спричинене утворенням антитіл проти НСУ. Сполука або склади, які включають в себе сполуки, також можуть бути застосовані профілактично для попередження або обмеження прогресування клінічної хвороби у індивідуумів з наявністю антитіл проти НСУ або наявністю антигенів, або у тих, що зазнали впливу вірусу гепатиту С.
Відповідно до іншого варіанта здійснення розкриті сполуки формули Іа:
У о м річ
А
КЕ 7 о ов ОЗ формула Іа, в якій
У, ВЗ та В" визначені вище.
Відповідно до одного варіанта здійснення формули Іа ЕЗ являє собою водень.
Відповідно до одного варіанта здійснення формули Іа, якщо У являє собою МЕ'В2, В' являє
Ко) собою метил, та К2 являє собою водень.
Відповідно до одного варіанта здійснення формули Іа, якщо У являє собою МЕН, обидва
В" та К2 являють собою метил.
Відповідно до одного варіанта здійснення формули Іа, якщо М являє собою МК'В2, В' являє собою метил, та К2 являє собою циклопропіл.
Відповідно до іншого варіанта здійснення розкриті сполуки формули Ір:
м
М
« т
ХК.
М М МН»
А що о ов в
Н формула ІБ, в якій
У, ВЗ та В" визначені вище.
Відповідно до одного варіанта здійснення формули ІБ ЕЗ являє собою водень.
Відповідно до одного варіанта здійснення формули ІБ, якщо У являє собою МЕ В, В' являє собою метил, та Кг являє собою водень.
Відповідно до одного варіанта здійснення формули ІБ, якщо М являє собою МК'В2, обидва
В' та Бе являють собою метил.
Відповідно до одного варіанта здійснення розкриті сполуки формули ІІ:
У
М
С т
М ра в
А і) о в'? го); СДН З формула ІЇ, в якій
У, ВУ, ВУ, В": та КЕ? визначені вище.
Відповідно до іншого варіанта здійснення розкриті сполуки формули Іа:
У
М с т
М ра в
А
Кк 7 о сн ов Е з формула Па, в якій
У, ВУ, В" та К22 визначені вище.
Відповідно до іншого варіанта здійснення розкриті сполуки формули Ір:
У о
М ра в
А і) о го ЗІ
Н формула ПІБ, в якій
У, ВУ, В" та К22 визначені вище.
Відповідно до одного варіанта здійснення розкриті сполуки формули ПП:
У
М й
Т ОХ в | в; М 4 в22 м. вх да | 9) 7 сожЖж ок в'? 10 Ов Е формула ПІ, в якій змінні М, 23, В", ВВ, За, ВУ, ІД'Я, ІД!2 та 222 розкриті в даному описі.
Відповідно до одного варіанта здійснення розкриті сполуки формули ІМ:
У
М чу М і С во | о М 4 в м. о А ТУв--о да | 9) сов ок ? СНУ ов є формула ІМ, в якій змінні У, 23, В", В8, Вта, ДеЬ, ВД/о та 222 розкриті в даному описі.
Відповідно до одного варіанта здійснення розкриті сполуки формули У:
У
М ех М
Її Фе во | І; М 4 в м. в А ТУв--о да | 9) сов'ї Ов
ОВ
Н формула М, в якій змінні М, 23, В", ВВ, За, ДУ, ВД'о та 222 розкриті в даному описі.
Відповідно до одного варіанта здійснення розкриті сполуки формули МІ:
У
М
« т
А
М М МН»
А. ів) о 2
Ов в формула МІ, в якій
В" являє собою галоген (зокрема, Е або СІ), ОБ, Мз, МНе або СМ; та змінні У, З, В" та В": розкриті в даному описі.
Відповідно до одного варіанта здійснення розкриті сполуки формули МІ:
У
М
С т
М ра в
А. ів) о в/'2
Ов в формула МІЇ, в якій змінні У, 23, ВУ, В"? та ЕЕ" розкриті в даному описі.
Фосфор в будь-який з наведених вище формул може бути хіральним ії, таким чином, може бути представлений у вигляді К- або 5-енантіомера або їх суміші, у тому числі рацемічної суміші.
Сполуку 5 розподіляли на енантіомерні сполуки 5-1 та 5-2. Сполуку 5-2 також отримували за допомогою хірального синтезу та позначали як сполуку 24.
Відповідно до одного варіанта здійснення сполуки, способи та композиції призначені для лікування хазяїна, що інфікований вірусом гепатиту С ж або що зазнав впливу такого, як описується у даному документі. Сполуки відповідно до даного винаходу можуть бути введені в ефективній кількості окремо або у комбінації з іншим лікарським засобом проти НСМ для лікування інфікованого хазяїна. Відповідно до деяких варіантів здійснення корисно вводити комбінацію лікарських засобів, які модулюють один і той же шлях або різні шляхи або інгібують іншу мішень у вірусі. Якщо В-О-2'-О0-2'-а-фтор-2-В-С-заміщені-2-модифіковані-М5-заміщені пуринові нуклеотиди, що розкриваються, є інгібіторами М55В полімерази, корисно вводити хазяїну сполуку у комбінації з інгібітором протеази, таким як інгібітор М53/4А протеази (наприклад, телапревір (ІпсімекФ), боцепревір (місігеїй5"М), симепревір (Оїузіо"М) або паритапревір, або інгібітор М55БА (наприклад, омбітасвір). Сполуки відповідно до даного винаходу також можна вводити у комбінації із структурно відмінним інгібітором М55вВ полімерази, таким як інша сполука, що описується у даному документі вище або нижче, у тому числі Зомаїді? компанії Сіїєаа. Сполуки відповідно до даного винаходу також можна вводити у комбінації з інтерфероном альфа-2а, який може бути пегільованим або іншим чином модифікованим, та/або з рибавірином.
В-0-2-О0-2'-а-фтор-2'-8-С-заміщені-2-модифіковані-Ме-заміщені пуринові нуклеотиди відповідно до даного винаходу, як правило, вводяться перорально, наприклад, у формі пігулки або таблетки, но можуть вводитися іншим шляхом, який визначає лікуючий лікар, у тому числі внутрішньовенним, черезшкірним, підшкірним, місцевим, парентеральним або іншим прийнятним шляхом.
Коротке розкриття графічних матеріалів
На фіг. 1 представлено просту хроматограму напівпрепаративного хроматографування, що ілюструє поділ стереоіїзомерів сполуки 5 з використанням колонки РПепотіпех І па, як розкривається в прикладі 9. По осі у показані мА, а по осі х показані вимірювання в хвилинах.
На фіг. 2 представлено графік кривих інгібування реплікації НСМ для сполуки 5-2 (таблиця 7) та софосбувіру. Сполука 5-2 характеризується ЕСво - 4 нМ, ТСво, що перевищує сто мікромоль, та терапевтичним індексом більш ніж 25000. Софосбувір характеризується ЕСво - 53 НМ, ТСво, що перевищує сто мікромоль, та терапевтичним індексом більш ніж 1920. По осі у показано вірусний контроль, а по осі х - концентрацію лікарського засобу в мкМ.
Зо На фіг. 2 представлено графік кривих інгібування реплікації НСМ для сполуки 25 (таблиця 7) та софосбувіру. Як описується в прикладі 27, сполука 25 характеризується ЕСво - 4 НМ, ТСво, що перевищує 100 мкМ, та терапевтичним індексом більш ніж 25000. Софосбувір характеризується ЕСво - 53 НМ, ТСво, що перевищує сто мікромоль, та терапевтичним індексом більш ніж 1920. По осі у показано вірусний контроль, а по осі х - концентрацію лікарського засобу в мкМ.
На фіг. 4 представлено порівняння у межах аналізу активності у відношенні НСМ для сполук 5-2, 25, 27 (таблиця 7) та софосбувіру. По осі у показано вірусний контроль, а по осі х - концентрацію лікарського засобу в мкМ. Див. приклад 27.
На фіг. 5 представлено графік, який показує стабільність сполук 5-2, М"-ацетату сполуки 5-2,
Ме-бутирату сполуки 5-2, Ме--метильної похідної сполуки 5-2 та Ме-н-пентилкарбамату сполуки 5- 2 в організмі людини. По осі х показано час інкубації, виміряний у хвилинах, а по осі у показано вимірювання вихідної сполуки, що залишилася, у відсотках.
На фіг. 6 представлено графік, що демонструє іп міго залежність від часу деалкілування фосфорамідату 2'-дезокси-2'-а-фтор-2'-В-метил-Ме-метил-Мб-метил-2,6-діамінопуринового нуклеозиду до фосфорамідату 2'-дезокси-2'-а-фтор-2'-В-метил-Мб-метил-2,6-діамінопуринового нуклеозиду у присутності фракції 59 печінки людини. По осі х показано вимірювання в хвилинах, а по осі у представлено вимірювання концентрації сполуки, що залишилася, в нМ.
На фіг. 7 представлено графік, що демонструє стабільність сполук 5-2, Ме-ацетату сполуки 5-2, Ме-бутирату сполуки 5-2, Ме-метильної похідної сполуки 5-2 та Ме-н-пентилкарбамату сполуки 5-2 у присутності фракції 59 печінки людини. По осі х показано вимірювання в хвилинах, а по осі у показано вимірювання вихідної сполуки, що залишилася, у відсотках.
На фіг. 8 показані переважні метаболіти сполуки 25, що утворилися в гепатоцитах людини.
По осі х показано час інкубації в годинах. По осі у показано внутрішньоклітинну концентрацію в пмоль/1052 клітин. Див. приклад 33.
На фіг. 9 показані переважні метаболіти сполуки 27, що утворилися в гепатоцитах людини.
По осі х показано час інкубації в годинах. По осі у показано внутрішньоклітинну концентрацію в пмоль/105 клітин. Див. приклад 33.
На фіг. 10 показані переважні метаболіти сполуки 5-2, що утворилися в гепатоцитах людини.
По осі х показано час інкубації в годинах. По осі у показано внутрішньоклітинну концентрацію в 60 пмоль/105 клітин. Див. приклад 33.
На фіг. 11 представлено графік, що демонструє шляхи активації для сполук 25, 27 та 5-2. Як можна бачити, сполуки 25, 27 та 5-2 перетворюються на їх відповідні монофосфатні аналоги, які потім метаболізуються до спільного МР аналога - монофосфату В-О-2'-дезокси-2'-а-фтор-2'-р- метил-гуаніну. Монофосфат потім постадійно фосфорилюється до активного трифосфату - трифосфату В-О-2'-дезокси-2'-а-фтор-2-В-метил-гуаніну. Див. приклад 33.
Детальне розкриття даного винаходу
Даний винахід, що розкривається у даному документі, відноситься до сполуки, способу та композиції для лікування інфекцій у людей та інших тварин-хазяїв вірусу НСМ або для впливу на таких, при цьому передбачається введення ефективної кількості сполуки формул І-МІЇ, що описуються у даному документі, або її фармацевтично прийнятних солі або пролікарського засобу, необов'язково в фармацевтично прийнятному носії. Сполуки відповідно до даного винаходу або мають противірусну активність, або метаболізуються до сполуки, яка проявляє таку активність.
Сполуки та композиції також можуть бути застосовані для лікування станів, що пов'язані з впливом вірусу НСМ або виникають у результате такого. Наприклад, активна сполука може бути застосована для лікування станів, які супроводжуються наявністю антитіл проти НСМ та антигенів, спричиненого вірусом хронічного запалення печінки, злоякісної пухлини печінки, спричиненої запущеним гепатитом С, цирозу, хронічного або острого гепатиту С, блискавичного гепатиту С, хронічного персистувального гепатиту С та стомлення, спричиненого утворенням антитіл проти НОМ. Відповідно до одного варіанта здійснення сполуки або склади, які включають в себе сполуки, також можуть бути застосовані профілактично для попередження або сповільнення прогресування клінічної хвороби у індивідуумів з наявністю антитіл проти НСУ або наявністю антигенів, або тих, що зазнали впливу вірусу гепатиту С.
Зокрема, виявили, що 5'-стабілізований фосфатний пролікарський засіб або похідна В-О-2- дезокси-2'-а-фтор-2'-В-метил-Ме-метил-2,6-діамінопуринового нуклеотиду, а також ДВ-0-2- дезокси-2'-а-фтор-2'-В-метил-Ме-диметил-2,6-діамінопуриновий нуклеотид та інші В-О-2'-О-27-а- фтор-2'-В-С-заміщені-2-модифіковані-Мб-заміщені пуринові нуклеотиди, що розкриваються нижче, є високоактивними у відношенні НСМ. | це дивно, оскільки активність вихідного нуклеозиду В-О-2'-дезокси-2'-а-фтор-2'-В-метил-Ме-метил-2,6-діамінопурину в аналізі репліконів
Зо (ЕСво - 15,7 мікромоль) вказує на те, що він не є прийнятним для застосування у якості лікарського засобу для людини через недостатню активність, однак, стабілізований фосфатний пролікарський засіб (фосфорамідат) демонструє ЕСво - 26 наномоль в аналізі репліконів, що є підвищенням активності щонайменше в 870 разів. Подібним чином, активність вихідного нуклеозиду /В-О-2'-дезокси-2'-а-фтор-2'-В-метил-Мб-диметил-2,б-діамінопурину в аналізі репліконів (ЕСво - 10,7 мікромоль, «мкМ») вказує на те, що він також не підходить для застосування у якості лікарського засобу для людини через недостатню активність, однак, стабілізований фосфатний пролікарський засіб (фосфорамідат) демонструє ЕСбо - 12 наномоль («НМ») в аналізі репліконів, що є підвищенням активності більш ніж в 1300 разів.
Незважаючи на об'єм літератури про противірусні нуклеозиди та подані патентні документи 5'-стабілізована фосфатна похідна 2'-дезокси-2'-а-фтор-2'-В-метил-Ме-метил-2,6- діамінопуринового нуклеозиду, 2'-дезокси-2'-а-фтор-2'-В-метил-Ме-диметил-2,6- діамінопуриновий о нуклеозид та інші похідні /В-0-2-О-2'-а-фтор-2'-8-С-заміщеного-2- модифікованого-М5-заміщеного пуринового нуклеозиду, що описуються у даному документі, не були конкретно розкриті.
Якщо не зазначено інше, сполуки, що описуються у даному документі, представлені в В-О- конфігурації. Відповідно до альтернативного варіанта здійснення сполуки можуть бути представлені в ВД-І-конфігурації Подібним чином, будь-яка група замісників, яка характеризується хіральністю, може бути представлена у рацемічній, енантіомерній, діастереомерній формі або будь-якій їх суміші. Якщо фосфорамідат, тіофосфорамідат або інший стабілізований пролікарський засіб, що містить фосфор, у якому фосфор характеризується хіральністю, застосовують у якості Р"-стабілізованого фосфатного пролікарського засобу, то вони можуть бути забезпечені у вигляді К або 5 хіральної фосфорної похідної або їх суміші, у тому числі рацемічної суміші. Амінокислота фосфорамідату або тіофосфорамідату може бути в І- або ЮО-конфігурації або їх суміші, у тому числі рацемічній суміші. Усі комбінації цих стереоконфігурацій включено в даний винахід, що описується у даному документі.
Даний винахід передбачає наступні ознаки: (а) сполука формул І-МІЇ, що описується у даному документі, та її фармацевтично прийнятні солі та пролікарські засоби; бо (б) сполука формул І-МІЇ, що описується у даному документі, та її фармацевтично прийнятні солі та пролікарські засоби для застосування у лікуванні або профілактиці інфекції вірусу гепатиту С; (с) застосування сполуки формул І-МІЇ, що описується у даному документі, та її фармацевтично прийнятних солей та пролікарських засобів у виготовленні медикаменту для лікування інфекції вірусу гепатиту С; (4) спосіб виготовлення медикаменту, призначеного для терапевтичного застосування при лікуванні інфекції вірусу гепатиту С, що характеризується тим, що у виготовленні застосовують сполуку формул І-МІЇ, що описується у даному документі; (є) фармацевтичний склад, що містить ефективну для лікування хазяїна кількість сполуки формул І-МІЇ або її фармацевтично прийнятної солі або пролікарського засобу разом з фармацевтично прийнятним носієм або розріджувачем; () сполука формул І-МІИЇ, що описується у даному документі, при відсутності, по суті, стереоізомерів сполуки, що описується, або виділена, по суті, з інших хімічних сполук; та (9) процеси отримання терапевтичних продуктів, які містять ефективну кількість сполуки формул І-МІЇ, що описується у даному документі.
І. 2'-Дезокси-2'-а-фтор-2'-8-С-заміщені-2-модифіковані-Ме-заміщені пуринові нуклеотиди відповідно до даного винаходу
Активними сполуками відповідно до даного винаходу є такі сполуки, які зображені, наприклад, за допомогою формули І, що можуть бути забезпечені у вигляді їх фармацевтично прийнятної композиції, солі або пролікарського засобу:
У з
М ри
А і) о '? го); СІ формула І, в якій
У являє собою МЕ'В2;
ВА' являє собою С1-Сзалкіл (у тому числі метил, етил, н-пропіл, ізо-пропіл, н-бутил, ізо-бутил, втор-бутил, трет-бутил та пентил), Сі-Свгалогеналкіл (у тому числі СНоЕ, СНоЕ, СЕз, СНеСЕ:,
СР2СНз та СеоСЕз), С2-Свалкеніл, Сг2-Свалкініл, -(Со-Сгалкіл)у«Сз-Свциклоалкіл), /-(Со-
Сгалкіл)хгетероцикл), -(Со-Сгалкіл/у(арил), -(Со-Сгалкіл)(гетероарил), -О825, -С(0)83С (у тому числі -С(О0)СНз, -С(О)СНа.СНз-С(О)СН(СНз)2, -С(О)ОСН», -Ф(О)ОС»Нв, -(О0СзН?7, -Ф(О)ОСаНе та -Ф(О)ОС5НІ), -С(5)83О або -502828, кожний з яких може бути необов'язково заміщений;
В2 являє собою водень, необов'язково заміщений С1і-Сзалкіл (у тому числі метил, етил, н- пропіл, ізо-пропіл, н-бутил, ізо-бутил, втор-бутил, трет-бутил та пентил), Сі-Св5галогеналкіл (у тому числі СНЕ», СНоЕ, СЕз, СНа.СЕз та СЕ»СЕз), необов'язково заміщений -(Со-Сгалкіл)(Сз-
Свциклоалкіл), необов'язково заміщений -(Со-Сгалкіл)(гетероцикл), необов'язково заміщений - (Со-Сгалкіл)(арил), необов'язково заміщений --(Со-Сгалкіл)(гетероарил), -С(О) 832 (у тому числі - сС(О)СН»з, -С(О0)СНа.СНіІ-С(О)СН(СНз)», -С(О)0СН», -Ф(О)0ОС»Н5, -С(О)ОСзНо, -Ф(О)0ОСУН» та -
С(ООС5НІ), -С(5)839 або -5О2828; та де щонайменше один з Е" та Б? являє собою метил, СНеЕ, СНЕ» або СЕз; (в) взв-Б-Ї-
ВЗ являє собою водень, ЗА » дифосфат, трифосфат, необов'язково заміщену амінокислоту з карбонільним зв'язком або -С(О)Азс;
ВАЗА може бути вибраний з С, ОН, -О-необов'язково заміщеного арилу, -О-необов'язково заміщеного гетероарилу або необов'язково заміщеного гетероциклілу;
ВЗВ може бути вибраний з ОС", ОН, необов'язково заміщеної М-зв'язаної амінокислоти або складного ефіру необов'язково заміщеної М-зв'язаної амінокислоти;
ВС являє собою алкіл, алкеніл, алкініл, -(Со-Сг)(циклоалкіл), -(Со-Сг)(гетероцикло), -(Со-
СгУарил), -(Со-Сг)(гетероарил), -О-алкіл, -О-алкеніл, -О-алкініл, -0О-(Со-С2г)(циклоалкіл),. -О-(Со- Сгугетероцикло), -О-(Со-Сг)х(арил) або -О-(Со-Сг)(гетероарил), кожний з яких може бути необов'язково заміщений;
В" являє собою монофосфат, дифосфат, трифосфат або стабілізований фосфатний пролікарський засіб, що включає в себе без обмеження фосфорамідат, тіофосфорамідат або будь-який інший фрагмент, який метаболізується до монофосфату, дифосфату або трифосфату іп мімо у людини-хазяїна або тварини-хазяїна; або
ВЗ та АК разом з атомами кисню, з якими вони зв'язані, можуть утворювати 3',5'-циклічний пролікарський засіб, у тому числі без обмеження 3,5'-циклічний пролікарський засіб;
В"? являє собою СНз, СНеЕ, СНР», СЕз або етиніл.
Стабілізований фосфатний пролікарський засіб являє собою будь-який фрагмент, який може доставлять моно-, ди- або трифосфат.
Відповідно до іншого варіанта здійснення розкриті сполуки формули Іа:
У
М
« т
А
М М МН»
А
Кк 7 о сн ов3в 7 формула Іа, в якій
У, ВЗ та КЕ" визначені вище.
Відповідно до іншого варіанта здійснення розкриті сполуки формули Ір:
У
М
« т
А
М М МН»
А ко о го); СІ
Н формула ІБ, в якій
У, ВЗ та В" визначені вище.
Зо Відповідно до іншого варіанта здійснення сполука являє собою сполуку формули Іс:
У во
Т АХ у Ї ша
ТУв---о да | ІФ) сов'є ов! пе го); СЛ формула Іс, в якій
В' являє собою водень, Сі-валкіл; Сз7циклоалкіл; гетероарил, гетероциклічний радикал або арил, який включає в себе без обмеження феніл або нафтил, де феніл або нафтил необов'язково заміщені С.:-валкілом, Сгвалкенілом, Сг-валкінілом, С:-валкокси, Е, СІ, Вг, І, нітро, ціано, Сі-вєгалогеналкілом, -М(А7)2, Сі-єациламіно, МНЗО»С:-валкілом, -502М(87)2, СОВ" та -
ЗО2С:-валкілом; (К7 незалежно являє собою водень або Сі-валкіл; К7 являє собою -ОВ" або -
МА);
В? являє собою водень, С-валкіл, або На, або ВР» та КЗ обидва являють собою (СНг)п таким чином, що утворюють циклічне кільце, яке містить суміжні атоми М та С; де п дорівнює 2-4;
ВЗа та Вт» (ї) незалежно вибрані з водню, С:-валкілу, циклоалкілу, -(СНг)«((МАУ)», Сч- вгідроксіалкілу, -СНаЗН, -(СнНг)2»5(О)(Ме, / -«"СНг)ізМНО(-МН)МН», (1 Н-індол-З-іл)уметилу, (1Н- імідазол-4-ілуметилу, -"(СНг)сСОВ", арилу та арил(Сі-залкілу)-, арильні групи необов'язково можуть бути заміщені групою, вибраною з гідроксилу, С:-валкілу, Сі-валкокси, галогену, нітро та ціано; (ії) ВУа та В?» обидва являють собою С валкіл; (ії) 82 та Ве» обидва являють собою (Сіг)» таким чином, що утворюють спірокільце; (ім) Ва являє собою водень, та Р?» і ЕЗ обидва являють собою (СНг)п таким чином, що утворюють циклічне кільце, яке містить суміжні атоми М та С, (м)
ВР» являє собою водень, та На і 28 обидва являють собою (СНг)п таким чином, що утворюють циклічне кільце, яке містить суміжні атоми М та С, де с дорівнює 1-6, п дорівнює 2-4, г дорівнює 2-5, та в якій КУ незалежно являє собою водень або С:-валкіл, та Е" являє собою -ОВ" або -
М(В'7)2; (мі) Ва являє собою водень, та КР? являє собою водень, СНз, СНегСНз, СН(СНЗ)»,
Сснесн(СнНз)», СН(СНз)СНоСН», СНР, СНе-індол-З-іл, -«СНаСНоВСН:з, СНг.СО»Н, СНС(ОМН»,
СснеснсоонН, СнНгснНг(О)МнНе, СНнгснНгнНагсСНаМНн», -СНгонНгснНаМне(МН)МН», СНе-імідазол-4- іл, СН2ОН, СН(ОН)сСН», СНа(4-ОН)-РИ), СН»ЗН або нижчий циклоалкіл; або (мії) Ва являє собою СНз, СНеСНз, СН(СНз)», СНСН(СНз)», СН(СНз)СН»СН:З, СНР, СНег-індол-З-іл, -
СнНг.СНгЗсСНнНІ, СНгСО»Н, СН(О)МНо, СНгСН.ООН, СНеСнН(ОМНо, СНаСН.НСНеМН», -
СнНгнНгСНаМНо(МН)МН», СНег-імідазол-4-іл, СНг2ОН, СН(ОН)СНз, СНг(-ОН)-РА), СНоЗН або нижчий циклоалкіл, та ЕР? являє собою водень;
В"? являє собою водень, Сі-валкіл, необов'язково заміщений алкокси, ди(нижчий алкіл)іаміно або галогеном, Сі-вгалогеналкіл, Сз-7циклоалкіл, гетероциклоалкіл, аміноацил, арил, такий як феніл, гетероарил, такий як піридиніл, заміщений арил або заміщений гетероарил;
А" являє собою необов'язково заміщений Сі-валкіл, необов'язково заміщений циклоалкіл; необов'язково заміщений Сг-валкініл, необов'язково заміщений Сговалкеніл або необов'язково заміщений ацил, який включає в себе без обмеження С(О)(Сз-валкіл); та
У, ВЗ та В": визначені в даному описі.
Відповідно до одного варіанта здійснення розкриті сполуки формули ІІ:
У з
М Ж
А ве) о в'2
ОВ є формула Ії, в якій
У являє собою МЕ'В2;
В' являє собою Сі1-Сзалкіл (у тому числі метил, етил, н-пропіл, ізо-пропіл, н-бутил, ізо-бутил, втор-бутил, трет-бутил та пентил), Сі-Свгалогеналкіл (у тому числі СНоЕ, СНЕ», СЕз, СНеСЕ:,
СР2СНз та СеоСЕз), С2-Свалкеніл, Сг2-Свалкініл, -(Со-Сгалкіл)у«Сз-Свциклоалкіл), /-(Со-
Сгалкіл)(гетероцикл), -(Со-Сгалкіл)(арил), -(Со-Сгалкіл)(гетероарил), -О825, -С(0)8ЗС (у тому числі -С(О)СНз, -С(0)СН.СНаіІ-С(О)СН(СНЗз)2, -Ф0)ОСН», -Ф(О0)ОС2Нв, -Ф(О)0СзН?, -Ф(0)0ОСаНе та -(О)ОС5НІ), -С(5)8ЗО або -502828, кожний з яких може бути необов'язково заміщений;
В? являє собою водень, необов'язково заміщений С:-Сзалкіл (у тому числі метил, етил, н- пропіл, ізо-пропіл, н-бутил, ізо-бутил, втор-бутил, трет-бутил та пентил), Сі-Св5галогеналкіл (у тому числі СНЕ», СНЕ», СЕз, СНаСЕз та СЕ»СЕз), необов'язково заміщений -(Со-Сгалкіл)(Сз-
Свциклоалкіл), необов'язково заміщений -(Со-Сгалкіл)(гетероцикл), необов'язково заміщений - (Со-Сгалкіл)(арил), необов'язково заміщений --(Со-Сгалкіл)(гетероарил), -С(О)В832 (у тому числі -
С(О)СН»з, -С(О0)СНаСНіІ-С(О)СН(СНЗз)», -С(О)0СН», -Ф(О)0ОС»Н5, -С(О)ОСзНо, -Ф(О)0ОСУН» та -
С(ООС»НІ), -С(5)83О або -502828; та де щонайменше один з Е" та Б? являє собою метил, СНеЕ, СНЕ» або СЕз; в) вав
ВАЗ являє собою водень, А , дифосфат, трифосфат, необов'язково заміщену амінокислоту з карбонільним зв'язком або -С(О)НЗс;
ВЗА може бути вибраний з С, ОН, -О-необов'язково заміщеного арилу, -О-необов'язково заміщеного гетероарилу або необов'язково заміщеного гетероциклілу;
ВЗВ може бути вибраний з ОС, ОН, необов'язково заміщеної М-зв'язаної амінокислоти або складного ефіру необов'язково заміщеної М-зв'язаної амінокислоти;
ВС являє собою алкіл, алкеніл, алкініл, -(Со-Сг)(циклоалкіл), -(Со-Сг)(гетероцикло), -(Со-
СгУарил), -(Со-Сг)(гетероарил), -О-алкіл, -О-алкеніл, -О-алкініл, -0О-(Со-С2г)(циклоалкіл),. -О-(Со-
Сг)(гетероцикло), -О-(Со-Сгарил),. -О-(Со-Сг)(гетероарил), -5-алкіл, -5-алкеніл, -5-алкініл, -5- (Со-Сг)(циклоалкіл), -5-(Со-Сг)(гетероцикло), -5-(Со-Сг)(арил) або -5-(Со-Сг)(гетероарил), кожний
Зо з яких може бути необов'язково заміщений;
ВЗ являє собою алкіл, алкеніл, алкініл, -(Со-Сг)(циклоалкіл), -(Со-Сг)(гетероцикло), -(Со-
СгУарил), -(Со-Сг)(гетероарил), -О-алкіл, -О-алкеніл, -О-алкініл, -0О-(Со-С2г)(циклоалкіл),. -О-(Со-
Сг)(гетероцикло), -О-(Со-Сг)(арил) або -О-(Со-Сг)(гетероарил), кожний з яких може бути необов'язково заміщений;
В" являє собою монофосфат, дифосфат, трифосфат або стабілізований фосфатний пролікарський засіб, що включає в себе без обмеження фосфорамідат, тіофосфорамідат або будь-який інший фрагмент, який метаболізується до монофосфату, дифосфату або трифосфату іп мімо у людини-хазяїна або тварини-хазяїна; або
ВЗ та АК разом з атомами кисню, з якими вони зв'язані, можуть утворювати 3,5'-циклічний пролікарський засіб, у тому числі без обмеження 3',5'-циклічний пролікарський засіб;
В: являє собою С1-Сзалкіл (у тому числі метил, етил, н-пропіл, ізо-пропіл, н-бутил, ізо-бутил, втор-бутил, трет-бутил та пентил), Сі-Согалогеналкіл (у тому числі СНЕ», СНЕ», СЕз, СНоСЕ: та
СеСеЕз), Сг-Свалкеніл, Сг-Свалкініл, -(Со-Сгалкіл)(Сз-Сециклоалкіл), -(Со-Сгалкілу(гетероцикл), - (Со-Сгалкілударил), -(Со-Сгалкіл)у(гетероарил), -О825, -С(0)Н8ЗЄ (у тому числі -С(О)СНз, -
С(О)СнНгСНІ-С(О)СН(СНз)», -Ф(О)0ОСН», -С(О)ОСеНв, -Ф(О)ОСзін?, -С(О)ОСаН» та -С(О)ОС5НІ), -
С(5)8ЗО або -502Н828, кожний з яких може бути необов'язково заміщений;
В являє собою водень, необов'язково заміщений С:-Сзалкіл (у тому числі метил, етил, н- пропіл, ізо-пропіл, н-бутил, ізо-бутил, втор-бутил, трет-бутил та пентил), Сі-Св5галогеналкіл (у тому числі СНЕ», СНР, СЕз, СНаСЕз та СЕР»2СЕз), необов'язково заміщений -(Со-Сгалкіл)(Сз-
Свциклоалкіл), необов'язково заміщений -(Со-Сгалкіл)(гетероцикл), необов'язково заміщений - (Со-Сгалкіл)(арил), необов'язково заміщений --(Со-Сгалкіл)(гетероарил), -С(О) 832 (у тому числі -
С(О)сСНз, -С(О0)СННаІ-С(О)СН(СНз)», -С(О)ОСН», -Ф(0)ОС»Н5, -С(О0)ОСОзіН?, -Ф(О)ОСЯН»о та -
С(ООС5НІ), -Ф(5)8ЗО або -502828; або
В» та К9 разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, можуть утворювати гетероциклічне кільце;
В"? являє собою СНз, СНеЕ, СНР», СЕз або етиніл; 822 являє собою СІ, Вг, Е, СМ, Мз, Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, Сго-Свалкініл, -(С1-Сгалкіл)(Сз-
Сециклоалкіл), -(Со-Сгалкіл)у(Сз-Свгетероцикл), -(Со-Сгалкіл)(арил), -(Со-Сгалкіл)(гетероарил); - ОМНО(-00НЗ, -МНОВ?, -0Н2, 0 -58825, -МН(СНг)1-аМ(Н2б)», -МНМНА?Є, -М-МА2, /- чмне(смниМнНВ-", -МНне(5)МНМНВг, -С(О)МНМНЗг, -МА2"5О»гВгВ, -502М82Вг», -С(О)МА2 Ве», - (Ф,; вон бог, -5О»Нг», х ; -»РІОДН(ОВ2»), -Р(Ф(ОВ82)(0Н839),. -Р(ІОХОВ22) (МАО) або -
МАН; наприклад, у тому числі без обмеження наступними варіантами здійснення хлор, бром, фтор, ціано, азидо, етил, н-пропіл, ізо-пропіл, н-бутил, ізо-бутил, втор-бутил, трет-бутил та н- пентил, 1,1-диметилпропіл, 2,2-диметилпропіл, З-метилбутил, 1-метилбутил, 1-етилпропіл, вініл, аліл, 1-бутиніл, 2-бутиніл, ацетиленіл, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, -(СНг)-циклопропіл, -(СНег)-циклобутил, -(СН2г)-циклопентил, -(СНг)-циклогексил, азиридин, оксиран, тіїран, азетидин, оксетан, тіетан, піролідин, тетрагідрофуран, тіолан, піразолідин, піперидин, оксан, тіан, -(СНг)-азиридин, -(СНег)-оксиран, -(СНг)-тіїіран, -(СНг)- азетидин, -(СНе)-оксетан, -(СНг)-тіетан, -(СНег)-піролідин, -(СНег)-тетрагідрофуран, -(СНг)-тіолан, -(Сн»е)-піразолідин, -(СНег)-піперидин, -(СНг)-оксан, -(СНг)-тіан, феніл, піридил, -ОМНО(-О)ОСН», -ОМНО(-Ф0ОСНоСН», -МНОН, МНОСснН», -ОСНз, ОСеН5, -ОРИ, ОСН2РИ, -5СНз, -5С2Н5в, -ЗРИ,
ЗСНегРИ, -МН(СНг)25МН», -«МН(СН2г) а М(СНз)»2, -МНМН», -МНМНеС Нз, -М-МН, -М-МОНз, -М-МСНегСНа5, - 0 МНес)МнМн», -МНО(5)МНМН», -С(О)МНМН»г, -МНБО»СНз, -МНЗО»2СНеаСН», -502МНеОН», -
ЗО2М(СНЗз)2г, -С(О)МН», -С(О)МНеОНз, -С(О)М(СНзі)г, -«СО»СНз, -СО2СНеСнНз, -СО2РИ, -«СО2СНеРНИ, - о, о, не всн,
ЗО2СНз, -502СНа2СНз, -502РИ, -502СНеРИ, ; ; "-Р(О)Н(ОН), -
РІОН(ОСН:шІ) -РІОХОНУОН), -РІОХОНУОСН:І) -Р(ІОХОСНЗМОСН») -Р(ІОХОНУМН»), С -
РІОХОНУМНСН»), -Р(ІОХОН)ІМ(СНз)», -МНО(О)СН:і, -МНО(О)СН»СН:І, -МНО(ОСН(СНЗз)2, ОО - МНе(фФюснН», -МНЕ(ООСНеСН 5, -МНЕС(ООСН(СН 5)», -МНЕ(ОО0ОСНеСНесН 5», -
МНеТсФхсСсн.нНснНснН:» та -ЧЖСНС(ООСН.СНСНСНоСН .;
ВЗ являє собою Сі-Свалкіл, -(Со-Сгалкіл)(Сз-Свциклоалкіл), -(Со-Сгалкіл)(гетероцикл)-(Со- галкіл)(арил) або -(Со-Сгалкіл)(гетероарил), кожний з яких може бути необов'язково заміщений;
В являє собою водень, Сі-Свалкіл, -(С1-Сгалкіл)у«Сз-Свциклоалкіл), -(С1-Сгалкіл)(Сз- Сегетероцикл), -(Со-Сгалкіл)ух(арил) або -(Со-Сгалкіл)у(гетероарил), при цьому, за виключенням водню, кожен з них може бути необов'язково заміщений;
В? являє собою водень, Сі-Свалкіл, Сг2-Свалкеніл, Сг2-Свалкініл, -(Со-Сгалкіл)(Сз-
Сециклоалкіл), -(Со-Сгалкіл)(Сз-Свгетероцикл), -(Со-Сгалкіл)(арил) або -(Со-
Сгалкілугетероарил), при цьому, за виключенням водню, кожен з них може бути необов'язково заміщений;
Вб незалежно вибраний з водню, Сі-Свалкілу, -(Со-Сгалкіл)У/Сз-Свциклоалкілу), -(Со-
Сгалкілугетероциклу), -(Со-Сгалкіл)/хларилу) або -(Со-Сгалкіл/удугетероарилу), при цьому, за виключенням водню, кожен з них може бути необов'язково заміщений;
В2" являє собою водень або необов'язково заміщений С.:-Свалкіл; 5О В28 являє собою Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, Со-Свалкініл, -(«Со-Сгалкілу/Сз-Свциклоалкіл), -(Со-
СгалкілухСз-Севгетероцикл), -(Со-Сгалкіл)(арил) або -(Со-Сгалкіл)(гетероарил), кожний з яких може бути необов'язково заміщений;
В? являє собою водень, Сі-Свалкіл, Сг2-Свалкеніл, С2-Свалкініл, -(Со-Сгалкіл)(Сз-
Сециклоалкіл), -(Со-Сгалкіл)(Сз-Свгетероцикл), -(Со-Сгалкіл)(арил) або -(Со-Сгалкіл)(гетерсарил), при цьому, за виключенням водню, кожен з них може бути необов'язково заміщений; або
В? та 229 разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, можуть утворювати гетероциклічне кільце;
МН являє собою водень, С.-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С2-Свалкініл, -(Со-
Сгалкіл)ууСзСеєциклоалкіл), /-(Со-Сгалкіл)(Сз-Свгетероцикл), -(Со-Сгалкіл/ларил) або /-(Со-
Сгалкілугетероарил), при цьому, за виключенням водню, кожен з них може бути необов'язково заміщений; або
Ве та 139 можуть бути зв'язані разом з утворенням гетероциклічного кільця; х дорівнює 1, 2 або 3.
Відповідно до іншого варіанта здійснення розкриті сполуки формули Іа:
У
М
«с т
М ра в22
А.
Кк 7 о сн ов в формула Па, в якій
У, ВУ, В" та КЕ? визначені вище.
Відповідно до іншого варіанта здійснення розкриті сполуки формули Ір:
У
М
« т
М ра в
А. ко о
ОВ
Н формула ПІБ, в якій
У, ВУ, В" та КЕ? визначені вище.
Відповідно до типового варіанта здійснення сполука являє собою В-ЮО ізомер на основі відповідного нуклеозиду (тобто в конфігурації, що зустрічається в природі). В альтернативній конфігурації сполука представлена у вигляді р-І. ізомера. Сполука, як правило, щонайменше на 9095 вільна від протилежного енантіомера та може бути щонайменше на 9895, 9995 або навіть
Зо на 10095 вільна від протилежного енантіомера. Якщо не описане інше, сполука щонайменше на 9095 вільна від протилежного енантіомера.
Відповідно до іншого варіанта здійснення сполука являє собою сполуку формули ЇЇ:
У
Її АХ во | о М 4 в
КІ
У Шик да | ГФ) сов ов! в? ов є формула ПІ, в якій
В' являє собою водень, Сі-валкіл; Сз7циклоалкіл; гетероарил, гетероциклічний радикал або арил, який включає в себе без обмеження феніл або нафтил, де феніл або нафтил необов'язково заміщені С.:-валкілом, Сгвалкенілом, Сг-валкінілом, С:-валкокси, Е, СІ, Вг, І, нітро, ціано, Сі-вєгалогеналкілом, -М(А7)2, Сі-єациламіно, МНЗО»С:-валкілом, -502М(87)2, СОВ" та -
ЗО2С:-валкілом; (К7 незалежно являє собою водень або Сі-валкіл; К7 являє собою -ОВ" або -
МА);
В? являє собою водень, С-валкіл, або На, або ВР» та КЗ обидва являють собою (СНг)п таким чином, що утворюють циклічне кільце, яке містить суміжні атоми М та С; в якому п дорівнює 2-4;
ВЗа та Вт» (ї) незалежно вибрані з водню, С:-валкілу, циклоалкілу, -(СНг)«((МАУ)», Сч- вгідроксіалкілу, -СНаЗН, -(СнНг)2»5(О)(Ме, / -«"СНг)ізМНО(-МН)МН», (1 Н-індол-З-іл)уметилу, (1Н- імідазол-4-ілуметилу, -"(СНг)сСОВ", арилу та арил(Сі-залкілу)-, арильні групи необов'язково можуть бути заміщені групою, вибраною з гідроксилу, С:-валкілу, Сі-валкокси, галогену, нітро та ціано; (ії) ВУа та В?» обидва являють собою С валкіл; (ії) 82 та Ве» обидва являють собою (Сіг)» таким чином, що утворюють спірокільце; (ім) Ва являє собою водень, та Р?» і ЕЗ обидва являють собою (СНг)п таким чином, що утворюють циклічне кільце, яке містить суміжні атоми М та С, (м)
ВР» являє собою водень, та На і 28 обидва являють собою (СНг)п таким чином, що утворюють циклічне кільце, яке містить суміжні атоми М та С, де с дорівнює 1-6, п дорівнює 2-4, г дорівнює 2-5, та де КУ незалежно являє собою водень або Сі-валкіл, та КУ являє собою -ОВ" або -
М(В'7)2; (мі) Ва являє собою водень, та КР? являє собою водень, СНз, СНегСНз, СН(СНЗ)»,
Сснесн(СнНз)», СН(СНз)СНоСН», СНР, СНе-індол-З-іл, -«СНаСНоВСН:з, СНг.СО»Н, СНС(ОМН»,
СснеснсоонН, СнНгснНг(О)МнНе, СНнгснНгнНагсСНаМНн», -СНгонНгснНаМне(МН)МН», СНе-імідазол-4- іл, СН2ОН, СН(ОН)сСН», СНа(4-ОН)-РИ), СН»ЗН або нижчий циклоалкіл; або (мії) Ва являє собою СНз, СНеСНз, СН(СНз)», СНСН(СНз)», СН(СНз)СН»СН:З, СНР, СНег-індол-З-іл, -
СнНг.СНгЗсСНнНІ, СНгСО»Н, СН(О)МНо, СНгСН.ООН, СНеСнН(ОМНо, СНаСН.НСНеМН», -
СнНгнНгСНаМНо(МН)МН», СНег-імідазол-4-іл, СНг2ОН, СН(ОН)СНз, СНг(-ОН)-РА), СНоЗН або нижчий циклоалкіл, та ЕР? являє собою водень;
В"? являє собою водень, Сі-валкіл, необов'язково заміщений алкокси, ди(нижчий алкіл)іаміно або галогеном, Сі-вгалогеналкіл, Сз-7циклоалкіл, гетероциклоалкіл, аміноацил, арил, такий як феніл, гетероарил, такий як піридиніл, заміщений арил або заміщений гетероарил;
А" являє собою необов'язково заміщений Сі-валкіл, необов'язково заміщений циклоалкіл; необов'язково заміщений Сг-валкініл, необов'язково заміщений Сговалкеніл або необов'язково заміщений ацил, який включає в себе без обмеження С(О)(Сз-валкіл); та
У, ВЗ В": та 222? визначені вище.
Відповідно до одного варіанта здійснення розкриті сполуки формули ІМ:
У
М ху М
Її СХ во | о М 4 в м. о кя ТУв--о да | (Ф) сов ок ? СНУ ов є формула ІМ, в якій змінні М, 23, В", ВВ, За, ДУ, ВД'о та 222 розкриті в даному описі.
Відповідно до одного варіанта здійснення розкриті сполуки формули У:
У
М чу М
Її СХ во | о М 4 в22 м. вх да | 9) сов'є ов! ов є
Н формула М, в якій змінні У, 23, В", В8, Вта, ДеЬ, ВД/о та 222 розкриті в даному описі.
Відповідно до альтернативного варіанта здійснення сполуки, способи та композиції представлені для лікування хазяїна, інфікованого або підданого впливу вірусу гепатиту С.
Відповідно до одного варіанта здійснення розкриті сполуки формули МІ:
У
М
«с т
А
М М МН»
А і) о 2
Ов Гей формула МІ, в якій
В" являє собою галоген (зокрема, Е або СІ), ОБЗ (у тому числі ОН), Мз, МНе або СМ; та змінні У, З, В" та В": розкриті в даному описі.
Відповідно до одного варіанта здійснення розкриті сполуки формули МІ:
У
М с рф
М Ж
А, ко о 2 12 в формула МІЇ, в якій змінні У, 23, ВУ, В"? та ЕЕ" розкриті в даному описі.
Метаболізм В-О0-2'-дезокси-2'-а-фтор-2'-8-С-заміщених-Ме-заміщених-2,6-діамінопуринових нуклеотидів
Метаболізм фосфорамідату В-0-2'-дезокси-2'-а-фтор-2'-В-метил-Ме-метил-2,6- діамінопуринового нуклеозиду передбачає продукування 5'-монофосфату та наступний анаболізм Ме-метил-2,6-діамінопуринівої основи з утворенням В-О0-2'-дезокси-2'-а-фтор-2'-р- метил-гуанінового нуклеозиду у вигляді 5'-монофосфату. Потім монофосфат далі анаболізується до активних сполук - 5'і-трифосфату. Трифосфат В-0-2'-дезокси-2'-а-фтор-2'-р- метил-гуаніну характеризується ІСво - 0,15 мкМ у відношенні М55В полімерази НСМ 1р генотипу. Метаболічний шлях для фосфорамідату В-0-2'-дезокси-2'-а-фтор-2-В-метил-Ме- метил-2,6-діамінопуринового нуклеозиду показано на наведеній нижче схемі 1. тин "МН ін М з М обро. ювояй дра ї с | Ж п г "Р-О 4 -р- 2 рони О.М ЗМУ ЗМН., --- НО-в-О0 ОМ ке мн,
ОРНІ - он - н' 25
НО но о (в)
М МН о о Я чн нов в -к но-Р-0о-Р-О ще пелветь Фе ма вити ау о, МЛМ Мн, он он он но НО СЕ ()
М МН товно В о І о В о Є т ' ' о. ММ Мн, он он он
НО СЕ
Схема 1
Метаболізм В-О-2-дезокси-2-а-фтор-2'-В-метил-Ме-диметил-2,6-діамінопуринового нуклеотиду передбачає як утворення трифосфату В8-0-2'-дезокси-2'-а-фтор-2'-В-метил-Меб- диметил-2,6-діамінопуринового нуклеозиду, так і утворення відповідного трифосфату гуанінового нуклеозиду. Ці метаболічні шляхи показані на наведених нижче схемах 2 та 3.
Зм "МН
ЕЕ М -З- Е М "З
Х : о л М е 6) М кидав
ЗД Мменр-о Ге) М ме мн, зр тмеР-о Ге) М «У мн о ні о Н і 2
ОРІ М / -- ОРІ і /
НО НО
МН о
М хх М ті в - вюй а;
ЩО ЩО Ф носом, УМ Ме нн, ль мимо он он
НО но (в)
М
МН
0 ойовово о он он он /
НО
Схема 2 шив зві рОмяо (Ф) М М МН» но-рР-о (Ф) М М МН» о ОР А й - он Ку ні НО
З
М ех о о що - ., п п 4 но-в-о-в-о (Ф) М ке мн, оно он х /
НО
Ша
М М г8085 0 но-Р-0-Р-0-Р-О о М мн, он он он Х /
НО
Схема З
Стабілізовані фосфатні пролікарські засоби
Стабілізовані фосфатні пролікарські засоби є фрагментами, які можуть доставляти моно-, ди- або трифосфат іп мімо. Наприклад, МесСициідап розкривав фосфорамідати в патентах США
МоМо 8933053, 8759318, 8658616, 8263575, 8119779, 7951787 та 7115590. Компанія АЇіо5 розкривала тіофосфорамідати в патентах США МоМо 8895723 та 8871737, включених до даного документа шляхом посилання. Компанія Аїйо5 також розкривала циклічні нуклеотиди в патенті
США Мо 8772474, включеному до даного документа шляхом посилання. Компанія Ідепіх розкривала циклічні фосфорамідати та фосфорамідатні/5АТЕ похідні в УМО2013/177219, включеній до даного документа шляхом посилання. Компанія Ідепіх також розкривала заміщені карбонілоксиметилфосфорамідатні сполуки в ММО2013/039920, включеній до даного документа шляхом посилання. Нозієейег розкривав пролікарський засіб на основі фосфату ліпіду, див., наприклад, патент США Мо 7517858. НозіенЦег також розкривав ліпідні кон'юганти фосфонатних пролікарських засобів, див., наприклад, патенти США МоМо 8889658, 8846643, 8710030, 8309565, 8008308 та 7790703. В УМО2014/124430, що належить Етогу Опімегейу, розкриваються нуклеотидні сфінгоїдні та ліпідні похідні В УМО2010/091386, що належить КЕ5 РВПапта, розкриваються пролікарські засоби монофосфату пуринового нуклеозиду. Компания Сосгузіа
РПпагта Іпс. також розкривала пролікарські засоби монофосфату пуринового нуклеозиду в патенті США Мо 9173893, включеному до даного документа шляхом посилання. Технологія
Нербігесі"М розкривається у статті "Оезідп, Зупіпевзі5, апа СпПагасіегігайоп ої а Зегіе5 ої
Суїюсптоте Р(450) ЗА-Асіїмаїєйд Ргодгидз (Нербігесі Ргодгидв) О5еїці їог Тагдеїпу Рпозрн(оп)аїе-
Вазеа Огиде їо Ше Іімег" (У. Ат. Спет. бос. 126, 5154-5163 (2004). Додаткові фосфатні пролікарські засоби включають в себе без обмеження фосфати складних ефірів, 3',5'-циклічні фосфати, у тому числі Сусіо5АЇ, ЗАТЕ похідні (складні 5-ацил-2-тіоефіри) та ОТЕ (дитіодіетилові) пролікарські засоби. Для обзорів літератури, в якій розкриваються необмежувальні приклади, див. А. Кау апа К. Нозіецйег, "Арріїсайоп ої Кіпазе Бураз5 5ігаіедіеєв Ю писіеозіде апіїміга!5," Апіїмігаї Кезеагсп (2011) 277-291; М. Зопа, "Мисіеоїіде ргодгид5 ог НСМ
Шегару, Апіїмігаї Спетізігу апа Спетоїйпегару 2011; 22-23-49; та 5. РеугоЦевз еї аї., "ЗАТЕ
Ргописіеоїіде Арргоаспез: Ап Омегміеу", Міпі Кемієем5 іп Меадісіпаї Спетівігу 2004, 4, 395.
Відповідно до одного варіанта здійснення 5'-пролікарський засіб, описаний у будь-якому з цих
Зо поданих патентних документів або літературних джерел, може бути застосовано у К"-положенні представлених сполук.
Відповідно до одного альтернативного варіанта здійснення стабілізовані фосфатні пролікарські засоби включають в себе без обмеження такі пролікарські засоби, описані в патенті
США Мо 9173893 та патенті США Мо 8609627, які включені шляхом посилання, у тому числі способи отримання. Наприклад, 5'-пролікарські засоби формули І-М можуть бути представлені групою: й вер--- 32
Відповідно до альтернативного варіанта здійснення 3,5'-пролікарські засоби формули 1І-М можуть бути представлені групою: о 84
Ще 3837 ю В т, в якій якщо хіральність знаходиться біля фосфорного центру, вона може являти собою повністю або частково Кр або 5р або їх сумішшю. 7 являє собою О або 5;
Н о-5- М-3- о
М але
ВЗ вибраний з ОВ, дв ; с або с та похідної жирного спирту (наприклад, без обмеження лінолеїл --- - олеїд-СН- 5-3, в якій 234. |Дз5 та З визначені нижче;
ВЗ та КЗ, при введенні іп мімо, здатні забезпечувати нуклеозидний монофосфат або тіомонофосфат, який може бути або не бути частково або повністю стійким до 6-МНе2 дезамінування в біологічній системі. Характерні КУ! та КЗ2 незалежно вибрані з: (а) ОВУ, в якій КЗ" вибраний з Н, Гі, Ма, К, фенілу та піридинілу; феніл та піридиніл заміщені одним - трьома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з (СНег)о-6СО2В3 та (СНг)о-вСОМ(АЗ72;
ВЗ" незалежно являє собою Н, Сі-гоалкіл, вуглецевий ланцюг, отриманий з жирного спирту (такого як олеїловий спирт, октакозанол, триаконтанол, лінолеїловий спирт та т. п.), або С. гоалкіл, заміщений нижчим алкілом, алкокси, ди(нижчий алкіл)-аміно, фтором, Сз- тоциклоалкілом, циклоалкілом, алкіл, циклогетероалкіл, арил, такий як феніл, гетероарил, такий як піридиніл, заміщений арил або заміщений гетероарил; де замісники являють собою С-залкіл або С.і-залкіл, заміщений нижчим алкілом, алкокси, ди(нижчий алкіл)-аміно, фтором, Сз. тоциклоалкілом або циклоалкілом;
Н о-5- М-5- 5 5
М М
(Б) або ; (с) складного ефіру О-амінокислоти або І -амінокислоти о,
М а зх рів в якій КЗ обмежений такими бічними ланцюгами, які зустрічаються в І-амінокислотах природного походження, та
ВЗ» являє собою Н, Сі-гоалкіл, вуглецевий ланцюг, отриманий з жирного спирту (такого як олеїловий спирт, октакозанол, триаконтанол, лінолеїловий спирт та т. п.), або Сі-гоалкіл, заміщений нижчим алкілом, алкокси, ди(нижчий алкіл)-аміно, фтором, Сз-оциклоалкілом, циклоалкілом, алкіл, циклогетероалкіл, арил, такий як феніл, гетероарил, такий як піридиніл, заміщений арил або заміщений гетероарил; де замісники являють собою С .-5алкіл або С: .залкіл, заміщений нижчим алкілом, алкокси, ди(нижчий алкіл)-аміно, фтором, Сз-оциклоалкілом або циклоалкілом; (4) А! та КЗ: можуть бути з'єднані разом з утворенням кільця ов і
МН е, «І ю-3 о"
Зо в якому КЗ8 являє собою Н, Сі -гоалкіл, С:і-гоалкеніл, вуглецевий ланцюг, отриманий з жирного спирту (такого як олеїловий спирт, октакозанол, триаконтанол, лінолеїловий спирт та т. п.), або
Сігоалкіл, заміщений нижчим алкілом, алкокси, ди(нижчий алкіл)-аміно, фтором, сСз. тоциклоалкілом, циклоалкілом, алкіл, циклогетероалкіл, арил, такий як феніл, гетероарил, такий як піридиніл, заміщений арил або заміщений гетероарил; де замісники являють собою С:-залкіл або С.і-залкіл, заміщений нижчим алкілом, алкокси, ди(нижчий алкіл)-аміно, фтором, Сз. тоциклоалкілом або циклоалкілом; (є) В"! та КЗ" можуть бути з'єднані разом з утворенням кільця, вибраного з
К або 5 до 0о-А А -5 слові я або і. - ; ДІ 4 Я я о х
МК бо ові Ї ж х я що ц
Ї о-ї- о 5 опи В
БУ
Г ще --К -й - в якому КЗ? являє собою О або МН, та
ВА вибраний з Н, С:-гоалкілу, Сі-гоалкенілу, вуглецевого ланцюга, отриманого з жирної кислоти (такої як масляна кислота, лінолева кислота та т. п.), та Сі-оалкілу, заміщеного нижчим алкілом, алкокси, ди(нижчий алкіл)-аміно, фтором, Сз-оциклоалкілом, циклоалкілом, алкілу, циклогетероалкілу, арилу, такого як феніл, гетероарилу, такого як піридиніл, заміщений арил або заміщений гетероарил; де замісники являють собою С:-залкіл або Сі-алкіл, заміщений нижчим алкілом, алкокси, ди(нижчий алкіл)-аміно, фтором, Сз-оциклоалкілом або циклоалкілом.
Сполуки можуть бути отримані, наприклад, виготовленням 5-ОН аналогів, а потім їх перетворенням на монофосфатні аналоги.
Варіанти здійснення
Відповідно до конкретних варіантів здійснення: () у формулі Іа М являє собою МК'В2, В' являє собою метил, К2 являє собою водень, КЗ являє собою водень, К" являє собою стабілізований фосфатний пролікарський засіб; (ї) у формулі Іа М являє собою МК'В, В' являє собою метил, ВК? являє собою водень, КЗ являє собою водень, та К" являє собою стабілізований тіофосфатний пролікарський засіб; (її) у формулі Іа М являє собою МЕК'В2, В' являє собою метил, К? являє собою водень, КЗ являє собою водень, та К" являє собою фосфорамідат; (м) У формулі Іа М являє собою МЕ'В2, В' являє собою метил, К? являє собою водень, КЗ являє собою водень, та К" являє собою тіофосфорамідат; (у) У формулі Іа М являє собою МЕ'В2, В' являє собою метил, К? являє собою водень, КЗ являє собою водень, та К" являє собою монофосфат; (мі) у формулі Іа М являє собою МЕА'В-, В' являє собою метил, КВ? являє собою водень, ВЗ являє собою водень, та КЕ" являє собою дифосфат; (мії) у формулі Іа М являє собою МК'В2, В' являє собою метил, К? являє собою водень, КЗ являє собою водень, та КЕ" являє собою трифосфат; (мії) у формулі Іа М являє собою МЕ" В, В' являє собою метил, В? являє собою метил, КЗ являє собою водень, К" являє собою стабілізований фосфатний пролікарський засіб;
Зо (їх) у формулі Іа М являє собою МК'В2, В' являє собою метил, К? являє собою метил, КЗ являє собою водень, та К" являє собою стабілізований тіофосфатний пролікарський засіб; (х) у формулі Іа М являє собою МК'В2, В' являє собою метил, К? являє собою метил, КЗ являє собою водень, та К" являє собою фосфорамідат; (хі) у формулі Іа М являє собою МК'В2, В' являє собою метил, К? являє собою метил, КЗ являє собою водень, та КЕ" являє собою тіофосфорамідат; (хі) у формулі Іа М являє собою МЕ'В2, В' являє собою метил, Б? являє собою метил, КЗ являє собою водень, та КЕ" являє собою монофосфат; (хії) у формулі Іа М являє собою МЕ" В, В' являє собою метил, В? являє собою метил, КЗ являє собою водень, та КЕ" являє собою дифосфат; (хім) у формулі Іа М являє собою МК'В?, В' являє собою метил, В? являє собою метил, КЗ являє собою водень, та К" являє собою трифосфат; (ху) у формулі Іа М являє собою МК'В-г, В' являє собою метил, К? являє собою циклопропіл,
ВЗ являє собою водень, В" являє собою стабілізований фосфатний пролікарський засіб; (хмї) у формулі Іа М являє собою МЕ В, В" являє собою метил, К? являє собою циклопропіл,
ВЗ являє собою водень, та К" являє собою стабілізований тіофосфатний пролікарський засіб; (хмі) у формулі іа М являє собою МЕ", В' являє собою метил, К? являє собою циклопропіл, ЕЗ являє собою водень, та КЕ" являє собою фосфорамідат; (хмії) у формулі Іа М являє собою МЕ'В?, В' являє собою метил, К? являє собою циклопропіл, КЗ являє собою водень, та К" являє собою тіофосфорамідат; (хіх) у формулі Іа М являє собою МЕ В, В" являє собою метил, К? являє собою циклопропіл,
ВЗ являє собою водень, та КЕ" являє собою монофосфат; (хх) у формулі Іа М являє собою МК'В-, В! являє собою метил, К? являє собою циклопропіл,
ВЗ являє собою метил, та КЕ" являє собою дифосфат; (ххі) у формулі Іа МУ являє собою МА В, В! являє собою метил, В? являє собою циклопропіл,
ВЗ являє собою водень, та КЕ" являє собою трифосфат; (ххії) у формулі Іа М являє собою МК'В?2, В' являє собою метил, К? являє собою пропіл, КЗ являє собою водень, В" являє собою стабілізований фосфатний пролікарський засіб; (ххії) у формулі Іа М являє собою МЕ'В2, В' являє собою метил, К? являє собою пропіл, КЗ являє собою водень, та К" являє собою стабілізований тіофосфатний пролікарський засіб; (ххім) у формулі Іа М являє собою МЕ", В' являє собою метил, К? являє собою пропіл, КЗ являє собою водень, та К" являє собою фосфорамідат; (хху) у формулі Іа М являє собою МЕ", В' являє собою метил, К? являє собою пропіл, КЗ являє собою водень, та КЕ" являє собою тіофосфорамідат; (ххмії) у формулі Іа У являє собою МЕ'В-, В! являє собою метил, К? являє собою пропіл, КЗ являє собою водень, та КЕ" являє собою монофосфат; (ххмії) у формулі Іа М являє собою МАВ, В' являє собою метил, К2? являє собою пропіл, КЗ являє собою водень, та КЕ" являє собою дифосфат; (ххміїї) у формулі Іа У являє собою МА'НВ2, У являє собою МЕА'В-, В' являє собою метил,
В2 являє собою пропіл, КЗ являє собою водень, та К" являє собою трифосфат; (ххіх) у формулі Іа М являє собою МК'В2, В' являє собою метил, К? являє собою етил, КЗ являє собою водень, К" являє собою стабілізований фосфатний пролікарський засіб; (ххх) у формулі Іа М являє собою МК'В2, В' являє собою метил, К? являє собою етил, КЗ являє собою водень, та К" являє собою стабілізований тіофосфатний пролікарський засіб; (хххі) у формулі Іа М являє собою МК 'В2, В' являє собою метил, К2 являє собою етил, КЗ являє собою водень, та КЕ" являє собою фосфорамідат; (хххії) у формулі Іа М являє собою МЕА'НВ2, В' являє собою метил, К? являє собою етил, КЗ являє собою водень, та КЕ" являє собою тіофосфорамідат: (хххіїї) у формулі Іа У являє собою МАВ, В' являє собою метил, К2? являє собою етил,
ВЗ являє собою водень, та КЕ" являє собою монофосфат; (хххім) у формулі Іа М являє собою МА"'Н-, В' являє собою метил, К2 являє собою етил,
ВЗ являє собою водень, та К" являє собою дифосфат; (ххху) у формулі Іа М являє собою МЕ"'В2, В' являє собою метил, К2 являє собою етил, КЗ являє собою водень, та К" являє собою трифосфат; (хххуї) у формулі Ір М являє собою МЕ", В' являє собою метил, К? являє собою метил, КЗ являє собою водень, К" являє собою стабілізований фосфатний пролікарський засіб; (хххмії) у формулі Ір У являє собою МА В, АВ"! являє собою метил, К? являє собою метил, КЗ являє собою водень, та К" являє собою стабілізований тіофосфатний пролікарський засіб; (хххміїї) у формулі ІБ М являє собою МЕ В, В! являє собою метил, К? являє собою метил, КЗ являє собою водень, та КЕ" являє собою фосфорамідат; (хххіх) у формулі ІБ У являє собою МК'В-г, В! являє собою метил, В? являє собою метил, КЗ являє собою водень, та К" являє собою тіофосфорамідат; (хІ) у формулі Ір М являє собою МК'В2, В' являє собою метил, К? являє собою метил, КЗ являє собою водень, та К" являє собою монофосфат; (хі) у формулі ІБ М являє собою МЕ'В2, В' являє собою метил, К? являє собою метил, КЗ являє собою водень, та К" являє собою дифосфат; (хії) у формулі ІБ М являє собою МЕ'В2, В' являє собою метил, В? являє собою метил, КЗ являє собою водень, та КЕ" являє собою трифосфат;
БО (хіїї) у формулі ІБ М являє собою МЕН, ЩД' являє собою метил, К? являє собою водень, КЗ являє собою водень, КЕ" являє собою стабілізований фосфатний пролікарський засіб; (хім) у формулі ІБ У являє собою МЕ"'В-, АВ! являє собою метил, К? являє собою водень, КЗ являє собою водень, та К" являє собою стабілізований тіофосфатний пролікарський засіб; (хім) у формулі ІБ М являє собою МЕА'В2, В' являє собою метил, К? являє собою водень, КЗ являє собою водень, та К" являє собою фосфорамідат; (хімі) у формулі ІБ М являє собою МЕ", В' являє собою метил, К? являє собою водень, КЗ являє собою водень, та К" являє собою тіофосфорамідат; (хімії) у формулі ІБ М являє собою МК'В-г, В" являє собою метил, К2? являє собою водень, КЗ являє собою водень, та К" являє собою монофосфат; 60 (хімії) у формулі Ір М являє собою МЕК'В-г, В! являє собою метил, К? являє собою водень, КЗ являє собою водень, та К" являє собою дифосфат; (хіїх) у формулі ІБ М являє собою МЕ", В' являє собою метил, К? являє собою водень, КЗ являє собою водень, та КЕ" являє собою трифосфат; (І) У формулі ІБ У являє собою МК'В-, АВ! являє собою метил, К? являє собою циклопропіл,
ВЗ являє собою водень, К" являє собою стабілізований фосфатний пролікарський засіб; (І) у формулі ІБ М являє собою МЕ'В-, В' являє собою метил, В? являє собою циклопропіл,
ВЗ являє собою водень, та ЕК" являє собою стабілізований тіофосфатний пролікарський засіб; (Ії) у формулі ІБ М являє собою МЕН, В' являє собою метил, К? являє собою циклопропіл,
ВЗ являє собою водень, та К" являє собою фосфорамідат; (Іїї) у формулі Ір М являє собою МК'В-, В! являє собою метил, К? являє собою циклопропіл,
ВЗ являє собою водень, та К" являє собою тіофосфорамідат; (Ім) у формулі ІБ М являє собою МЕ", В" являє собою метил, К2 являє собою циклопропіл,
ВЗ являє собою водень, та К" являє собою монофосфат; (м) у формулі ІБ М являє собою МЕ'В-г, В! являє собою метил, К? являє собою циклопропіл,
ВЗ являє собою метил, та КЕ" являє собою дифосфат; (мі) у формулі Іа МУ являє собою МЕА'НВ-, В' являє собою метил, К? являє собою циклопропіл,
ВЗ являє собою водень, та КЕ" являє собою трифосфат.
Відповідно до будь-яких з вищезазначених альтернативних варіантів здійснення сполука містить К22 замісник. Відповідно до деяких конкретних варіантів здійснення Б22 являє собою ЕК, амід або карбамат. Відповідно до інших конкретних аспектів вищезазначених варіантів здійснення К22 являє собою хлор, бром, ціано, азидо, етил, н-пропіл, ізо-пропіл, н-бутил, ізо- бутил, ввтор-бутил, трет-бутил та н-пентил, 1,1-диметилпропіл, 2,2-диметилпропіл, 3- метилбутил, 1-метилбутил, 1-етилпропіл, вініл, аліл, 1-бутиніл, 2-бутиніл, ацетиленіл, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, -(СНег)-циклопропіл, -(СНег)-циклобутил, - (СНг)-циклопентил, -(СНг)-циклогексил, азиридин, оксиран, тіїран, азетидин, оксетан, тієетан, піролідин, тетрагідрофуран, тіолан, піразолідин, піперидин, оксан, тіан, -(СНг)-азиридин, -(СіН2г)- оксиран, -(СНг)-тіїран, -(СНег)-азетидин, -(СНг)-оксетан, -(СНг)-тіетан, -(СНг)-піролідин, -(СНг)- тетрагідрофуран, -(СНег)-тіолан, -(СНг)-піразолідин, -(СН»е)-піперидин, -(СНг)-оксан, -(СНг)-тіан, феніл, піридил, -ОМНО(-О)ОСН»з, -ОМНО(-О0)0СН»СН», -МНОН, МНОСН», -ОСН», ОСеНв5, -ОРИ,
Ко) ОСНеРИ, -5СНз, -5С2Н5, -ЗРИ, 5СНе2РИ, -МН(СНг)22МН», -МН(СНг) 2: М(СНз)», -«МНМН», -МНМНе На», -
М-МН, -М-МСНз, -М-МСНеСНз, -МНО(О)МНМН», -МНО(ЗІМНМН», -С(О)МНМН», -МНЗО»СН», -
МНЗО»СНоСН», -502МНОН»з, -502М(СНз)», -С(О)МН»:, -С(О)МНОН», -С(О)М(СНз)г, -СО2СН», - е,; вони
СОСНоСН», -СО2РИ, СО2СНоРИ, -5020Нз, -502СНеаСНз, -502Рп, -502СНеРИ, ; і, вісн, ; -РІООН(ОН), -РІОН(ОСНХ), -РІФХОНХОН), -РІОХОНХОСН з), -
РІОХОСНІХОСН»), -Р(ІОХОНУМН:г), / -Р'ОХОНУМНСОН»), -РІОХОНІМ(СНз):, -МНО(О)СН», -
МНесФ)сСнснН»з, -МНС(О)СН(СНз)г, -МНС(О)ОСН», -МНС(О)ОСНеСН», -МНС(О)ЮСНі(СНЗ)», -
МНеТе«ФоюснесСНнесн», -МНС(О)ОСНСНоСНеСН» та -«ЧМНЕС(ФО)ОСНСНоСнНСНеСН з;
Відповідно до альтернативних варіантів здійснення сполук (і) - (мі) І-нуклеозид застосовували у формулі І-МІІ.
Відповідно до альтернативного варіанта здійснення формули І змінна К'? являє собою
СН.
Відповідно до альтернативного варіанта здійснення формули І змінна Кг являє собою
СНЕ.».
Відповідно до альтернативного варіанта здійснення формули І змінна Кг являє собою СЕЗ.
Відповідно до одного варіанта здійснення представлено сполуку формули Іа.
Необмежувальні приклади сполук формули Іа включають в себе:
Нзс. ун Нзо. ІН
М. М о -о А 9 о те А
НО-Р-0--, 0, МТМ Мо но-р-0-р-0-8 о, УМ Мне б сн, бновно сн,
НО | но нм-УНз
М
Не. ОН - о ге
М о.0А.0 ИР-о- о ИМ оо о о. тр з м73 ме 7 сн МН» но-Б-0-5-0-5-0-5 о й Мн, ооо он он он М сн 8
НО нМ-УНз нм" Уз
М. их М зму М мн, зара МН Ку МоСмн, о Н Ге! ї гаСН»з тр о н Ге) ї гаСНз і НО в і НО в нм" из нм-УНз
М М. и 9 в; : 9 в; сина ей Шини ша о йо о "о ї-іаСНз о но і-аСН»ь і НО в і НО нм-УНз нм-ЄНз
М М Сх
В в; В тес ва Мо смн, лорі Ку М мн, о но -2СНз о но у іаснз і НО в і НО в з з нм-УНз нм"УАз
М. и М. и 5 тро т 5 тр умо Мо смн, о М ШВИ Мосмн, о Но З гаСНз о Н о З іАСН»з і НО в і НО в зо нм" з нм-УНз
М М. и де. ше. о мк о7ку/о М мн, р силь Мо мн, й Е мі о "о у-аСНз о но М іасН» і НО і НО т нм-УНз нм-ЄНз
М - М "- лох в) і М МН» и о); М МН» о но -2СНз о но Мо й СН і НО т і НО нМ-УНз нм" Уз
М. и М слони У М осмн,. осли МН у Мо смн, о но -2сНз о ло у іаснз і НО я і НО я нм"УНа нм-УНз
М М. и о Ф та -0 г та
В-о- о. ММА о. А 00В-о-ж о, ММА о "о х--іаСН»з о но и іАСн» і НО т і НО нм-УНз нм-ЄНз
М "З М ч- ав Мо смн, воза У Моск, о но -2сНз о но у «сн» і НО я і і НО з з
Зі нНМ-УНз нм" Уз
М. М з У Моск, зо МН у Мо смн, о Н Ге) - гаСНз тр о Н Ге) ї гаСНз нм" нм-УНз
М М о о. - о ес
Во М - І у. М - они о-5/0 Мо мн, ваша шь Мом,
ЗТ Хо ТМ Хо що що нм-УНз нм-УНз
М ї-х М че о то - 9 тр вен (Ф) М МН» ор Ге! М Мо о но С сн 5 Мах сна що що нМ-УНз нм" Уз
М. ль М оо У Моск, зло МЕ У Моск,
Же но х 2 ше но мч 2» нм" нм-УНз
Ми Мих
М М и ша о Ново ша ШК
АХ о "о х-2бНз о но х-2 сна
НО НО
; СО | СО й нм-УНз
М. из ша. о Р-О0 ч Й й М'СКН
МУ І 2 в ІФ) Н ГФ) А я СНз що
Відповідно до одного варіанта здійснення представлено тіофосфорамідат формули Іа.
Необмежувальні приклади тіофосфорамідатів формули Іа включають в себе без обмеження: нм-УНз нм-ЄНз
М. их М. из
М М т 8 ся І то ор У Мом, су Мо смн, то о Но Х гаСН»з тр о но Х лаСНз і НО і НО з з нм" уз нм" уз
М ї- М че 8 є т і с с о. и о у, МОскн о. о у, МОскн з Е 2 то М: 2 йо Ге! Н о А гаСН»з Ге! Н о А гаСН»з і НО і НО нм-УНз нм-УНз
М с М т? є т ї с т о 0А СР-О-- 0. ММ в) Р-о- о ММ тр Зх І М / МН» то мі ме 7 Мне о но х-іаСНз о но М /аснз і НО і НО нм-УНз нм-УНз
М " М че т 5 ся гі ся : Р-о Р-о серии фур о но У --іаСНз о но у-аСНз і НО я і НО нм" з нм" уз
М. и М. из
М М
7 5 7 ,Р-о--0 са р-0о--0 що о "по «й СН дно й іаСн» і НО і НО в нм-УНз нм-УНз - 8 ре 5 а о А 0О0в-о0 о М МА о) р-о о М МАХ
Зши м; Хе МН» Зши Хе МН» мі мі о но х-іаСНз о но х ласНз і НО і НО нм-ЄНз нм-УНз
Ми М. из
М М т 5 тя І то 000 А, лРо-к/о Мн, /о ДЬ-о-к,0 Мо смн,.
ЗМ М" 8 о Н Ге) ї гаСНз о Н Ге) їй гаСНз і НО і НО нм з нм" уз
М М
8 га 8 г
Я р-о ом МАХ р-о о мех се МЕ МН»о ре) МУ: МН» о по й СН й но х й СНУ і НО і НО нм-УНз нм-УНз
М ї-х М че - /й М /й М т о ся с ся 7 У М МН» ро) м У М МН» о но х-і2СНз о но М ласН» і НО т і НО 5 з з нм-УНз нм-ЄНз
М. их М о. А. /;Р-о--0 Мн, о рішелье Мо смн,. то зм то м" З о Н Ге! й гаСН»з о Н Ге! ї гаСНз нм Уз нм" уз
М ї- М че тс Ша
Я Р-О--..ко. ММ Р-0о-- 0 й М і (в) но ГУ 2 оз о і) но Х щі нм-УНз нм-УНз
М - М - т З гос І ся о А ОР-О-- 0. МТМ с) Р-о- 0 тм тр ВИ М / МН» то ЗИ ме 7 Мне о но х-іаСНз о но М /асНз що що нм-УНз нм-УНз
М -х М - о. А ;Р-о-0 Мн, о 5-0 МО смн.
ЗМ 8 М З о Н о їй гаСН»з о Н Ге) - гаСН»з нм" УНз нм" з
М М
8 тро о то зара МЕ ШИ в) Мо смн. они в) М смн,
НО НО
, со | со нм-УНз нм-ЄНз
М ї- М З - 8 р 5 гра чн. мм р мм (9) Р-о Ге) М МН в) Р-о (в) М МН
ВИ х / 2 мі х / 2 оно У -іаСН»з о но М /асНз
НО НО со с
Відповідно до одного варіанта здійснення представлено стабілізований фосфатний пролікарський засіб формули Іа. Необмежувальні приклади стабілізованих фосфатних пролікарських засобів формули Іа представлені нижче: нм-СНз нм-УНз
М - М "З - 9 то 3,0 он о Мо смно о ХК о Мн, т КОМ бот т КОМ сь б є | бо в) -сН -СН
Нім з НУС(НоСа. 020 о (сноасн» Нм" з
М М п М М до «| Ж о о. « АХ
Р-О о ММ тр-о оМтсм б Мне ' МН.
А ій СН он ій сна
НО я НО нм-ЄНз
М са -СнН м НМ З зу о М Мен, че х
Ге! Ге! ся ом гаСНз о-в-о м-н бо дл Д о М МНо у о сн о /- 2-3 З я НО а , та гл-(СномаСну. НМ-ОНз
НзС(НоС) 4.0 о СНомаСНз о? « А р-о о ММ ' м 7 МНьо он М /аснз
НО .
Відповідно до іншого варіанта здійснення представлено сполуку формули Іа.
Необмежувальні приклади сполук формули Іа включають в себе:
Зб
Ніс. ОН нс. ОН
М М о с в о о є с Х
НО-Р-0--, у, Й МУ мно НО-Р-О-Р-0-4, 0, ММ Мн,
НО НО ж нс. из Й о ся
М о 005 000Р-О-к о ММ ооо г т тр з м73 ме 7 сн МН» но-в-о-Р-0-5-0- 0, ММ он, пу и ен он он он у / сна 8
НО
Нзе. СН Но. "СН
М М о о. о ся 5. М - т у. М - ва Ще Мо смн, ор о У Мо смн, о Н Ге! - гаСНз то о н Ге) ї гаСНз і НО в і НО в
Но. У«СНз Но. -СНз
М М а А в Тр А у. М - т у. М - о. ние Ме Мосмн, вав о У МОмнь тр о Нн Ге) Е гаСНз Ге) Н Ге) Е гаСНз і хо і НО нс
Нзо. -СНа З "М-ЄНуз
М. и М. вна; Мосмн, лот КУ Мо смн, в) но й 2 СНз Ге! н ГФ) і СНз і НО і НО з з
Нзс-у-СНуз Нзе. "СН
М М о ся о о.
В. М - т з М - нн у Мо смн, лом КУ Мо смн. о но -2сСНз о "о у іаснз і НО і НО
Нзе. "СН Не. -СНз
М. и М о ся - о ся ву кн, ор у кн,
Н Мі о 9) і-СНз о но У засн» і НО і НО
НС,
Мм-СНз Нзс--м-СНз
М. и М тео їв тої ваша, Мосмн, ин У Мом, о но у -2СНз о Но х /асНз і НО і НО
Не. -СНз Нзе. "СН
М М Сх
В то т 5 о. слони У Мосмн,. осла МН У М осмн, о но -2сСНз о ло у сн і НО і НО
Нзе. "СН Но. -СНУ
М. из М. з о с - о ре
Р-о- о, ММА 0. А СР-о-жоо, кА вали нео ло о Н о - гаСНз г) Н Ге) Е гАСН» і НО і НО 5 з з з8
Нзе. -СНУ Нзс-- м-н
М че М ч- о то - 9 то ваша, Мо смн, воза У Моск, о но -2СНз о но у іаснз нія і | НО
Нзе. СН Нзе. "СНз
М. из М. и
В та Я В тс воша, Мо смн, за МАН У Мосмн,
Ге! Н Ге! - гаСНз то о н Ге) і ГАСНз
Нзе. "СН Нзо. -СНу
М. из М. и ша; в. ФО и ша ШИ лев о: У шах ЛШ тр Е М і о "по х--іаСН»з о но М /аснз що що
Не. -СНЗ Не. -СНз
М М и. св бр ва Мо скмн, ор Ку Моск, о но -2СН»з Ж о но -2СНз і " нія і | нія
Нзе. -СНз Нзе. "СН
М. их М. из оо КУ Мо смн, ско МИ У Моск,
Же но У го ше но ке 2 оз
НО НО
І СО | со зо
Нзо.
З "м"УНз Нзе. -СНз
М - М че о ер : 9 тео о. ук око Мом, ше пл МОН»
НЕ мі о (в, х-і24СНз о но У ласНз
НО НО
СО | СО .
Не. -СНз
М ав А щу рР-О (Ф) у; М МН
МУ і 2 в о но с СНз що
Відповідно до одного варіанта здійснення представлено тіофосфорамідат формули Іа.
Необмежувальні приклади тіофосфорамідатів формули Іа включають в себе без обмеження:
Нзе. -СНз Но. -СНУ
М М о. А /Р-о--0 М мн, о Яе-о-,о М смн, то зм то М" о но У гаСНз о Но Х гаСНз і но Е і но Е
Нзе. "СН Нзо. "СН
М. их М. их сови о ша; о. кивок о. нев А ВИТ а; Е 2 то М Е 2
ТОМ сь КМ сь і но Е і но Е
Нзе. -СНЗ Но. КМ-СНУ
М М Сх т ся я р о. ИА фР-О- ИН о) «Р-о-ю0 МН то в К 7 2 то Мі 2 о но у-аСНз о но (й іАсНз і НО і НО
Нзе. -СНз Нз3с-у-СНуз
М. М.
М М
- тес і то о шо Мо сюмн. ке Мо смн. о Но ї гаСНз о но / гаСНз і НО і НО
Нзе. "СН Нзе. "СН
М -Х М ч-
М М т її тої ї тої осла МЕН У Мо смн, слони КУ Мо смн, о) й о « гаСН»з (Ф) Н о с ГаСНз і НО і НО нс нс
З ЗМ-ЄНз З ЗМ-СНз
М ї-х М че
М М нище дев. вав али Ку Повна ме: '4о; бом оно у-іаСНз о но М /асНз і Нв і НО
Нзс--м-СНУ Нзс--м-СНз
М М
000 А, Ро-к/0 Мн, /о Ре-о-к,0 Мо смн,.
ЗМ М" 8 о но ї гаСНз о но З гаСН»з і НО і НО
Нзе. "СН Но. "СН
М - М -
М М св бр ав. ле У М осмн, лико У М осмн, (в) но в СН о но ще 2 ОН» і НО в і НО з з дм
Но. -СНу Нзе. -СНУ
М сх М сх нео дав с й мо (Ф) М МН» ло мо (в) М МН» мі мі о но х-іаСНз о но М /асНз і НО т і ня
М ч М че т 5 ся ї тя о Н уР-о ГФ) М МН» Ге! у-о о) М МН» то зм то М" 8 о но ї гаСНз о Но і ГАСНз що що
Нзе. "СН Нзе. "ОН
М ї- М че т її тої її ер ззоаи МЕШИ У Мосмн, о миго У Мосмн, т Ге) Н о - гаСНз т Ге! Н Ге) - гАСН» що що
Нзе. -СНа Но. -СНу
М -Х М че 1.00 ав вав (Ф) М МН» вежа 6) М Мне о но і-іаСНз о но и іАСНз що що зо. -СНЗ Нзо. М-СНУ
М М о. А. /Р-о--,0 М мн, о Яе-о-к,о Мо смн,
ЗМ М з о но в гаСНз о Но ї гаСН»з но Е но Е
Нзе
З "м" УНз Не. «СН
М и М. и св Фр шив. за МЕН в) Мосмн, о миго в) Мосмн, щі не А і СН АХ її но А і СН що що
Нзе
З М-СНЗ Нзе. -СНз
М с М с ев: де.
А Р-О Р-о м Ку пом о су бом о но і-іаСН»з о но У ласНз
НО НО
СО й СО
Відповідно до одного варіанта здійснення представлено стабілізований фосфатний пролікарський засіб формули Іа. Необмежувальні приклади стабілізованих фосфатних пролікарських засобів формули Іа представлені нижче:
Нзо. -СНз Нзе. -СНУ
М с М
В р тв ої он ХК о) Мо смн, ор о) Моск, шо: ОХ сн но: о Х ст б | б (в) Нзо
Нзо. -СН ТА -СН м Нас(НоСуа. 0 о (снодисн» Ми до г | ре о о? г | ре
Р-о о Мт тр-о ом б МН» ' МН» х ій СН он х ій Сн
НО | НО
НзС
З "М-СНз
М. их
НС, с та -сн м о 0-х Мн
М "р. о о Ф т б. й іесна в. - хх Е хвостом ще о о ХМ /аснз в
КТ я
Нзо м-н мене ФОНИ ма 0 пе ді сь о В ит хі аСНз
НО
Нзе
А олрсн
У М ої 9 є т
М-Р-о ММ йе з У Мо мн, і); і) ХМ /асСНУз
С НО
(в) о- (в) г та нзе я -СНУ
Е М о. 8 о.
М-Р-о Мом йе В У Мо мн, о) о) СНз іо) че но Е нзсо
Відповідно до одного варіанта здійснення представлено сполуку формули І.
Необмежувальні приклади сполук формули ІЇ включають в себе:
Нзе
Нзе, Н Но, Н "м-н
М М- М «| ЧІ во ММ (в) М 4 М Ж 4 М Ж МН орі у Х сь
У СН СНз я СНз СоНь в т
Ов | ВО в
Нзе
Нзе, Ніс, Н "Мщ-Нн м-н М- М ср с Я /й /й - ее) о ММ
А М Ж 4 М Ж МН ше Мо сюмн у Мосмн ХЛ сна і-2СНз рад Х-2СНз АХ во
ВО є , ВО , ,
нс
Нео, д-Н З "щ-Н
М
М М
"о л ' тр
А - і.) Ге) М
СНз - - СНз --
Зб Х ВО т р в 4 М.
Н нс зо д-Н З д-Н
М М то "е А
О-- (в) й мен в'о-- Ге) й М МН ) ; СНз -Жй т А і СНз С 3 - г З - -
ВО и; ВО М нс Нзо Нзо
З м-н "м-н м-н м м
М ЗМ Сх чо в ДИ в о НК о о ММ МН ша: Фі М'сюН ее) о М МН й СНз с сн
Я-2СНз Зб 1 7 ме во в ВО є | в щхх М з М з Н з нс
К) "мЩ-Нн Мао, Ц-Н
М М ей о ох у М мн ру с -7 СНз Ж - СНз
ВО Осн взбС о нс нс м-н о м-СНз с в с т в'о о ММ ее) ом
К у НМ. 0. Кк у МН -7 СНз ВІЙ СвНі у СНз СНЗ в в о в
Нас сн цс
Но -бАз я -СНУ м М У -СНУ «7 м
М - -
ЧІ х мем «ТТ доль о мех Ще Ку МОНО оо, МА
Мн М сна ЖК у МН у сні сов Вб у іасн» річ
БО | | ВО нс
НзС, "М-СНз м-СНз г
М сх
М с т Ж в'о-- о. М мен ко о Мом
ЖК у МН АХ / сна
М-2ОНз А ол
ВО ЕЕ , , нс нс з
СН "м-СН»з
М
М сх то живі во о М мен у М'сюН
СК --3 хі іаСНз ' С щу ра 3,7 ра ол у КО є Я
М М. нУс нс я -СНз ям -СНз
М х ласСНз Же М /аснз Си
КІ - '-й- 3 - ЕЕ во и; ВО М /
Н нс нУс
ЗО, -СНу "м-СНз "м-Сн»
М М Сх М о шишишев тр зол феод ная о-- й й МН зол фени ная
СКУ, і -іаСНз у. ій СНз є ра З щи - й Кк - - зо Е ке) Е | І») Е
Я М з М з Н з нс нс я -СН У -СНУ
М М с п с т
Шак й Мн во Мн сс «он во о снз в о сна нУс нс
З "м-СНз З "М-ЄНз
М я г ов СХ сн Вес
ВО од ВО о не,
Нас, ПА Нзо, ПА М
М М М
М м тром
М зм ко) іє | Х в'ю іє | Ж то о Ме нн воли ша ли ше
У СНз СНз У СНз СОН во т
ВО СЕ | БО СЕ
Ко нс, ПА не -
М Ї М Ї ср зм Мих 4 то 4 а. ко й а ко-Аюо М'мМно о--,0 МОМ ХЛ сн -Ш-7 СНз рад - 7: СНз А во т во в нс нс с,
М
М зм в вій во- о ММ Кк Ще Мосмн
Ус, - дя СНз ' ее во у КО є Я
М М. нс нс
З ч- З ч-
М - М че
М то то жо) (в) М М'Сскн о Ге) у; М'Сскн ус, Ше: ВА СНз Си 3 - г З - гай в и; в М нс нзс
М М М М Сх в од, мен оу М'ОСМмн о ОМ МОН "Йон с Йов ов зді 7 З в С 7 зб 7 во | ВО
Я М
! М, Н,
Нзо нс з чм- З ч-
М й М - в. то ко о Мн ко о с
ВО Осн в о нс нс
З чм- б у-Н
М М с па с т о во--яо. МнЯ во о. МИХ
КУ НМ. 0. М' ТОсНз
Кобсніо 00 ОБНи «сн в я о і в я і нс нс м-н бк-Н
М - М че іч п о і я о ' Ж і А о о ММ м осн Кк Ще М ми осн, х ій сну (Й М іаснІ (М
ВО в нс нзс
З "щ-н З "м-н
М -Х М - г т Ге) є и Ге) ' АХ ' А
Кк ей М м осн Кк ей М моли
М іаснІ (М М існу С во А во я А нс нс
З "Мм-СНз З "М-СНз
М. их М. их « т Ії р о 4 АЖ 4 Ж
В у М М тосн» похо у м М ось
М ласну (Л А ій сну (Я в в нзс нзс
З "м-СНа З "М-СНуз
М ї- М че г па о г п о 4 мА А мА ве) Ге) М м осн; Ко Ге) М м осано ї ій сну (Й ї ій сну (Й в в во нс нс
З "М-СНз З ч-
М З М - г я Ге) г п Ге) : АХ ' А ке) о мм м от ко о ММ М" осн» й СНз й й СНз й во А ВО А нс нс
З чм- З чм-
М ї- М че г та Ге) г а Ге)
А мА 4 мА ко-х,0 м м осн ко-5,0 М м осн, «сн С сн во А во А
Нзо Нзо
З ч- З чм-
М сх М їх реа о) г о
А ій сну (М М сн СС
ОС та ВО ж
Відповідно до одного варіанта здійснення представлено сполуку формули (І.
Необмежувальні приклади сполук формули І включають в себе:
НН - зо и аа «| с по- о М мб мно то- о М мб мно
Ху Ху
ВО ВО о
Нзо нє «мА
М и ев ще ч 2 7 Р-Оо (Ф) М М 4 М 7 о 7 КУ МН» то- о М мно то у: З сно о 2 сна ін) Е
ВО З
Нзе Нзе
А А
М М
- 9 ся - 9 тя ан ке, Моск, ор ке, Мосмн, о о но й гаСНз о о Но й гаСНз і но Е і но Е дит аа
М М се Фр ді св тс А вето лини ее упо то її їв о / гаСНз о н о ї гаСНз і но Е і но Е ве лах ав М
М М
- 9 ся - о ся о о н ІФ) К і СНз о Ге! н Ге) 3 і СНз і НО і НО їх о
М нас ер З о, -о г Ми о. А 5 о-куо М кн : Во са
МЕ 2 о А - в) Мосюн
ТС Х йон аа
Ф ноя о З но о , , нео, дити
М. и ще; о. А М ор,
ОК ху
З Нв (в) | Зю7 нео, дит
М км мм / М тв м | гав 4 і | Ж о. ужив ,о Мосмн, о) є) М' Мн йо у: о «Ус Бар
З нія шшШрся
ЗО кн що «| Су - - о- о мб кн, о- о мб мн, бно фр
Х і р-н х і НН в во во
Відповідно до одного варіанта здійснення представлено сполуку формули І.
Необмежувальні приклади сполук формули ІЇ включають в себе:
Нзо МН Нзо ІН во. во ї «| « по- о М м? мона о- о М мм осяни
Коли поли
ОО в изо КН Кн
М зве де
А локон о. А 50-х, МВт в'ю сне пав т м" 8 КУ (в) Н у о ) гаСНз Н д- Н і НО в
МН Мн се бр св бр то Ге! й ГФ) - гаСНз Н тр Ге! їх о - гаСНз Н і НЯ і НЯ я -Зи7 св Фр св бр ую руту то о й Ге) 3 і СНз Н тр Ге) її ГФ) 3 і СНз Н і НО і НО я з та
М
М
М. о се
Я р- М А,
ЗК у о но М /аснз і НО 5 .
о А т ту ЗОМ. ,; (Ф,;
Відповідно до одного варіанта здійснення КК" являє собою а
Відповідно до одного варіанта здійснення представлено сполуку формули І.
Необмежувальні приклади сполук формули ІЇ включають в себе:
Нзо, Нзе, НС,
МН МН МН
М М М тр тр тр
А М - А М - А М -
З лаСНз й лаСНз 3 лаСНз
ВО є , ВО , ВО ,
Нзс, Нзе, Нзе,
МН МН Мн
М М М тр тро о. 4 М 2 4 М - 4 М - і: Ще М'му Ко щу М смосну КО щу М Мосносн»з
У іаснз У іаснІ Н У існІ /Н в в т в
Нзо Нзе "МН "МН
М М тс с о о М ме до ещо) о М ме доти ус, Н ус, Н
ВО А ВО А
Нзо
Нзо ж "МН МН во с в (в) «Ії АХ
М -ї о о М мА АХ во о Мосс
І шт
У аСНз Н к-т во А во А
Нзе не Но "МН "Мн "МН
М М М р ре ре і рі і в'о о Вг во є) Е во є) Мз - гЯ -80- - 2 -28- - 2 -2- во А во А во А ніс Нзо
З МН "МН тес тес в'о о. М с мосну о-- о М МОСНЬСН,» -ЯяЯ пн д-Н- н во А во А
НзС нс "МН "мн
М М ві ща «у во-я оо, ИЙ Мо во-о, и ТМмотит -Н / сн АНІ
Х і 6Щ-щш-О- Н Х і ШЩ- Н в в нс
З "МН зо, 7 бНз во ї М о М. и
М
А Д с т
Н с й ус во А в А
Ні, снз Ніс, снз НзС, осн
М М М
М М М с с пс х-іаСНз х-іаСНз ВА СНз во А во А во А
НЄ, 7 СН зо, 07 ОН р ср ее) о М Ж ІФ) о М АХ
Ме У М С МОснУ Ме у М СМОосносСнз ї- СНз Н М СН Н
БО | БО
Нзс, АСНз Нас, ЯАСНз
М М
М М то то кову юр кое юр
М існІ / Н М /асну НН во А во А нзс зо, 07 ОН» З Ум7УНз
М сх т 2 ко-- 0. М теща во о Мосс
І ний Н
Х і СНз Н ) Й щ8Н-Н во А во А
НС, 8/7 СН Нас, 7 На зо, 07 Єна
М. М М те о те мА мА мм в'о о) Вг о) о) Е в'о о) М - 2 -2- - 2 -80- - 2 -2-
ВО А во А ВО А зо, 07 На зо, 07 Оз те та мА ММ во о М СМосна во о МОСНоСН» - « -60- - « -608- вт в зо, 07 Єна зо, 07 На
М се М
М "З по-- о Момот зол феод ИН М си нн оре я ) і 0-х ) і ОН Н
ВО А во А нзс
З Ум нас, ци
М. их
М о М щі то шал о-м7 То код фе и
Н в во ВО
НС, ДА НзС, ПА НзС, А
М М М
Й «| Ж 4 «| я 4 «| Ж у іаСНз у іаСНз У лаСНз во А во А ВО А
БА не, не
М М ей в 4 М - 4 М 7 в о-х,о М'"Мосну в о-х,0 М'"Мосносна
Ї сн НН | Ї сну НН
БО | БО СЕ нео нео
М М
М М тес с о о мА до о) о ме доти
Ов | БО не.
НЄ, ПА ше
М. и
М С Ге) г Ї М г в ко-- о..М моно во-- о МО сеї
І ня Н
ВА СНз Н к-к-
ВО во
Нас, ПА На, ПА Нас, ПА
М. их М М с т пе й пе т
М мм М во о Вг в'о о Е в'о о Мз д---" д-- д-- в в т вт
З Ум М ся о. во-- 0 М МоснУ во-- о МО Моснсн» -" нн д-Н З н в вт в
Нзс ПА нзс ПА
М З М
М с т с
М «-й по-- о Момот пО- о и ме доти с--- Ні ---Н і
Х і 6Щ-щш-О- н Х і Щ8-- Н
ВО СЕ | ВО та не
М во
М 6) « Ї мм ву я
Н х / д- н
ВО
Відповідно до деяких варіантів здійснення КЗ являє собою Н, та К" являє собою т о А -5- в; 5 ваше
Відповідно до деяких варіантів здійснення ЕКЗ являє собою Н, та ЕК" являє собою
Е о
Ге) І І зр ну о (в)
Відповідно до деяких варіантів здійснення КЗ являє собою Н, та К" являє собою і І с- о А т в 9) .
Відповідно до одного варіанта здійснення представлено сполуку формули І.
Необмежувальні приклади сполук формули ЇЇ включають в себе:
В ит? в?
М М а ре го) (Ф) М Ме о Ге) М ах оса у
ВО ож в! 2 в! 2 в! 2 хм Кк х В М.В
М М М т - М Ка ех М га с М ще и ща во о ММ М о о ММ сі во о ММ Ві ій СнНз | їй Снз | ій Снз
Ов | БО | ВО ву ок? в! 2 ми зм" вх дит в с ех /4
А 2 ре | , ко й МОТЕ Ша: мом в од, ак « СН,» 2 СН ви СНз во в ВО в ВО я
З в! р- вх ве В да зм"
Їй Й М А
Ки чи М Ка рем є ї в ся х А Шо Я - А. | щ- Я І - о-кову ши Су Свалкалкініл ву "М - сн ко Ко) зу М З а-ист У «СН, й сн, вт й в Е й во Е ково я в щ- АВ: М М як А 4 щих М га т а ! КІ М ; ще бах і мех, кож, вана ца ЕК етал х (а) «рпикловлкіл г Ек ших , ще Со-Сеалкення хост х.аСНз х іаСН; во ОБО ЕК Ва . вв В в
М М
М М то то еще) о М с. во о М МА - с 2 СНз й СНз о | о вив пу ов їм М й чим й т М 4 ! Ко А уияА, Т-А я. й Ото МО тб Сеалюннил Кого М Зо й Х засн і ій сн, тн
Обов в т в й в й:
М х
Форт ог во ; а М пеки с дптдіцій ях под Вр о М : щ- і
Шье р М «Св-СеалюндКОСз-Сенвкловлкилі АК я 7
У-йасн» й ОН. ве й , р т ,
в! р т І "м й . ти
М. Мотя
А ВШ, пОо- о па ин ен и НН Сететевоннктй ьо ва ЗО - ЇСеСовлюця НСз-Сртетеропикл) у фест, З засн,
ВО вав . вв хв м м
КЕ ит. о ки й м ян ко Ше щу МО чсусСоалкнлуарня)
У засн У івсн
ВО Вів , ві! ве ві ра пе се м че М Й ж М й косу» ная посквун З во ОВО ! вв? Воді те й чем Й тром
А или ще 4 а й нь і. МО ЧСС оу-Соалкплитетерозрит Кк у М йо з хі ів а СН й СН шт зд вд дО в ва є т в! ро в в "м я зе
А
С ; горя о-- о Мом ре М вю-- о Ме х спо ша но т ве 0 вВю т вв в 2
М М
М М ве СО в'о ом ме ом-У. ода во ом ме ом осн
І | З
У --іаСН»з Н у -іаСНз н
БО | БО 1 1
Моя я сх в
А Ся А - й ей М тМмнова о Ф й М тМмнОН у-іаСНз М /асНз во А во А в" 2 в! 2 ж Кк ж «Кк
М М
М М во що щі - 4 - дель о. й МО ЗМнНОсН» алель о. й МО ЗМНОсНоРИ і-і2СНз У /аснз в в в в2 В в2 Кк в2
М М М
М М М що що А 4 - 4 2 А - ак М това Шок й М'отосну КО о й МО тосУнь
М /асНз М /аснз М /асНз во Во є В т А
В в2 5 в2
М М
М М ві ві 4 - 4 - алель о й М" тОсноРЬ іль о й МО вав і-2СН» У /аснз во во вв В в
М М
М М що що
А - 4 - х-іаСНз М /асНз во А во А тв вів?
М М
М М ех в 4 - 4 - коту о. й МО ЗвсноРА Кк Ще Мт мн(Сноам(В26), -Ш-7 СНз і-й СНз в вт в вв? Вів?
М М
М М с Є Х є т Ж І 4 - А 2 ав и ИН вк -7 СНз м, СНз в вт
Ві в Ві в
М М
М М ві ві
А є 4 2
Шок й М тмнМНнаАге Ша: й МО тМмнМмн, х-іаСНз М /асНз во А во А
Бо в! 2 в! 2 ж Кк ж «В м м м м в ря 4 - 4 - у МТ МНМНенУ хол феод ВИ Масу і-іа2СНз (л /АСНз в вт вв В в м м м м що що
А - 4 -
Ш-Ш-7 СНз У х СНз вт | во вв вив м м
М М ох с 4 - 4 -
Кк Ще М "мне(омнмнвг? Кк Ще М "Мнес(жмнмньо і-а2СНз М /аснз
ВО ВО вит? вит? м м м м
АХ ві
А - 4 я
Шакй М "мне(зумнмнавг? Шок й М "мне(вучнмнь х-іаСНз М /асНз во А во А тв В в м М
М М в в 4 ся А - дель Оу М Зе(оумнмнвг? алель й М Зе(омнмнь й 2 СНз 3 і СНз в в в вв? Вів?
М м
М м я з 4 2 4 - алель Ф й М мно» Адель о. й М'ЗМНВО»сН» -22СНз х-і2СНз вт во вв В в м м м м т о
А - А 2
Ша: й М МНВОсНЬсН» Шак й МО твОомвтвг хі -аСНз х-іаСНз во А во А во в див водив
М М р МОХ - 4, - оо М вом» зхоль Фе В Мои х ласн»У хі ЧаСНз во во вв В в
М М тео ТС «-
М /асСНа х лаСНз в во ву в ви
М
М М
"сх с - 4 - ше М" с(ожнен» Шак й М Зе(оуц(снз)» ) й СНз А, 2 СНз
ВО А во вв В в
М" М
М в тр ко в) М Може Шок й Ми сон ус 3-аСНз
ВО во , вв? в в
М М во й
В; «у в'ю іє | А ко-- о так
У М' сосну Му СОС Нь
ХМ /асНз і-еасСНз в в во вв Вів?
М" М" тро ві - 4 - оу М сосни Кк у МО вод
ХМ /асНз і-аСНз во ВО вв Ві в
М М
М то с - 4, -
М /асНз х лаСНз в во ві в! 2 в! 2 хм м
М М в о 4 - А, 8 в ке М вон у М воно
М /асна і-еасСН»з взбСв во , в дит в ди
М о М г щу,
ВО в | ВО
В в2 В в:
М М"
М М г п (Ф) г т л
ВО- 0, ов у М
Що Ще й
БО | ВО вк в2 Ву 2
М" М"
М М о щ ее
М
) і СНз усю во , по вит в дит
М М в ох 4 - А, 7 і-2СНз У-асНз в в в 53 в2 55 2
М" М"
М М с т тр во о М МУ. цоон шо) ом МУ. НЛОсн» о | БО в в: В в2
М" М"
М М
/ т « в Х 4 - 4. 7- в Ку М" ЗРОХОВХОВЮ) й у МО ТРОХОНХОН)
Х і СНз К і СНз в хз в2
В ит? ит
М" М"
М М тс тех 4 - 4 7
Кк ру М" ТРОХОНХОСН») Ко у, МО ТРОХОСНІХОСН»)
У /ласСНз і-іаСНз взб ВО вв Ві
М" М
М М т що 4 2 4 7
Кк у М" ЗР(ОХОРИХОРН) Кк у М ТР(ОХОСНОРАХОСНОРН) ) і СсСНз А і СНз взб С во , кв В в
М" М
М М і ві 4 2- 4 7 в ще М в(ОХОВге Мне) й Ще МО ТРОХОНУКНа) ) и СНз й : СНз во А ВО
В ит? вит
М" М
М М ві о 4 2 4 7 й: у МО тР(ОХОСНЗ)МНЬ» й у М ТРІОХОСНь)МНОН» ) ; СНз А 2 СНз взбС во , вв В в й М
М м тр що 4 - А - в щей М" ЗРІОХОСНЗІМ(СН»)» в ей М мабде
М /асСНз і-2СНз в во ВО
М м / т о АХ 4 - 4 - й: ще М "мА5с(О)вас іно о. й М тмне(о)вас х /аснз і-аСНз во во 4 - 4 - в Оу М' Мне (О)алкил в у МУ МНО(О)Оалкил
У /аснНз і-аСНз в п вв В в
М" М
М Сх Ге) М їх: (6) «т «т во-яо, МА вю-яо. МКК
Н вес; усю в в вв В в
М М
"р ер
Гео) Ге) М МЖК А во Ге) М бух
Н вес; ов во А во А ву в? кі в
М М с п Є Є
Н
Мост у во во
Ві в? В в
М М
М - Ге) М М Ге)
МД п
Н
Мо й У ласНз
ВО А во А в ди в ди тс з - ж2 З -ь З в во во вит? В ов
М М во о М МЖК во о м М,
Н вес; ус в в в в Ві в?
М М
М с Ге) М М Ге) то вд по-х о. М ут а чо
Н во А во та
В в2
М во «І в'о ом МЖК во
Відповідно до деяких варіантів здійснення ЕКЗ являє собою Н, та ЕК" являє собою
ЕНН о А -5- в; д ваше
Відповідно до деяких варіантів здійснення ВЗ являє собою Н, та Б" являє собою
Е (о)
Ге) І І в аяч б
З
Відповідно до деяких варіантів здійснення ВЗ являє собою Н, та Б" являє собою і Ії св- о. А т Гн о .
Відповідно до деяких варіантів здійснення К' являє собою СН»з, В? являє собою Н, КЗ являє
ЕН о А -5- ва; д ваше собою Н, та ЕЕ" являє собою .
Відповідно до деяких варіантів здійснення Б' являє собою СНвз, В? являє собою Н, ВЗ являє
Ех (о)
Ге) І І рми б (Ф) собою Н, та ВЕ" являє собою З
Відповідно до деяких варіантів здійснення Б' являє собою СНвз, В? являє собою Н, ВЗ являє і І
СР-3 о. А т ва собою Н, та В: являє собою о .
Відповідно до деяких варіантів здійснення Б' являє собою СНз, В? являє собою СНз, ВЗ
НТ о А -5-ї в 5 ваше являє собою Н, та Б" являє собою .
Відповідно до деяких варіантів здійснення К' являє собою СНз, В? являє собою СНз, ВЗ 9 буре б
Ге) являє собою Н, та В" являє собою а
Відповідно до деяких варіантів здійснення К' являє собою СНз, В? являє собою СНз, ВЗ і т в- в) А т З ян являє собою Н, та В: являє собою 9) .
Відповідно до деяких варіантів здійснення В" являє собою циклопропіл, КЕ? являє собою СНвз,
ЕН о А -5- в; 5 ваше
ВЗ являє собою Н, та КЕ" являє собою .
Відповідно до деяких варіантів здійснення В" являє собою циклопропіл, КЕ? являє собою СНвз, г (е)
Ге) І І рми б (Ф)
ВЗ являє собою Н, та ВЕ" являє собою З
Відповідно до деяких варіантів здійснення КЕ" являє собою циклопропіл, КЕ? являє собою СНвз,
і І
СР-3 о А т ва
ВЗ являє собою Н, та В: являє собою о .
ІІ. Визначення
Для опису даного винаходу застосовували наступні терміни. У випадках, якщо термін точно не визначений в даному описі, то в контексті його застосування при описі даного винаходу такий термін представлено у значенні, прийнятому фахівцями в даній галузі, що використовують такий термін.
В контексті терміну «алкіл» слід розуміти повністю насичений вуглеводневий радикал або алкільну групу з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, які можуть бути необов'язково заміщеними (наприклад, галогеном, у тому числі Е). Наприклад, алкільна група може містити 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8 атомів вуглецю (тобто С:-Свалкіл), 1, 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю (тобто
Сі-Свалкіл) або 1-4 атома вуглецю (тобто С.і-Сзалкіл). Приклади відповідних алкільних груп включають в себе без обмеження метил, етил, н-пропіл, ізо-пропіл, н-бутил, ізобутил, втор- бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, трет-пентил, неопентил, гексил, 2-метилпентил, 3- метилпентил, 2,2-диметилбутил та 2,3-диметилбутил.
Термін «алкеніл» відноситься до неароматичної вуглеводневої групи, яка містить щонайменше один подвійний зв'язок між суміжними атомами вуглецю та характеризується структурою, подібною алкільній групі, як іншим чином описано в даному винаході. Наприклад, алкенільна група може містити від 2 до 8 атомів вуглецю (тобто Сго-Свалкеніл) або від 2 до 4 атомів вуглецю (тобто Со-Слалкеніл). Приклади відповідних алкенільних груп включають в себе без обмеження етеніл або вініл (-СН-СН»), аліл (-СН2СН-СН»), 1-бутеніл (--С-СН-СНеСнНав) та 2- бутеніл (-СНЕСН-СНОСН»). Алкенільна група може бути необов'язково заміщеною, як описано в даному винаході.
Термін «алкініл» відноситься до неароматичної вуглеводневої групи, що містить щонайменше один потрійний зв'язок між суміжними атомами вуглецю та характеризується структурою, подібною алкільній групі, як іншим чином описано в даному винаході. Наприклад, алкінільна група може містити від 2 до 8 атомів вуглецю (тобто Сг2-Свалкін) або від 2 до 4 атомів вуглецю (тобто Со-Сзалкініл)у. Приклади алкінільних груп включають в себе без обмеження ацетилен або етиніл та пропаргіл. Алкінільна група може бути необов'язково заміщена, як описано в даному винаході.
Зо Термін «ацил» відноситься до фрагменту -С(О, в якому карбонільний фрагмент зв'язаний з К, наприклад, -С(О)алкіл. К може бути вибраний з алкокси, алкілу, циклоалкілу, нижчого алкілу (тобто С1-С4); алкоксіалкілу, у тому числі метоксиметилу; аралкілу-, у тому числі бензилу, арилоксіалкілу-, такого як феноксиметил; арилу, у тому числі фенілу, необов'язково заміщеного галогеном, Сі-Слалкілу або Сі-Слалкокси. Відповідно до одного варіанта здійснення термін «ацил» відноситься до моно-, ди- або трифосфату.
Термін «нижчий ацил» відноситься до ацильної групи, в якій карбонільний фрагмент являє собою нижчий алкіл (тобто С1-Сда).
Термін «алкокси» відноситься до групи -ОК", де -ОК являє собою -О-алкіл, -О-алкеніл, -О- алкініл, -О-(Со-Сг)(уциклоалкіл), -О-(Со-Сг)(гетероцикло), -О-(Со-Сг)(арилу або /-0-(Со-
Сг)(гетероарил), кожний з яких може бути необов'язково заміщений.
Термін «аміно» відноситься до групи -МН».
Термін «амінокислота» або «залишок амінокислоти» відноситься до О- або І-амінокислоти природного або не природного походження. Характерні амінокислоти включають в себе без обмеження аланін, В-аланін, аргінін, аспарагін, аспарагінову кислоту, цистеїн, цистин, глутамінову кислоту, глутамін, гліцин, фенілаланін, гістидин, ізолейцин, лізин, лейцин, метіонін, пролін, серин, треонін, валін, триптофан або тирозин у тому числі.
Термін «азидо» відноситься до групи --Мвз.
Термін «арил» або «ароматична сполука» в контексті відноситься до заміщеного (як описано далі в даному винаході) або незаміщеного моновалентного ароматичного радикалу, що містить просте кільце (наприклад, феніл або бензил) або конденсовані кільця (наприклад, нафтил, антраценіл, фенантреніл та т. п.), та він може бути зв'язаний із сполуками відповідно до даного винаходу у будь-якому доступному стабільному положенні кільця(кілець), або як іншим чином позначено у представленій хімічній структурі Арильна група необов'язково може бути заміщена, як описано в даному винаході.
Терміни «циклоалкіл», «карбоцикл» або «карбоцикліл» відносяться до насиченого (тобто циклоалкілу) або частково ненасиченого (наприклад, циклоалкенілу, циклоалкандіенілу та т. п.) кільця, що містить від З до 7 атомів вуглецю у вигляді моноциклу. Моноциклічні карбоцикли містять від З до 7 кільцевих атомів, ще більш типово 5 або 6 кільцевих атомів.
Необмежувальні приклади циклоалкільних груп включають в себе циклопропіл, циклобутил, циклопентил, 1-циклопент-1-еніл, 1-циклопент-2-еніл, 1-циклопент-3-еніл, циклогексил, 1- циклогекс-1-еніл, 1-циклогекс-2-еніл та 1-циклогекс-3-еніл.
Термін «ціано» відноситься до групи -СМ.
Термін «галоген» або «гало» відноситься до хлору, брому, фтору або йоду.
Гетероарильна кільцева система являє собою насичене або ненасичене кільце з одним або декількома атомами азоту, кисню або сірки в кільці (моноциклічному), що включає в себе без обмеження імідазол, фурил, пірол, фураніл, тієн, тіазол, піридин, піримідин, пурин, піразин, триазол, оксазол, або конденсовані кільцеві системи, такі як індол, хінолін та т. п., серед інших, які можуть бути необов'язково заміщеними, як описано вище. Гетероарильні групи включають в себе азотовмісні гетероарильні групи, такі як пірол, піридин, піридон, піридазин, піримідин, піразин, піразол, імідазол, триазол, триазин, тетразол, індол, ізоіндол, індолізин, пурин, індазол, хінолін, ізохінолін, хінолізин, фталазин, нафтиридин, хіноксалін, хіназолін, цинолін, птеридин, імідазопіридин, імідазотриазин, піразинопіридазин, акридин, фенантридин, карбазол, карбазолін, перимідин, фенантролін, фенацен, оксадіазол, бензимідазол, піролопіридин, піролопіримідин та піридопіримідин; сірковмісні ароматичні гетероцикли, такі як тіофен та бензтіофен; кисневмісні ароматичні гетероцикли, такі як фуран, піран, циклопентапіран, бензофуран та ізобензофуран; та ароматичні гетероцикли, що містять два або більше гетероатома, вибраних з атомів азоту, сірки та кисню, такі як тіазол, тіадіазол, ізотіазол, бензоксазол, бензотіазол, бензотіадіазол, фенотіазин, ізоксазол, фуразан, феноксазин, піразолоксазол, імідазотіазол, тієнофуран, фуропірол, піридоксазин, фуропіридин, фуропіримідин, тієнопіримідин та оксазол, серед інших, усі з яких можуть бути необов'язково заміщеними.
Зо Термін «гетероцикл» або «гетероцикло» відноситься до циклічної групи, яка містить щонайменше один гетероатом, тобто О, М або 5, та може бути ароматичною (гетероарил) або неароматичною. Наведені як приклад неароматичні гетероциклічні групи для застосування в даному винаході включають в себе, наприклад, піролідиніл, піперидиніл, пиперазиніл, М- метилпиперазиніл, імідазолініл, піразолідиніл, імідазолідиніл, морфолініл, тетрагідропіраніл, азетидиніл, оксетаніл, оксатіоланіл, піридон, 2-піролідон, етиленсечовину, 1,3-діоксолан, 1,3- діоксан, 1,4-діоксан, фталімід та сукцинімід, серед інших, усі з яких можуть бути необов'язково заміщеними.
Термін «гідроксил» відноситься до групи -ОН.
Термін «нітро» відноситься до групи -МО».
Термін «фармацевтично прийнятна сіль» або «пролікарський засіб» застосовували по всьому опису для опису будь-якої фармацевтично прийнятної форми (такої як складний ефір, фосфорамідат, тіофосфорамідат, фосфатний складний ефір, сіль складного ефіру або зв'язана група) В-0-2-О-2'-а-фтор-2-8-С-заміщеного-2-модифікованого-М5-заміщеного пуринового нуклеотиду, яка після введення хворому забезпечує потрібну активну сполуку. Прикладами фармацевтично прийнятних солей є органічні кислотно-адитивні солі, утворені з кислотами, які утворюють фізіологічно прийнятний аніон, наприклад, тозилат, метансульфонат, ацетат, цитрат, малонат, тартрат, сукцинат, бензоат, аскорбат, а-кетоглутарат та а-гліцерофосфат.
Придатні неорганічні солі також можуть бути утворені, у тому числі сульфатні, нітратні, бікарбонатні та карбонатні солі. Фармацевтично прийнятні солі можуть бути отримані із застосуванням стандартних способів, добре відомих з рівня техніки, наприклад, шляхом здійснення взаємодії достатньо основної сполуки, такої як амін, з відповідною кислотою з отриманням фізіологічно прийнятного аніону. Також можуть бути отримані солі лужного металу (наприклад, натрію, калію або літію) або солі лужноземельного металу (наприклад, кальцію) карбонової кислоти.
Термін «фармацевтично прийнятний пролікарський засіб» відноситься до сполуки, яка метаболізується, наприклад, гідролізується або окислюється, у хазяїна з утворенням сполуки відповідно до даного винаходу. Типові приклади пролікарських засобів включають в себе сполуки, що містять біологічно лабільні захисні групи на функціональному фрагменті активної сполуки. Пролікарські засоби включають в себе сполуки, які можуть бути окислені, відновлені, 60 аміновані, деаміновані, гідроксильовані, дигідроксильовані, гідролізовані, дегідролізовані,
алкільовані, деалкільовані, ацильовані, деацильовані, фосфорильовані, дефосфорильовані, тіофосфорамідовані, детіофосфорамідовані, фосфорамідовані або дефосфорамідовані з отриманням активної сполуки. Сполуки відповідно до даного винаходу мають противірусну активність по відношенню до НСМ або метаболізуються до сполуки, яка проявляє таку активність. В-О0-2'-Ю-2'-а-фтор-2-В-С-заміщений-2-модифікований-МУ-заміщений пуриновий нуклеозид також може бути введений у вигляді 5'-фосфоефірного ліпіду, бісфосфорамідату, 35'-циклічного фосфорамідату, 3'5'-дциклічного тіофосфорамідату, кон'югату ОТЕ, змішаної похідної фосфорамідату-5АТЕ або «похідної ЗАТЕ».
Термін «фосфонова кислота» відноситься до групи -Р(О)Х(ОН)».
Відповідно до одного варіанта здійснення термін «пурин» або «піримідинова основа» включає в себе без обмеження аденін, Ме-алкілпурини, Ме-ацилпурини (де ацил являє собою -
С(О)алкіл, -С(О)(арил)Со-Слалкіл або -С(О)(Со-Слалкіл)арил), Ме-бензилпурин, Ме-галогенпурин,
Ме-вініллпурин, Ме-ацетиленовий пурин, МеУ-ацилпурин, Ме-гідроксіалкілпурин, Ме-тіоалкілпурин,
Ме-алкілпурини, Ме-алкіл-б-тіопурини, тимін, цитозин, 5-фторцитозин, 5-метилцитозин, 6- азапіримідин, у тому числі б-азацитозин, 2- та/або 4-меркаптопіримідин, урацил, 5- галогенурацил, у тому числі 5-фторурацил, Сз-алкілпіримідини, Со-бензилпіримідини, С- галогенпіримідини, Со-вініллпліримідин, С?-ацетиленовий піримідин, С»-ацилпіримідин, /Со- гідроксіалкілпурин, С?-амідопіримідин, Со-ціанопіримідин, Се-нітропіримідин, Со-амінопіримідин,
Ме-алкілпурини, Ме-алкіл-б-тіопурини, 5-азацитидиніл, 5-азаурациліл, триазолопіридиніл, імідазолопіридиніл, піролопіримідиніл та піразолопіримідиніл. Пуринові основи включають в себе без обмеження гуанін, аденін, гіпоксантин, 2,6-діамінопурин та б-хлорпурин. Кисневі та азотні функціональні групи на основі можуть бути захищені за потреби або за бажанням.
Придатні захисні групи добре відомі фахівцям даної галузі та включають в себе бензил, триметилсиліл, диметилгексилсиліл, трет-бутилдиметилсиліл, трет-бутилдифенілсиліл, тритил, алкільні групи та ацильні групи, такі як ацетил та пропіоніл; метансульфоніл та пара- толуолсульфоніл. У якості альтернативи, пуринова або піримідинова основа необов'язково може бути заміщеною таким чином, що утворює ефективний пролікарський засіб, який може розщеплюватися іп мімо. Приклади відповідних замісників включають в себе ацильний фрагмент.
Зо Термін «заміщений» або «необов'язково заміщений» означає, що фрагмент може містити щонайменше один додатковий замісник, у тому числі без обмеження галоген (РЕ, СІ, Вг, І), ОН, феніл, бензил, Мз, СМ, ацил, алкіл, у тому числі метил; алкеніл, алкініл, алкокси, галогеналкіл, у тому числі СНЕ», СНоЕ та СЕз, та т. п. Відповідно до одного варіанта здійснення термін «заміщений» або «необов'язково заміщений» означає, що фрагмент може містити щонайменше один додатковий замісник, у тому числі без обмеження азидо, ціано, галоген (фтор, хлор, бром або йод), алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероцикл, арил, гетероарил, галогеналкіл, гідроксил, алкокси, аміно, -МН(С1-Сє незаміщений алкіл), -МН(С:1-Сє заміщений алкіл), -МН-(Со-
Сгалкіл)ух«Сз-Свциклоалкіл), -МН-(Со-Сгалкіл)(Сз-Свгетероцикл),-МН-(Со-Сгалкілу(арил), --М(С1-Св незаміщений алкіл)г, -М(С1-Сє незаміщений алкіл)(С1-Сє заміщений алкіл), -М(С1-Св заміщений алкіл)2.-МН-(Со-Сгалкіл)ух«Сз-Свциклоалкіл), -МН-(Со-Сгалкіл)(Сз-Свгетероцикл),-МН-(Со-
Сгалкілуарил), ацил, нітро, сульфонову кислоту, сульфат, фосфонову кислоту, фосфат, фосфонат або тіол.
Термін «сульфонатні складні ефіри», представлені формулою В""5(0)2О8"5, передбачає
В", в якій К"" являє собою алкіл, галогеналкіл, аралкіл або арил. К'"» являє собою алкіл, арил або аралкіл.
Термін «сульфонова кислота» відноситься до групи -502ОН.
Термін «тіол» відноситься до групи -5Н.
Застосовний в даному описі термін «захисна група азоту» відноситься до фрагменту, який ковалентно приєднаний до азоту та який може бути видалений і, як правило, за потреби замінений воднем. Наприклад, захисною групою азоту може бути група, яка видаляється іп мімо після введення хазяїну, іп міго клітиною, або вона може бути видалена в процесі виробництва.
Придатні захисні групи азоту, застосовні в даному винаході, описані у Сгеепе апа Ууцїв5 іп
Ргоїєсіїме Стгоимрз іп Огдапіс Зупіпевів (1991) Мем МоїК, донп У/Іеу апа 5опв, Іпс.
Застосовний в даному описі термін «захисна група кисню» відноситься до фрагменту, який ковалентно приєднаний до кисню та який може бути видалений і, як правило, замінений воднем за потреби. Наприклад, захисною групою кисню може бути група, яка видаляється іп мімо після введення хазяїну, іп міго клітиною, або вона може бути видалена в процесі виробництва.
Придатні захисні групи кисню, застосовні в даному винаході, описані у Сгеепе апа Умцї5 іп
Ргоїєсіїме Стгоимрз іп Огдапіс Зупіпевів (1991) Мем МоїК, донп У/їеу апа 5опв, Іпс. 60 Термін «фосфат» відноситься до групи -ОР(ОХОН)».
Термін «фосфатний складний ефір» відноситься до моно-, ди- та трифосфатів, якщо не зазначено інше.
Терміни «фосфоамідат», «фосфорамідат» або «фосфороамідат» відноситься до фрагменту, який містить фосфорний зв'язок з трьома кисневими групами та аміном (який може бути необов'язково заміщеним). Придатні фосфорамідати, застосовні в даному винаході, описані у Мадеїа, Кагоїїпа апа Месиїідап іп 2012, «Ргодге55 іп те демеІортепі ої апіі-пераййів С міги5 писіІеозіде апа писіеоїйде ргодгид5», Ешиге Меаійсіпаї Спетівзігу 4(5), раде5 625-650 10:1021/т300074у; та Юотіпідне, МсСиідап апа Ваїлагіпі іп 2004, «Агуїоху Рпозрпогатідате
Тпезієї5 аз Рго-Тіде5», Міпі Кеміему5 іп Меаісіпа! Спетізігу 4(4), раде5 371-381. Додаткові фосфорамідати, застосовні в даному винаході, описані в патентах США МоМо 5233031, 7115590, 7547704, 7879815, 76888330, 7902202, 7951789, 7964580, 8071568; 8148349, 8263575, 8324179, 8334270, 8552021, 8563530, 8580765, 8735372, 8759318; ЕР2120565; ЕР1143995; 6455513 та 8334270. Інші фосфорамідати описані в патентах, що стосуються нуклеозидів, в попередньому рівні техніки даного винаходу.
Фосфорамідатні групи для застосування в даному винаході включають в себе такі структури: сн сн о ок Снз о ок иВ прак и и ки ра у ча о Н о У-ткир Ге) Нн Е
Нм т о о но тр о о т
СНз о
СНз о СНз о о) о Ії СНз о о Ії Н м-Ф (Ф; М ме (6) М, с с не ми о НЕ ох т о на но т о | о (7 о то й АХ п снзсн-оО А її 0-7 о М
М-ва т. 8 в
Н і НМ у 5 ох (6) (о) і: (в;
ГФ) , зи сн с
Зо (і ; ; та сн снен.-о0 І Ії з9п2 зн.
Н
() (в) " .
Інші фосфорамідати для застосування в даному винаході включають в себе наступні структури:
і) її в)
ТУРІ в якій
ВР являє собою необов'язково заміщену нерозгалужену, розгалужену або циклічну алкільну групу або необов'язково заміщену арильну, гетероарильну або гетероциклічну групу або взаємну комбінацію; та
ДР? являє собою групу -МВ""В"е або групу В"; в якій
ВМ та Кг кожен незалежно являє собою Н, С(і-валкіл, (Сз-С7циклоалкіл)Со-Саалкіл-, (арил)Со-Сзалкіл-, (Сз-Свєгетероцикло)Со-Слалкіл- або (гетероарил)Со-Слалкіл-; який може бути необов'язково заміщеним; або
В та Ве разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, зв'язуються з утворенням 3-7- членного гетероциклічного кільця; 16 17 о х м в'я и
В' являє собою групу 9) в, в якій
В'Є являє собою водень, (С1-Св)алкіл, (С2-Св)алкеніл, (С2-Св)алкініл, (Сз-Свциклоалкіл)Со-
Сзалкіл-, (арил)Со-Сзалкіл-, (Сз-Свгетероцикло)Со-Сзалкіл-, (гетероарил)Со-Слалкіл- або бічний ланцюг амінокислоти, наприклад, бічний ланцюг амінокислоти (як далі описано в даному винаході), часто вибраної з групи, що складається з аланіну, р-аланіну, аргініну, аспарагіну, аспарагінової кислоти, цистеїну, цистину, глутамінової кислоти, глутаміну, гліцину, фенілаланіну, гістидину, ізолейцину, лізину, лейцину, метіоніну, проліну, серину, треоніну, валіну, триптофану або тирозину (часто К'є являє собою водень, метил, ізопропіл або ізобутил);
А" являє собою водень, (С1-Св)алкіл, (С2-Св)алкеніл, (С2-Св)алкініл, (Сз-Свциклоалкіл)Со-
Сзалкіл-, (арил)Со-Сзалкіл-, (Сз-Свгетероцикло)Со-Сзалкіл-, (гетероарил)Со-Слалкіл- або бічний ланцюг амінокислоти, наприклад, бічний ланцюг амінокислоти (як далі описано в даному винаході), часто вибраної з групи, що складається з аланіну, р-аланіну, аргініну, аспарагіну, аспарагінової кислоти, цистеїну, цистину, глутамінової кислоти, глутаміну, гліцину, фенілаланіну, гістидину, ізолейцину, лізину, лейцину, метіоніну, проліну, серину, треоніну, валіну, триптофану або тирозину (часто К'" являє собою водень, метил, ізопропіл або ізобутил);
Зо В'З являє собою водень або Сі-Сзалкіл; або
В'єта 7 можуть утворювати (Сз-С7)циклоалкільну або (Сз-С7)гетероциклічну групу; або
В'З та 125 або 7 можуть утворювати (Сз-Св)гетероциклічну групу; та
А"? являє собою водень, (С:1-Св)алкіл, (Сз-Св)алкеніл, (Сз-Св)алкініл, (Сз-Свциклоалкіл)Со-
Слалкіл-, (арил)Со-Сзалкіл-, (Сз-Свгетероцикло)Со-Сазалкіл-, (гетероарил)Со-Сзалкіл-; або го г! ще в'я а
В' являє собою групу 9) В'., в якій
Во являє собою водень, (С1-Сз)алкіл, (Сз-Свциклоалкіл)Со-Слалкіл-, (арил)Со-Слалкіл-, (Сз-
Свгетероцикло)Со-Сзалкіл- або (гетероарил)Со-Сзалкіл-;
В"! являє собою водень, (С1-Сз)алкіл, (Сз-Свциклоалкіл)Со-Слалкіл-, (арил)Со-Слалкіл-, (Сз-
Свгетероцикло)Со-Сзалкіл- або (гетероарил)Со-Сзалкіл-; та
В'8 та КЕ"? визначені вище.
Переважні групи БР" включають в себе необов'язково заміщені фенільні, нафтильні та моноциклічні гетероарильні групи, особливо такі групи (зокрема, ліпофільні групи), які посилюють біологічну доступність сполук в клітини хворого та які проявляють зменшену токсичність, поліпшений терапевтичний індекс та поліпшені фармакокінетичні показники (сполуки метаболізувалися та виділялися більш повільно).
Термін «фосфорамідат» застосовується по всьому опису для опису групи, яка зустрічається в 5'- або 3'-'положенні фуранозного кільця нуклеозидної сполуки та утворює пролікарську форму нуклеозидної сполуки. Відповідно до одного варіанта здійснення фосфорамідати можуть зустрічатися як в 5-, так і в З-положеннях фуранозного кільця нуклеозидної сполуки та утворювати пролікарську форму нуклеозидної сполуки. Відповідно до іншого варіанта здійснення фосфорамідат, який зустрічається в 5'-положенні фуранозного кільця нуклеозиду, може утворювати циклічну фосфорамідатну сполуку шляхом утворення зв'язку з 3- гідроксильним замісником в 3З'-положенні фуранозного кільця нуклеозидної сполуки та утворює пролікарську форму нуклеозидної сполуки.
Терміни «тіофосфоамідат», «тіофосфорамідат» або «тіофосфороамідат» являє собою фрагмент, що містить фосфорний зв'язок з сіркою, двома кисневими групами та аміном (який може бути необов'язково заміщений). Тіофосфорамідати, застосовні в даному винаході, описані в патенті США Мо 8772474 та в УМО 2012/040124.
Тіофосфорамідатні групи для застосування в даному винаході включають в себе структури: о, сн з сн з
Я, в о ТІ СНз 5 о, ТІ , К ГФ) н о мА Ге) Н Е
НМ т Ге) Ге) но тр о о тр
СНз
Зо
СНз 5 СНз 5 З
УЖ Її СНз 5 УЖ Її о Н бо не мн о НЕ ох т о ва Но т о | о в) сн, т, т З З о-Х м , сНнсн,-о її о. 27 М: зе Рух Я о "о нм 5 о
ГФ) . ся 7СсНз с
Зо ; ; та сн снесн.-о і її
З 2 У сн--в.
Н т і) (в)
Інші тіофосфорамідати включають в себе структури:
1-8 (Ф)
ТДРІ в яких
ВР являє собою необов'язково заміщену нерозгалужену, розгалужену або циклічну алкільну 5 групу або необов'язково заміщену арильну, гетероарильну або гетероциклічну групу або їх з'єднану комбінацію; та
ДР? являє собою групу -МВ""В"е або групу В"; в якій
ВАМ та вМ2 кожен незалежно являє собою Н, Сі-Свалкіл, (Сз-Суциклоалкіл)Со-Сзалкіл-, (арил)Со-Слзалкіл-, (Сз-Свгетероцикло)Со-Сзалкіл- або (гетероарил)Со-Сзалкіл-; або
В та Ве разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, зв'язуються з утворенням 3-7- членного гетероциклічного кільця; 16 17
Кк Ку о З . в'я М :
В'являє собою групу о в'я ; в якій
В'Є являє собою водень, (С1-Св)алкіл, (С2-Св)алкеніл, (С2-Св)алкініл, (Сз-Свциклоалкіл)Со-
Сзалкіл-, (арил)Со-Сзалкіл-, (Сз-Свгетероцикло)Со-Сзалкіл-, (гетероарил)Со-Слалкіл- або бічний ланцюг амінокислоти, наприклад, бічний ланцюг амінокислоти (як далі описано в даному винаході), часто вибраної з групи, що складається з аланіну, р-аланіну, аргініну, аспарагіну, аспарагінової кислоти, цистеїну, цистину, глутамінової кислоти, глутаміну, гліцину, фенілаланіну, гістидину, ізолейцину, лізину, лейцину, метіоніну, проліну, серину, треоніну, валіну, триптофану або тирозину (часто К'є являє собою водень, метил, ізопропіл або ізобутил);
А" являє собою водень, (С1-Св)алкіл, (С2-Св)алкеніл, (С2-Св)алкініл, (Сз-Свциклоалкіл)Со-
Сзалкіл-, (арил)Со-Сзалкіл-, (Сз-Свгетероцикло)Со-Сзалкіл-, (гетероарил)Со-Слалкіл- або бічний ланцюг амінокислоти, наприклад, бічний ланцюг амінокислоти (як далі описано в даному винаході), часто вибраної з групи, що складається з аланіну, р-аланіну, аргініну, аспарагіну, аспарагінової кислоти, цистеїну, цистину, глутамінової кислоти, глутаміну, гліцину, фенілаланіну, гістидину, ізолейцину, лізину, лейцину, метіоніну, проліну, серину, треоніну, валіну, триптофану або тирозину (часто К'" являє собою водень, метил, ізопропіл або ізобутил);
Зо В'З являє собою водень або Сі-Сзалкіл; або
В'Є та "7 можуть утворювати (Сз-С7)циклоалкіл або (Сз-С7)гетероциклічну групу; або
ВВ та 1/5 або "7 можуть утворювати (Сз-Св)гетероциклічну групу; та
А"? являє собою водень, (С1-Св)алкіл, (Сз-Св)алкеніл, (Сз-Св)алкініл, (Сз-Свциклоалкіл)Со-
Слалкіл-, (арил)Со-Сзалкіл-, (Сз-Свгетероцикло)Со-Сазалкіл-, (гетероарил)Со-Сзалкіл-; або го 2! 1) | 7 я а
В' являє собою групу 9) Вста
В'8, В'"», го та К-! визначені вище.
Переважні групи БР' включають в себе необов'язково заміщені фенільні, нафтильні та моноциклічні гетероарильні групи, особливо такі групи (зокрема, ліпофільні групи), які посилюють біологічну доступність сполук в клітини хворого та які проявляють зменшену токсичність, поліпшений терапевтичний індекс та поліпшені фармакокінетичні показники (сполуки метаболізувалися та виділялися більш повільно).
Тіофосфорамідат може знаходитися в 5- або 3'і-положенні фуранозного кільця нуклеозидної сполуки з утворенням пролікарської форми нуклеозидної сполуки. Відповідно до одного варіанта здійснення тіофосфорамідати можуть зустрічатися як в 5-, так і в З-положеннях фуранозного кільця нуклеозидної сполуки та утворювати пролікарську форму нуклеозидної сполуки. Відповідно до іншого варіанта здійснення тіофосфорамідат, який зустрічається в 5'- положенні фуранозного кільця нуклеозиду, може утворювати циклічну тіофосфорамідатну сполуку шляхом утворення зв'язку з 3'-гідроксильним замісником в 3З'-«положенні фуранозного кільця нуклеозидної сполуки та утворює пролікарську форму нуклеозидної сполуки.
Застосовний в контексті даного винаходу термін «ЮО-конфігурація» відноситься до основної конфігурації яка імітує природну конфігурацію цукрових фрагментів у порівнянні з нуклеозидами, що не зустрічаються в природі, або з «І »-конфігурацією. Термін «В» або «р- аномер» застосовують для позначення нуклеозидних аналогів, в яких нуклеозидна основа сконфігурована (розташована) над площею фуранозного фрагмента в нуклеозидному аналогу.
Терміни «спільно вводити» та «спільне введення» або комбінована терапія застосовують для опису введення щонайменше однієї з 2'-дезокси-2'-а-фтор-2'-В-С-нуклеозидних сполук відповідно до даного винаходу в комбінації щонайменше з одним іншим активним засобом, наприклад, у випадку необхідності, щонайменше з одним додатковим засобом проти НСУ, у тому числі з іншими 2'-дезокси-2'-а-фтор-2'-В-С-нуклеозидними засобами, які розкриваються у даному документі. Час здійснення спільного введення найкраще визначати медичному фахівцю, що лікує хворого. Іноді переважно вводити засоби в один і той же час. У якості альтернативи, лікарські засоби, що вибрані для комбінованої терапії, можуть бути введені хворому в різні моменти часу. Звичайно, при наявності більш ніж однієї вірусної або іншої інфекції або іншого стану сполуки відповідно до даного винаходу за потреби можуть бути об'єднані з іншими засобами для лікування таких інших інфекції або стану.
Застосовний у даному документі термін «хазяїн» відноситься до одноклітинного або багатоклітинного організму, в якому вірус НСМ може реплікуватися, у тому числі до клітинних лінії, тварин і, як правило, людей. Термін «хазяїн», зокрема, відноситься до інфікованих клітин, клітин, трансфікованих повним геномом НСМ або його частиною, та тварин, зокрема, приматів (у тому числі шимпанзе) та людей. При більшості застосувань для тварин відповідно до даного винаходу хазяїном є хвора людина. Проте застосування в ветеринарії, при певних показаннях, явно передбачаються даним винаходом (наприклад, для шимпанзе). Хазяїном можуть бути, наприклад, бичачі, кінські, птиці, собачі, котячі та т. д.
Ізотопне заміщення
Даний винахід включає в себе сполуки та застосування сполук з необхідними ізотопними заміщеннями атомів в кількостях, що перевищують поширеність ізотопу в природі, тобто збагачені. Ізотопи являють собою атоми з однаковим атомним числом, але різними масовими числами, тобто мають однакове число протонів, але різне число нейтронів. У якості загального прикладу та без обмеження, ізотопи водню, наприклад, дейтерій (2Н) та тритій ("Н), можуть бути застосовані у будь-якому місці в описаних структурах. У якості альтернативи або доповнення, можуть бути застосовані ізотопи вуглецю, наприклад, "С та 74Сб. Переважним ізотопним заміщенням є дейтерій для водню в одному або декількох місцях молекули для поліпшення характеристики лікарського засобу. Дейтерій може бути зв'язаний у місці розриву зв'язку під час метаболізму (кінетичний ізотопний ефект а-дейтерію) або поруч з місцем розриву зв'язку, або поблизу нього (кінетичний ізотопний ефект рД-дейтерію). Компанія АспйШоп РПагтасеціїса!5, Іпс. (в ММО/2014/169278 та УМО/2014/169280) описала дейтерування нуклеотидів для поліпшення їх фармакокінетики або фармакодинаміки, у тому числі за 5-положенням в молекулі.
Заміщення ізотопами, такими як дейтерій, може забезпечувати певні терапевтичні переваги, що є результатом більшої стійкості при метаболізмі, такі як, наприклад, збільшений іп мімо період напіврозпаду або знижені дозування. Заміщення дейтерію воднем на місці метаболічного розщеплення може зменшувати швидкість або запобігати метаболізму по цьому зв'язку. У будь- якому положенні сполуки, в якому може бути присутнім атом водню, атом водню може являти собою будь-який ізотоп водню, у тому числі протій (СН), дейтерій (2Н) та тритій (ЗН). Таким чином, посилання в даному винаході на сполуки охоплює усі можливі ізотопні форми, якщо в контексті чітко не вказано інше.
Термін «ізотопно мічений» аналог відноситься до аналога, який являє собою «дейтерований аналог», «ЗСб-мічений аналог» або «дейтерований/ЗС-мічений аналог». Термін «дейтерований 60 аналог» означає сполуку, що описується в даному документі, відповідно до якої Н-ізотоп, тобто водень/протій (СН), заміщений Н-ізотопом, тобто дейтерієм (2Н). Заміщення дейтерієм може бути частковим або повним. Часткове заміщення дейтерієм означає, що щонайменше один атом водню заміщений щонайменше одним дейтерієм. Відповідно до визначених варіантів здійснення ізотоп на 90, 95 або 9995, або більше збагачений ізотопом у будь-якому потрібному місці. Відповідно до деяких варіантів здійснення він являє собою дейтерій, який на 90, 95 або 9995 збагачений в потрібному положенні. Якщо не зазначено інше, дейтерування становить щонайменше 8095 в вибраному положенні. Дейтерування нуклеозиду може відбуватися по будь- якому замінному атому водню, який забезпечує потрібні результати.
І. Способи лікування або профілактики
Застосовний у даному документі термін «лікування» відноситься до введення активної сполуки хазяїну, який інфікований вірусом НСУ.
Застосовний у даному документі термін «профілактичне» або «попереджувальне» відноситься до введення активної сполуки для попередження або зниження вірогідності виникнення вірусного порушення. Даний винахід відноситься як до лікувальних, так і до профілактичних або попереджувальних терапевтичних засобів. Відповідно до одного варіанта здійснення активну сполуку вводять хазяїну, який піддався інфекції вірусу гепатиту С і, таким чином, ризикує стати інфікованим ним.
Даний винахід відноситься до способу лікування або профілактики захворювань, викликаних вірусом гепатиту С, у тому числі стійкими до лікарського засобу та стійкими до декількох лікарських засобів формами НСМ, а також споріднених хворобливих станів, станів або ускладнень інфекції НСУ, у тому числі цирозу та споріднених гепатотоксичностей, а також інших станів, що є вторинними по відношенню до інфекції НСУ, таких як серед інших слабкість, втрата апетиту, втрата ваги, збільшення молочної залози (особливо у чоловіків), висип (особливо на долонях), утруднення згортання крові, зірчасті судини на шкірі, сплутаність свідомості, кома (енцефалопатія), накопичення рідини в черевній порожнині (асцит), розширення вен стравоходу, портальна гіпертензія, ниркова недостатність, збільшення селезінки, зменшення кров'яних клітин, анемія, тромбоцитопенія, жовтяниця та печінковоклітинна злоякісна пухлина.
Спосіб передбачає введення хазяїну при необхідності цього ефективної кількості щонайменше одного В-0-2-О0-2'-а-фтор-2'-8-С-заміщеного-2-модифікованого-Ме-заміщеного пуринового
Зо нуклеотиду, що описується у даному документі, необов'язково в комбінації щонайменше з одним додатковим біоактивним засобом, наприклад, додатковим засобом проти НСМУ, додатково у комбінації з фармацевтично прийнятними носієм, добавкою та/або допоміжною речовиною.
Відповідно до іншого аспекту даний винахід відноситься до способу попередження або профілактики інфекції НСМ, або хворобливого стану, або спорідненого, або наступного хворобливого стану, стану або ускладнення інфекції НСУ, у тому числі цирозу та споріднених гепатотоксичностей, а також інших станів, що є вторинними по відношенню до інфекції НСМ, таких як серед інших слабкість, втрата апетиту, втрата ваги, збільшення молочної залози (особливо у чоловіків), висип (особливо на долонях), утруднення згортання крові, зірчасті судини на шкірі, сплутаність свідомості, кома (енцефалопатія), накопичення рідини в черевній порожнині (асцит), розширення вен стравоходу, портальна гіпертензія, ниркова недостатність, збільшення селезінки, зменшення кров'яних клітин, анемія, тромбоцитопенія, жовтяниця та печінковоклітинна злоякісна пухлина, при цьому зазначений спосіб передбачає введення хворому з ризиком ефективної кількості щонайменше однієї сполуки відповідно до даного винаходу, як описується вище, у комбінації з фармацевтично прийнятними носієм, добавкою або допоміжною речовиною, необов'язково у комбінації з іншим засобом проти НСУ. Відповідно до іншого варіанта здійснення активні сполуки відповідно до даного винаходу можуть бути введені хворому після зв'язаної з гепатитом трансплантації печінки для захисту нового органу. 5-Стабілізований В-0-2-О0-2'-а-фтор-2'-8-С-заміщений-2-модифікований-Ме-заміщений пуриновий нуклеотид може бути введений за потреби у вигляді будь-яких солі або пролікарського засобу, які при введенні реципієнту здатні забезпечувати безпосередньо або опосередковано вихідну сполуку або які самі інгібують активність. Необмежувальними прикладами є фармацевтично прийнятні солі та сполука, які були модифіковані за функціональною групою, такою як функціональна гідроксильна або аміногрупа, для модифікації біологічної активності, фармакокінетичних показників, періоду напіввиведення, контрольованої доставки, ліпофільності, кінетичних показників поглинання, полегшення фосфорилювання до активного 5'-трифосфату або ефективності доставки з використанням бажаного шляху введення сполуки. Способи модифікації властивостей активної сполуки з метою досягнення цільових властивостей відомі фахівцям в даній галузі або можуть бути легко оцінені бо стандартними способами, наприклад, адцилювання, фосфорилювання, тіофосфорамідування,
фосфорамідування, фосфонування, алкілування або пегілювання.
ІМ. Фармацевтичні композиції
Відповідно до аспекту даного винаходу фармацевтичні композиції відповідно до даного винаходу містять ефективну проти вірусу НСМ кількість щонайменше однієї зі сполук 5'- стабілізованого В-0-2-О0-2'-а-фтор-2'-8-С-заміщеного-2-модифікованого-Ме-заміщеного пуринового нуклеотиду, що описуються у даному документі, необов'язково у комбінації з фармацевтично прийнятними носієм, добавкою або допоміжною речовиною, крім того, необов'язково в комбінації або при чергуванні щонайменше з однією іншою активною сполукою.
Відповідно до аспекту даного винаходу фармацевтичні композиції відповідно до даного винаходу містять ефективну проти вірусу НСМ кількість щонайменше однієї з активних сполук |р- р-2-О-2'-а-фтор-2'-В8-С-заміщеного-2-модифікованого-Ме-заміщеного пуринового нуклеотиду, що описуються у даному документі, необов'язково у комбінації з фармацевтично прийнятними носієм, добавкою або допоміжною речовиною, крім того, необов'язково в комбінації щонайменше з одним іншим противірусним засобом, таким як засобів проти НСУ.
Даний винахід відноситься до фармацевтичних композицій, які включають в себе кількість, ефективну для лікування інфекції вірусу гепатиту С, однієї зі сполук В-О-2'-О0-2'-а-фтор-2'-8-0- заміщеного-2-модифікованого-МУ-заміщеного пуринового нуклеотиду відповідно до даного винаходу або їх солі або пролікарського засобу в фармацевтично прийнятному носії або допоміжній речовині. Відповідно до альтернативного варіанта здійснення даний винахід відноситься до фармацевтичних композицій, які включають в себе кількість, ефективну для попередження інфекції вірусу гепатиту С, однієї зі сполук В-О-2'-О0-2'-а-фтор-2-В-С-заміщеного- 2-модифікованого-Ме-заміщеного пуринового нуклеотиду відповідно до даного винаходу або їх солі або пролікарського засобу в фармацевтично прийнятному носії або допоміжній речовині.
Фахівцю в даній галузі буде очевидно, що терапевтично ефективна кількість буде варіювати в залежності від інфекції або стану, що підлягають лікуванню, їх тяжкості, застосовуваного режиму лікування, фармакокінетичних показників використовуваного засобу, а також хворого або суб'єкта (тварини або людини), що підлягає лікуванню, та така терапевтична кількість може бути визначена лікуючим лікарем або фахівцем.
Сполуки 5'-стабілізованого В-0-2-О0-2'-а-фтор-2'-8-С-заміщеного-2-модифікованого-Ме-
Зо заміщеного пуринового нуклеотиду відповідно до даного винаходу можуть бути складені в суміші з фармацевтично прийнятним носієм. Як правило, переважно вводити фармацевтичну композицію в формі, що вводиться перорально, але деякі склади можна вводити парентеральним, внутрішньовенним, внутрішньом'язовим, місцевим, черезшкірним, букальним, підшкірним, за допомогою супозиторію або іншим шляхом, у тому числі інтраназальним розпиленням. Внутрішньовенні та внутрішньом'язові склади часто вводять в стерильному сольовому розчині. Фахівець в даній галузі може модифікувати склади, щоб зробити їх більш розчинними у воді або іншому середовищі-носії, наприклад, це можна легко здійснити за допомогою невеликих модифікацій (солеутворення, естерифікації та т. д.), які добре відомі фахівцю в даній галузі. Також фахівцю в даній галузі добре відомо, як модифікувати шлях введення та режим дозування конкретної сполуки для регулювання фармакокінетичних показників сполук відповідно до даного винаходу для максимально корисного ефекту для хворих.
В деяких фармацевтичних дозованих формах переважною є пролікарська форма сполук, у тому числі ацильовані (ацетильовані або інші) та ефірні (алкілові та споріднені) похідні, фосфатні складні ефіри, тіофосфорамідати, фосфорамідати та різні сольові форми сполук відповідно до даного винаходу. Фахівцю в даній галузі буде зрозуміло, як легко модифікувати сполуки відповідно до даного винаходу в пролікарські форми з метою полегшення доставки активних сполук у цільову ділянку організму хазяїна або хворого. Фахівець також зможе використовувати сприятливі фармакокінетичні параметри пролікарських форм при застосуванні в доставці сполук відповідно до даного винаходу у цільову ділянку організму хазяїна або хворого для максимізації передбачуваного ефекту сполуки.
Кількість сполуки, включеної до терапевтично активних складів відповідно до даного винаходу, являє собою кількість, ефективну для лікування інфекції НСУ, зниження вірогідності виникнення інфекції НСМ або інгібування, зниження та/або усунення НСМ або його вторинних ефектів, у тому числі хворобливих станів, станів та/"або ускладнень, які є вторинними по відношенню до інфекції НСУ. Як правило, терапевтично ефективна кількість сполуки відповідно до даного винаходу в фармацевтичній дозованій формі зазвичай варіює від приблизно 0,001 мг/кг до приблизно 100 мг/кг на добу або більше, частіше, від трохи менше приблизно 0,1 мг/кг до більш ніж приблизно 25 мг/кг маси тіла хворого на добу або суттєво більше, в залежності від бо використовуваної сполуки, стану або інфекції, що підлягає лікуванню, та шляху введення.
Активну нуклеозидну сполуку відповідно до даного винаходу часто вводять в кількостях, що варіюють від приблизно 0,1 мг/кг до приблизно 15 мг/кг маси тіла хворого на добу, в залежності від фармакокінетичних показників засобу у хворого. Даний діапазон дозування, як правило, забезпечує ефективні рівні концентрацій активної сполуки в крові, які можуть варіювати від приблизно 0,001 до приблизно 100, від приблизно 0,05 до приблизно 100 мікрограмів/см3 крові у хворого.
Часто для лікування, попередження або затримування початку цих інфекцій та/або для зниження вірогідності інфекції вірусу НСМ або вторинного хворобливого стану, стану або ускладнення інфекції НСМ композиції будуть вводити в пероральній дозованій формі в кількостях, що варіюють від приблизно 250 мікрограмів до приблизно 500 мг або більше щонайменше один раз на добу, наприклад, щонайменше 25, 50, 100, 150, 250 або 500 міліграмів, до чотирьох разів на добу. Сполуки відповідно до даного винаходу часто вводяться перорально, але можуть бути введені парентерально, місцевим шляхом або у формі супозиторію, а також інтраназально, у вигляді назального розпилення, або іншим способом, що описується у даному документі.
У випадку спільного введення сполук відповідно до даного винаходу у комбінації з іншою сполукою проти НСМ, як іншим чином описується у даному документі, кількість сполуки відповідно до даного винаходу, що підлягає введенню, варіює від приблизно 0,01 мг/кг маси тіла хворого до приблизно 500 мг/кг маси тіла хворого або більше, або значно більше, в залежності від другого засобу, що підлягає спільному введенню, та його ефективності проти вірусу, стану хворого та тяжкості захворювання або інфекції, що підлягають лікуванню, а також від шляху введення. Інший засіб проти НСМ може бути введений, наприклад, в кількостях, що варіюють від приблизно 0,01 мг/кг до приблизно 500 мг/кг. Відповідно до деяких переважних варіантів здійснення ці сполуки часто можна вводити у кількості, що варіює від приблизно 0,5 мг/кг до приблизно 50 мг/кг або більше (як правило, до приблизно 100 мг/кг), як правило, в залежності від фармакокінетичних показників двох засобів у хворого. Такі діапазони дозування, як правило, забезпечують ефективні рівні концентрацій активної сполуки в крові у хворого.
Для цілей даного винаходу профілактична або превентивна ефективна кількість композицій відповідно до даного винаходу потрапляє у той самий діапазон концентрацій, що викладено
Зо вище для терапевтично ефективної кількості, та зазвичай є такою самою, як і терапевтично ефективна кількість.
Введення активної сполуки може варіювати від безперервного (внутрішньовенного крапельного введення) до декількох пероральних або інтраназальних введень на добу (наприклад, 0.1.0.) або черезшкірного введення та може передбачати пероральне, місцеве, парентеральне, внутрішньом'язове, внутрішньовенне, підшкірне, черезшкірне (яке може передбачати засіб, що посилює проникність), букальне введення та введення за допомогою супозиторію, серед інших шляхів введення. Покриті ентеросолюбільною оболонкою пероральні таблетки також можуть бути застосовані для посилення біодоступності сполук для перорального шляху введення. Найбільш ефективна дозована форма буде залежати від біодоступності/фармакокінетичних показників конкретного вибраного засобу, а також від тяжкості захворювання у хворого. Пероральні дозовані форми є особливо переважними через простоту введення та передбачуване сприятливе дотримання хворим режиму лікування.
Для отримання фармацевтичних композицій відповідно до даного винаходу терапевтично ефективна кількість однієї або декількох сполук відповідно до даного винаходу часто ретельно змішують з фармацевтично прийнятним носієм згідно з традиційними методиками фармацевтичного складання для отримання дози. Носій може приймати різноманітні форми в залежності від форми препарату, бажаної для введення, наприклад, пероральної або парентеральної. При отриманні фармацевтичних композицій в пероральній дозованій формі може бути застосовано будь-яке із звичайних фармацевтичних середовищ. Таким чином, для рідких пероральних препаратів, таких як суспензії, еліксири та розчини, можуть бути застосовані прийнятні носії та добавки, у тому числі вода, гліколі, масла, спирти, ароматизатори, консерванти, барвники та т. п. Для твердих пероральних препаратів, таких як порошки, таблетки, капсули, та для твердих препаратів, таких як супозиторії, можуть бути застосовані прийнятні носії та добавки, у тому числі крохмалі, цукрові носії, такі як декстроза, тапіго|а, лактоза, а також споріднені носії, розріджувачі, гранулювальні засоби, мастила, зв'язувальні засоби, розпушувачі та т. п. За потреби таблетки або капсули можуть бути вкриті ентеросолюбільним покриттям або забезпечені з уповільненим вивільненням за допомогою стандартних методик. Застосування таких дозованих форм може суттєво поліпшити біодоступність сполук у хворого. бо В парентеральних складах носій, як правило, буде містити стерильну воду або водний розчин хлориду натрію, хоча також можуть бути включені інші інгредієнти, у тому числі такі, що забезпечують дисперсію. Звичайно, якщо повинна бути використана стерильна вода при збереженні її стерильності, композиції та носії також мають бути стерилізованими. Також можуть бути отримані ін'єкційні суспензії, ії у цьому випадку можуть бути застосовані придатні рідкі носії, суспендувальні засоби та т. п.
Ліпосомні суспензії (у тому числі ліпосоми, націлені на вірусні антигени) також можуть бути отримані традиційними способами отримання фармацевтично прийнятних носіїв. Вони можуть підходити для доставки вільних нуклеозидів, ацил/алкілнуклеозидів або пролікарських форм фосфатів складних ефірів нуклеозидних сполук відповідно до даного винаходу.
Відповідно до типових варіантів здійснення сполуки та композиції відповідно до даного винаходу застосовують для лікування, попередження або затримування інфекції НСМ або вторинного хворобливого стану, стану або ускладнення НСУ.
М. Комбінована терапія та терапія, що чергується
Добре відомо, що після тривалого лікування противірусним засобом можуть з'являтися стійкі до лікарського засобу варіанти вірусів. Найчастіше стійкість до лікарського засобу, як правило, виникає через мутації гена, який кодує фермент, застосовний в вірусній реплікації. Ефективність лікарського засобу проти інфекції НСМ може бути пролонгована, посилена або відновлена шляхом введення сполуки в комбінації або при чергуванні з іншою, а можливо навіть з двома або трьома іншими противірусними сполуками, які індукують іншу мутацію або діють через інший шлях, у порівнянні з основним лікарським засобом. У якості альтернативи, фармакокінетичні показники, біорозподілення, період напіввиведення або інший параметр лікарського засобу можуть бути змінені такою комбінованою терапією (яка може включати в себе терапію, що чергується, якщо вважається сумісною). Оскільки. В-0-2'-0-2'-а-фтор-2'-В-0- заміщені-2-модифіковані-М5-заміщені пуринові нуклеотиди, що розкриваються, є інгібіторами
М5З5В полімерази, може бути корисно вводити сполуку хазяїну в комбінації, наприклад, з (1) інгібітором протеази, таким як інгібітор М53/4А протеази; (2) інгібітором М55А; (3) іншим інгібітором М55В полімерази; (4) несубстратним інгібітором МЗ5В;
Зо (5) інтерфероном альфа-2а, який може бути пегільованим або іншим чином модифікованим, та/або рибавірином; (6) несубстратним інгібітором; (7) інгібітором гелікази; (8) антисмисловим олігодезоксинуклеотидом (5-0О0ОМ); (9) аптамером; (10) стійким до нуклеази рибозимом; (11) ІКМА, у тому числі тісгоКМА та 5ІКМА; (12) антитілом, частковим антитілом або доменним антитілом проти вірусу або (13) вірусним антигеном або частковим антигеном, який індукує утворення антитіл у хазяїна.
Необмежувальними прикладами засобів проти НСУ, які можна вводити у комбінації з В-О-27- р-г2'-а-фтор-2'-8-С-заміщеними-2-модифікованими-Мб-заміщеними пуриновими нуклеотидами відповідно до даного винаходу, є (І) інгібітори протеази, такі як телапревір (Іпсімек?), боцепревір (місігеїй5"М), симепревір (Оузіо"М), паритапревір (АВТ-450), АСН-2684, АО-7295, ВМ5-791325, данопревір, філібувір, са5-9256, й5-9451, МК-5172, сетробувір, совапревір, тегобувір, МХ-135, МХ-222 та А! 5-220; (ії) інгібітор М55БА, такий як АСН-2928, АСН-3102, ІОХ-719, даклатасвір, ледиспасвір та омбітасвір (АВТ-267); (ії) інгібітори М55В, такі як АСН-3422, А70О-7295, клемізол, ІТХ-5061, РРІ-461, РРІ-688, зомаїаіє, МК-3682 та мерицитабін; (ім) інгібітори М55В, такі як АВТ-333, МВХ-700; та (у) антитіло, таке як 55-6624.
Якщо В-0-2-О0-2'-а-фтор-2'-8-С-заміщений-2-модифікований-Ме-заміщений пуриновий нуклеотид вводять для лікування запущеного вірусного гепатиту С, що призводить до злоякісної пухлини печінки або цирозу, відповідно до одного варіанта здійснення сполука може бути введена в комбінації або при чергуванні з іншим лікарським засобом, який, як правило, застосовують для лікування печінковоклітинної карциноми (НСС), наприклад, як описано
Апагем/ 2пи в "Мем Адепіб5 оп пе Ногі2оп іп Нераїосеїїшаг Сагсіпота" Тпегарешіс Адмапсез іп
Меадіса! Опсоіоду, М 511), дапиагу 2013, 41-50. Приклади прийнятних сполук для комбінованої терапії, якщо хазяїн страждає на НСС або ризикує захворіти на НСС, включають в себе 60 протиангіогенні засоби, сунітиніб, бриваніб, лініфаніб, рамуцирумаб, бевацизумаб, цедираніб,
пазопаніб, Т50-68, ленватиніб, антитіла проти ЕСЕ, інгібітори ттТог, інгібітори МЕК та інгібітори гістондеацетилази.
Лікарськими засобами, які на даний час схвалені для лікування грипу, є амантадин, римантадин та оселтамівір. Будь-які з цих лікарських засобів можуть бути застосовані в комбінації або при чергуванні з активною сполукою, представленою у даному документі, для лікування сприйнятливої до неї вірусної інфекції. Рибавірин застосовується для лікування кору, грипу А, грипу В, парагрипу, тяжкого спричиненого КЕЗМ бронхіоліту та ЗАК5, а також інших вірусних інфекцій, і, тому, особливо застосовні у комбінації із сполукам відповідно до даного винаходу для лікування хазяїна, інфікованого вірусом, що містить однониткову РНК.
Палівізумаб схвалено для застосування дітям з високим ризиком інфекції АБУ.
На даний час існують несхвалені лікарські засоби проти вірусу Західного Нілу. Лікарі рекомендують проводити інтенсивну підтримуючу терапію, яка може передбачати госпіталізацію, внутрішньовенні рідини, застосування вентилятора для полегшення дихання, ліки для контролю нападів, набряку головного мозку, нудоти та блювоти, а також застосування антибіотиків для запобігання бактеріальних інфекцій, що ускладнюють захворювання. Це підкреслює важливість сполук відповідно до даного винаходу для противірусної лікарської терапії.
МІ. Процес отримання В-0-2-О0-2'-а-фтор-2-8-С-заміщених-2-модифікованих-Ме-заміщених пуринових нуклеотидів відповідно до даного винаходу
Загальні способи забезпечення сполук відповідно до даного винаходу відомі в рівні техніки або описуються у даному документі. Синтез 2'--хлорнуклеотидів описується в О520150366888,
УМО2014058801; УМО2015/066370 та УМО2015200219.
В схемах синтезу застосовують наступні скорочення.
СВіч«: тетрабромід вуглецю.
ОРВИи: 1,68-діазабіциклої|5,4,Фундец-7-ен.
ОСМ: дихлорметан.
ТНЕ: тетрагідрофуран (ТНЕ), безводний.
КОАс: етилацетат.
ЕОН: етанол.
Ц(ОЇВИи)зАН: три-трет-бутоксіалюмогідрид літію.
Ма?5О»:: сульфат натрію (безводний). мМескм: ацетонітрил.
Мемн:»: метиламін.
Меон: метанол.
Ма»5О»:: сульфат натрію.
Ммансоз: бікарбонат натрію.
МНАСІ: хлорид амонію.
МНАОН: гідроксид амонію.
РЕ: петролейний ефір.
РизР: трифенілфосфін.
Силікагель (230-400 меш, Зогрепіо).
І-ВимМас!: хлорид трет-бутилмагнію.
І-ВиОкК: трет-бутоксид натрію.
І-ВиОн: трет-бутанол.
ПРИКЛАДИ
Загальні способи
Спектри "Н, "ЕЕ та З'Р ЯМР реєстрували при 300 МГц на спектрометрі з перетворенням
Фур'є виробництва ВгіисКег. Спектри отримували із зразків, отриманих в пробірках діаметром 5 мм в СОСІз, СОзО0 або ОМ50О-йв. Спинові мультиплетності позначали символами с (синглет), д (дублет), т (триплет), м (мультиплет) та ушир. (уширений). Константи взаємодії ()) визначали в
Гц. Мас-спектри отримували з використанням іонізації електророзпиленням (Е5іІ) на квадрупольному мас-спектрометрі Адіїепі Тесппоїодієз5 6120. Реакції, як правило, проводили в атмосфері осушеного азоту з використанням безводних розчинників виробництва Зідта-Аїагісн.
Усі звичайні хімічні речовини набували з комерційних джерел.
веб зав я ошкьй па, які ай Ж ще к с Кк ше х Га дннннннннннр вх Є х м 000 зняте де й х м 3 й Ку й й т 00омеме | но меме й р
ПЕС лоемн ТНК, аа рев С ну ееу, МВ. СОМ, УЖЕ І ВР д-аміно «й» хлервувин. ШОК. МОБ ВО Б С м оч СО МОМ ВУ С хі зопрепіля
ЧУ івентафтовфеномо и феноксифосфорильі вланінат НМ ЧЕ, В С ект,
Приклад 1. Отримання ізопропіл-((Н,5)-(28,3А8,4А8,5Н8)-5-(2-аміно-6-(метиламіно)-9УН-пурин- 9-іл)-4-фтор-3-гідрокси-4-метилтетрагідрофуран-2-іл)уметокси)уфеноксифосфорил)-І -аланінату
Стадія 1. Отримання (2, 4К,5К)-3-(бензоїлокси)-5-бром-4-фтор-4- метилтетрагідрофуран-2-іл)метилбензоату (2)
До розчину (28)-3,5-ди-О-бензоїл-2-фтор-2-С-метил-О-рибозо-у-лактону (24,8 г, 66,6 ммоль) у безводному ТНЕ (333 мл), що знаходиться в атмосфері азоту та охолоджений до -30"С, по краплинах додавали три-трет-бутоксіалюмогідрид літію (1,0 М в ТНЕ, 22,6 мл, 22,6 ммоль).
Після завершення додавання реакційну суміш повільно нагрівали до -157С протягом 90 хвилин, потім додавали ЕАс (300 мл) та суміш гасили додаванням насиченого водн. розчину МНАСІ (200 мл). Отриманий розчин фільтрували на СеїйеФ та двічі екстрагували фільтрат за допомогою ЕЮАс. Об'єднані органічні фази сушили (Ма»5О4), фільтрували та концентрували.
Залишок поглинали безводним ЮОСМ (225 мл) в атмосфері азоту, охолоджували до -20"С, а потім додавали РРІз (19,1 г, 72,8 ммоль). Після 10 хвилин перемішування при -20"С додавали
СВіа (26,0 г, 78,4 ммоль) та залишали реакційну суміш повільно нагріватися до 0"С протягом 2 годин. Отриману суміш виливали на колонку із силікагелем та елюювали РЕ/ЕІОАсС (градієнт 100/0 -» 80/20). Фракції, що містять х-бромфуранозид, збирали та концентрували з отриманням продукту 2 (18,1 г, 41,3 ммоль, 6295 в дві стадії) у вигляді щільного безбарвного масла. "Н-ЯМР (300 МГц, СОСІ») б 8,15-8,11 (м, 2Н), 8,04-8,01 (м, 2Н), 7,64-7,55 (м, 2Н), 7,51-7,41 (м, 4Н), 6,34 (д, У - 1,6 Гу, 1Н), 5,29 (дд, У - 5,5, 3,1 Гц, 1Н), 4,89-4,85 (м, 1Н), 4,78 (дд, У - 12,5, 3,2 Гц, 1Н), 4,63 (дд, у - 12,5, 4,5 Гц, 1Н), 1,72 (д, у - 21,6 Гц, ЗН). ""Г-ЯМР (282 МГц, СОСІз») 6 -150,0.
Стадія 2. Отримання (2К,3К,4,5К)-5-(2-аміно-6-хлор-9Н-пурин-9-іл)-2-(бензоїлоксиметил)- 4-фтор-4-метилтетрагідрофуран-З3-ілбензоату (3) 2-Аміно-6-хлорпурин (2,63 г, 15,5 ммоль) суспендували в трет-ВиОН (54 мл) в атмосфері азоту. Реакційну суміш нагрівали до З0"С, а потім додавали трет-бутоксид калію (1,69 г, 15,1 ммоль). Через 45 хвилин додавали розчин бромфуранозиду 2 (2,24 г, 5,12 ммоль), розчиненого у безводному МесМ (6 мл), реакційну суміш нагрівали до 65"С протягом 16 годин, а потім охолоджували до кімнатної температури. Додавали насичений водн. розчин МНАСІ (70 мл) та
Зо екстрагували отриманий розчин за допомогою ЕОАс (3х60 мл). Об'єднані органічні фази сушили (Маг505), фільтрували та концентрували. Залишок двічі очищували методом колонкової хроматографії (градієнт РЕ/ЕЮАс 80/20 -» 0/100, потім 60/40 -» 20/80) з отриманням продукту З (1,56 г, 2,96 ммоль, 5795) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (300 МГц, СОСІ») б 8,05-8,02 (м, 2Н), 7,95-7,92 (м, 2Н), 7,88 (с, 1Н), 7,63-7,57 (м, 1Н), 7,53-7,41 (м, ЗН), 7,35-7,30 (м, 2Н), 6,43 (дд, У - 22,6, 9,1 Гц, 1Н), 6,12 (д, у - 18,3 Гц, 1Н), 5,34 (ушир. с, 2Н), 5,00 (дд, У - 11,9, 4,5 Гц, 1Н), 4,79-4,73 (м, 1Н), 4,60 (дд, у - 11,9, 5,3 Гц, 1Н), 1,34 (д, У - 22,6 Гц, ЗН). ""Р-ЯМР (282 МГц,
СОФІ») б -157,0. М5 (Е5І) іп/2 розрахов. для Сг5НггЕМ5О5 ІМ--НІ" 526,9; виявлено 527,0.
Стадія 3. Отримання (2К,3К,4К,5К)-5-(2-аміно-6-(метиламіно)-9Н-пурин-9-іл)-4-фтор-2- (гідроксиметил)-4-метилтетрагідрофуран-З3-олу (4)
До розчину сполуки З (575 мг, 1,09 ммоль) в Меон (9 мл) додавали метиламін (3395 в абсолютному ЕН, 1,7 мл, 1,81 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 85"С в герметизованій пробірці протягом 16 годин, охолоджували до кімнатної температури та концентрували.
Залишок очищували методом колонкової хроматографії (градієнт ОСМ/МеонН 100/0 -» 85/15), а потім методом обернено-фазової колонкової хроматографії (градієнт НгО/МеОН 100/0 -» 0/100) з отриманням продукту 4 (286 мг, 0,91 ммоль, 8495) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (300 МГц, СОзОб) 5 8,06 (с, 1Н), 6,11 (д, У - 18,1 Гц, 1Н), 4,41 (дд, у) - 24,4, 9,1 Гц, 1Н), 4,07-4,01 (м, 2Н), 3,86 (дд, у - 12,9, 3,3 Гц, 1Н), 3,04 (ушир. с, ЗН), 1,16 (д, у - 22,3 Гц, ЗН). ""Р-ЯМР (282
МГц, СОзОб) б -163,7. М5 (Е5І) іт/2 розрахов. для С12Н19ЕМвОз ІМ--НІ" 313,1; виявлено 313,2.
Стадія 4. Отримання ізопропіл-(Н,5)-(28,38,4Н8,5Н8)-5-(2-аміно-6-(метиламіно)-9Н-пурин-9- іл)-4-фтор-3-гідрокси-4-метилтетрагідрофуран-2-іл)уметокси)уфеноксифосфорил)-І -аланінату (5)
До розчину сполуки 4 (114 мг, 365 мкмоль) у безводному ТНЕ (4 мл), що знаходиться в атмосфері азоту та охолоджений до 0"С, протягом 10 хвилин по краплинах додавали трет- бутилмагнію хлорид (1,0 М в ТНЕ, 0,66 мл, 660 мкмоль). Реакційну суміш перемішували протягом 15 хвилин при ОС, а потім додатково протягом 15 хвилин при кімнатній температурі.
Реакційну суміш охолоджували до 0"С, а потім протягом 10 хвилин по краплинах додавали розчин ізопропіл-(В,5)-(пентафторфенокси)-феноксифосфорил)-І -аланінату (Ко55, В.5., Кедау,
Р.О., 2папд, Н.К., Каспакопаа, 5., апа опа, М.9., У. Огд, Спет., (2011)) (253 мг, 558 мкмоль), розчиненого у безводному ТНЕ (1 мл). Реакційну суміш перемішували при 0"С протягом 30 хвилин, потім протягом 18 годин при кімнатній температурі, потім гасили додаванням насиченого водн. розчину МНАСІ (4 мл) та екстрагували за допомогою ЕІЮАс (3х5 мл). Об'єднані органічні фази сушили, фільтрували (Маг5054) та концентрували. Залишок очищували методом колонкової хроматографії (градієнт ОСМ/МеонН 100/0 -» 90/10), а потім методом обернено- фазової колонкової хроматографії (градієнт НгО/МеОН 100/0 -» 0/100) з отриманням продукту 5 (суміші діастереоізомерів, 101 мг, 174 мкмоль, 4895) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (300 МГц, СОзОб) б 7,83 (с, 0,55Н), 7,82 (с, 0,45Н), 7,38-7,16 (м, 5Н), 6,15 (д, У - 18,5 Гц, 0,45 Н), (д, У - 18,68 Гу, 0,55 Н), 4,99-4,88 (перекривається з НО, м, 1Н), 4,65-4,36 (м, ЗН), 4,25-4,17 (м, 1Н), 3,97-3,85 (м, 1Н), 3,05 (ушир. с, ЗН), 1,32-1,28 (м, ЗН), 1,25-1,15 (м, 9Н). ""Р-ЯМР (282 МГц,
СбОзОр) б -162,8 (с), -163,3 (с). ""Р-ЯМР (121 МГц, СОзО) б 4,10 (с), 3,99 (с). М5 (ЕБ5І) т/2
Ко) розрахов. для СгаНзаЕМ7О7Р ІМ--НІ" 582,2; виявлено 582,2. є як, 000 ММех
Е крон І з вою ст я с ш- ц І ой ше кі Ше Бу . вок ї і х М спютттттттттссн фе ча у ї х Не вк Е Мне МО Е ще й | Б не Віва - г: щ Я Й хо у р х В ві ші зо на 5
У пмежнно, по мен, Я; б мзеонроніл «КУ К(пентафторфенокеміфенокою фасферильі-вланінят ВНС ТЕ. ОО,
Приклад 2. Отримання ізопропіл-(Н,5)-(28,38,48,5Н8)-5-(2-аміно-6-(диметиламіно)-9Н- пурин-9-іл)-4-фтор-3-гідрокси-4-метилтетрагідрофуран-2-ілуметокси)уфеноксифосфорил)-1 - аланінату (7)
Стадія 1. Отримання (2К,З3К,4К,5К)-5-(2-аміно-6-(диметиламіно)-9Н-пурин-9-іл)-4-фтор-2- (гідроксиметил)-4-метилтетрагідрофуран-З3-олу (б)
До розчину отриманої в прикладі 1 сполуки З (500 мг, 0,95 ммоль) в Меон (6 мл) додавали диметиламіну гідрохлорид (783 мг, 9,6 ммоль) та 1,8-діазабицикло|5.4.Фундец-7-ен (1,43 мл, 9,6 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 857"С в герметизованій пробірці протягом б годин, охолоджували до кімнатної температури та концентрували. Залишок очищували методом колонкової хроматографії (градієнт ОСМ/МеонН 100/0 -» 85/15), а потім методом обернено- фазової колонкової хроматографії (градієнт НгО/МеОнН 100/0 -» 0/100), з отриманням продукту 6 (200 мг, 0,61 ммоль, 6495) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (300 МГц, СОзОб) 5 8,07 (с, 1Н), 6,14 (д, У - 18,1 Гу, 1Н), 4,41 (дд, У) - 24,4, 9,2 Гу, 1Н), 4,08-4,02 (м, 2Н), 3,87 (дд, у - 12,8, 2,9 ГЦ, 1Н), 3,42 (ушир. с, 6Н), 1,16 (д, У - 22,0 Гц, ЗН). ""г-ЯМР (282 МГц, СОзОб) б -163,8. М5 (ЕБІ) т/2 розрахов. для СізНгоєМеОз (МАНІ 327,2; виявлено 327,2.
Стадія 2. Отримання ізопропіл-((Н,5)-(28,38,48,58)-5-(2-аміно-6-(диметиламіно)-9Н-пурин- 9-іл)-4-фтор-3-гідрокси-4-метилтетрагідрофуран-2-іл)уметокси)уфеноксифосфорил)-І -аланінату (7)
До розчину сполуки 6 (80 мг, 245 мкмоль) у безводному ТНЕ (4 мл), що знаходиться в атмосфері азоту та охолоджений до 0"С, протягом 10 хвилин по краплинах додавали трет- бутилмагнію хлорид (1,0 М в ТНЕ, 0,64 мл, 640 мкмоль). Реакційну суміш перемішували протягом 15 хвилин при ОС, а потім додатково протягом 15 хвилин при кімнатній температурі.
Реакційну суміш охолоджували до 0"С, а потім протягом 10 хвилин по краплинах додавали розчин ізопропіл-((В8,5)-(пентафторфенокси)-феноксифосфорил)-І -аланінату (167 мг, 367 мкмоль), розчиненого у безводному ТНЕ (4 мл). Реакційну суміш перемішували при 0"С протягом 30 хвилин та протягом 18 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш гасили додаванням насиченого водн. розчину МНАСІ (4 мл) та екстрагували за допомогою ЕЮАс (Зх5 мл). Об'єднані органічні фази сушили, фільтрували (Маг25О4) та концентрували. Залишок очищували методом колонкової хроматографії (градієнт ОСМ/МеоОН 100/0 -» 90/10), а потім методом обернено-фазової колонкової хроматографії (градієнт НгО/МеОН 100/0 -» 0/100) з отриманням продукту 7 (суміші діастереоізомерів, 35 мг, 58 мкмоль, 2495) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (300 МГц, СОзОб) 56 7,83 (с, 0,5Н), 7,82 (с, 0,5Н), 7,34-7,16 (м, 5Н), 6,15 (д, У - 18,7 Гц, 0. 5 Н), 6,13 (д, у - 18,8 Гц, 0,5 Н), 4,99-4,85 (перекривається з НО, м, 1Н), 4,65-4,26 (м,
ЗН), 4,27-4,12 (м, 1Н), 3,99-3,81 (м, 1Н), 3,42, 3,41 (2 ушир. с, 6Н), 1,36-1,25 (м, ЗН), 1,24-1,11 (м, 9Н). ""г-ЯМР (282 МГц, СОзОб) б -162,7 (с), -163,2 (с). У"Р-ЯМР (121 МГц, СОзОб) 6 4,08 (с), 4,00 (с). М5 (ЕБІ) т/2 розрахов. для Сг5Нзв/М7О7Р (М--НІ" 596,5; виявлено 596,2.
Я її ре. щМе і Б І Ж Й і чи ЯК
Кл й пон ше й х Н лей три ще це щу У В х З щ НЕ у ЕЙ х Я
Вк В Мне но ї Мне
З
Пан Міеетнлинклопропіламіну гілрахлорнд, 0 ББА АБС НЕК БЕН, Ме НЕ.
М вопроціл «Б я кіпантафторфеноксивеноксифосфараліі саланінах МОКІЯ ТНК 0.
Приклад 3. Отримання ізопропіл-((А,5)-(28,38,4Н,58)-5-(2-аміно-6-(М- метилциклопропіламіно)-9Н-пурин-9-іл)-4-фтор-3-гідрокси-4-метилтетрагідрофуран-2- ілуметокси)феноксифосфорил)-І -аланінату (9)
Стадія 1. Отримання (2К,3К,4К,5К)-5-(2-аміно-6-(М-метилциклопропіламіно)-9Н-пурин-9-іл)- 4-фтор-2-(гідроксиметил)-4-метилтетрагідрофуран-3-олу (8)
До розчину сполуки З (600 мг, 1,14 ммоль) в Меон (10 мл) додавали М- метилциклопропіламіну гідрохлорид (366 мг, 3,40 ммоль) та триетиламін (470 мкл, 3,40 ммоль).
Реакційну суміш нагрівали при 1007С в герметизованій пробірці протягом 15 годин та охолоджували до кімнатної температури. Додавали 3095 водний розчин МНАОН (4 мл), реакційну суміш нагрівали при 1002 в герметизованій пробірці протягом 2 годин, охолоджували та концентрували. Залишок очищували методом колонкової хроматографії (градієнт ОСсМ/МЕЄеОН 100/0 - 90/10) з отриманням продукту 8 (351 мг, 0,99 ммоль, 8795) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (300 МГц, СОзОб) 56 8,13 (с, 1Н), 6,15 (д, У - 18,0 Гц, 1Н), 4,40 (дд, У - 24,3, 9,0 Гц, 1Н), 4,06-4,02 (м, 2Н), 3,89-3,83 (м, 1Н), 3,32 (м, ЗН), 3,18-3,11 (м, 1Н), 1,16 (д, У - 22,2 Гц,
ЗН), 0,96-0,89 (м, 2Н), 0,74-0,69 (м,2Н). ""Г-ЯМР (282 МГц, СОзОб) б -163,8. М5 (Е5І) т/2 розрахов. для Сі5Нг22ЕМевОз ІМ--НІ" 353,2; виявлено 353,2.
Стадія 2. Отримання ізопропіл-(А,5)-(28,38,4Н8,58)-5-(2-аміно-6-(М- метилциклопропіламіно)-9Н-пурин-9-іл)-4-фтор-3-гідрокси-4-метилтетрагідрофуран-2- іл)уметокси)уфеноксифосфорил)-І -аланінату (9)
До розчину сполуки 8 (200 мг, 0,57 ммоль) у безводному ТНЕ (15 мл) при 0"С протягом 10 хвилин по краплинах додавали трет-бутилмагнію хлорид (1,0 М в ТНЕ, 680 мкл, 0,68 ммоль).
Реакційну суміш перемішували протягом 15 хвилин при 0"С, а потім додатково протягом 15 хвилин при кімнатній температурі. Реакційну суміш охолоджували до 0"С та протягом 10 хвилин по краплинах додавали розчин ізопропіл-(В,5)-(пентафторфенокси)феноксифосфорил)-1 - аланінату (283 мг, 0,62 ммоль), розчиненого у безводному ТНЕ (4 мл). Реакційну суміш перемішували при 0"С протягом 30 хвилин та протягом 18 годин при кімнатній температурі.
Реакційну суміш гасили додаванням насиченого водн. розчину МНАСІ (4 мл) та екстрагували за допомогою ЕЇОАс (3х5 мл). Об'єднані органічні фази сушили над Маг25О4 та концентрували.
Залишок очищували методом колонкової хроматографії (градієнт ОСМ/МеонН 100/0 -» 90/10), а потім методом обернено-фазової колонкової хроматографії (градієнт НгО/МеОН 100/0 -» 0/100) з отриманням продукту 9 (суміші 2 діастереоізомерів, 160 мг, 0,26 ммоль, 4595) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (300 МГц, СОзОбр) б 7,85 (м, 1Н), 7,38-7,16 (м, 5Н), 6,18 (д, У - 18,6
Гу) та 6,16 (д, У - 18,9 Гц, 1Н), 4,95-4,90 (перекривається з НО, м, 1Н), 4,58-4,47 (м, ЗН), 4,22- 4,19 (м, 1Н), 3,95-3,87 (м, 1Н), 3,36-3,34 (перекривається з Меон, м, ЗН), 3,19-3,12 (м, 1Н), 1,32- 1,22 (м, 12Н), 0,96-0,89 (м, 2Н), 0,74-0,69 (м, 2Н). З'Р-ЯМР (121 МГц, СОзОб) 6 4,11 (с), 4,02 (с).
М5 (ЕБІ) т/2 розрахов. для С27Назв/М707Р (МАНІ 622,2; виявлено 622.2.
Коо) мія ИН Еох
Ген їй Рез . з | і ко ши й ЗУУБЕХ
ЕВ в пшй тн х ін ще ой й й м
Ко а СН Ві нн щи ИН ЯН хв
У рдюнфеннний Мшея й они Ку С хх що Тв ах Ще В на й чне а КН Е ща Кк п є б-дихлорпувИин, ВЗ, СН Ка С БУМ, Мас. КУЄ Щузопропіж М.
Чпентавтораенокситфенокеифісфварил аланінат ОМС ТМ - Кт.
Приклад 4. Отримання ізопропіл-(Н,5)-(28,38,4Н,5Н)-5-(2,6-біс-метиламіно-9Н-пурин-9-іл)- 4-фтор-3-гідрокси-4-метилтетрагідрофуран-2-ілуметокси)уфеноксифосфорил)-І -аланінату (12)
Стадія 1. Отримання (2кК,3К,4к,5К)-5-(2,6-дихлор-9Н-пурин-9-іл)-2-(бензоїлоксиметил)-4- фтор-4-метилтетрагідрофуран-З3-ілбензоату (10) 2,6-Дихлорпурин (1,30 г, 6,86 ммоль) суспендували в трет-ВиОнН (25 мл) в атмосфері азоту.
Порціями додавали трет-бутоксид калію (778 мг, 6,92 ммоль), а потім перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі. Через 1 годину додавали розчин бромфуранозиду 2 (1,0 г, 2,29 ммоль), розчиненого у безводному МесмМ (20 мл), реакційну суміш нагрівали при 657 протягом ночі, а потім охолоджували до кімнатної температури. Додавали насичений водн. розчин МНАСІ та екстрагували отриманий розчин за допомогою ЕАс (тричі). Об'єднані органічні фази сушили над Маг505 та концентрували. Залишок очищували методом колонкової хроматографії (градієнт РЕ/ЕЮЮОАс 100/0 -» 0/100) з отриманням продукту 10 (148 мг, 0,27 ммоль, 1295) у вигляді липкої твердої речовини. "Н-ЯМР (300 МГц, СОС») б 8,31 (с, 1Н), 8,12- 8,09 (м, 2Н), 8,02-7,99 (м, 2Н), 7,64-7,39 (м, 6Н), 6,38 (д, У - 17,2 Гц, 1Н), 6,02 (дд, У - 21,2, 8,9
Гц, 1Н), 4,90-4,68 (м, ЗН), 1,33 (д, у - 22,4 Гц, ЗН). ""г-ЯМР (282 МГц, СОСІ») б -158,0. М5 (Е5І) т/2 розрахов. для С2БНгоСі2ЕМаО5 ІМ--НІ" 546,4; виявлено 546,3.
Стадія 2. Отримання (2,345 К)-5-(2,6-біс-метиламіно-9Н-пурин-9-іл)-4-фтор-2- (гідроксиметил)-4-метилтетрагідрофуран-3-олу (11)
Розчин сполуки 10 (148 мг, 0,27 ммоль) в метиламіні (3395 в ЕН, 30 мл) нагрівали при 1307С в герметизованій пробірці протягом 4 діб, охолоджували до кімнатної температури та концентрували. Залишок очищували методом колонкової хроматографії (градієнт ОСМ/МЕеОН 100/0 -» 50/50), а потім методом обернено-фазової колонкової хроматографії (градієнт
НгО/Меон 100/0 -» 0/100) з отриманням продукту 11 (33 мг, 0,10 ммоль, 3795) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (300 МГц, СОзОБ) 5 8,00 (с, 1Н), 6,12 (д, У - 18,5 Гц, 1Н), 4,51 (дд, у - 24,4, 9,5 Гц, 1ТН), 4,06-3,85 (м, ЗН), 3,04 (с, ЗН), 2,93 (с, ЗН), 1,20 (д, У - 22,4 Гц, ЗН). ""Г-ЯМР (282 МГц, СОзО0) б -163,2. М5 (ЕБ5І) т/2 розрахов. для СізНгоєМвОз (МАНІ: 327,2; виявлено 327,2.
Стадія 3. Отримання ізопропіл-((Н,5)-(28,38,48,5Н8)-5-(2,6-біс-метиламіно-9Н-пурин-9-іл)-4- фтор-3-гідрокси-4-метилтетрагідрофуран-2-ілуметокси)феноксифосфорил)-І -аланінату (12)
До розчину сполуки 11 (55 мг, 0,17 ммоль) у безводному ТНЕ (2 мл) при 0"С протягом 10 хвилин по краплинах додавали трет-бутилмагнію хлорид (1 М в ТНЕ, 304 мкл, 0,30 ммоль).
Реакційну суміш перемішували протягом 15 хвилин при 0"С, а потім протягом 15 хвилин при кімнатній температурі. Розчин охолоджували до 0"С та протягом 10 хвилин по краплинах додавали розчин ізопропіл-(В,5)-(пентафторфенокси)-феноксифосфорил)-І -аланінату (115 мг, 0,25 ммоль), розчиненого у безводному ТНЕ (1 мл). Суміш повільно нагрівали до кімнатної температури та перемішували протягом 4 діб. Реакційну суміш гасили додаванням насиченого водн. розчину МНАСІ та екстрагували за допомогою ЕАс (тричі). Об'єднані органічні фази сушили над Ма»5Ох4 та концентрували. Залишок очищували методом колонкової хроматографії (градієнт ОСМ/Меон 100/0-»50/50) з отриманням продукту 12 (суміші діастереоізомерів, 13 мг, 0,02 ммоль, 1395) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (300 МГц, СОзОб) б 7,78 (с, 1Н),
Зо 7,35-71,12 (м, 5Н), 6,13 (д, 9У - 19,1 Гу, 0,53Н), 6,10 (д, 9 - 19,2 Гу, 0,47Н), 4,99-4,78 (перекривається з НО, м, 1Н), 4,72-4,46 (м, ЗН), 4,24-4,15 (м, 1Н), 3,79-3,92 (м, 1Н), 3,02 (ушир. с, ЗН), 2,92 (сс, ЗН), 1,29-1,11 (м, 12Н). ""Р-ЯМР (282 МГц, СОзОб) б -162,0 (с), -162,3 (с). З р-
ЯМР (121 МГц, СОзОб) б 3,97 (с), 3,89 (с). М5 (Е5І) іт/2 розрахов. для Сг5НавЕМ707Р. (МАНІ. 596,6; виявлено 596,2.
щу Й і Н М ж ско ко х і х І К зе ро, чнме Й п че в х ї х М У Й БУ пе ія Бонй К Я шо х ще со Хе В ще ше й и сехююююсюсф З ни ТВ Кен ре ш- М хі я
В Не Е; нм я
ТЕМ імідазого УМА Німзобккнрилхлорилопіряидня ВЗ ВАЄ, ПМК уз мопрепіл «(КЛ Х чпаентафторфенокоюфенокоснфосфорильаланінат ЗОМ КК, ЧУ.
Приклад 5. Отримання ізопропіл-((Н,5)-(28,3А8,48,5Н8)-5-(2-ізобутирамідо-6-метиламіно-9Н- пурин-9-іл)-4-фтор-3-гідрокси-4-метилтетрагідрофуран-2-ілуметокси)уфеноксифосфорил)-1 - аланінату (16)
Стадія 1. Отримання сполуки 13
До розчину сполуки 4 (286 мг, 0,92 ммоль) та імідазолу (370 мг, 5,43 ммоль) у безводному
ОМЕ (б мл) при 0"С додавали 1,3-дихлор-1,1,3,3-тетраїзопропілдисилоксан (300 мкл, 0,94 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 2 годин при к.т., розбавляли ЕЇОАс (50 мл) та промивали суспензію насиченим водн. розчином МНАСІ ії сольовим розчином (по 40 мл кожного).
Органічні фази сушили над Ма»5О»5 та концентрували. Залишок очищували методом колонкової хроматографії (градієнт РЕ/ЕЮАсС 7/3 -» 3/7) з отриманням продукту 13 (283 мг, 0,51 ммоль, 5695) у вигляді білої твердої речовини. М5 (Е5І) т/2 розрахов. для СгаНа«ЕМевОз451і2 (МАНІ 555,8; виявлено 555,2.
Стадія 2. Отримання сполуки 14
До розчину сполуки 13 (200 мг, 0,36 ммоль) у безводному піридині (З мл) при 0"С додавали ізобутирилхлорид (38 мкл, 0,36 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 2 годин при к.т. Реакційну суміш гасили додаванням води (500 мкл). Суміш концентрували та упарювали спільно з толуолом (3х10 мл). Залишок очищували методом колонкової хроматографії (градієнт
РЕ/КОАс 1/0 -» 1/1) з отриманням продукту 14 (99 мг, 0,16 ммоль, 4495) у вигляді білої твердої речовини. М5 (Е5І) т/2 розрахов. для СовНвоЕМеО5о5і2 (М--НІ: 625,9; виявлено 625,3.
Стадія 3. Отримання (2Е,3К,4,5К)-5-(2-ізобутирамідо-6-метиламіно-9Н-пурин-9-іл)-4-фтор- 2-(гідроксиметил)-4-метилтетрагідрофуран-3З-олу (15)
До розчину сполуки 14 (90 мг, 0,14 ммоль) у безводному ТНЕ (2 мл) додавали фторид тетрабутиламонію (1 М в ТНЕ, 38 мкл, 0,38 ммоль). Суміш перемішували протягом 2 годин при кт. та концентрували. Залишок очищували методом колонкової хроматографії (градієнт рСМ/меон 10/0 -» 9/1), а потім методом обернено-фазової колонкової хроматографії (градієнт
НгО/Меон 100/0 -» 0/100) з отриманням продукту 15 (42 мг, 0,11 ммоль, 7795) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (300 МГц, СОзОбБ) б 8,31 (с, 1Н), 6,29 (д, У - 17,9 Гц, 1Н), 4,70-4,60 (м,
Коо) 1Н), 4,07-3,98 (м, 2Н), 3,89 (дд, У - 12,5, 3,4 Гц, 1Н), 3,10 (ушир. с, ЗН), 2,87 (ушир. с, 1Н), 1,23- 1,16 (м, 9Н). ""Р-ЯМР (282 МГц, СОзОб) б -163,8. М5 (Е5І) т/2 розрахов. для Сі6НгаЕМеОх МАНІ 383,4; виявлено 383,2.
Стадія 4. Отримання ізопропіл-(((Н,5)-(28,38,4Н8,5НА)-5-(2-ізобутирамідо-6-метиламіно-9Н- пурин-9-іл)-4-фтор-3-гідрокси-4-метилтетрагідрофуран-2-ілуметокси)уфеноксифосфорил)-1 - аланінату (16)
До розчину сполуки 15 (27 мг, 0,07 ммоль) у безводному ТНЕ (1 мл) при 0"С протягом 10 хвилин по краплинах додавали трет-бутилмагнію хлорид (1,0 М в ТНЕ, 130 мкл, 0,13 ммоль).
Реакційну суміш перемішували протягом 15 хвилин при 0"С, а потім додатково протягом 15 хвилин при кімнатній температурі. Реакційну суміш охолоджували до 0"С та протягом 10 хвилин по краплинах додавали розчин ізопропіл-(В,5)-(пентафторфенокси)феноксифосфорил)-1 - аланінату (50 мг, 0,11 ммоль), розчиненого у безводному ТНЕ (1 мл). Реакційну суміш перемішували при 0"С протягом 30 хвилин, потім протягом 18 годин при кімнатній температурі, а потім гасили додаванням насиченого водн. розчину МНС! (2 мл) та екстрагували за допомогою ЕОАс (3 х 5 мл). Об'єднані органічні фази сушили над Маг»5О4 та концентрували.
Залишок очищували методом колонкової хроматографії (градієнт ОСМ/МеонН 100/0 -» 95/5), а потім методом обернено-фазової колонкової хроматографії (градієнт НгО/МеОН 100/0 -» 0/100) з отриманням продукту 16 (суміші 2 діастереоізомерів, 25 мг, 0,04 ммоль, 5495) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (300 МГц, СОзОб) б 8,05 (с, 1Н), 7,33-7,13 (м, 5Н), 6,27 (д, у - 18,6
Гц) та 6,21 (д, У 5 19,1 Гу, 1Н), 5,10-4,95 (м, 1Н), 4,93-4,78 (перекривається з НО, м, 1Н), 4,60- 15. 4,42 (м, 2Н), 4,26-4,18 (м, 1Н), 3,90-3,80 (м, 1Н), 3,09 (ушир. с, ЗН), 2,84-2,80 (м, 1Н), 1,33-1,15 (м, 18Н). З'Р-ЯМР (121 МГц, СОзОБ) б 3,69 (с). З'Р-ЯМР (121 МГц, СОзОБ) 6 4,11 (с), 3,99 (с). М5 (ЕЗІ) т/2 розрахов. для СгвНаоЕМ7ОвР (МАНІ 652,6; виявлено 652,3. ню, ве кі на ех М М Ме
Н щей ще КІ у чан р в ін і сю и й і. - еВ Шо я и: и ни и о
Е Хбоннй Мо п Хі М - щої Б х ще 5 я у з 17 я х не 00 мм»
Е а Ши шк
ДЕ в ник а
В в 7 х. що ВК і: Мн 8
ЇЇ М-Метнлетиламін Мен, ЗО Є р ізонропі: ПВ, іпентафторфенокси!- фанаксифосфорильісалянінат ЛКМаСЬ ТНК, В
Приклад 6. Отримання ізопропіл-((Н,5)-(28,3А8,48,5НА)-5-(2-аміно-6-(М-метилетиламіно)-9Н- пурин-9-іл)-4-фтор-3-гідрокси-4-метилтетрагідрофуран-2-ілуметокси)уфеноксифосфорил)-1 - аланінату (18)
Стадія 1. Отримання (2К,3К,4К,5К)-5-(2-аміно-6-(М-метилетиламіно)-9Н-пурин-9-іл)-4-фтор- 2-(гідроксиметил)-4-метилтетрагідрофуран-3-олу (17)
До розчину сполуки З (150 мг, 0,29 ммоль) в Меон (4 мл) додавали М-метилетиламін (245 мкл, 2,90 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 100"С в герметизованій пробірці протягом 15 годин, охолоджували до кімнатної температури та концентрували. Залишок очищували методом колонкової хроматографії (градієнт ОСМ/Меон 100/0 -» 90/10) з отриманням продукту 31 (89 мг,
Зо 0,26 ммоль, 8995) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (300 МГц, СОзОб) б 8,06 (с, 1Н), 6,13 (д, У - 18,0 Гц, 1Н), 4,40 (дд, У - 24,9, 8,7 Гц, 1Н), 4,11-4,01 (м, 4Н), 3,98-3,83 (м, 1Н), 3,34 (ушир. с, ЗН), 1,24-1,11 (м, 6Н). ""Р-ЯМР (282 МГц, СОзОБ) б -163,7. М5 (Е5І) т/2 розрахов. для
С1і4НагЕМеОз (МАНІ: 341,2; виявлено 341,2.
Стадія 2. Отримання ізопропіл-(((Н,5)-(28,3А4Н8,5Н8)-5-(2-аміно-6-(М-метилетиламіно)-9Н- пурин-9-іл)-4-фтор-3-гідрокси-4-метилтетрагідрофуран-2-ілуметокси)уфеноксифосфорил)-1 - аланінату (18)
До розчину сполуки 17 (30 мг, 0,09 ммоль) у безводному ТНЕ (2 мл) при 0"С протягом 10 хвилин по краплинах додавали трет-бутилмагнію хлорид (1,0 М в ТНЕ, 110 мкл, 0,11 ммоль).
Реакційну суміш перемішували протягом 15 хвилин при 0"С, а потім додатково протягом 15 хвилин при кімнатній температурі. Реакційну суміш охолоджували до 0"С та протягом 10 хвилин по краплинах додавали розчин ізопропіл-(НВ,5)-(пентафторфенокси)феноксифосфорил)-1 - аланінат (48 мг, 0,11 ммоль), розчинений у безводному ТНЕ (1 мл). Реакційну суміш перемішували при 0"С протягом 30 хвилин та протягом 18 годин при кімнатній температурі.
Реакційну суміш гасили додаванням насиченого водн. розчину МНАСІ (4 мл) та екстрагували за допомогою ЕОАс (3 х 5 мл). Об'єднані органічні фази сушили над Маг»5О4 та концентрували.
Залишок очищували методом колонкової хроматографії (градієнт ОСМ/Меон 100/0 -» 90/10) з отриманням продукту 18 (суміші 2 діастереоізомерів, 22 мг, 0,04 ммоль, 4095) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (300 МГц, СОзОбр) б 7,69 (м, 1Н), 7,26-7,04 (м, 5Н), 6,05 (д, У - 18,6
Гц) та 6,03 (д, У - 18,9 Гц, 1Н), 4,86-4,79 (перекривається з НО, м, 1Н), 4,50-4,32 (м, ЗН), 4,12- 4,06 (м, 1Н), 3,96-3,79 (м, ЗН), 3,25 (ушир. с, ЗН), 1,24-1,02 (м, 15Н). У'Р-ЯМР (121 МГц, СОзО0) б 4,07 (с), 4,00 (с). М5 (Е5І) т/2 розрахов. для СгвНзвЕМ7О7Р ІМ-АНІ 609,3; виявлено 609 2. х шк
Зк : ї М Га: в й-к ща Зк х зц Й те х
Що Е Мне мон МН
З і о,
Хо
КЕ х
У Ве
К-Я в. т ке денні
Ше, х її р ек Щ Ж, дяк Ка г ав: я ї У х ї Я же Ка сетеететететтесовх ЕК Шк х СЕ ш-Н Но Шк
І
ПМ-Метнлетнламін о. МеОНОЮЮ С НЕ ізопропія «(КОЗУ іпентафтогвенокені. і фенексифосаснпинкі аланіунат БОМ ЧЕ, КО,
Приклад 7. Отримання ізопропіл-((Н,5)-(28,38,48,5Н8)-5-(2-аміно-6-(М-метилпропіламіно)- 9Н-пурин-9-іл)-4-фтор-3-гідрокси-4-метилтетрагідрофуран-2-ілуметокси)уфеноксифосфорил) -І - аланінату (20)
Стадія 1. Отримання (2К,ЗК,4кК,5К)-5-(2-аміно-6-(М-метилпропіламіно)-9Н-пурин-9-іл)-4- фтор-2-(гідроксиметил)-4-метилтетрагідрофуран-3-олу (19)
До розчину сполуки З (150 мг, 0,29 ммоль) в Мен (4 мл) додавали М-метилпропіламін (295 мкл, 2,90 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 100"С в герметизованій пробірці протягом 15 годин, охолоджували до кімнатної температури та концентрували. Залишок очищували методом колонкової хроматографії (градієнт ОСМ/МеонН 100/0 -» 90/10), а потім методом обернено- фазової колонкової хроматографії (градієнт НгО/МеОН 100/0 -» 0/100) з отриманням продукту 19 (80 мг, 0,23 ммоль, 7895) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (300 МГц, СОзОб) 5 8,04 (с, 1Н), 6,13 (д, У - 18,3, 1Н), 4,40 (дд, У - 24,2, 9,2 Гц, 1Н), м, 4,06-3,84 (м, 5Н), 1,68 (зері, У - 7,5
Гц, 2Н), 1,15 (д, У - 22,2 Гц, ЗН), 0,93 (т, у - 7,5 Гц, ЗН). ""г-ЯМР (282 МГц, СОзОБ) 6 -163,8. М5
Ко) (ЕБІ) т/2 розрахов. для С15На2аЕМеОз (МАНІ 355,2; виявлено 355,2.
Стадія 2. Отримання ізопропіл-(Н,5)-(28,38,48,5Н8)-5-(2-аміно-6-(М-метилпропіламіно)-9Н- пурин-9-іл)-4-фтор-3-гідрокси-4-метилтетрагідрофуран-2-ілуметокси)уфеноксифосфорил)-1 - аланінату (20)
До розчину сполуки 19 (30 мг, 0,09 ммоль) у безводному ТНЕ (2 мл) при 0"С протягом 10 хвилин по краплинах додавали трет-бутилмагнію хлорид (1,0 М в ТНЕ, 110 мкл, 0,11 ммоль).
Реакційну суміш перемішували протягом 15 хвилин при 0"С, а потім додатково протягом 15 хвилин при кімнатній температурі. Реакційну суміш охолоджували до 0"С та протягом 10 хвилин по краплинах додавали розчин ізопропіл-(В,5)-(пентафторфенокси)феноксифосфорил)-1 - аланінату (46 мг, 0,11 ммоль), розчиненого у безводному ТНЕ (1 мл). Реакційну суміш перемішували при 0"С протягом 30 хвилин та протягом 18 годин при кімнатній температурі.
Реакційну суміш гасили додаванням насиченого водн. розчину МНАСІ (4 мл) та екстрагували за допомогою ЕОАс (3 х 5 мл). Об'єднані органічні фази сушили над Маг»5О4 та концентрували.
Залишок очищували методом колонкової хроматографії (градієнт ОСМ/Меон 100/0 -» 90/10) з отриманням продукту 20 (суміші 2 діастереоізомерів, 22 мг, 0,03 ммоль, 3395) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (300 МГц, СОзОб) 56 7,78, 7,77 (сс, 1Н), 7,37-7,13 (м, 5Н), 6,15 (д, у - 18,6 Гу) та 6,13 (д, У - 18,9 Гц, 1Н), 4,97-4,89 (перекривається з НО, м, 1Н), 4,63-4,30 (м, ЗН), 10. 4,22-4,14 (м, 1Н), 4,02-3,84 (м, 2Н), 1,74-1,63 (ЗН, т), 1,32-1,27 (м, ЗН), 1,23-1,13 (м, 9Н), 0,94 (т,
У - 7,4 Гу) та 0,93 (т, У - 7,4 Гц, ЗН). У"Р-ЯМР (121 МГц, СОзОБ) б 4,05 (с), 4,00 (с). М5 (Е5І) т/2 розрахов. для С2г7НаоєМ7О7Р ІМ--НІ" 623,3; виявлено 623,2. пе М а ме К- К. Ве маш ще шко : ши ШИ не шк шк Ніж - з кн, ч м. : І: ци ли ї оо шк у, а а х щ- Ка Я
Ва І. Мн; У г МН;
Ку 3 їз
Си п КЕ
Ен: еоощ. їй їй деку Я Х ЕЙ х. Бе а
ПВІМ-Метняниклобутиламіну гідрохлорид о 8 ЕВ Мен НО БІ Мен. МеснНоОне с; прізопроніл «(Б З ріпентафторфенокоси фенокенфосфарить ояланіняет МОВ ТНК 0,
Приклад 8. Отримання ізопропіл-(8,5)-(28,38,48,5НА)-5-(2-аміно-6-(М- метилциклобутиламіно)-9Н-пурин-9-іл)-4-фтор-3-гідрокси-4-метилтетрагідрофуран-2- іл)уметокси)уфеноксифосфорил)-І -аланінату (22)
Стадія 1. Отримання (2Е,3К,4Е,5К)-5-(2-аміно-6-(М-метилциклобутиламіно)-9Н-пурин-9-іл)- 4-фтор-2-(гідроксиметил)-4-метилтетрагідрофуран-3-олу (21)
До розчину сполуки З (150 мг, 0,29 ммоль) в МеоН (4 мл) додавали М- метилциклобутиламіну гідрохлорид (105 мг, 0,90 ммоль) та триетиламін (190 мкл, 1,00 ммоль).
Реакційну суміш нагрівали при 1007С в герметизованій пробірці протягом 15 годин та охолоджували до кімнатної температури. Додавали 3095 водний розчин МНАОН (1 мл), реакційну суміш нагрівали при 100" в герметизованій пробірці протягом 2 годин, охолоджували та концентрували. Залишок очищували методом колонкової хроматографії (градієнт ОСсМ/МЕЄеОН 100/0 - 90/10) з отриманням продукту 21 (90 мг, 0,25 ммоль, 8695) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. "Н-ЯМР (300 МГц, СОзОр) б 8,09 (с, 1Н), 6,14 (д, у) - 18,0 Гц, 1Н), 5,80-5,70 (м, 1Н), 4,44-4,33 (м, 1Н), 4,06-4,02 (м, 2Н), 3,88-3,84 (м, 1Н), 3,34 (с, ЗН), 2,38-2,19 (м, 4Н), 1,79-1,71
Зо (м, 2Н), 1,17 (д, У 5 22,2 Гц, ЗН). ""Г-ЯМР (282 МГц, СОзОб) б -163,8. М5 (Е5І) т/2 розрахов. для
СівНааЕМеОз (МАНІ. 367,2; виявлено 367 2.
Стадія 2. Отримання ізопропіл-(А,5)-(28,38,4Н8,58)-5-(2-аміно-6-(М- метилциклобутиламіно)-9Н-пурин-9-іл)-4-фтор-3-гідрокси-4-метилтетрагідрофуран-2- іл)уметокси)уфеноксифосфорил)-І -аланінату (22)
До розчину сполуки 21 (50 мг, 0,14 ммоль) у безводному ТНЕ (2 мл) при 0"С протягом 10 хвилин по краплинах додавали трет-бутилмагнію хлорид (1,0 М в ТНЕ, 210 мкл, 0,21 ммоль).
Реакційну суміш перемішували протягом 15 хвилин при 0"С, а потім додатково протягом 15 хвилин при кімнатній температурі. Реакційну суміш охолоджували до 0"С та протягом 10 хвилин по краплинах додавали розчин ізопропіл-(В,5)-(пентафторфенокси)феноксифосфорил)-1 -
аланінату (74 мг, 0,16 ммоль), розчиненого у безводному ТНЕ (2 мл). Реакційну суміш перемішували при 0"С протягом 30 хвилин та протягом 18 годин при кімнатній температурі.
Реакційну суміш гасили додаванням насиченого водн. розчину МНАСІ (4 мл) та екстрагували за допомогою ЕОАс (3 х 5 мл). Об'єднані органічні фази сушили над Маг»5О4 та концентрували.
Залишок очищували методом колонкової хроматографії (градієнт ОСМ/МеонН 100/0 -» 90/10), а потім методом обернено-фазової колонкової хроматографії (градієнт НгО/МеОН 100/0 -» 0/100) з отриманням продукту 22 (суміші 2 діастереоізомерів, 24 мг, 0,04 ммоль, 2895) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (300 МГц, СОзОб) б 7,79 (с, 0,2Н), 7,77 (с, 0,8Н), 7,38-7,12 (м, 5Н), 6,18 (д, у - 17,6 Гу) та 6,16 (д, У - 17,5 Гу, 1Н), 4,95-4,81 (м, 2Н), 4,62-4,43 (м, ЗН), 4,25-4,18 (м, 1Н), 3,96-3,83 (м, 1Н), 3,38 (с) та 3,36 (с, ЗН), 2,38-2,21 (м, 4Н), 1,75-1,63 (м, 2Н), 1,32-1,16 (м, 12Н). Р-ЯМР (121 МГц, СОзОБ) б 4,04 (с), 3,97 (с). М5 (ЕБ5І) т/2 розрахов. для СгвНаоїМ707Р
ІМ-ААНІ" 636,3; виявлено 636,2.
Модифікація 2-аміногрупи активних сполук
Пересічний фахівець в даній галузі зможе додати замісник 2-аміногрупи пуринового фрагмента способами, добре відомими фахівцям в даній галузі. Один необмежувальний спосіб представлено у даному документі, а інші можуть бути легко адаптовані. (234,5 )-3- (Бензоїлокси)-5-бром-4-фтор-4-метилтетрагідрофуран-2-ілуметилбензоат обробляють комерційно доступним 2,6-дихлорпурином, основою та сумішшю органічних розчинників при підвищеній температурі з отриманням /(2К,3К,4К,5К)-5-(2,6-дихлор-9Н-пурин-9-іл)-2- (бензоїлоксиметил)-4-фтор-4-метилтетрагідрофуран-З-ілбензоату. Відповідно до одного варіанта здійснення основа являє собою трет-бутоксид калію. Відповідно до іншого варіанта здійснення суміш органічних розчинників містить трет-бутанол та ацетонітрил. Сполуку (28,38,48,58)-5-(2,6-дихлор-9Н-пурин-9-іл)-2-(бензоїлоксиметил)-4-фтор-4- метилтетрагідрофуран-З-ілбензоат обробляють аміном, основою та органічним розчинником при оточуючий температурі з отриманням 2-хлор-М5-заміщених пуринів. Відповідно до одного варіанта здійснення амін являє собою метиламін. Відповідно до одного варіанта здійснення основа являє собою триетиламін. Відповідно до одного варіанта здійснення органічний розчинник являє собою етанол. Фахівцю в даній галузі слід розуміти, що після обробки аміном та основою бензоатні групи нуклеозиду будуть одномоментно видалені з отриманням
Зо фуранозного фрагмента зі знятим захистом. Потім 2-хлор-Мб-заміщені пурини можуть бути оброблені аміном та органічним розчинником в герметизованій пробірці при підвищеній температурі близько 1007С з отриманням М-,Ме-дизаміщених пуринових нуклеозидів відповідно до даного винаходу. Відповідно до одного варіанта здійснення амін являє собою метиламін.
Відповідно до одного варіанта здійснення органічний розчинник являє собою етанол. М2,Мб- дизаміщені пуринові нуклеозиди відповідно до даного винаходу можуть бути оброблені основою, ізопропіл-(Н,5)-(пентафторфенокси)феноксифосфорил)-І -аланінатом та органічним розчинником при зниженій температурі з отриманням сполук формул І-М. Відповідно до одного варіанта здійснення основа являє собою трет-бутилмагнію хлорид. Відповідно до одного варіанта здійснення органічний розчинник являє собою тетрагідрофуран.
Отримання стереоспецифічних енантіомерів по фосфору
Деякі активні сполуки, описані у даному документі, характеризуються наявністю хірального фосфорвмісного фрагмента. Будь-яка з активних сполук, описаних у даному документі, може бути представлена у вигляді виділеної енантіомерної по фосфору форми, наприклад, К- або 5- енантіомеру з чистотою щонайменше 80, 90, 95 або 9895, з використанням способів, відомих фахівцям в даній галузі. Наприклад, існує ціла низка публікацій, в яких описано отримання таких сполук з використанням без обмеження методу колонкової хроматографії, наприклад, як описано нижче в прикладі 17 та в патентах США МоМо 8859756, 8642756 та 8333309, отриманих
Во55, вї аї.
Приклад 9. Поділ стереоізомерів сполуки 5.
Стереоізомери сполуки 5 розділяли на колонці Рпепотіпех Гипа з використанням наступних умов.
Колонка: Рпепотіпех І па 5 мкм С18 (2) 250 х 10 мм; Мо за каталогом 000-4252-80.
Концентрація зразка: приблизно 50 мг/мл в ацетонітрилі.
Об'єм, що вводять: 50 мкл.
Рухома фаза А: вода з чистотою «для НРІ С».
Рухома фаза В: ацетонітрил з чистотою «для НРІ С».
Швидкість потоку: 5 мл/хвилина.
УФ: 283 нм.
Градієнт (510)
01111112
Час прогону: 45 хвилин.
Температура колонки: 40"С.
Приклад хроматограми напівпрепаративного прогону представлений на фіг. 1.
Об'єднані фракції оцінювали з використанням аналітичної колонки при наступних умовах.
Колонка: Рпепотіпех І па 5 мкм С18 (2) 250 х 2 мм; Мо за каталогом 0О0-4252-8О0.
Об'єм, що вводять: 10 мкл.
Рухома фаза А: вода з чистотою «для НРІ С».
Рухома фаза В: ацетонітрил з чистотою «для НРІ С».
Швидкість потоку: 0,2 мл/хвилина.
УФ: 283 нм.
Градієнт 01111112
Час прогону: 45 хвилин.
Температура колонки: 40"С.
Об'єднані фракції для кожного стереоізомеру упарювали досуха з використанням роторного випарювача з температурою бані 30"С. Отримані тверді речовини розчиняли в 1 мл ацетонітрилу, переносили до пробірки для мікроцентрифугування об'ємом 1,7 мл та випарювали розчинник на вакуумній центрифузі при температурі 307С.
Дані для кінцевих зразків є наступними: 1. першій пікелюювання: сполука 5 Мо 1 (5-1) (21,7 мг - 97,8905 е.н.), 2. другий пік елюювання: сполука 5 Мо 2 (5-2) (13,2 мг - 95,9965 е.н.).
Остаточні маси для 1-го та 2-го піків добре співвідносяться з їх відсотковим вмістом в початковій суміші (62,295 та 37,895, відповідно).
Стереоспецифічний синтез сполук формул І-МІЇ
СІ сі т во ще рт ря - - 820 У дасть но сне во но С
З 23
Приклад 10. Отримання (2К,3К,4К,5К)-5-(2-аміно-6-хлор-9Н-пурин-9-іл)-2-(гідроксиметил)-4-
Зо фтор-4-метилтетрагідрофуран-3-олу (23)
Стадія 1. Отримання (2К,ЗкК,4к,5К)-5-(2-аміно-6-хлор-9Н-пурин-9-іл)-2-(гідроксиметил)-4- фтор-4-метилтетрагідрофуран-3-олу (23)
Сполуку (2,34 К,5К)-5-(2-аміно-6-хлор-9Н-пурин-9-іл)-2-(бензоїлоксиметил)-4-фтор-4- метилтетрагідрофуран-З3-ілбензоату (3, 80 г, 140 ммоль) додавали до розчину триметиламіну в метанолі (7 М, 800 мл) та перемішували при к.т. протягом ночі. Суміш концентрували, а потім очищували методом колонкової хроматографії (ОСМ/МеонН - 100/1) з отриманням
(28,34 Н,5Н8)-5-(2-аміно-6-хлор-9Н-пурин-9-іл)-2-(гідроксиметил)-4-фтор-4- метилтетрагідрофуран-3-олу (23) (40 г, 9090). сн
СІ НМ З Е Е хе ее ню. о. 9 В /4 К) Міга Е о М мем (Ф) М мн т з (о) ---к 2 Я сСнз о но /оснь но лень 0 ЕЕ ні КУ нб т 4 23 РРАЇ -5 нм7УУз
М в се "З нас. 00. А.В о. ДМ см смн,
З -цпе - --юк ва ВИ: бо сн
Сну о С ні Ся 24
Приклад 11. Отримання (((5)-(2Н,3Н,4Н,5Н)-5-(2-аміно-6-(метиламіно)-9Н-пурин-9-іл)-4- фтор-3-гідрокси-4-метилтетрагідрофуран-2-ілуметокси)феноксифосфорил)-І -аланінату с нм в во
А «В
ОМ мент, ж о М мен, но гена но )рснь не Ж нб. с 23 4
Стадія 1. Отримання (2К,3К,4кК,5К)-5-(2-аміно-6-(метиламіно)-9Н-пурин-9-іл)-4-фтор-3- гідрокси-4-метилтетрагідрофуран-3-олу (4)
До розчину /(2К,З3К,4Кк,5К)-5-(2-аміно-6-хлор-9Н-пурин-9-іл)-2-(гідроксиметил)-4-фтор-4- метилтетрагідрофуран-3-олу (2,0 г, 1,0 екв.) в діоксані (15 мл) додавали водний розчин МеМН» (5,0 екв.). Після перемішування протягом ночі при к.т. методом ТС виявляли витрачання вихідної речовини. Суміш концентрували та очищували методом колонкової хроматографії (ОСМ/Меон - 40/1-» 30/1) з отриманням (2Е,3К,4К,5К)-5-(2-аміно-6-(метиламіно)-9Н-пурин-9- іл)-4-фтор-3-гідрокси-4-метилтетрагідрофуран-З-олу у вигляді білого порошку (1,6 г, 81,69б5).
ІМАНІ - 313,5.
Сн нм" з
НА ке Ми» хе нас. о сне В о ох р МОВИ: й Нас. 20.0 В о, ММ Мн, о. МОМ ТМН д- сво --е тури Коб )лснь но дрон в! ше: Сн 0 о бю но Е 4 РРАЇ.-5 24
Стадія 2. Отримання (((5)-(2Н,3Н4Н,5Н)-5-(2-аміно-6-(метиламіно)-9Н-пурин-9-іл)-4-фтор-3- гідрокси-4-метилтетрагідрофуран-2-ілуметокси)уфеноксифосфорил)-І -аланінату
Сполуку (2к,ЗК4К,5К)-5-(2-аміно-6-(метиламіно)-9Н-пурин-9-іл)-4-фтор-3-гідрокси-4- метилтетрагідрофуран-З-олу (1,47 г, 1,0 екв.-) та РРАЇ-5 (2,35 г, 1,1 екв.) розчиняли. у безводному ТНЕ (29 мл). Після охолодження суміші до -107С під шаром Ме повільно додавали трет-ВиМасІ (5,8 мл, 1,7 М, 2,1 екв.). Після перемішування при к.т. протягом 45 хвилин суміш гасили додаванням насиченого водн. МНАСІ та екстрагували за допомогою ЕОАс (20 мл х 3).
Об'єднані органічні шари промивали водою, сольовим розчином (30 мл), сушили над безводним
Ма?5О» та концентрували. Неочищений продукт очищували методом колонкової хроматографії (0СМ/Меон - 50/1-ж320/1) з отриманням (((5)-(28,38,4Н8,5Н)-5-(2-аміно-6-(метиламіно)-9н- пурин-9-іл)-4-фтор-3-гідрокси-4-метилтетрагідрофуран-2-ілуметокси)уфеноксифосфорил)-1 - аланінату у вигляді білого порошку (1,1 г, 40,395). "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОр) 56 7,81 (с, 1Н), 7,33- 7,16 (м, 5Н), 6,10 (д, уУ- 18,4 Гц, 1Н), 4,90-4,84 (м, 5Н), 4,55-4,46 (м, ЗН), 4,20-4,16 (м, 1Н), 3,91- 3,87 (м, 1Н), 3,30 (м, 1Н), 3,03 (с, ЗН), 1,30-1,20(м, 12Н). МАНІ" - 582,8.
НС. СН сі
М сн. 9 КЕ "с З пор ау щ- р р їх ЩЕ о. М мом, ста юю Мн, ня рев о: бу 0 -- ні но 23 б РРАЇ.-5
Нас. иСНаз
Ми 4
Сн з ав паса хе ВАННИ т ва: (в) х-жеСНз снз о У ні С 25
Приклад 12. Отримання ізопропіл-(((5)-(28,38,48,5Н8)-5-(2-аміно-6-(диметиламіно)-9Н- пурин-9-іл)-4-фтор-3-гідрокси-4-метилтетрагідрофуран-2-ілуметокси)уфеноксифосфорил)-1 - аланінату (25) сі Нас. СН
М. ие М и
М М пе пе о. М ке кн ом ке мн, но У сн, -ох дов, ні Ся но С 23 6
Стадія 1. Отримання (2К,З3К,4К,5К)-5-(2-аміно-6-(диметиламіно)-9Н-пурин-9-іл)-4-фтор-3- гідрокси-4-метилтетрагідрофуран-3-олу
До розчину /(2К,З3К,4Кк,5К)-5-(2-аміно-6-хлор-9Н-пурин-9-іл)-2-(гідроксиметил)-4-фтор-4- метилтетрагідрофуран-З-олу (2,8 г, 8 ммоль) в діоксані (20 мл) додавали водний розчин диметиламіну (5 мл). Після перемішування при к.т. протягом З годин методом ТС виявляли витрачання вихідної речовини. Суміш концентрували та очищували методом колонкової хроматографії (ОСМ/Меон - 60/1) з отриманням (2К,3К,4К,5К)-5-(2-аміно-6-(диметиламіно)-9Н- пурин-9-іл)-4-фтор-3-гідрокси-4-метилтетрагідрофуран-3-олу (2,2 г). "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 8,08 (с, 1Н), 6,13 (д, У - 18,0 Гц, 1Н), 443 (дд, У - 9,2, 9,2 Гц, 1Н), 4,06 (д, 9У- 10,8 Гц, 2Н), 3,90 (м, 1Н), 3,37 (с, ЗН), 3,06 (с, ЗН), 1,18(д, у - 22 Гц, ЗН).
НзС. СН
Нзб. Сну М
М оА М. Ах ме нє. У сн о « т ще ше ле ТИЙ Е СН т о ММ мн о им смтнь я осо -- НС и из о 6 РРАЇ -5 25
Стадія 2. Отримання ізопропіл-(((5)-(28,38,48,5НА)-5-(2-аміно-6-(диметиламіно)-9Н-пурин-9- іл)-4-фтор-3-гідрокси-4-метилтетрагідрофуран-2-ілуметокси)уфеноксифосфорил)-І -аланінату (25)
Сполуку (2К,ЗК,4кК,5К)-5-(2-аміно-6-(диметиламіно)-9Н-пурин-9-іл)-4-фтор-3-гідрокси-4- метилтетрагідрофуран-З3-олу (8 г, 1,0 екв.) та РРАЇ -5 (11,1 г, 1 екв.) розчиняли у безводному
ТНЕ (100 мл). Суміш охолоджували до -5 - 0"С та в атмосфері М2 повільно додавали трет-
ВимМасІ (30,5 мл, 1,7 М, 2,1 екв.). Після перемішування при к.т. протягом 2 годин суміш гасили додаванням насиченого водн. розчину МНАСІ та екстрагували за допомогою Е(ОАс (70 мл х 3).
Об'єднані органічні шари промивали водою, сольовим розчином (30 мл), сушили над безводним
Ма?5О» та концентрували. Неочищений продукт очищували методом колонкової хроматографії (ОСМ/Меон - 50/1) з отриманням ізопропіл-(((5)-(28,38,48,5НА)-5-(2-аміно-6-(диметиламіно)- 9Н-пурин-9-іл)-4-фтор-3-гідрокси-4-метилтетрагідрофуран-2-іл)уметокси)-феноксифосфорилі)-1 - аланінату у вигляді білого порошку (9,5 г, 6595). "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 7,81 (с, 1Н), 7,35- 7,19 (м, 5Н), 6,15 (д, У - 18,8 Гц, 1Н), 4,90 (м, 1Н), 4,54-4,49 (м, ЗН), 4,22-4,19 (м, 1Н), 3,90 (м, 1Н), 3,43 (с, ЗН), 1,32 (д, у - 7,2 Гц, ЗН), 1,24-1,17 (м, 9Н). З'Р-ЯМР (160 МГц, СОзОБ) б 3,89.
НзС. .СНз
НС. ,СНз М
М ОА ФА о ніс. ло. чи сну О с т еще ол Й св п о. ЛСМ кн - 7 2 о ММ - сто НИ з»- НС. 0 -5-2о 6 РРАЇІ-В. 26
Приклад 13. Отримання ізопропіл-(((Н)-(28,3А,4Н8,5Н)-5-(2-аміно-6-(диметиламіно)-9Н- пурин-9-іл)-4-фтор-3-гідрокси-4-метилтетрагідрофуран-2-ілуметокси)уфеноксифосфорил)-1 - аланінату (26)
Сполуку (2К,ЗК,4кК,5К)-5-(2-аміно-6-(диметиламіно)-9Н-пурин-9-іл)-4-фтор-3-гідрокси-4- метилтетрагідрофуран-З3-олу (З г, 1,0 екв.) та РРАГ-К (4,17 г, 1 екв.) розчиняли у безводному
ТНЕ (60 мл). Суміш охолоджували до -5 - 0" та в атмосфері М2 повільно додавали трет-ВИМОСІ (11,4 мл, 1,7 М, 2,1 екв.). Після перемішування при к.т. протягом 16 годин суміш гасили додаванням насиченого водн. розчину МНАСІ та екстрагували за допомогою Е(ОАс (50 мл х 3).
Об'єднані органічні шари промивали водою, сольовим розчином (30 мл), сушили над безводним
Ма?5О» та концентрували. Неочищений продукт очищували методом колонкової хроматографії
Зо (ОСМ/Меон : 50/1) з отриманням ізопропіл-(Н)-(28,3В8,4Н,5Н8)-5-(2-аміно-6-(диметиламіно)- 9Н-пурин-9-іл)-4-фтор-3-гідрокси-4-метилтетрагідрофуран-2-іл)уметокси)-феноксифосфорилі)-1 - аланінату у вигляді білого порошку (2,2 г, 4195). "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОБ) б 7,8(с, 1Н), 7,35-7,29 (м, 5Н), 6,18 (д, у) - 18,8 Гц, 1Н), 4,92 (м, 1Н), 4,60 (м, 1Н), 4,51-4,23 (м, ЗН), 3,90 (м, 1Н), 3,44 (с, 6Н), 1,29 (д, У - 6 Гц,ЗН), 1,22-1,16 (м, ТОН). ''Р-ЯМР (160 МГц, СОзОб) 5 3,98. сі нори ЕЕ ее нас. ее Воно МИР. Е о. и мен, з М о й ке мн, ве ля Ге ні т ної т З 23 8 РРАЇ-5 неси
ЧІ снз о о у м кн
НзС. и их, ку
ДМ ке)
ОО", 27
Приклад 14. Отримання ізопропіл-(((5)-(28,38,48,5Н8)-5-(2-аміно-6- (метилциклопропанаміно)-9Н-пурин-9-іл)-4-фтор-3-гідрокси-4-метилтетрагідрофуран-2- іл)уметокси)уфеноксифосфорил)-І -аланінату сі ню
М М М М не о й ке мн, й т ом км - нн ---ь- яя«ш- 2?
НО но 23 8
Стадія 1: Отримання (2К,3К,4К,5К)-5-(2-аміно-6-(метилциклопропанаміно)-9Н-пурин-9-іл)-4- фтор-3-гідрокси-4-метилтетрагідрофуран-3-олу (8)
До водного розчину М-метилциклопропанаміну гідрохлориду (100 мл) додавали К2СОз (53 г, 500 ммоль). Після перемішування при к.т. протягом 10 хвилин додавали розчин (2К,3К,4К,5К)- 5-(2-аміно-6-хлор-9Н-пурин-9-іл)-2-(гідроксиметил)-4-фтор-4-метилтетрагідрофуран-З-олу (35 г, 109 ммоль) в діоксані (300 мл). Суміш перемішували при к.т. протягом 16 годин та методом
НРІС виявляли завершення реакції. Суміш концентрували та очищували методом колонкової хроматографії юосмМм/меон ж 60/11) З отриманням (24,5) -5-(2-аміно-6- (метилциклопропанаміно)-9Н-пурин-9-іл)-4-фтор-3-гідрокси-4-метилтетрагідрофуран-3-олу (30 г, 8296). "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОБ) б 8,16 (с, 1Н), 6,17 (д, У - 18,0 Гц, 1Н), 4,41 (дд, У - 92,92 Гц, 1Н), 4,06 (м, 2Н), 3,90 (м, 1Н), 3,37 (с, ЗН), 3,16 (м, 1Н),1,18 (д, У - 22,4 Гц, ЗН), 0,94 (м, 2Н), 0,74 (м, 2Н). ІМАНІ" - 353,2. нс. ше А пра:
М 1 сно АХ пе оз Ж нс. о А в во снз 0 ММ Мн о ме нн, ой о лини міх ав ВИ ну в! Е Е сСнз 0 но ще СН д-исн» ( ні С б є 8 РРАЇ-5 27
Стадія 2: Отримання ізопропіл-((5)-(28,3А,48,5Н8)-5-(2-аміно-6-(метилциклопропанаміно)- 9Н-пурин-9-іл)-4-фтор-3-гідрокси-4-метилтетрагідрофуран-2-ілуметокси)феноксифосфорил)-І - аланінату
Сполуку (КЗ акК,5К)-5-(2-аміно-6-(метилциклопропанаміно)-9Н-пурин-9-іл)-4-фтор-3- гідрокси-4-метилтетрагідрофуран-З-олу (8 г, 1,0 екв.) та РРАЇ-5 (10,3 г, 1 екв.) розчиняли у безводному ТНЕ (100 мл). Після охолодження суміші до -5 - 0"С в атмосфері Ме повільно додавали трет-ВиМасІі (28 мл, 1,7 М, 2,1 екв.). Суміш перемішували при к.т. протягом 1 годин,
Зо гасили додаванням насиченого водн. розчину МНАСІ та екстрагували за допомогою ЕОАс (70 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали водою, сольовим розчином (30 мл), сушили над безводним Ма»25О4 та концентрували. Неочищений продукт очищували методом колонкової хроматографії (ОСМ/МеОН - 100/1 -» 50/1) з отриманням ізопропіл-((((5)-(28,38,48,5Н)-5-(2- аміно-6-(метилциклопропанаміно)-9Н-пурин-9-іл)-4-фтор-3-гідрокси-4-метилтетрагідрофуран-2- ілуметокси)феноксифосфорил)-І -аланінату у вигляді білого порошку (9,5 г, 65965). "Н-ЯМР (400
МГц, СОзОр) б 7,86 (с, 1Н), 7,35-7,19 (м, 5Н), 6,17 (д, у - 19,2 Гц, 1Н), 4,91 (м, 1Н), 4,52 (м, ЗН), 4,21 (м, 1Н), 3,93 (м, 1Н), 3,35 (с, ЗН), 3,16 (м, 1Н), 2,0 (с, 1Н), 1,26-1,16 (м, 12Н), 0,93 (м, 2Н), 0,73 (м, 2Н). ''Р-ЯМР (160 МГц, СОзОБ) б 3,90.
неси нс що сн о У с» о
Ч Во не оо А.В снз 0 ін Я м ме кн те з -щ- Нас. 00. А аву, о Мом ку й сну 0 ве ВИ: оо сн но м сно ши
КА-ОН»з ОО ні
СЯ о, 8 РРАГ-К 28
Приклад 15. Отримання ізопропіл-(((В)-(28,38,4Н,5Н8)-5-(2-аміно-6- (метилциклопропанаміно)-9Н-пурин-9-іл)-4-фтор-3-гідрокси-4-метилтетрагідрофуран-2- іл)уметокси)уфеноксифосфорил)-І -аланінату
Сполуку (2К,ЗК,4кК,5К)-5-(2-аміно-6-(метилциклопропанаміно)-9Н-пурин-9-іл)-4-фтор-3- гідрокси-4-метилтетрагідрофуран-З-олу (З г, 1,0 екв.) та РРАГ-К (2,8 г, 1 екв.) розчиняли у безводному ТНЕ (60 мл). Після охолодження суміші до -5 - 0" в атмосфері М2 повільно додавали трет-ВиМОСсІ (7,6 мл, 1,7 М, 2,1 екв.). Потім суміш перемішували при к.т. протягом 1 годин, гасили додаванням насиченого водн. розчину МНАСІ та екстрагували за допомогою ЕАс (50 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали водою, сольовим розчином (30 мл), сушили над безводним Ма»25О4 та концентрували. Неочищений продукт очищували методом колонкової хроматографії (ОСМ/Меон - 100/1 -» 50/1) з отриманням продукту у вигляді білого порошку (З г, 556). "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 7,81 (с, 1Н), 7,30-7,25 (м, 5Н), 6,16 (д, У - 24,68 Гц, 1Н), 4,84 (м, 1Н), 4,84-4,50 (м, ЗН), 4,22-4,19 (м, 1Н), 3,88 (м, 1Н), 3,33 (с, ЗН), 3,14 (м, 1Н), 2,0 (с, 1Н), 1,28-1,13 (м, 12Н), 0,92 (м, 2Н), 0,90 (м, 2Н). У'Р-ЯМР (160 МГц, СОзОб) 5 3,99.
Нас. СН Нас. СН Нас. Оз ( т тео. Є в во Є в ом М кн, ів В о. мно ів о. мене но уст " і сна "дв сна сна 5-5 іРІ-8іМ 5 5 іРг-8іМ 5 во пед РЕ зо 6 29
ММ о --к о и тм - ові но уро Н сн фу пос ще Вк о 27 І І нов Снз о НО в 31 32
Приклад 16. Отримання сполуки 32 нас. СН Нас. иа ві ДР о ох о МО мн; іРг-8і До МО Мне но урснь ЗХ ую нев п іРг 6 29
Стадія 1. Отримання сполуки 29
До розчину сполуки 6 (3,0 г, 1,0 екв.) в піридині (30 мл) при 0"С додавали ТІРОБСІ» (4,35 г, 1,5 екв.). Після перемішування при к.т. протягом 4 годин методом ТС виявляли витрачання вихідної речовини. Суміш розбавляли ЕІАс, промивали 1 М водн. розчином НС, насиченим водним розчином МанНсСОз, сольовим розчином, сушили над безводним Ма»25О4 та концентрували з отриманням сполуки 29 у вигляді жовтого масла (6,3 г, 100965).
Коо)
нс. СН» Нас. ОН» / /й іРГ О с че іРГ О с т сн іре-ві То, М кн іре-5і То, у Й д СНз -00-05 д СН СНз іРг-біх «5 іРг-5іх є 5 б РО 29 30
Стадія 2. Отримання сполуки 30
До суміші сполуки 29 (800 мг, 1,0 екв.), ОМАР (16 мг, 0,1 екв.), піридину (1,6 мл) та ОСМ (10 мл) при 0"С додавали ізобутирилхлорид (209 мг, 1,5 екв.). Після перемішування при к.т. протягом 2 годин методом ТС виявляли витрачання вихідної речовини. Суміш гасили додаванням води, промивали 1 М водн. розчином НСІ, насиченим водним розчином Мансо»з, сольовим розчином, сушили над безводним Ма»5О4 та концентрували. Неочищений продукт очищували методом колонкової хроматографії з отриманням продукту 30 у вигляді білого масла (563 мг, 62,395). "Н-'ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,98 (с, 1Н), 787 (с, 1Н), 6,20 (д, У - 16,0 Гц, 1Н), 4,32-4,07 (м, 4Н), 3,50 (с, 6Н), 2,3 (м, 1Н), 1,29-1,05 (м, 45Н).
Нзе. МиОНз Нас. ЦиСНз
М--изм о ММ о й / іРГ о с и сн но. іч у СН в-во ИСМТМ З --- "у: з о, у і СНз СНз | і СНз сСНз
Шшьсі Кя ніж 30 31
Стадія 3. Отримання сполуки 31
До суміші сполуки 30 (560 мг, 1,0 екв.) в ТНЕ (10 мл) при к.т. додавали ЕЇїЇзМ-ЗНЕ (706 мг, 5 екв.) та ЕВМ (890 мг, 10 екв.). Після перемішування при к.т. протягом 1,5 години методом ТІ С виявляли витрачання вихідної речовини. Суміш концентрували та очищували методом колонкової хроматографії з отриманням сполуки 31 у вигляді білого порошку (288 мг, 8395). "Н-
ЯМР (400 МГц, СОС») 5 7,72 (с, 1Н), 5,96 (д, у - 44,0 Гц, 1Н), 5,22 (м, 1Н), 4,13-3,99 (м, 4Н), 3,42 (с, 6Н), 2,83-2,63 (м, 2Н), 1,29-1,17 (м, 9Н).
Нзо. ИН»
Нас. сна чі: о Ї сн мМ о Ге! М -4 З но « | ре Х рсн СНз т в) М таке
М 3 -- нс шо АЖ сн сн у еру ут вв
М фаСНз з сну О ня на Ф 31 32
Стадія 4. Отримання сполуки 32
Сполуку 31 (280 мг, 1,0 екв.) та РРАЇ -5 (320 мг, 1 екв.) розчиняли у безводному ТНЕ (10 мл).
Після охолодження суміші до -5"С в атмосфері М2 повільно додавали трет-ВиМасІі (0,87 мл, 1,7
М, 2,1 екв.). Суміш перемішували при к.т. протягом 2 годин, гасили додаванням насиченого водн. розчину МНАСІ та екстрагували за допомогою ЕІЮАс (10 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали водою, сольовим розчином (20 мл) сушили над безводним Маг5О4 та концентрували. Неочищений продукт очищували методом колонкової хроматографії з отриманням продукту у вигляді білого порошку (260 мг, 5095). "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОб) 5 7,98 (с, 1Н), 7,25 (м, 5Н), 6,23 (д, У - 18,8 Гц, 1Н), 4,52 (м, ЗН), 4,38 (м, 1Н), 3,81 (м, 1Н), 3,75 (м, 1Н), 3,48 (с, 6Н), 2,81(м, 1Н), 1,32 (м, 18Н). |МА-НІ" - 666,9.
Ніс. ин Нас. СН Нас. иСНз іР; О 4 м РРО с в Пе) с в іРк--Ві о. Ме кн; ів-ві То, МК сн; оси МК сн; б СН - во СНз -7- сна "ев -Е Шшьсі ж ні - 29 33 34
Нзе. из
М С
КЕ ; мо сну 9 те по: м Е снз 0 о Ж МК сн и Ва Ге ен и лоб урснь
ЩІ сСнз о Е Е ве ВИ (о) 7 с снзу О 7 НО є
РРАЇ-5 35
Приклад 17. Отримання сполуки 35 наз. СН» Нзс. иСН»з
Й й тво х т кох че іяї-8і То. М мем, іі- ві То, аа 9 СН --я о СНз іРг-8іх є 5 іВг-8іх 8 5 бот б 29 33
Стадія 1. Отримання сполуки 33
До суміші сполуки 29 (2,0 г, 1,0 екв.), ОМАР (0,04 г, 0,1 екв.), піридину (4 мл) та ОСМ (20 мл) при 0"С додавали АссІі (0,414 г, 1,5 екв.). Після перемішування при к.т. протягом 2 годин методом ТС виявляли витрачання вихідної речовини. Суміш гасили додаванням води, промивали 1 М водн. розчином НСІ, насиченим водним розчином Мансо»з, а потім сольовим розчином, сушили над безводним Маг5О04 та концентрували. Неочищений продукт очищували методом колонкової хроматографії з отриманням продукту 33 у вигляді білого масла (1,73 г, 80,896). "Н-ЯМР (400 МГц, СОС») б 7,99 (с, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 6,20 (д, у - 20,0 Гц, 1Н), 4,33-4,11 (м, 4Н), 3,50 (с, 6Н), 2,63 (с, ЗН), 2,3 (м, 1Н), 1,26-1,05 (м, 29Н). (МАНІ: - 611,9.
Ніс. иОНз нас. СН
М М о М 5 й м о іРг о с т но. (4 т ів-8і То. МК сн о м мм сно о сн Н -- Н х З СНз рев тв ше
Ре НО 33 34
Стадія 2. Отримання сполуки 34
До суміші сполуки 33 (1,58 г, 1,0 екв.) в ТНЕ (20 мл) при к.т. додавали ЕЇЗМ:ЗНЕ (2,1 г, 5 екв.) та ЕМ (2,6 г, 10 екв.). Після перемішування при к.т. протягом 1,5 години методом ТІ С виявляли витрачання вихідної речовини. Суміш концентрували та очищували методом колонкової хроматографії з отриманням сполуки 34 у вигляді білого порошку (782 мг, 8295). (ІМ-А-НІ- - 369,6.
Нзс. диОНз нас. На че «ЕЕ м о о «
ММ о Сн» й сні о М мн ен о ї; в Х не ан «ВК ТИ Е т з й (в) Н З ме Н --а-мню. о о сн де ви тиру
СН сну о НО но Фі за РРАЇ-5 35
Стадія 3. Отримання сполуки 35
Сполуку 34 (136 мг, 1,0 екв.) та РРАЇ -5 (184 мг, 1,1 екв.) розчиняли у безводному ТНЕ (3 мл). Після охолодження суміші до -57"С в атмосфері Ма повільно додавали трет-ВиМасІі (0,5 мл, 1,7 М, 2,1 екв). Суміш перемішували при к.т. протягом 30 хвилин, гасили додаванням насиченого водн. розчину МНАСІ та екстрагували за допомогою ЕАс (10 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали водою, сольовим розчином (20 мл), сушили над безводним Маг5О4 та концентрували. Неочищений продукт очищували методом колонкової хроматографії (роСм/меон - 50/1-20/1) з отриманням фосфорамідату 35 у вигляді білого порошку (150 мг, 63,896). "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОбБ) б 7,81 (с, 1Н), 7,35-7,16 (м, 5Н), 6,10 (д, У - 18,4 Гц, 1Н), 4,87 (м, 1Н), 4,52-4,46 (м, ЗН), 4,21 (м, 1Н), 3,91-3,87 (м, 1Н), 3,03 (с, ЗН), 1,30-1,13 (м, 12Н). 'Р-ЯМР (160 МГц, СОзОБ) б 3,84. ""Г-ЯМР (376 МГц, СОзОб) б -162,79.
Синтез В-О-2'-дезокси-2'-а-фтор-2-В-етиніл-Ме-заміщених-2,б-діамінопуринових нуклеотидів пиши ши си поши не леви шу вон : в де і й і ші дей З ! іа й сок : М Та і Є ря ше ие ? ше ! ть ше хх
Я тв і Ку і ме да - Е ск БУ Й Е . .
Ї дей в ще Не зер й ж ен Я НИ сх М М в Й - С г ві й й -т БУ І В і ша че Бе сет УМВВ Мк Е ин рон ще хв їх т з. шви і ще ї- ше че Ме ке т Що Моно Щ Е Щи денне 1 й
БУ яв щшільова спочука
Приклад 18. Загальний шлях отримання В-0-2'-дезокси-2'-а-фтор-2'-В-етиніл-Ме-заміщених- 2,6-діамінопуринових нуклеотидів -ї ч т м. 4 ак а ди ов Ж оон я щ Е духа мк й
Ша шк НИ НЕ ня Ше ОО
НЕ х. й Ше в
Шен Її бл он і он ня
Б-хлоргуанозин Ї ! Кг
Стадія 1. Отримання сполуки 36
До розчину 6б-хлоргуанозину (100 г, 332 ммоль) в піридині (400 мл) при -5 «-.5"7С в атмосфері
Ма по краплинах додавали ТРОБЗСІ2 (110 мл, 1,05 екв.). Після перемішування при зазначеній температурі протягом 2 годин методом ТІ С виявляли витрачання вихідної речовини. Додавали
ОСМ (600 мл), а потім при 0-57"С по краплинах додавали ТМ5СІ (85 мл, 2 екв.). Після перемішування при зазначеній температурі протягом 2 годин методом ТС виявляли витрачання проміжного продукту.
Зо При 0-5"С по краплинах додавали ізобутирилхлорид. Після перемішування при зазначеній температурі протягом 2 годин методом ТС виявляли витрачання проміжного продукту.
Додавали воду та екстрагували вміст ОСМ. Органічну фазу потім промивали 0,5н НСІ для видалення піридину.
Після коригування вмісту до рН 5 - 6 при 0-5"С додавали ртзА:НгО (9,2 г, 484,5 ммоль).
Після перемішування при зазначеній температурі протягом 1 години методом ТС виявляли витрачання проміжного продукту. Потім додавали воду та промивали органічну фазу водою, насиченим водним МанНсСоОз та сольовим розчином. Після сушки над Маг5О.4 розчинник видаляли в умовах вакууму. Потім залишок очищували методом колонкової хроматографії (РЕ/ЕА - 100-210/1) з отриманням продукту у вигляді світло-жовтої твердої речовини (82 г, 4096). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 10,88 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 5,91 (д, У - 1,6 Гц, 1Н), 5,53 (д, У - 4,6 Гц, 1Н), 4,72 - 4,58 (м, 2Н), 4,16 (дд, ) - 124, 4,8 Гц, 1Н), 4,00 (ддд, у - 7,7, 4,68, 2,6 Гц, 1Н), 3,93 (дд, У - 12,4, 2,7 Гц, 1Н), 2,78 (п, У - 6,9 Гц, 1Н), 1,26 - 1,12 (м, ЗН), 1,10 (д, У - 6,7 Гц, 6Н), 1,09 - 0,88 (м, 24Н).
СІ сі
Ли й Шо! М-хм о ві ві (Ф) 2 (Ф) ро (9) Мк тк (в; мм и з Воші Ве: т О.О ОН тр ОО о уз уся
Стадія 2. Отримання сполуки 37
До розчину сполуки 36 (10,0 г, 16,3 ммоль) в ОСМ (100 мл) при к.т. додавали періодинан
Десо-Мартина та перемішували реакційну суміш протягом 12 годин. Методом ТС виявляли витрачання вихідної речовини. Реакційну суміш потім розбавляли ОСМ (200 мл) та промивали насиченим водним Маг52Оз і сольовим розчином. Органічну фазу потім сушили над Маг50О» та концентрували з отриманням неочищеної сполуки 37 у вигляді світло-жовтої твердої речовини (12 г). Неочищена сполука 53 може бути використана безпосередньо на наступній стадії без очищення.
СІ СІ
М-иЗмМ о М-измМ о ві ві о. 2 (Ф) р (о) М Мі ке (о; М Мі тки
Ви: ве 0.4.0 в) б .4.0ЙДщДщХ а о З о Х ід 37 ід ТМ5 38
Стадія 3. Отримання сполуки 38
До розчину етинілтриметилсилану (18,6 мл, 142,7 ммоль) в ТНЕ (240 мл) при -15 5 -20"С в атмосфері М2 по краплинах додавали п-Виї і (46 мл, 2,5 М, 115,0 ммоль). Після перемішування протягом 30 хвилин реакційну суміш охолоджували до -707"С та при зазначеній температурі додавали сполуку 37 (неочищ., 16,3 ммоль) в ТНЕ (60 мл). Вміст потім нагрівали до 0"С.
Методом ТІС виявляли витрачання вихідної речовини. Додавали насичений водний МНАС та тричі екстрагували реакційну суміш ЕА (100 мл). Органічну фазу об'єднували, потім промивали сольовим розчином, а потім сушили над Маг25О54. Після концентрування в умовах вакууму залишок очищували методом колонкової хроматографії (РЕ/ЕА - 100-»10/1) з отриманням світло-жовтої твердої речовини (6,0 г, 52905).
СІ СІ
М-хм о ММ о « « о т ли о т ли (о; ММ тм я ля ММ с Трон й о М ше --тмв р Х ве Р /д ТМ 38 )" 39
Стадія 4. Отримання сполуки 39
До розчину сполуки 38 (6,0 г, 8,4 ммоль) в ОСМ (240 мл) в атмосфері М2 додавали піридин (4,2 мл, 52,9 ммоль). Реакційну суміш охолоджували до -70"С та додавали ОСАБТ (12 мл, 90,4 ммоль). Вміст потім нагрівали до -30"С. Методом ТІ С виявляли витрачання вихідної речовини.
Реакційну суміш виливали у насичений водний Мансо»з, а потім екстрагували ОСМ (200 мл).
Органічну фазу промивали сольовим розчином та сушили над Маг5О4. Після концентрування в умовах вакууму залишок очищували методом колонкової хроматографії (РЕ/ЕА - 100-510/1) з отриманням світло-жовтої твердої речовини (3,8 г, 6390).
СІ сі ро «М о
А сь а ни акт ще ці Н -к о, ам і і-і-е5БЗБВБАТМ5 т й ММ
А х - но Н
О. 8-0 Е КУ 7 ї- то т нія 39 40
Стадія 5. Отримання сполуки 40
До розчину сполуки 39 (3,8 г, 5,3 ммоль) в ТНЕ (120 мл) при к.т. додавали АСОН (1,3 г, 22 ммоль) та ТВАЕ (4,2 г, 15,9 ммоль). Реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 30 хвилин.
Методом ТІ С виявляли витрачання вихідної речовини. Після концентрування в умовах вакууму залишок очищували методом колонкової хроматографії (ЕА) з отриманням продукту у вигляді білої твердої речовини (2,0 г, 9595).
М. Жах
Ко Е Щи зе ен я не ен я ща пільока сполука
Загальна методика заміщення аміном та зняття захисту з аміногрупи
До розчину сполуки 40 (350 мг, 0,88 ммоль) в діоксані (20 мл) при к.т. додавали метанольний або водний розчин відповідного аміну (вільна основа або гідрохлорид плюс ОІЕА). Вміст перемішували при к.т. протягом 1-12 годин. Методом ТС виявляли витрачання вихідної речовини. Після концентрування в умовах вакууму залишок застосовували безпосередньо на наступній стадії без очищення. Згаданий вище залишок розчиняли в метанолі (10 мл). Додавали водний Маон (2,5 н, 10 мл). Після перемішування протягом ночі при к.т. методом ТІ С виявляли витрачання вихідної речовини. Значення рН вмісту регулювали до 7-8 додаванням 1 н НС.
Розчин концентрували та очищували методом колонкової хроматографії (ОСм/меон - 100--20/1) з отриманням продукту у вигляді не зовсім білої твердої речовини (вихід: 40-8095 в дві стадії). В таблиці 1 представлені структури сполук 57-63 та відповідні мас-спектри і спектри "Н-ЯМР для відповідних сполук.
Коо)
Таблиця 1 тм "Н-ЯМР (400 МГц, метанол-а) б 8,05 (с, 1Н), 6,27 (д, У що - 16,9 ГЦ, 1Н), 4,75 (дд, У - 21,7, 9,1 Гц, 1Н), 4,06 (дд, ни НИ но 2 с, 6Н), 3,37 (с, 2Н), 3,18 (д, У - 5,4 Гц, 1Н). (МАНІ: - но ж 336,9
МН "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 5 7,94 (с, 1Н), 7,30 (с, 1Н),
Мо 6,20 - 6,09 (м, 2Н), 5,98 (с, 2Н), 5,33 (т, У - 5,3 Гц, 1Н), до «| Ж 4,57 (дт,уУ -22,1,8,0 Гц, 1Н), 4,12 (4,9 - 5,3 Гц, 1Н), о. ДАМ МИ МН 3,91 (д, У - 9,3 Гц, 1Н), 3,70 (т, У - 8,6 Гц, 1Н), 3,36 (с, не 1Н), 3,18 (д, У - 5,2 Гц, 2Н), 2,89 (д, У - 7,0 Гц, ЗН).
НО є МАНІ - 323,0 у: "Н-ЯМР (400 МГЦ, метанол-а) б 8,11 (с, 1Н), 6,29 (д, У тм - 16,9 Гц, 1Н), 4,76 (дд, У - 21,7, 9,0 Гц, 1Н), 4,10 -
Мить 4,01 (м, 2Н), 3,87 (дд, У 5 13,1, 3,1 Гц, 1Н), 3,37 (с, 1Н), 43 о х | ре 3,24 - 3,11 (м, 2Н), 1,00 - 0,87 (м, 2Н), 0,74 (тд, 9-46, но ул МО Мн 2,8 Гц, 2Н). (МАНІ: - 363,0 ні
ХА "Н-ЯМР (400 МГц, метанол-а) б 8,07 (с, 1Н), 6,26 (д, у нм - 16,9 Гц, 1Н), 4,76 (дд, У - 21,8, 9,3 Гц, 1Н), 4,11 -
ММ 4,01 (м, 2Н), 3,89 (д, У - 3,0 Гу, 1Н), 3,89 - 3,75 (м, 1Н), 44 о « | Ж 3,37 (с, 2Н), 3,21 (д, У - 5,4 Гц, 1Н), 2,97 - 2,86 (м, 1Н), но Й МО Мн; 1,00 - 0,77 (м, 2Н), 0,67 - 0,46 (м, 2Н). (МАНІ - 348,8 ні
Приклад 19. Отримання ізопропіл-(В,5)-(28,38,48,58)-5-(2-аміно-6-диметиламіно-9Н- пурин-9-іл)-4-фтор-3-гідрокси-4-етинілтетрагідрофуран-2-іл)уметокси)феноксифосфорил)- - аланінату
Ге Мк; Й я ВІМах г є он я Я й Се ех ко сення - но и ШУ нн і п а п п ДО ЗНИК мЕЗа с м Ме х но й М ще я 5 й вопрошіл (Р БІ пентафторфенокомівеноксифосворилук аланінат, кимсь гНК о.
Стадія 1. Отримання ізопропіл-(В8,5)-(28,38,48,5НА)-5-(2-аміно-6-диметиламіно-9Н-пурин- 9-іл)-4-фтор-3-гідрокси-4-етинілтетрагідрофуран-2-іл)уметокси)феноксифосфорил)-І -аланінату
До розчину сполуки 41 (30 мг, 0,09 ммоль) у безводному ТНЕ (2 мл) при 0"С протягом 10 хвилин по краплинах додавали трет-бутилмагнію хлорид (1,0 М в ТНЕ, 125 мкл, 0,13 ммоль).
Реакційну суміш перемішували протягом 15 хвилин при 0"С, а потім додатково протягом 15 хвилин при кімнатній температурі. Реакційну суміш охолоджували до 0"С та протягом 10 хвилин по краплинах додавали розчин ізопропіл-(В,5)-(пентафторфенокси)феноксифосфорил)-1 - аланінату (49 мг, 0,11 ммоль), розчиненого у безводному ТНЕ (2 мл). Реакційну суміш перемішували при 07"С протягом 30 хвилин та протягом 18 годин при кімнатній температурі.
Реакційну суміш гасили додаванням насиченого водн. розчину МНАСІ (4 мл) та екстрагували за допомогою ЕОАс (3 х 5 мл). Об'єднані органічні фази сушили над Маг»5О4 та концентрували.
Залишок очищували методом колонкової хроматографії (градієнт ОСМ/Меон 100/0 -» 90/10) з отриманням продукту (суміші 2 діастереоізомерів, 12 мг, 0,02 ммоль, 2495) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (300 МГц, СОзОб) б 7,79 (с, 0,45Н), 7,77 (с, 0,55Н), 7,36-7,14 (м, 5Н), 6,28 (д, У - 17,4 Гу) та 6,26 (д, у - 17,5 Гц, 1Н), 5,00-4,44 (м, 5Н), 4,23-4,16 (м, 1Н), 3,69-3,81 (м, 1Н), 3,42 (ушир. с, ЗН), 3,40 (ушир. с, ЗН), 1,32-1,26 (м, ЗН), 1,20-1,15 (м, 6Н). З'Р-ЯМР (121 МГц,
СОзОбр) б 4,04 (с), 3,98 (с). М5 (Е5І) т/2 розрахов. для СовНзаєМ7О7Р МАНІ" 606,2; виявлено 606,2.
Приклад 20. Отримання ізопропіл-((Н,5)-(28,38,48,5Н8)-5-(2-аміно-6-метиламіно-9Н-пурин- 9-іл)-4-фтор-3-гідрокси-4-етинілтетрагідрофуран-2-іл)уметокси)феноксифосфорил)-І -аланінату
Ре, не ї Ген нме й. ск в: лю я Ше ! Ша: я -й х В сей щи Ще, М я те ех , нн и ши в т У в; й Е 5 и БО ях Б х
ЩІ її ше їх меж 7 ї
Еш « мне т ги Ь Мне
Як ак
Пізопропіл (В СИ (пентафторфенокси фенокосифосфорильісзлянінат, звис ТЕ о,
Стадія 1. Отримання ізопропіл-((Н,5)-(28,3А8,48,5Н8)-5-(2-аміно-6-метиламіно-ЗН-пурин-9- іл)-4-фтор-3-гідрокси-4-етинілтетрагідрофуран-2-ілуметокси)феноксифосфорил)-І -аланінату
До розчину сполуки 42 (30 мг, 0,09 ммоль) у безводному ТНЕ (2 мл) при 0"С протягом 10 хвилин по краплинах додавали трет-бутилмагнію хлорид (1,0 М в ТНЕ, 125 мкл, 0,13 ммоль).
Реакційну суміш перемішували протягом 15 хвилин при 0"С, а потім додатково протягом 15 хвилин при кімнатній температурі. Реакційну суміш охолоджували до 0"С та протягом 10 хвилин по краплинах додавали розчин ізопропіл-(В,5)-(пентафторфенокси)феноксифосфорил)-1 - аланінату (49 мг, 0,11 ммоль), розчиненого у безводному ТНЕ (2 мл). Реакційну суміш перемішували при 0"С протягом 30 хвилин та протягом 18 годин при кімнатній температурі.
Реакційну суміш гасили додаванням насиченого водн. розчину МНАСІ (4 мл) та екстрагували за допомогою ЕОАс (3 х 5 мл). Об'єднані органічні фази сушили над Маг»5О4 та концентрували.
Залишок очищували методом колонкової хроматографії (градієнт ОСМ/Меон 100/0 -» 90/10) з отриманням продукту (суміші 2 діастереоізомерів, 9 мг, 0,02 ммоль, 1895) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (300 МГц, СОзОб) б 7,81, 7,79 (0,9с0,1с, 1Н), 7,36-7,14 (м, 5Н), 6,26 (д, 9 - 17,4 Гц, О.1Н) та 6,24 (д, У - 17,4 Гц, 0,9Н), 4,93-4,89 (перекривається з НО, м, 1Н), 4,80-4,78 (м, 1Н), 4,53-4,49 (м, 2Н), 4,21-4,18 (м, 1Н), 3,95-3,84 (м, 1Н), 3,23-3,20 (м, 1Н), 3,04 (ушир. с, 1Н), 1,31-1,14 (м, 9Н). З'Р-ЯМР (121 МГц, СОзОб) б 4,06 (с), 3,97 (с). М5 (Е5І) т/2 розрахов. для 25. б25БНігЕМ7О7Р МАНІ 592,2; виявлено 592,2.
Приклад 21. Отримання ізопропіл-(8,5)-(28,38,48,5А)-5-(2-аміно-6-(М- метилциклопропіламіно)-9Н-пурин-9-іл)-4-фтор-3-гідрокси-4-етинілтетрагідрофуран-2- іл)уметокси)уфеноксифосфорил)-І -аланінату о | що я Кк ве і 5 ож їх с й « нн ще ше Й я кю шо К ' Шк й х В Я ще рез шо щ. в х Н КЕ х | й. спкккккжжккк кА: і в щ А те х ї не х й Ко
Кн ЕІ Ше КІ Бей і ек й ши Му
Мет ТЕ чно на НУ й є Мн; я я зо Пізопроція ЧР Я н(пентафторфеноксиувенокосифосферильі аланінат. пікмась Не чу
Стадія 1. Отримання ізопропіл-(А,5)-(28,38,4Н8,58)-5-(2-аміно-6-(М- метилциклопропіламіно)-9Н-пурин-9-іл)-4-фтор-3-гідрокси-4-етинілтетрагідрофуран-2- іл)уметокси)уфеноксифосфорил)-І -аланінату
До розчину сполуки 43 (40 мг, 0,11 ммоль) у безводному ТНЕ (2 мл) при 0"С протягом 10 хвилин по краплинах додавали трет-бутилмагнію хлорид (1,0 М в ТНЕ, 160 мкл, 0,16 ммоль).
Реакційну суміш перемішували протягом 15 хвилин при 0"С, а потім додатково протягом 15 хвилин при кімнатній температурі. Реакційну суміш охолоджували до 0"С та протягом 10 хвилин по краплинах додавали розчин ізопропіл-(В,5)-(пентафторфенокси)феноксифосфорил)-1 - аланінату (55 мг, 0,12 ммоль), розчиненого у безводному ТНЕ (2 мл). Реакційну суміш перемішували при 0"С протягом 30 хвилин та протягом 18 годин при кімнатній температурі.
Реакційну суміш гасили додаванням насиченого водн. розчину МНАСІ (4 мл) та екстрагували за допомогою ЕОАс (3 х 5 мл). Об'єднані органічні фази сушили над Маг»5О4 та концентрували.
Залишок очищували методом колонкової хроматографії (градієнт ОСМ/МеонН 100/0 -» 90/10) з отриманням продукту (суміші 2 діастереоізомерів, 18 мг, 0,03 ммоль, 2695) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (300 МГц, СОзОб) 5 7,84, 7,82 (свс, 1Н), 7,35-7,14 (м, 5Н), 6,30 (д, у - 17,4 Гу) та 6,26 (д, У - 17,6 Гц, 1Н), 4,99-4,89 (перекривається з НО, м, 1Н), 4,82-4,69 (м, 1Н), 4,59-4,46 (м, 2Н), 4,21 (м, 1Н), 3,96-3,82 (м, 1Н), 3,24-3,22 (м, 1Н), 3,17-3,11 (м, 1Н) 1,31-1,26 (м,
ЗН), 1,20-1,15 (м, 6Н), 0,93-0,89 (м, 2Н), 0,75-0,68 (м, 2Н). У'Р-ЯМР (121 МГц, СОзО0) 6 4,06 (с), 3,98 (с). М5 (ЕБІ) т/2 розрахов. для СгвНавЕМ7О7Р (МАНІ 632,2; виявлено 632,2.
Приклад 22. Отримання РРАЇ -5 - КЕ - КО ----я Щ -- -тл я ит - - ть - пут ПІТ р-ові ОМ бр ОМ ори в) 9) СІ Е Е Е Е
РРАЇ-Е5 РРАЇ -5
Стадія 1. Отримання рацемічного РРАЇ.
До перемішаного розчину фенілдихлорфосфату (250 г) в ЕТОАс (800 мл) при -107С додавали ізопропіл-і -аланінат (200 г) в триетиламіні (120 г). Реакційну суміш перемішували при -1407С7 протягом 1 годин. При -57С додавали сполуку 2,3,4,5,6-пентафторфенолу (220 г) в триєтиламіні (120 г) і ЕоАс (400 мл) та перемішували при зазначеній температурі протягом 0,5 години. Реакційну суміш залишали нагріватися до 257"С та перемішували при зазначеній температурі протягом 2 годин. Розчин фільтрували, промивали ЕОАс (2 х 200 мл) та упарювали об'єднані органічні фази в умовах вакууму з отриманням твердого РРАЇ-Н5 (рацемату).
Стадія 2. Отримання РРАЇ-Н5
До перемішаного розчину РРАГ-К5 в ЕОАс (200 мл) та н-гептані (1,4 л) додавали 2,3,4,5,6- пентафторфенол (10,1 г) в триетиламіні (б г) та продовжували перемішування приблизно протягом 4-8 годин. Після того, як В-ізомеру в твердій речовині залишалося менш ніш 0,595, тверду речовину фільтрували. Тверду речовину розчиняли в ЕІЮАсС (4 л), промивали водою (2 х 100 мл), сольовим розчином (1 л), сушили над безводним Маг25О»4 та фільтрували. Розчинник
Зо видаляли в умовах вакууму з отриманням РРАЇ -5 (350 г). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМЗО- аб) 6 - 7,42 - 7,40 (м, 2Н), 7,24 - 7,22 (м, ЗН), 6,87 (дд, у - 14,1, 9,9 Гц, 1Н), 4,90 - 4,84 (м, 1Н), 3,94 - 3,88 (м, 1Н), 1,27 (дд, У - 7,1, 1,1 Гц, ЗН), 1,15 (дд, у - 6,2, 1,2 Гц, 6Н) м.д.. ЗР-ЯМР (160 МГц, ОМ5О- аб) 6 - 0,37 м.д.
Приклад 23. Отримання РРАСГ-В - Кк Е щ Е Е
КІ КІ ее Х, о, Е у ткн; ЗГТМ оо ОН орі о М орр (в) (в) СІ Е Е Е Е
РРАІ-К5 РРАЇІ-Е
В тригорлу круглодонну колбу, оснащену магнітною мішалкою, додавали фенілдихлорфосфат (189,6 г, 0,90 моль) та безводний ЕЮАсС (750 мл). Розчин охолоджували до -1407С в атмосфері азоту. До отриманого вище розчину додавали ізопропіл-І! -аланінат (118 г, 0,90 ммоль) та триетиламін (100 г, 1,1 екв.). Попередньо охолоджену (нижче 10"С) суміш 2,3,4,5,6-пентафторфенолу (165 г, 1 екв.) та триетиламіну (90,5 г, 1 екв.) в Е(ОАс (300 мл) додавали при -57С до суміші через крапельну воронку та перемішували отриману суміш при 20- 257С протягом 1 години. Білий осад (ТЕА-НСІ) відфільтровували та промивали ЕОАсС. Фільтрат концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням приблизно 280 г РРАГ-В5 (5/8-1/1) у вигляді білої твердої речовини. РРАЇ -К5 (280 г) розтирали з 300 мл суміші гептан/ЕїОАс (20/1) при кімнатній температурі протягом 5 хвилин. Білу суспензію фільтрували та промивали тверду речовину сумішшю гептан/ЕЮАс (20/1). Фільтрат охолоджували до 8"С та збирали тверду речовину шляхом фільтрування. Неочищений РРАГ-К (10 г) отримували з хіральною чистотою 9595. Неочищений продукт очищували згідно з описаною вище процедурою. РРАЇ-К (5 г)
отримували з хіральною чистотою не менш 9895. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О- дв) 6 - 7,43 - 7,39 (м, 2Н), 7,27 - 7,22 (м, ЗН), 6,87 (дд, у - 14,1, 9,9 Гц, 1Н), 4,89 - 4,85 (м, 1Н), 3,95 - 3,90 (м, 1Н), 1,27 (дд, У - 7,1, 1,1 Гц, ЗН), 1,14 (дд, у - 6,2, 1,2 Гц, 6Н). "Р-ЯМР (160 МГц, ОМ5О- дв) 6 - 0,35.
Приклад 24. Отримання сполуки 52 сі Но. І м МН нас. да, хх М 5 ві то ха еф тя о. аск, «Ж
М Мн пут» т дитор» -- ,(х-к - вус й 2 о л Е Гол б т у 2-х - У ов Е 48 49 Щі )- 50 (в) |)
Нас. АЖ дин и СН Нас. АХ отити,
М У М С
( ві сн» о с в о ММ мн, нс. о ОВ. о см сн, -ж юю ув -ю тру ро нав Сн 0 наб Св 51 52 сі Ніс МН
М М М Б
« ще 4 Ж (в) МО Мне о) М'МНь
Сус ---- Се урсн, о б В й ре Е - - 48 49
Стадія 1. Отримання сполуки 49
До розчину сполуки 48 (1,81 г, 3,23 ммоль) в діоксані (18 мл) додавали 4095 водний розчин
СНаМНг (16,2 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 40"С протягом 2 годин. Суміш концентрували, розбавляли ЕОАс (50 мл), промивали водою та сольовим розчином.
Органічний шар сушили над безводним Маг5О»54, фільтрували та концентрували з отриманням білої твердої сполуки 49 (1,66 г, 92965). (в)
Но. ОН Нас. м Х, ра
М М є т що
ММ мн «| Ж (в) 2 М - - ке) сн -н» о МО Мн с. ДИ,
І
49 7 /- 50
Стадія 2. Отримання сполуки 50
До розчину сполуки 49 (1,34 г, 2,42 ммоль) та 1-метилімідазолу (794 мг, 9,68 ммоль) в ОСМ (14 мл) при 0"С повільно додавали пентилхлороформіат (547 мг, 3,63 ммоль). Реакційну суміш перемішували при к.т. протягом ночі. Суміш концентрували та очищували методом колонкової хроматографії (РЕ/ЕЮАс - 5/1 -» 2/1) з отриманням сполуки 50 (1,01 г, 6295) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О) 5 7,96 (с, 1Н), 6,73 (с, 1Н), 6,06-6,10 (д, 9У- 16,0 Гц, 1Н), 4,09-4,30 (м, 2Н), 3,97-4,09 (м, 4Н), 3,28 (с, ЗН), 1,39-1,46 (м, 2Н), 1,0-1,2 (м, З5Н), 0,73-0,76 (т, уУ- 8,0 Гц, ЗН).
(е) нас. КА. ул ОН о мА нас. у дити ОН
Кк Ж до є! М сМне ЩІ дитор» ----»к ом мен,
Моя но рот - нік 50 51
Стадія 3. Отримання сполуки 51
До розчину сполуки 50 (1,00 г, 1,5 ммоль) в ТНЕ (11 мл) при 0"С додавали ЕЇзМ (2,0 мл, 15 ммоль) та ЕВМ,ЗНЕ (1,21 г, 7,5 ммоль). Реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 1,5 години. Суміш концентрували та очищували методом колонкової хроматографії (МЕОН/СНесі» - 50/1) з отриманням сполуки 51 (460 мг, 72,295) у вигляді білого порошку.
КЕ
(9) СНз о (в) нас. Ди дили ОН неви у ніс. дич лин лона
М М сСнз о Е Е М ч (в) ви (в) т й й 2 Н М Мн ної т Сну О ОРІи ної ся 51 52
Стадія 4. Отримання сполуки 52
До розчину сполуки 51 (460 мг, 1,08 ммоль) та РРАЇ -5 (538 мг, 1,19 ммоль) у безводному
ТНЕ (9 мл) при 5-107С в атмосфері М2 повільно додавали трет-ВиМасІі (2,27 ммоль). Реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 40 хвилин. Суміш гасили додаванням насиченого водн. розчину МНАСІ, екстрагували за допомогою ЕАс, промивали 595 водн. розчином К»СОз та сольовим розчином, сушили над безводним Маг25О.:, фільтрували та концентрували.
Неочищений продукт очищували методом колонкової хроматографії (СНг-СІ/МеОнН - 15/1) з отриманням сполуки 52 (280 мг, 37,395) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГЦ,
РМ5О) 5 8,12 (с, 1Н), 7,34-7,38 (м, 2Н), 7,18-7,23 (м, ЗН), 6,74 (с, 2Н), 6,11-6,16 (д, 9У- 16,0 Гц, 1Н), 5,99-6,05 (м, 1Н), 5,84 (м, 1Н), 4,77-4,81 (м, 1Н), 4,30-4,41 (м, ЗН), 4,03-4,11 (м, ЗН), 3,78- 3,80 (м, 1Н), 3,3 (с, ЗН), 1,44-1,51 (м, 2Н), 1,00-1,21 (м, 16Н), 0,76-0,80 (т, 9У- 8,0 Гц, ЗН). (МАНІ - 696,6.
Приклад 25. Отримання сполуки 56 сі сі сі що Мои оо
М 5 (4 | с | 2 о - и хи онн - о ку тетття о Мн ке) Ко), сн. о нн р ж нин і и як - й- о дб о б є ші - - 23 ав 53 «СНз ц нм нм" Уз с т Х сн в - о М М м в а: с | ри АД роя сл и с- юр --
Зі і-й но сі
Уа оусь віх нів
Шо )- Ба ББ нм" з те ФА из - него но лоз ММ о7-иОНа сн сне о ОР Й но Е 56 сі с що
М с С | Ж с в о. им мн, о МУ мно - 07 рен но -- ві -и73 в бут но Е і 23 т /- 48
Стадія 1. Отримання сполуки 48
До розчину сполуки 23 (600 мг, 1 екв.) в піридині (30 мл) при 0"С додавали ТІРОЗСІ» (1,5 екв.). Отриманий розчин залишали відстоюватися при кімнатній температурі протягом 2 годин.
Суміш гасили додаванням води з льодом та екстрагували за допомогою ЕІОАс. Органічний шар промивали 1 М водн. розчином НСІЇ, насиченим водним бікарбонатом натрію та насиченим водним хлоридом натрію, сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували з отриманням неочищеного залишку. Залишок очищували методом хроматографії (МеОнН/СНесіг т 1/50) з отриманням сполуки 48 (998 мг, 94,495) у вигляді білої твердої піни.
СІ СІ те т сн - о М ме кн, - и пастви З (в) ую оре» ; У- ві і СНз 1 х - х 7 о. в ій Е с» їй Е т 48 53
Стадія 2. Отримання сполуки 53
Суміш сполуки 48 (800 мг, 1 екв.), піридину (3,2 мл), ОМАР (34,9 мг, 0,2 екв.) в ОСМ (20 мл) перемішували при кімнатній температурі. При 0"С по краплинах додавали М-амілхлороформіат (3,2 мл) та перемішували суміш при кімнатній температурі протягом 1 доби. Органічний шар промивали 1 М водним розчином НСІ, насиченим водним бікарбонатом натрію та насиченим водним хлоридом натрію, сушили над безводним сульфатом натрію та випарювали в умовах вакууму. Залишок очищували методом хроматографії на силікагелі (МеОнН/СНоСі» - 1/50) з отриманням сполуки 53 (255 мг, 2695) у вигляді білої твердої піни.
сі нм щі о Ж МУ дити она і о Ж мм дити Сн
Н Н
(в) (в) їх То урн - То урн ов 0-0 - - 53 54
Стадія 3. Отримання сполуки 54
До розчину сполуки 53 (270 мг, 1 екв.) в 1,4-діоксані (10 мл) по краплинах додавали 40905 водний розчин СНзМНе» (225,7 мг, 5 екв.). Суміш перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі, а потім концентрували в умовах вакууму. Залишок піддавали хроматографії на силікагелі (метанол/дихлорметан - 1/40) з отриманням сполуки 54 (220 мг, 81,7905) у вигляді білої твердої піни.
СНз м НМ нм Оз хм о с т що о - ГФін! /й дя Доля ні Й ні 54 )- 55
Стадія 4. Отримання сполуки 55
До охолодженого на льоду розчину сполуки 54 (668 мг, 1 екв.) в ТНЕ (10 мл) додавали триетиламін (1011,9 мг, 10 екв.) і ЕїзМ:-ЗНЕ (806,05 мг, 5 екв.) та перемішували суміш протягом 2 годин при кімнатній температурі. Суміш концентрували та піддавали хроматографії на силікагелі (МЕОН/СНегсСіг - 1/30) з отриманням сполуки 55 (492 мг, 8495) у вигляді білої твердої піни.
КЕ сСНз о
НС. о А Яоу сн
М 5 х у /й тм о (4 т ї сн сна Ії ох ре или СНЗ пр шле сла си мая о м'щ о наб на 55 56
Стадія 5. Отримання сполуки 56
До суміші сполуки 55 (113 мг, 1 екв.) та РРАЇ-5 (120 мг, 1 екв.) в ТНЕ (4 мл) при -1407С7 по краплинах додавали 1,7 М трет-«ВиИМОоС!І в ТНЕ (0,327 мл, 2,1 екв.). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години, а потім гасили додаванням насиченого водн. розчину МНАСІ. Водну фазу екстрагували за допомогою ЕАс, органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили та концентрували з отриманням неочищеного залишку.
Залишок піддавали флеш-хроматографії з отриманням сполуки 56 (126 мг, 68,595) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О) б 8,00 (с, 1Н), 7,10-7,45 (м, 5Н), 6,15-6,20 (д, у- 20,0 Гц, 1Н), 5,00-5,25 (с, 1Н), 4,80-4,86 (м, 1Н), 4,45-4,70 (м, 2Н), 4,12-4,19 (м, ЗН), 3,80-3,85
Зо (м, 1Н), 3,04 (с, ЗН), 1,60-1,75 (м, 2Н), 1,10-1,40 (м, 16Н), 0,76-0,80 (т, 9У- 8,0 Гц, ЗН). 'Р-ЯМР (160 МГу, ОМ5О) 6 3,57. |ІМАНІ- 696,5.
Приклад 26. Отримання сполуки 60
Нзс., сн. нас. "СН зм нас. СН
М з хо мо тля
Ж - ж - о МОМНа ж ММ учити ОН о М мн, о уст о Мтрто но т - ов Е 6 57 58
Нас. ис Нас. ис,»
М з
С ол ллля ме ТО о М М мое а а: ЕВ Й М м дит лона ---я НО сн Н с ж Но мо о Й но Е 59 60 нас. иа
Нас. иСНз
М з Ж пух о лютні
Моск сл Х (о! 2 й, СН
З -3 но рон, У у яка
Ні - 6 57
Стадія 1. Отримання сполуки 57
До розчину сполуки 6 (20 г, 1 екв.) в СНЗСМ (100 мл) при 5 ж 5"С послідовно додавали імідазол (16,6 г) та ТІРОБСІ» (28,9 г, 1,5 екв.). Отриманий розчин залишали відстоюватися при кімнатній температурі протягом 4 годин. Суміш гасили додаванням води з льодом та екстрагували за допомогою ЕОАс. Органічний шар промивали водою, насиченим водним бікарбонатом натрію та насиченим водним хлоридом натрію, сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували з отриманням неочищеного залишку (32 г).
Нзс.,, СН
Зм Нас. "Са ге с
Ж ; М о - оо М'мн, » о к | мм дити Сн у-ї ХМ риснв - о уст й о б В у-з с - - шк ШИ 57 трИ-овв
Стадія 2. Отримання сполуки 58
До розчину сполуки 57 (9,8 г, 1 екв.) в ТНЕ (4 мл) при 0-57С по краплинах додавали 1,7 М трет-ВиМаСсІі в ТНЕ (50 мл, 4,8 екв.). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 0,5 години та повільно додавали н-амілхлороформіат (2,7 г, 1,05 екв.). Суміш перемішували при 0-57"С протягом 3-4 годин. Суміш гасили додаванням насиченого водн. розчину МНаАСІ. Водну фазу екстрагували за допомогою ЕТОАс (200 мл), органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили та концентрували з отриманням сполуки 58 (10,7 г) у вигляді масла.
Нас. "СН шо о Нзс.,СНз і М щі о с Му отлтлсн у и о улов ж о Ж мм долина осві й но рон й ту вв ні ков
Стадія 3. Отримання сполуки 59
До охолодженого на льоду розчину сполуки 58 (7,3 г, 1 екв.) в ТНЕ (100 мл) додавали триетиламін (10,119 г) та ЕвМ:ЗНЕ (8,6 г, 5 екв.) та перемішували суміш протягом 1 години при кімнатній температурі. Суміш концентрували та піддавали хроматографії на силікагелі (МеОон/СНесі» - 1/30) з отриманням сполуки 59 (4,3 г, 9195) у вигляді білої твердої речовини.
КЕ щу.
Нзб. 0. ДО га пев
Нзо. иСНз з с Нас. "СН че о що (в; о і | МАХ дит ясна 1 РРАСЗ сна о хе | МК ди тис
Е-й Н З нов Сну О ОРИ 0-7 ні 59 60
Стадія 4. Отримання сполуки 60
До суміші сполуки 59 (2 г, 1 екв.) та РРАЇ -5 (2,3 г, 1,1 екв.) в ТНЕ (40 мл) при -57С по краплинах додавали 1,7 М трет-ВиМаСсІ в ТНЕ (5,6 мл, 2,1 екв.). Суміш перемішували при -20 ж 5"С протягом 1 години, а потім гасили додаванням насиченого водн. розчину МНАСІ. Водну фазу екстрагували за допомогою ЕОАс, органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили та концентрували з отриманням неочищеного залишку. Залишок піддавали флеш-хроматографії з отриманням сполуки 60 (1,5 г, 4795) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 7,9 (с, 1Н), 7,1-7,2 (м,5Н), 6,2 (д, У - 20 Гц, 1Н), 5,1 (ушир., 1Н), 4,84 (м, 1Н), 4,49 (м,, 2Н), 4,16 (м, 1Н), 4,13 (м, 2Н), 3,86 (м, 1Н), 3,45 (ушир., 6Н), 1,70 (м, 2Н), 1,26 (м, 4Н), 1,20 (м, 6Н), 1,14 (м, 6Н), 0,93 (м, З Н). (МАНІ: - 710,5.
Біологічні дані
Приклад 27. Методика аналізу та додаткові біологічні дані
Клітини Ний-7 Ішс/пео ЕТ, що несуть біцистронний реплікон репортера люциферази НСМ 16 генотипу, висівали при 7,5 х 103 клітин/мл в дубльовані 96-лункові планшети для паралельного визначення противірусної ефективності (ЕСво) та цитотоксичності (ТСв5о). Планшети культивували протягом 24 годин перед додаванням сполук. Готували шість серійних розбавлень в напівлогарифмічному масштабі тестованих виробів (висока тестована концентрація 100,0 мкМ або висока тестована концентрація 1,0 мкМ) та людського інтерферону- альфа 25 (висока тестована концентрація 10,0 од./мл) в клітинному культуральному середовищі та додавали культивовані клітини у лунки в трьох повторностях для кожного розведення. В шість лунок тестованих планшетів поміщали середовище окремо у якості необроблюваного контролю. Після 72 годин культивування у присутності сполуки один з планшетів застосовували для визначення цитотоксичності шляхом фарбування за допомогою ХТТ, а інший - для противірусної ефективності шляхом визначення активності репортера люциферази. Збирали дані цитотоксичності і ефективності та імпортували їх у спеціалізовану робочу книгу Ехсеї! для визначення значень ТСво і ЕСво. Дані для сполук формул І-МІЇ показані в приведеній нижче таблиці 7. Крім того, на фіг. 2 показані криві інгібування реплікації НСМ для сполуки 5-2 та софосбувіру. Як можна бачити на фіг. 2, сполука 5-2 характеризується ЕСво - 4 НМ, тоді як софосбувір характеризується ЕСво - 53 НМ. По осі у показано вірусний контроль, а по осі х - концентрація лікарського засобу в мкМ. На фіг. З показані криві інгібування реплікації НСМ для сполуки 25 та софосбувіру. Сполука 25 характеризується ЕС5о - 4 НМ, а софосбувір характеризується ЕСво - 53 НМ. По осі у показано вірусний контроль, а по осі х - концентрація лікарського засобу в мкМ. На фіг. 4 показано порівняння у межах аналізу активності проти НСМ для сполук 5-2, 25, 27 та софосбувіру. По осі у показано вірусний контроль, а по осі х - концентрація лікарського засобу в мкМ.
Різні генотипи отриманих від хворих НСУ, що включають в себе дикий тип та асоційовані зі стійкістю варіанти, застосовували для визначення відносної чутливості їх реплікації до тестованих сполук. Отримували репліконові вектори для тестування стійкості (КТМ), що містять геномні області М55В, з використанням вірусної РНК, виділеної із плазми інфікованих НСМ хворих. Кожну область М55В ампліфікували полімеразною ланцюговою реакцією зі зворотною транскриптазою та клонували у репліконовий КТМ НСУ, який потім переносили за допомогою електропорації у клітини Ний-7. Після інкубації при відсутності та присутності серійно розбавлених тестованих сполук протягом 72-96 годин вимірювали вірусну реплікацію за активністю люциферази та визначали 509; інгібіторні концентрації (значення ІСбво).
В таблиці 2 представлені значення ІСво та ІСе5 для сполук 25, 27, 5-2 і софосбувіру у відношенні різних клінічних ізолятів, що включають в себе дикий тип та асоційовані зі стійкістю варіанти.
Усі сполуки були суттєво більш ефективними проти реплікації НСУМУ, ніж софосбувір, та ні сполуки 25, 27, ні сполука 5-2 не демонстрували будь-якої ознаки перехресної стійкості у мутантів І .159БЕ, І 159Е та 5282Т, а також С316М.
Таблиця 2
Противірусна активність тестованих сполук у відношенні отриманих від хворих генотипів НСУ г . Значення | Значення | Кратність зміни | Кратність зміни енотип Мутація Тестована ІС ІС ІС й вс . ..
НСУ Ме5В сполука БО 95 5о у порівнянні ізіСев у порівнянні із (НМ) (НМ) софосбувіром софосбувіром ософосбувір | 627 | 5077 | /! та | немає 52 | 705 | 608 | 60 | 84 ософосбувір | 86,0 | біо | 10 ть | немає 727. | 50 | 289 | 09 5 щЩ | 222 52 6 | 7106 | 724 | 08 | 89 ософосбувір | 22,5 | 1951 | /! га | немає ософосбувір | 44,8 | 2953 | |! дь немає ософосбувір | 725,9 | 6898 | ! зало немає ософосбувір | 723,5 | 8081 | г (!/ щ заг немає ософосбувір | 749 | 6814 | /! да немає 52 6ЮДЩ | 989 | 744 | 75 | 92 ософосбувір | 93,7. | 10197 | /! да немає г . Значення | Значення | Кратність зміни | Кратність зміни енотип Мутація Тестована ІС ІС ІС й вс . ..
НСУ Ме5В сполука БО 95 5о у порівнянні ізіСев у порівнянні із (НМ) (НМ) софосбувіром софосбувіром ософосбувір | 114,7 | 10675 | /! та реве (їБов |софосбувір | 1619,9 | 169509 Б 5 5 тата ово ософосбувір | 73,9 | 4728 тоуовтем 52 | 77 | 427 | 96 2 Щ | пл
Виконували аналіз тимчасової трансфекції для визначення чутливості мутанта 5282Т дикого типу НСМ до тестованих сполук. Клітини Ний-7 електропорували у присутності РНК, транскрибованої з плазмід із репліконом дикого типу або 528271 НСМ від промотора 17.
Трансфіковані клітини висівали у 9б-лункові планшети при 7,5 х 103 клітин на лунку на модифіковане за способом Дульбекко середовище Ігла. Після 24 годин інкубації середовище видаляли та заміняли свіжим середовищем, що не містить або що містить різні концентрації тестованих сполук. Після додаткової 96-годинної інкубації вимірювали активність проти НСМ за допомогою люциферазної кінцевої точки х набором для люмінесцентного визначення репортерного гена Вгйеїйе"М Ріцз (Реїкіп ЕІтег, Зпейоп, СТ). Дубльовані планшети обробляли та інкубували паралельно для оцінки клітинної токсичності за допомогою фарбування тетразолієвим барвником ХТТ.
В таблиці З представлені значення ІСво та ІСе5 для сполук 25, 27, 5-2 і софосбувіру у відношенні репліконів дикого типу та 52827 НСМУ.
Усі сполуки були суттєво більш ефективними проти реплікації НСМ, ніж софосбувір, та ні сполуки 25, 27, ні сполука 5-2 не демонстрували будь-якої ознаки перехресної стійкості у варіанта 5282Т.
Таблиця З
Противірусна активність тестованих сполук в аналізі тимчасової інфекції НСМ
Кратність зміни | Кратність зміни (нм) (НМ) : : : й із софосбувіром |їз софосбувіром 52827 2,8 20,6 99,3 » 48,5 52827 -1 9,4 » 218 » 106,4 52827 -1 11,8 » 218 » 84,7 . Немає 36,4 218 ософоосур | вот | 25 | ою | 0001
Стабільність вибраних сполук в свіжій цільній крові людини та во фракції 59 печінки людини визначали за допомогою інкубацій з 10 мкМ тестованої сполуки. Після інкубацій протягом 0, 30, 60 хвилин та до 120 хвилин видаляли аліквоти та одразу ж екстрагували їх З об'ємами крижаного метанолу/ацетонітрилу (1:1, об'єм/об'єм). Екстракти центрифугували, а супернатант аналізували за допомогою І С-М5/М5 по концентраціям тестованої сполуки, що не змінилася, та потенційних метаболітів.
На фіг. 5 показана висока стабільність сполуки 5-2 та усіх 2-амінопохідних у крові людини.
Цікаво відзначити, що на фіг. б показана іп мійго залежність від часу деалкілування фосфорамідату 2'-дезокси-2'-а-фтор-2'-В-метил-Ме-метил-Ме-метил-2,6-діамінопуринового
Зо нуклеозиду до фосфорамідату 2'-дезокси-2'-а-фтор-2'-В-метил-Мб-метил-2,6-діамінопуринового нуклеозиду з фракцією 59 печінки людини. Більш того, спостерігали неочікувано більш високу та більш екстенсивну швидкість відщеплення карбаматного фрагмента фракцією 59 печінки людини у порівнянні зі сполукою 5-2 та іншими її 2-амінопохідними (фіг. 7).
Приклад 28. Аналіз М55В полімерази НСМ (9115)
Інгібування М5З5В полімерази НСМ (95) визначали в трьох повторностях шляхом вимірювання де помо полімеризації в реакційних сумішах, що містять серійні розбавлення ТА, іп міго транскрибовану вірусну РНК, комплементарну (-) нитковій З'ОТЕ. області НСУ, полімеразу, мічений радіоактивним ізотопом рибонуклеотид, 250 мкМ неконкуруючих гМТР та 1 мкм конкуруючого гМТР. Концентрації ТА, які забезпечували 5095 інгібування (ІСзо), визначали за отриманими в результаті кривими інгібування.
Приклад 29. Аналіз клітин-попередників кісткового мозку
Додавали свіжі клітини-попередники кісткового мозку (Іпмігодеп), суспендовані або у ВЕО-Б-, або у ОМ-С5Е-специфічному культуральному середовищі, по 105 клітин/лунка у серійні розбавлення ТА в трьох повторностях в б-лункових планшетах. Після 14-добових інкубацій застосовували підрахунок колоній для визначення значення ССв5о. Колонії ВРШ-Е підтверджували з використанням бензидинового методу.
Сполуки 25, 27 та 5-2 не показали цитотоксичності у відношенні стовбурових клітин кісткового мозку іп міїго.
Приклад 30. Аналіз кардіоміоцитів ІР5
Кардіоміоцити іІР5 (СейПшаг бупатісвз) висівали у мікролітрові планшети при 1,5 х 107 клітин на лунку. Після 48-годинної інкубації клітини промивали та додавали підтримувальне середовище, що містить серійно розбавлений ТА, в трьох повторностях. Після інкубації протягом додаткових З діб вимірювали життєздатність клітин за допомогою фарбування ХТТ та обчислювали значення СсСово.
Сполуки 25, 27 та 5-2 не демонстрували цитотоксичності у відношенні кардіоміоцитів іРз іп міїго.
Приклад 31. Аналізи ДНК-полімерази людини
Інгібування ДНК-полімераз са, В та у людини (СНІМЕКХ) визначали в трьох повторностях в реакційних сумішах серійно розбавленого ТА, 0,05 мм астр, аттТР та АТР, 10 мккі (|З2РІ|-а- астр (800 Кі/ммоль), 20 мкг активованої ДНК із зобної залози теляти та додаткових реагентів, специфічних для кожної полімерази. Після 30-хвилинних інкубацій вимірювали включення Ца- з2гр|-СТР, а отримані в результаті криві інкубації застосовували для обчислення значень ІСво.
Трифосфат, трифосфат В-0-2'-дезокси-2'-а-фтор-2'-В-метил-гуаніну, а також трифосфатні аналоги сполук 25, 27 та 5-2 не інгібують ДНК-полімерази а, ВД або у людини.
Приклад 32. Спільні культури гепатоцитів людини
Цитотоксичність та життєздатність гепатоцитів оцінювали в трьох повторностях шляхом вимірювання вивільнення АЇТ, продукування сечовини, секреції альбуміну та вмісту АТФ в клітинах мікроструктурованої спільної культури гепатоцитів (НераїРасФф, Нергедеп Согрогаїйоп), отриманих шляхом висівання кріоконсервованих гепатоцитів жінки (один донор) та фібробластів миші 373 9У2 в мікротитраційні планшети згідно з процедурами, встановленими Нергедеп.
Культуральні середовища замінювали свіжими середовищами, що містили ТА, тестований виріб, (0, 1, 10 або 30 мкм) кожні 2 або З доби до дня 16. Використані культуральні середовища аналізували на предмет АЇТ та вміст сечовини у дні 2, 5, 7, 9, 12, 16 та 21, а на предмет вмісту альбуміну у дні 2, 5, 7 та 9. Клітинні рівні АТФ вимірювали у дні 9 та 21. Сигнали АТФ в контрольних культурах, що містять тільки стромальні клітини (мишачі фібробласти 313), віднімали від сигналів спільних культур НераїоРас людини з отриманням гепатоцит- специфічних ефектів. Див. приведені нижче таблиці 4, 5 та 6.
Сполука 5-2 при концентраціях до 30 мкМ не демонструвала ознак цитотоксичності, вимірюваної за допомогою вивільнення АЇТ, секреції альбуміну, продукування сечовини та вмісту АТФ в клітинах, при інкубуванні до 12 діб з гепатоцитами людини в мікроструктурованій спільній культурі. Невеликі ознаки цитотоксичності, що виявлялися при тривалому впливі (до 21 діб культивування), були значно менше, ніж спостережувані з софосбувіром. Див. приведені нижче таблиці 4, 5 та 6.
ІМХ-189 був високо цитотоксичним по відношенню до спільно культивованих гепатоцитів людини, демонструючи знижену секрецію альбуміну вже у день 2 та цитотоксичність за усіма показниками. Софосбувір демонстрував більш високу цитотоксичність, ніж АТ-511 при таких самих умовах.
Таблиця 4
Ефект тестованого виробу на концентрації АТФ в клітинах
Софосбувір.///////////СЇ77771717171717171717178611111111Ї1111111111111123сссСсСсС
Таблиця 5
Ефект тестованих виробів на секрецію альбуміну
Таблиця 6
Ефект тестованих виробів на секрецію альбуміну виріб
Софосбувір,ї | 530 | 530 / 530 | 121 | 68 | 27 | 23
Приклад 33. Метаболічні дослідження
Метаболізм сполук 25, 27 та 5-2 при концентрації 10 мкМ вивчали в свіжих первинних культурах гепатоцитів людини, собаки та миші. Висіяні гепатоцити людей (ХепоТесії, обох статей, об'єднані від 10 донорів), самця собаки породи бігль (ВіогесіатайопіМТ) та самців мишей ІСК/СО-1 (Віогесіатаціоп!МТ, 8 донорів) в б-лункових планшетах, вкритих матригелем, інкубували в синглеті з 10 мкМ ТА. Через 2, 4, 6, 8 або 24 години кількісно оцінювали внутрішньоклітинні рівні нуклеотидних пролікарських засобів та їх потенційних метаболітів (пролікарських засобів, монофосфатів, трифосфатів та нуклеозидів) за допомогою І С-М5/М5.
Концентрації нижче нижньої межі кількісного визначення (1,5 пмоль/106 клітин для пролікарських засобів, монофосфатів та нуклеозидів та 12 пмоль/1059 клітин для трифосфатів) екстраполювали зі стандартних кривих.
Сполука трифосфат В-О0-2'-дезокси-2'-а-фтор-2-В-метил-гуаніну є переважним метаболітом сполук 25, 27 та 5-2, що спостерігався в культивованих гепатоцитах людини, та є ефективним інгібітором М55В полімерази НСМ (дДМИ16Б) з ІСхо 0,15 мкМ.
На фіг. 8 показані переважні метаболіти сполуки 25 в гепатоцитах людини.
На фітг. 9 показані переважні метаболіти сполуки 27 в гепатоцитах людини.
На фіг. 10 показані переважні метаболіти сполуки 5-2 в гепатоцитах людини.
На фіг. 11 показані шляхи активації для сполук 25, 27 та 5-2. Як можна бачити, сполуки 25, 27 та 5-2 перетворюються на відповідні їм монофосфатні аналоги, які потім метаболізуються до загального МР аналога - монофосфату В-О-2'-дезокси-2'-а-фтор-2-В-метил-гуаніну (сполуки 61).
Монофосфат потім постадійно фосфорилюється до активного трифосфату - трифосфату В-0-2- дезокси-2'-а-фтор-2-рД-метил-гуаніну (сполуки 62).
Приклад 34. Контролі
ІМХ-189 (ІМХ-08189/8М5-986094) та софосбувір застосовували у якості контролів в приведених вище прикладах.
Зо Два найбільш ефективних нуклеотидних пролікарських засоби - сполуки 25 і 27 - демонстрували високу селективність із значеннями ССзо більше 100 мкМ у відношенні клітин
Нив-7, стовбурових клітин кісткового мозку людини та кардіоміоцитів людини. Не спостерігали інгібування ДНК-полімерази а, В або у людини, активність у відношенні інших вірусів, що містять
РНК або ДНК, та токсичність у відношенні усіх ліній клітин-хазяїв при концентраціях до 100 мкМ.
Таблиця 7 являє собою таблицю, що ілюструє тестовані сполуки в аналізі репліконів НСМ разом з результатами ЕСво/ЕСев (мкМ) та ССво (мкМ).
Таблиця 7
Результати аналізу репліконів для тестованих сполук
Кратність
Реплікон |Репліко| підвищення
Мо Структура НСМ, н НСМ, | активності у сп. руктур ЕСво/ЕСе5 | ССво | порівнянні з (мкм) (мкм) вихідним нуклеозидом
МН.
М Кх є т пу Мо Мне 6,7 х 100
НО
МНо
М М
Е / 9 с у і; м-2-0- о ММ "мн, но ОКУ, 2,1/9,04 | » 100 З о о о НО Св нм-УНз
М - 4 « т 15,7 100 пу М' мн» й
НО
«сн нм З
М М
Е / і 8 зв в о МО МН» ооо х 100 » 600
Но о о
Ф НО СЕ
5
Кратність
Реплікон |Репліко| підвищення
Мо Структура НСМ, н НСМ, | активності у сп. руктур ЕСво/ЕСе5 | ССво | порівнянні з (мкм) (мкм) вихідним нуклеозидом нм" з
М М сов.
І ЩІ) р. (Фо, А - 0,0551/0,28 в-1 т я о ом мн, 2 » 100 » 280 о о о НО «СН нм" З
М с
М
Е / ої вв
Б-о зо с! М МН» (0,004/0,028 5 100 » 3,900 ні о о
Ф НО
Нзе. М-СНу о / ер Ме мн, 10,7 » 100
НО СЕ
НзС., сн
З М З
М их
М
Е / о. А В о ви -- 2 |0,0121/0,07 7 т зм ; (о, ' 5 100 » 890 о о
Ф НО в
Кратність
Реплікон |Репліко| підвищення
Мо Структура НСМ, н НСМ, | активності у сп. руктур ЕСво/ЕСе5 | ССво | порівнянні з (мкм) (мкм) вихідним нуклеозидом "о / 5,56 100 ее Ме мн й
НО СЕ
Нзб. А
М
М М е ПІ орто о М Ме мно осовію о » 100 » 600
Ту о о
Ф НО
Ж
МН
М Б о « Ж » 100 » 100
НО СЕ
МН ої Во "о 16 т ЗОМ ОС, Мн 0,576/3,69. » 100 о о і / - НО я
Кратність
Реплікон |Репліко| підвищення
Мо Структура НСМ, н НСМ, | активності у сп. руктур ЕСво/ЕСе5 | ССво | порівнянні з (мкм) (мкм) вихідним нуклеозидом ж
М
М зм 17 « Ж 11,5/65,4 | » 100 шй М'СМНЬе шо
НО є ж
М
М М т / о. А В о ов - т (Ф) 2 18 тро зм Е 0,048/0,219 о о о НО здо
М М
19 « Ж 7,47 » 100 пу М'СМНо '
НО СЕ
ЗД
М М
Е / (в) : І ІФ) п, - т (Ф) 2 т ВИ: Е 0,073/0,315| » 100 о о - НО
Кратність
Реплікон |Репліко| підвищення
Мо Структура НСМ, н НСМ, | активності у сп. руктур ЕСво/ЕСе5 | ССво | порівнянні з (мкм) (мкм) вихідним нуклеозидо мМ
Наб. сн зС М СНз
М М
519 в зсш-о в) МОМНь 0,004/0,019) » 100 » 2,600
Ні о о
Ф НО
Наб. сн 3 м З
М хх
М
М т о А р-о ММ мно /00351/0,05 - 2 26 т зм : є) 7 » 100 о о
Ф НО
Назв. ДА
М
М М го с т 27 вовки о МТМО ТМНа 0005/0,025| х100 | 100
Ні
Ку о НО
Назв. ДА
М
М М т ЩІ 28 оурт-ьо о М Ме мно 0,014/0,076 400
Ту о о о НО
Кратність
Реплікон |Репліко| підвищення
Мо Структура НСМ, н НСМ, | активності у сп. руктур ЕСво/ЕСе5 | ССво | порівнянні з (мкм) (мкм) вихідним нуклеозидо мМ
Ша
М С
"о м | но о ММ мно 0,508/25,1 | 21,8 с - - -
НО СЕ ни
М ех с т 42 | НО о М М МН» 4,18/20,4 | » 100 с - 2 -
НО
М
М ЗМ
43 ЧУ | Ж 6,43/24,7 | 21,6 но о ММ мн, су - 2 -6-
НО
ЗщУ
М М
Е / хо « т в; м-2-0- о ММ "мн, 45 т зм Е 0016/0876 | 0,68 (Ф) Ге! д- о НО
Кратність
Реплікон |Репліко| підвищення
Мо Структура НСМ, н НСМ, | активності у сп. руктур ЕСво/ЕСе5 | ССво | порівнянні з (мкм) (мкм) вихідним нуклеозидом ня
М с - М 9 « т о -в-0- о ММ "мн, 46 т зм 5 0,224/0,961| » 100 (в) Ге! д- о НО
В
М Кх - М то « т 47 борт о МОМ ТМН. 0,338/1,72| 1,68 т Но -
Ге, ГФ) Х і 0-х с НО Св (Ф,;
М
МН ев. 61 но-рР-о о ММ смн, - Су.
НО СЕ
(,
М о оо 0 у
ЩІ ЩІ ЩІ Ж б2 нОо-Р-0-8-0-5-0- о МТМ Мн, онооноон Ху
НО СЕ
Кратність
Реплікон |Репліко| підвищення
Мо Структура НСМ, н НСМ, | активності у сп. руктур ЕСво/ЕСе5 | ССво | порівнянні з (мкм) (мкм) вихідним нуклеозидом і,
Й о с МН
Ел А борти є) Ме)
Н о 0,052/0,310| » 100 ,; є НО СЕ
Софосбувір ол»
М ЗМ
/ ще о ММ мн, 0,045/0,259| »100
Її
Л о-ь-й Е е,
РБІ-352938
В-0-2-О0-2'-а-фтор-2'-8-С-заміщені-2-модифіковані-Ме-заміщені пуринові нуклеотиди, що описуються у даному документі, демонструють значну активність проти вірусу НСМ. Сполуки відповідно до даного винаходу аналізували на предмет бажаної відносної активності з використанням добре відомих та традиційних аналізів, знайдених в літературі.
Наприклад, активність проти НСМ та цитотоксичність сполук можуть бути виміряні за допомогою системи аналізу репліконів субгеномної РНК НСМУ в клітинах Ний7 ЕТ. (Див. Когба, еї а!., Апіїмігаї Кезеагспй 2008, 77, 56). Результати можуть бути коротко описані у порівняні з позитивним контролем - 2'-С-Ме-цитозином 42-С-Ме-С) (Ріета, єї аї., Уошгтта!Ї ої Медісіпаї
СПетівігу 2006, 49, 6614).
Інший іп міїго аналіз на предмет активності проти вірусу гепатиту С описується Зіїшумег, еї аї. в патенті США Ме 7718790, що належить Ріагтаззеї, Іпс.
Дане розкриття описано з посиланням на варіанти здійснення даного винаходу. Відповідно до викладеного у даному документі фахівець в даній галузі зможе модифікувати даний винахід для досягнення бажаної мети, та такі варіації розглядаються в об'ємі даного винаходу.

Claims (58)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука формули Не ки М й я СО й ; щи. ро | З 7 Щи чн. І й Тев--о ве | о сов ов і Со ни сн ок Е або її фармацевтично прийнятна сіль, де: у дов кс Й ш шк А ВЗ являє собою водень, або -С(О)В88С; ВЗА являє собою С", ОН, -О-арил або -О-гетероарил; ВЗВ являє собою ОС", ОН, М-зв'язану амінокислоту або складний ефір М-зв'язаної амінокислоти; ВНЗ являє собою алкіл, -(Со-Сг)Ууциклоалкіл), -(Со-Сг)(гетероцикло), -(Со-Сг)(арил), -(Со- Сг)(гетероарил), -О-алкіл, -0-(Со-Сг)(циклоалкіл), -0О-(Со-Сг)(гетероцикло), -О-(Со-Сг)(арил) або - О-(Со-Сг)(гетероарил); В" являє собою водень, Сз-валкіл, Сз-/циклоалкіл, гетероарил, гетероциклічну сполуку або арил; ВЗ являє собою водень або С-.валкіл; де та ВР: () незалежно вибрані з водню, С:-валкілу, циклоалкілу, -«(СНг)с(МА?У)», Сі-вгідроксіалкілу, -СНОЗН, -«бНг)а5(О)(Ме), /««(СНг)зМНО(-МН)МН», / (1Н-індол-З-іл)уметилу, (1Н-імідазол-4-ілуметилу, - (СНг)еСОВУ, арилу та арил(С: -залкіл)-; або (ії) обидва являють собою С -валкіл; або (ії) обидва являють собою (СнНг);, так, щоб утворювати спірокільце; ВУ незалежно вибраний з водню або Сз-валкілу; В" являє собою -ОВ'; В? являє собою водень, Сі-валкіл, Сі-єгалогеналкіл, Сз7уциклоалкіл, гетероциклоалкіл, аміноацил, арил або гетероарил; А" являє собою С: -валкіл, циклоалкіл, Сг-єалкініл, Совалкеніл або ацил; с являє собою 1-6; та г являє собою 2-5. Зо
2. Сполука формули м рн Х Й бер Во К | щ зд І | не ах дов ГО сет доз ок з ж Ве ОВ Кк або її фармацевтично прийнятна сіль, де: В' являє собою метил; В? являє собою -С(О)ВЗС; о дз. -р.--й-- є ра ВЗ являє собою водень, або -С(О)В83с; ВЗА являє собою С", ОН, -О-арил або -О-гетероарил; ВЗВ являє собою ОС", ОН, М-зв'язану амінокислоту або складний ефір М-зв'язаної амінокислоти; АЗС являє собою алкіл, алкеніл, алкініл, -(Со-Сг)(циклоалкіл), -(Со-Сг)(гетероцикло), -(Со- СгУарил), -(Со-Сг)(гетероарил), -О-алкіл, -О-алкеніл, -О-алкініл, -0О-(Со-Сг)(циклоалкіл), -О-(Со- Сг)(гетероцикло), -О-(Со-Сг)(арил) або -О-(Со-Сг)(гетероарил); В' являє собою водень, Сі-валкіл, Сз-7уциклоалкіл, гетероарил, гетероциклічну сполуку або арил; АВ? являє собою водень або С..валкіл; Вт та веЬ; () незалежно вибрані з водню, Сі-валкілу, циклоалкілу, -«СНг)с(МАУ)», Сі-вгідроксіалкілу, -СНОЗН, -«СНа25(Оу(Ме), /«(СНг)зМнНОе(-МН)МН», / (1Н-індол-З-іл)уметилу, (1Н-імідазол-4-іл)уметилу, - (СНг)еСОВУ, арилу та арил(С:-залкіл)-; або (ії) обидва являють собою С -валкіл; або (ії) обидва являють собою (СнНг);, так, щоб утворювати спірокільце; В" незалежно вибраний з водню або С.-валкілу; ВУ являє собою -ОН"; В? являє собою водень, Сі-валкіл, Сі-єгалогеналкіл, Сз7уциклоалкіл, гетероциклоалкіл, аміноацил, арил або гетероарил; В" являє собою С.-валкіл, циклоалкіл, Сг-валкініл, Совалкеніл або ацил; с являє собою 1-6; та г являє собою 2-5.
3. Сполука за п. 1 або 2, де К" являє собою арил.
4. Сполука за п. 3, де К/ являє собою феніл.
5. Сполука за п. 3, де КЕ" являє собою нафтил. Ко)
6. Сполука за будь-яким з пп. 1-5, де КЗ являє собою водень.
7. Сполука за будь-яким з пп. 1-5, де КЗ являє собою метил.
8. Сполука за будь-яким з пп. 1-7, де За являє собою метил та ЕР? являє собою метил.
9. Сполука за будь-яким з пп. 1-7, де 92 являє собою водень та ЕР? являє собою метил.
10. Сполука за будь-яким з пп. 1-9, де К'"9 являє собою метил, етил або ізопропіл.
11. Сполука за п. 10, де К'"9 являє собою ізопропіл.
12. Сполука за п. 1 або 2, де: В" являє собою арил; АВ? являє собою водень; Рг являє собою С.і-Свалкіл; ДВ?» являє собою водень та В'Є являє собою С.і-Свалкіл.
13. Сполука за п. 12, де:
В" являє собою феніл; АВ? являє собою водень; Д?а являє собою метил; В? являє собою водень та В"? являє собою ізопропіл.
14. Сполука за п. 2 формули, вибрана з: а Нас Ж г ом я рай - 9 «ЛЗ 7 Дня яма в трек Оу М Мне я НО Т сей Ї Не й , З дитини Ки - кох шо З а ї З З іаСНе 2 і: ШУ щ та о но и вчи Мо є о Ф Її Кі щої нд ех, во ишон а на - Сну й ня щ Фо або її фармацевтично прийнятна сіль.
15. Сполука формули Но З Мн Міс шив: КУ Н НО або її фармацевтично прийнятна сіль, де: ВС являє собою алкіл, алкеніл, алкініл, -(Со-Сг)(циклоалкіл), -(«Со-Сг)(гетероцикло), -(Со- СгУарил), -(Со-Сг)(гетероарил) або -О-алкіл;
В" являє собою водень, Сі-валкіл, Сз-7циклоалкіл, гетероарил, гетероциклічну сполуку або арил; та В? являє собою водень, Сі-валкіл, Сі-єгалогеналкіл, Сз7уциклоалкіл, гетероциклоалкіл, аміноацил, арил або гетероарил.
16. Сполука за п. 15, де ВЗ являє собою -О-алкіл або алкіл.
17. Сполука за п. 16, де алкіл являє собою метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, ізопентил, трет-пентил або неопентил.
18. Сполука за п. 17, де алкіл являє собою пентил.
19. Сполука формули, вибрана з: На лю М я я щей М МНе(фіаякіл У-СН; НЕ або НУ ун Іти
М... шк «її й
4. З у я Кк ей М "мне(Юалкія м-еоНз на де В? являє собою тер ятедиЕті Щі но ! Го) ХО ; або її фармацевтично прийнятна сіль.
20. Сполука за п. 19 формули, вибрана з: НЄ, мМ На -«Н Й М А : М. А о Ср ї ви похо. і. МИ меня С ше | тки й Е ! | н МАН; У існу нат , НО й Нею он НУЄ, он М М А м Дж М: "ня мит шо г ж Мійсн ши» НО Е та но Е або її фармацевтично прийнятна сіль.
21. Сполука за п. 19 формули, вибрана з:
Н.Н На он М М Мо ; З М. -, ге: во нд в щ Ге ще зв ; 7 ру, щ7 Зв але : ! ; од М ев й у іесн» не с й на : Но й Но Ще; є їх Мо ї3 Мети це) -е й М Й де й М й; І и Ши х Шк Не ; У ї Ж й й хна | і «вн нак . на С , НУ, «М На й м м с при і косою А у Й Ше М меня ти М жснул Сбсв Й ня на ,; та ? або її фармацевтично прийнятна сіль.
22. Сполука за п. 19 формули, вибрана з: Ма, М На й н М пив нд во Мевсн Кос хе На ! пу - На "Кі ж М "СЕ зв ш х Її їх с ; Ві - | ек т М ДЯ Фе ую е- шк ги сенат У ів СН, й Дессесс СН. НО Нв і та На Ще Її Ма о є й й ІН рим, я се се А МИ; Шк не м а х М я ке СН НО або її фармацевтично прийнятна сіль.
23. Сполука за п. 22 формули
НС нн пе о меди дитини Уіжсну Тед З або її фармацевтично прийнятна сіль.
24. Сполука за п. 23, де К" являє собою Ше ко шин мер а о є Ж В; Ми
25. Сполука за п. 23, де К" являє собою я т ца 25 жи ке ер ї в я и. А І т з ще о .
26. Сполука за будь-яким з пп. 19-22, де К" являє собою зу М тре в-5 дна С Ме
27. Сполука за будь-яким з пп. 19-22, де Е7 являє собою М й Уддннннй, ше туя і і і 2 о .
28. Сполука за п. 15 формули
"МН
М. ще о І ї Й щи як. Д шх шк акта о т о; су, 2 не ки або її фармацевтично прийнятна сіль.
29. Сполука формули ми ве ЧО вс т ло Мито о МО МН; о гі у. ІСНУ 2 НЕ щ або її фармацевтично прийнятна сіль.
30. Сполука за п. 29 формули дю ОН й Ме "І: «Я Х то прот ке і МН. от й й - СН. ЩІ на СЕ в або її фармацевтично прийнятна сіль.
31. Сполука за п. 29 формули
- к. -- жиши еф ордер о М щМ "МН В НН: с І т х-ЯжСНз 2 НЕ б або її фармацевтично прийнятна сіль.
32. Сполука формули
«СН нм яв Х Її зи Г о ще у Що пре ор М см, о о ОЙ ди кн СН от я й її на СЕ Же або її фармацевтично прийнятна сіль.
33. Сполука за п. 32 формули се нм м. се с тмевно- о ММ смн, 55 й 9 У дан дося - те 7 | на Е Ж або її фармацевтично прийнятна сіль.
34. Сполука за п. 32 формули «СН НМ й
М. р а; шашки ! о д 7 У сну Вина -Ї че ( З на а або її фармацевтично прийнятна сіль.
35. Сполука за будь-яким з пп. 1-34, де дейтерій заміщує водень при одному або декількох розміщеннях на молекулі.
36. Фармацевтична композиція, що містить ефективну кількість сполуки за будь-яким з пп. 1-28 та 35 у фармацевтично прийнятному носії.
37. Фармацевтична композиція за п. 36 у лікарській формі для перорального застосування.
38. Фармацевтична композиція за п. 37 у таблетці або капсулі.
39. Спосіб терапевтичного лікування НСУ у хазяїна, що передбачає забезпечення терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1-28 та 35, необов'язково у фармацевтично прийнятному носії.
40. Спосіб за п. 39, що додатково передбачає введення додаткового анти-НСМ засобу, необов'язково у фармацевтично прийнятному носії.
41. Спосіб за п. 40, при якому додатковим анти-НСМ засобом є інгібітор М5ЗЗ/4А-протеази.
42. Спосіб за п. 40, при якому додатковим анти-НСМ засобом є інгібітор МБ5А.
43. Спосіб за будь-яким з пп. 39-42, при якому НСМУ є Та або 16 генотипу.
44. Спосіб за будь-яким з пп. 39-42, при якому НСУ є 2а генотипу.
45. Спосіб за будь-яким з пп. 39-42, при якому НСУ є За генотипу.
46. Спосіб за будь-яким з пп. 39-42, при якому НСУ є 4а або 4а генотипу.
47. Фармацевтична композиція, що містить ефективну кількість сполуки за будь-яким з пп. 29-34 у фармацевтично прийнятному носії.
48. Фармацевтична композиція за п. 47 у лікарській формі для перорального застосування.
49. Фармацевтична композиція за п. 48 у таблетці або капсулі.
50. Спосіб терапевтичного лікування НСУ у хазяїна, що передбачає забезпечення терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 29-34, необов'язково у фармацевтично прийнятному носії.
51. Спосіб за п. 50, що додатково передбачає введення додаткового анти-НСМ засобу, необов'язково у фармацевтично прийнятному носії.
52. Спосіб за п. 51, при якому додатковим анти-НСМ засобом є інгібітор М5З3/4А-протеази.
53. Спосіб за п. 51, при якому додатковим анти-НСМ засобом є інгібітор М55А.
54. Спосіб за будь-яким з пп. 50-53, при якому НСУ є Та або 160 генотипу.
55. Спосіб за будь-яким з пп. 50-53, при якому НСУ є 2а генотипу.
56. Спосіб за будь-яким з пп. 50-53, при якому НСУ є За генотипу.
57. Спосіб за будь-яким з пп. 50-53, при якому НСУ є 4а або 44 генотипу.
58. Спосіб за будь-яким з пп. 39-46 та 50-57, при якому хазяїном є людина. шин вин А і У : Її Б: ЗК: ї : : ЕЕ ї : : о . Н ско 15 ІЗ шо й : : ї БЕ ї : НЕ ї ОО 1 ї ; : ТІ і Н фр ее ни в еВ пу Ї ще хрому суми ни уми х нн АЮ тонку курити МК ум у ум мужик Мф Тем ча МК р ум прлує оті кі о а в о о: ОН нн КН НИ НИ
Фіг. ії
Івгібування веплікації НОСУ зюйтинах Нове? 80 ще ДК сстнвеоввня нин я чо КАК дві Км КК КВК ЕК ККУ КУА Я АКТ У ККУ ЯК КК ПАК КК ния тіні чн ь З - ЄС. 5-3 в во Ї ; іч з Й ше У в" мен софообувір ж ї З в я Я Же ща г тик путем - ВИНИ покути улем чіт ши а а я ш і р ; Ж ї з У - І з ! га ї Б. я х а ев. , З : о сом, й йо Я дрвях | ч В деооегум 2 м СОС ТОВО ОО ОВ ТОМ со з я п нннннннннаннн ння шення о БО С Бо Я ЖК Її Кониентранія (МКМ
Фіг. 2 Івгібування веплікації НСУ в клітинах Нив-7 що В з Єп. 25 ї - і Є ; Ге Ж «й їх - Бо сан ХАІ Ух АУХХ КАТА КК ЛІВ КАМ Х. шко ВК, -х МОХ УККККМ У МУ ЖУКИ АТАК КАЖУ КК ЖИТИ КАК А КУМ КУТА М АМАММХ - Є | ьч : 3 закдее СОЦ УВІ в; ва Хелен ши нн а ня МИ кпк кА ке жнк тт су Мото кекс т- я « : і4 З, З Ж ї ; : не ЕІ пн ще КФК КУА КК КК ААХК КАМ КК КАУЧУК. «Воно Я Ук З з ч ;
і . ; З 5 З Ії: ща | ЖЖ КК КИ МЖК Же ан чин М КЕЙ Же Кк КК ! х ; З " Зк З х З оковеютх, Зах . Я й КК ЖК че, БА ввододов опооовороковооввося обоодогя нн: нн нний: мини: зник і. вла Б що в Ан 1 Концентрація МКМ 8 і «Фіг. З
Інгібування репліканії НСУ ЩО ЖОВ - ун нут нн они тунелях чек о в шо ява Ст, 25 Ї З щі Е а коки вини вок дкають яке ТУКА ОКИ, ККД КИТ ІуУ ве ї р-з ; в і; і: нан ФВ т Х з Б я З з Ж їв х Я ся об 3-2 З не що 5 пи й нн нн яви и пря Кн екжимжнньм сток зник ж З - Я зазвие СОФОСПУНЦІ З го : 5 - й 3 ой о Я МУКА АНДНН ДК ЯК р оокіжкв века чани кн ох ОДИН о Я КУКИ КК КК В че Є с: я сс Ко . що. Е: во З й во "В Б З В ЩО ПУХКИМ МУЖИК Км ит Вс дно о пан панни меми рих кит око ЖК Мои УЖЕ и юкмил З ча : б, З З : о є: Зк Бе о. и рих се Е Е й ре в КК М КПКУ ККУ совно ее Й ві во нов с АН ее ОО о ай ї Концентрація (МКМ) скат й
Фіг. Я п е з Й Стабільність в крові ЛЮДИНИ 175 " т ї " пити пон ниви ее Я : ром нм завше : : Год | : ! 185 и нан ; ! : де сет ск дке уві ск о ТКУ ТО ВТО «фі мух кк някю огні лкккх каїюч кан Кос КК Е Ще в ов КК В В В НН я го) : Н : : ; в ! : : й ї : в ЕЕ нин ПИ ПИ и п ск с ел ВН х і : : : : Я і ї : ее З пмінозцетатна похідна і 50 : : Я : , . і : : : за іа вмінобутиратна похідна СчЧх М пв н с воовНААННЙ ! і : ! се х2-вмінокарбаматна похідна! й 15 20 за 40 в 50 ж . ; . Час інкубування (хвилини)
Фіг. 5
Незмінена сполука та переважний метаболіт в 59 печінки людини хо Ох ще х Ії: ще А В -« вес са Й Ка т пий, ре я КЗ С ях пк и НИ - да ш- ша но НН о ря Й 5 ше се син зв - т й й ї Б ї " Фбоосчкмнюккою п Й р р я «а во з те Чавес івкуйування (ханляни)
».
Фіг. 5 т, к ж з Її БО еУ і ШЙ з. Стабільність у фракції 59 печінки людини 100 же -- сення ; - й : : Т5 , : : : знедіннопОлука 5-2 о ' : щи . " ня да : В «вод аміновнетвтна похідна пе нь і Я І код й і : : ож бу : : ; . - п - 1 : хв едк«метиламінопохідна ги Е їн беж м: УНН ее З-пмінохарбаматна похідна Н й Між пи ЗУ ТОРА : я Бо че Анни ши - Е Н х : ск, : Н рда ССР 3 Н ьо тя зт : : шо ся : І т, ж» хв : : ії І я чи ж жі : ї : й Зх й Мол, Ук ж - і нач Па я : : ч : : : Ме шня : і х, і ! Н : колл в ВН ОВ ї о ; ши с. о НЯ 28 зо 30 50 ІЗ Час інкубування (хвилини) у
Фіг. 7 зей 2 зе, З5- МЕ Ве, Ві зефеенсв. 63 СТР мі є ї шЕ ї х ПЕ й їх : ї Е їх 2 х З Ту х: ї Е Ж Е х У ї З ї ї 5 Її Е Я дж Х З Е ї х ї Е: стек роса чі нн и ен мив куки жк ж г ЗБ х. хЕ я їх х. Х ве х Ківш ЧИМ г ї Е х 5 ож ї З ве т ї х ї Е: од ; Е а, с: ; і: ї З жо а «В -е шк НН нн нн НН ке Кк кни маки и о НЯ Х К ТУ У ї КОХ он с Сй х І Ж ше Х КК. ЗК ОМ Збдюи ХЕ ІЗ З ло М с З ах М НЯ ї З Ех Ух Ж. "Че шення . ЖК й ща БУ ке сх ; іх й «В сесоннни ки и а я со я кх А ооо З Р я Ж кі За х І х ї ов, З ж Я К-я Ка 3 КЗ Е с х а на КІ; нин он ве нон ше нині кни сн и ан ня х їх щХ я ї ї І 1 І. Б ЕЕ КИ ВН МАО вк вно З Вініл в кА е а г "м я зо м Час інхубування (озив ас кусування (години че
«ік. 8 з З з: Ж -- г ян. 27 зевеси, 27 ефвесСн. ві зайест, 62 ТЕ й З Ко х хх х ї й Й у. Ук ; ш їх х Е їх З ї Ка ї ї й х КЕ: у Х ї Я З х в З Б ї х Х КУ х; З х «5 ї Ж З У Я - х Зх. КУ ї їх ва х З чі ї щ 5 ї Е: х ї у зх ше Ех Й А Е 5 Е ї Ей щ МЖК ефек тю КАК ЕК КК ЖЖ ах ЖК кк КТ КК КУ ВІККА Кок ЕК ДЕ ЛКК КЕ ня ВД й КД КК жк рові Х я ЗУ з і: Х г з дк 5 я 5 в їх Ж т ї у де Ще х ях ж 5 ї ї х ї Е: - З З ЗНУ 5 ї х ХЕ Х у рі 5 у 5 ся ря Кк ї х х З 3 з х я т Сх х 5. х Е З Р й якою З Е- 5-х К ся ї х 5 ї гі о, СЗККВ век титник и м нн - Я Я 5 5 г с і Е ВУ г З с 5 КИ ЗА х ї Б З осі З х ху І ря ре х З сощш ЕЕ З КЗ Б ї В. : Е ке ж Я Хе ТКА КУ ни Пн Ре КЗ х і кн гЗ 2 5 пен НЕ: сх в х НІ ів КМ х х. У іо - Я щ к х ЕЗ ВО ос ХЕ ї ГК рез 5 5 Х вс ї ї ї а ННЯ Х ЩЕ: Фо о Її х я с Й Х я й ре ЩЕ: сій Ко ї ї х Й ок, Е ому ви и и НН о Її Я ЄКук Поекнкв ПЕКИ Ко Кв вднакя сн з 5 ХО Кенія нях КОНКУ ния я 5; ке Я ККУ М х Я 5 Я ще я с з х вс ЯК Ж щу ї 5 ї ї ї І як х ї Е х ї у ща сг К- ї 2. ш У З жк НК Ко, 5 ї 2 КУ х Х В ПК й роз х Е х Х х. й ВК М М В ко 7 х Час інхубування (години)
Фіг. 9 Є ї хо. я в х З З з З КЗ Я. 6 Я 8 х су фу зн ст 5 зафенйст З-2- МЕ зай ст, 61 занеєт. ВЗ СТ щ : 5 ї т ї ї Ї » х ї су х їх г З з х У х Х Кк Х З З - 3 ї ї Е З х х З Х Же ї х т їх З СХ : х Я в у х х В З ще ща ня ке о вн ТІК ДИКО КК КК КК Мк КК Кт У дж З роз ї за їх колам. ї ХЕ ї 5:
Р с. ОХ го Бе щЖ ОКО І ї у ; ; Х СЕ Я Е Зх ДН си : 5 Пес ри ри ща он я ОУПЕТИМ КИ Ме М СОМ КТК КК КМ А КК КИ КК ЕКО В КВК АВ - 4 х 5 З у хе х ня Ех 8: ре ж ШИ ЯЗ З Коен я Ї З по 5 З зи х й ЧУ хі їх у -е х З я У Ж те й уо ї "з Ж с ХХ ї щ ї Кока ї У ху 5 Я З ї ї ех Е Па чВИ х: м М я: Я У х у Я х в : М З З жи нн нн в кв я ші я Б 5 х ї Е х ек, гав я а КО З їх 5 х ї 3. т я х Е ї гЯ ї х ект хх, ж КУ 5. ГУ ке Е. 3 5 ме ї; в за жк ХХ ов ов и в в вв ЕВ КВ я ч х 5 х х х ї З у с ЖЕ о х Х хо п 3: т вх Я ї і КУ ї 4 м КАХ КН ї х х 5 З Ка 55 КК. х х х х З па І ї в, ї с ї х. З Бо КОМ х. Ма З Х х г Я ва со у ї -- нн а ї і КЗ ,прННееНЮИНМЮ Не ОО ЕКО поро опор Опов оовооро ово ква ї. х ши: а є 12 ї з з ц х ле. х. ; х зв жу й кут З Їзе інкубування (години)
Ф. и
Фіг. 10 Я з
Нуклеотндні . Переважнімонофосфати о. Переважні пролікарські нуклеознду і трифосфати засоби ! ще нуклеозиду (ЕСе 0018 нд се 25-МР | ще : : че тн Св. б? ! ст я | 1 | асюеблямкМу Е (ЕСк - п.025 зн о, З З. МР родова З Сп. ві ів : й - тю Й що Й кі 5 ї мкм що шо ГУБКУ відношенні МЕ5В нн : тої рополімерази НСУ) ї У ще спас. 5-2-МР шк С (БСее фо ГО ще і км : : і : кн ІННИ НН НН НН НН НН НН НИ НН НН МАННА
Фіг.
UAA201709497A 2015-03-06 2016-03-07 <font face="Symbol">b</font>-D-2'-ДЕЗОКСИ-2'-<font face="Symbol">a</font>-ФТОР-2'-<font face="Symbol">b</font>-C-ЗАМІЩЕНІ-2-МОДИФІКОВАНІ-N<sup>6</sup>-ЗАМІЩЕНІ ПУРИНОВІ НУКЛЕОТИДИ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ВИКЛИКАНИХ HCV ЗАХВОРЮВАНЬ UA124966C2 (uk)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562129319P 2015-03-06 2015-03-06
US201562253958P 2015-11-11 2015-11-11
US201662276597P 2016-01-08 2016-01-08
PCT/US2016/021276 WO2016144918A1 (en) 2015-03-06 2016-03-07 β-D-2'-DEOXY-2'α-FLUORO-2'-β-C-SUBSTITUTED-2-MODIFIED-N6-SUBSTITUTED PURINE NUCLEOTIDES FOR HCV TREATMENT

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA124966C2 true UA124966C2 (uk) 2021-12-22

Family

ID=56850466

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201709497A UA124966C2 (uk) 2015-03-06 2016-03-07 <font face="Symbol">b</font>-D-2'-ДЕЗОКСИ-2'-<font face="Symbol">a</font>-ФТОР-2'-<font face="Symbol">b</font>-C-ЗАМІЩЕНІ-2-МОДИФІКОВАНІ-N<sup>6</sup>-ЗАМІЩЕНІ ПУРИНОВІ НУКЛЕОТИДИ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ВИКЛИКАНИХ HCV ЗАХВОРЮВАНЬ

Country Status (22)

Country Link
US (11) US9828410B2 (uk)
EP (1) EP3265102A4 (uk)
JP (3) JP6776273B2 (uk)
KR (2) KR102363946B1 (uk)
CN (2) CN107427530B (uk)
AU (5) AU2016229966B2 (uk)
CA (2) CA3182565A1 (uk)
CO (1) CO2017010162A2 (uk)
EA (1) EA037098B1 (uk)
GE (3) GEP20237502B (uk)
HK (1) HK1247829A1 (uk)
IL (3) IL302877A (uk)
MX (2) MX2017011386A (uk)
MY (1) MY190867A (uk)
NZ (1) NZ773652A (uk)
PH (1) PH12017501598A1 (uk)
RU (1) RU2764767C2 (uk)
SA (1) SA517382236B1 (uk)
SG (1) SG11201706841PA (uk)
UA (1) UA124966C2 (uk)
WO (1) WO2016144918A1 (uk)
ZA (1) ZA201705852B (uk)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015017713A1 (en) 2013-08-01 2015-02-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-amino acid phosphoramidate pronucleotides of halogeno pyrimidine compounds for liver disease
EP3265102A4 (en) 2015-03-06 2018-12-05 ATEA Pharmaceuticals, Inc. Beta-d-2'-deoxy-2'alpha-fluoro-2'-beta-c-substituted-2-modified-n6-substituted purine nucleotides for hcv treatment
US10202412B2 (en) 2016-07-08 2019-02-12 Atea Pharmaceuticals, Inc. β-D-2′-deoxy-2′-substituted-4′-substituted-2-substituted-N6-substituted-6-aminopurinenucleotides for the treatment of paramyxovirus and orthomyxovirus infections
US20190169221A1 (en) * 2016-08-12 2019-06-06 Janssen Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
PT3512863T (pt) 2016-09-07 2022-03-09 Atea Pharmaceuticals Inc Nucleótidos de purina 2'-substituídos-n6-substituídos para tratamento de vírus de rna
CN106432327A (zh) * 2016-09-14 2017-02-22 江苏福瑞生物医药有限公司 一种索非布韦关键中间体的制备方法
SG10202012214WA (en) 2017-02-01 2021-01-28 Atea Pharmaceuticals Inc Nucleotide hemi-sulfate salt for the treatment of hepatitis c virus
TW202012001A (zh) * 2018-04-10 2020-04-01 美商亞堤製藥公司 C型肝炎病毒(hcv)感染硬化之患者的治療
US10874687B1 (en) 2020-02-27 2020-12-29 Atea Pharmaceuticals, Inc. Highly active compounds against COVID-19
WO2021173713A1 (en) 2020-02-27 2021-09-02 Atea Pharmaceuticals, Inc. Highly active compounds against covid-19
EP4200309A1 (en) * 2020-08-19 2023-06-28 ATEA Pharmaceuticals, Inc. Stereoselective manufacture of selected purine phosphoramidates
CN112961198B (zh) * 2021-02-24 2022-03-25 南京欧信医药技术有限公司 一种嘌呤核苷酸中间体的制备方法
WO2023161427A1 (en) 2022-02-24 2023-08-31 Eisbach Bio Gmbh Viral combination therapy

Family Cites Families (235)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4924116A (en) 1988-01-19 1990-05-08 Honeywell Inc. Feedback source coupled FET logic
EP0374244B1 (en) 1988-06-10 1994-09-28 Mobil Solar Energy Corporation An improved method of fabricating contacts for solar cells
JPH03500305A (ja) 1988-07-08 1991-01-24 ファムシー　スティール　コーポレイション ２相高減衰能を有するＦｅ‐Ｍｎ‐Ａｌ‐Ｃ基合金
WO1990012427A1 (en) 1989-03-30 1990-10-18 Tellio Joseph Grilli Energy monitor for storage cells
DE69015068T2 (de) 1989-04-04 1995-07-27 Koa Oil Co Ltd Luftbatterie.
CA2479846C (en) 1989-05-15 2007-07-24 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Scienc Es Of The Czech Republic Phosphonomethoxymethylpurine/pyrimidine derivatives
US5015790A (en) 1989-12-13 1991-05-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company 1,1,2-trifluoro-6-iodo-1-hexene, 1,1,2-trifluoro-1,5-hexadiene, and processes therefore
US5233031A (en) 1991-09-23 1993-08-03 University Of Rochester Phosphoramidate analogs of 2'-deoxyuridine
IT1249732B (it) 1991-11-26 1995-03-09 Angeletti P Ist Richerche Bio Oligonucleotidi antisenso.
US5977061A (en) 1995-04-21 1999-11-02 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic N6 - substituted nucleotide analagues and their use
US7517858B1 (en) 1995-06-07 2009-04-14 The Regents Of The University Of California Prodrugs of pharmaceuticals with improved bioavailability
CN1233254A (zh) 1996-10-16 1999-10-27 Icn药品公司 嘌呤l－核苷、其类似物及其用途
ZA986614B (en) 1997-07-25 1999-01-27 Gilead Sciences Nucleotide analog composition
DK1058686T3 (da) 1998-02-25 2007-03-05 Univ Emory 2'-fluornukleosider
AU1376000A (en) 1998-11-30 2000-06-19 Novozymes A/S Anti-dandruff composition comprising an antifungal polypeptide
PL204458B1 (pl) 1999-02-12 2010-01-29 Univ Cardiff Pochodne fosforanowe (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu, kompozycje zawierające te związki, sposób wytwarzania tych związków oraz ich zastosowanie
IN191496B (uk) 1999-07-30 2003-12-06 Ranbaxy Lab Ltd
ES2498046T3 (es) 1999-12-03 2014-09-24 The Regents Of The University Of California Compuestos antivirales de éster de fosfonato
JP2003532643A (ja) 2000-04-13 2003-11-05 フアーマセツト・リミテツド 肝炎ウイルス感染症を治療するための３’−または２’−ヒドロキシメチル置換ヌクレオシド誘導体
MY164523A (en) 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
NZ547204A (en) 2000-05-26 2008-01-31 Idenix Cayman Ltd Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses
EP2180064A3 (en) 2000-10-18 2010-08-11 Pharmasset, Inc. Multiplex quantification of nucleic acids in diseased cells
KR20090089922A (ko) 2000-10-18 2009-08-24 파마셋 인코포레이티드 바이러스 감염 및 비정상적인 세포 증식의 치료를 위한 변형된 뉴클레오시드
US8481712B2 (en) 2001-01-22 2013-07-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
CA2434386C (en) 2001-01-22 2006-12-05 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
US7105499B2 (en) 2001-01-22 2006-09-12 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
GB0112617D0 (en) 2001-05-23 2001-07-18 Hoffmann La Roche Antiviral nucleoside derivatives
GB0114286D0 (en) 2001-06-12 2001-08-01 Hoffmann La Roche Nucleoside Derivatives
WO2003000200A2 (en) 2001-06-22 2003-01-03 Pharmasset Ltd. β-2'-OR 3'-HALONUCLEOSIDES
WO2003026589A2 (en) 2001-09-28 2003-04-03 Idenix (Cayman) Limited Methods and compositions for treating hepatitis c virus using 4'-modified nucleosides
GB2383042A (en) 2001-10-18 2003-06-18 Cipla Ltd Amorphous alendronate sodium
WO2003039523A2 (en) 2001-11-05 2003-05-15 Exiqon A/S OLIGONUCLEOTIDES MODIFIED WITH NOVEL α-L-RNA ANALOGUES
US7388002B2 (en) 2001-11-14 2008-06-17 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of RNA viral polymerases
CA2470255C (en) 2001-12-14 2012-01-17 Kyoichi A. Watanabe N4-acylcytosine nucleosides for treatment of viral infections
CA2470938A1 (en) 2001-12-20 2003-07-03 Raymond F. Schinazi Treatment of ebv and khsv infection and associated abnormal cellular proliferation
WO2003062256A1 (en) 2002-01-17 2003-07-31 Ribapharm Inc. 2'-beta-modified-6-substituted adenosine analogs and their use as antiviral agents
WO2003072757A2 (en) 2002-02-28 2003-09-04 Biota, Inc. Nucleotide mimics and their prodrugs
EP1501850A2 (en) * 2002-05-06 2005-02-02 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside derivatives for treating hepatitis c virus infection
US7456155B2 (en) 2002-06-28 2008-11-25 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 2′-C-methyl-3′-O-L-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections
US7608600B2 (en) 2002-06-28 2009-10-27 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Modified 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections
PT1523489E (pt) 2002-06-28 2014-06-24 Centre Nat Rech Scient Profármacos de nucleósido modificado em 2' e 3' para tratamento de infecções por flaviridae
PL374792A1 (en) 2002-06-28 2005-10-31 Idenix (Cayman) Limited 2' and 3'-nucleoside prodrugs for treating flaviviridae infections
CN101172993A (zh) 2002-06-28 2008-05-07 埃迪尼克斯(开曼)有限公司 用于治疗黄病毒感染的2′－c－甲基－3′－o－l－缬氨酸酯核糖呋喃基胞苷
US7323449B2 (en) 2002-07-24 2008-01-29 Merck & Co., Inc. Thionucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
US20040067877A1 (en) 2002-08-01 2004-04-08 Schinazi Raymond F. 2', 3'-Dideoxynucleoside analogues for the treatment or prevention of Flaviviridae infections
BR0313164A (pt) 2002-08-01 2007-07-17 Pharmasset Inc compostos com o sistema biciclo[4.2.1] nonano para o tratamento de infecções por flaviviridae
AU2003259735A1 (en) 2002-08-08 2004-02-25 Sirna Therapeutics, Inc. Small-mer compositions and methods of use
HUE033832T2 (en) 2002-11-15 2018-01-29 Idenix Pharmaceuticals Llc 2'-methyl nucleosides in combination with interferon and Flaviviridae mutation
TWI294882B (en) 2002-12-09 2008-03-21 Hoffmann La Roche Anhydrous crystalline azido cytosine hemisulfate derivative
AR043006A1 (es) 2003-02-12 2005-07-13 Merck & Co Inc Proceso para preparar ribonucleosidos ramificados
AU2003209667A1 (en) 2003-02-21 2004-09-09 Hetero Drugs Limited Bicalutamide polymorphs
EP1613261A4 (en) 2003-04-09 2011-01-26 Novo Nordisk As INTRA-CELLULAR FORMATION OF PEPTIDE CONJUGATES
EP1628685B1 (en) 2003-04-25 2010-12-08 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonate analogs
US20040259934A1 (en) 2003-05-01 2004-12-23 Olsen David B. Inhibiting Coronaviridae viral replication and treating Coronaviridae viral infection with nucleoside compounds
US20040229839A1 (en) 2003-05-14 2004-11-18 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Substituted nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of RNA viral polymerases
EP1656093A2 (en) 2003-05-14 2006-05-17 Idenix (Cayman) Limited Nucleosides for treatment of infection by corona viruses, toga viruses and picorna viruses
WO2004106356A1 (en) 2003-05-27 2004-12-09 Syddansk Universitet Functionalized nucleotide derivatives
PL3521297T3 (pl) 2003-05-30 2022-04-04 Gilead Pharmasset Llc Zmodyfikowane fluorowane analogi nukleozydów
CA2528294A1 (en) 2003-06-19 2005-01-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Processes for preparing 4'-azido nucleoside derivatives
GB0317009D0 (en) 2003-07-21 2003-08-27 Univ Cardiff Chemical compounds
WO2005009418A2 (en) 2003-07-25 2005-02-03 Idenix (Cayman) Limited Purine nucleoside analogues for treating diseases caused by flaviviridae including hepatitis c
DE10335061B4 (de) 2003-07-31 2005-11-17 Wacker-Chemie Gmbh Verfahren zur Herstellung von OH-geschützten [4-(2,6-damino-9H-purin-9-yl)-1,3-dioxolan-2-yl]methanol-Derivaten
WO2005021568A2 (en) 2003-08-27 2005-03-10 Biota, Inc. Novel tricyclic nucleosides or nucleotides as therapeutic agents
GB0401088D0 (en) 2004-01-19 2004-02-18 Univ Cardiff Phosphoramidate derivatives
WO2005090370A1 (en) 2004-02-05 2005-09-29 The Regents Of The University Of California Pharmacologically active agents containing esterified phosphonates and methods for use thereof
US20050182252A1 (en) 2004-02-13 2005-08-18 Reddy K. R. Novel 2'-C-methyl nucleoside derivatives
US7534767B2 (en) 2004-06-15 2009-05-19 Merck & Co., Inc. C-purine nucleoside analogs as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
WO2006002231A1 (en) 2004-06-22 2006-01-05 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Aza nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of rna viral polymerases
US20070265222A1 (en) 2004-06-24 2007-11-15 Maccoss Malcolm Nucleoside Aryl Phosphoramidates for the Treatment of Rna-Dependent Rna Viral Infection
ZA200610651B (en) 2004-06-29 2008-06-25 Avery Dennison Corp Nonwoven-elastomeric laminate with improved bonding between elastomer and nonwoven web
CN101023094B (zh) 2004-07-21 2011-05-18 法莫赛特股份有限公司 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备
WO2006031725A2 (en) 2004-09-14 2006-03-23 Pharmasset, Inc. Preparation of 2'­fluoro-2'- alkyl- substituted or other optionally substituted ribofuranosyl pyrimidines and purines and their derivatives
US8133870B2 (en) 2004-10-29 2012-03-13 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic furopyrimidines and thienopyrimidines
CA2589935A1 (en) 2004-12-09 2006-06-15 Regents Of The University Of Minnesota Nucleosides with antiviral and anticancer activity
CN101115725A (zh) 2004-12-10 2008-01-30 埃莫里大学 治疗病毒感染和异常细胞增殖的2’和3’-取代的环丁基核苷类似物
WO2006063717A2 (en) 2004-12-16 2006-06-22 Febit Biotech Gmbh Polymerase-independent analysis of the sequence of polynucleotides
US8802840B2 (en) 2005-03-08 2014-08-12 Biota Scientific Management Pty Ltd. Bicyclic nucleosides and nucleotides as therapeutic agents
GB0505781D0 (en) 2005-03-21 2005-04-27 Univ Cardiff Chemical compounds
WO2006102533A2 (en) 2005-03-23 2006-09-28 Neopharm, Inc. Pharmaceutically active lipid-based formulation of nucleoside-lipid conjugates
AU2006230023A1 (en) 2005-03-29 2006-10-05 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C therapies
US20090156545A1 (en) 2005-04-01 2009-06-18 Hostetler Karl Y Substituted Phosphate Esters of Nucleoside Phosphonates
WO2006121820A1 (en) 2005-05-05 2006-11-16 Valeant Research & Development Phosphoramidate prodrugs for treatment of viral infection
WO2007021610A2 (en) 2005-08-09 2007-02-22 Merck & Co., Inc. Ribonucleoside cyclic acetal derivatives for the treatment of rna-dependent rna viral infection
WO2007022073A2 (en) 2005-08-12 2007-02-22 Merck & Co., Inc. Novel 2'-c-methyl and 4'-c-methyl nucleoside derivatives
CA2618335C (en) 2005-08-15 2015-03-31 F.Hoffmann-La Roche Ag Antiviral phosphoramidates of 4'-substituted pronucleotides
WO2007056596A2 (en) 2005-11-09 2007-05-18 Wayne State University Phosphoramidate derivatives of fau
JP2009526850A (ja) 2006-02-14 2009-07-23 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド Ｒｎａ依存性ｒｎａウイルス感染を治療するためのヌクレオシドアリールホスホルアミデート
US8895531B2 (en) 2006-03-23 2014-11-25 Rfs Pharma Llc 2′-fluoronucleoside phosphonates as antiviral agents
JP5320284B2 (ja) 2006-05-03 2013-10-23 キメリクス，インコーポレーテッド 抗ウイルス性または抗増殖性のホスホネート、ヌクレオシドホスホネートおよびヌクレオシドホスフェートの代謝安定性アルコキシアルキルエステル
WO2008005542A2 (en) 2006-07-07 2008-01-10 Gilead Sciences, Inc., Antiviral phosphinate compounds
GB0614947D0 (en) 2006-07-27 2006-09-06 Isis Innovation Epitope reduction therapy
CA2666098C (en) 2006-10-10 2012-09-25 Steven D. Axt Preparation of nucleosides ribofuranosyl pyrimidines
PL216525B1 (pl) 2006-10-17 2014-04-30 Ct Badań Molekularnych I Makromolekularnych Polskiej Akademii Nauk 5'-O-[(N-acylo)amidoditiofosforano] nukleozydy oraz sposób wytwarzania 5'-O-[(N-acylo)amidofosforano]-,5'-O-[(N-acylo)amidotiofosforano]-, 5'-O-[(N-acylo)amidoditiofosforano]nukleozydów
GB0623493D0 (en) 2006-11-24 2007-01-03 Univ Cardiff Chemical compounds
CA2672613A1 (en) 2006-12-20 2008-07-03 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Nucleoside cyclic phosphoramidates for the treatment of rna-dependent rna viral infection
US20080261913A1 (en) 2006-12-28 2008-10-23 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of liver disorders
US8071568B2 (en) 2007-01-05 2011-12-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of RNA-dependent RNA viral infection
NZ598927A (en) 2007-01-12 2013-09-27 Biocryst Pharm Inc Antiviral nucleoside analogs
KR20100014878A (ko) 2007-01-31 2010-02-11 앨리오스 바이오파마 인크. 2-5ａ 유도체, 및 항암제, 항바이러스제 및 항기생충제로서 이의 용도
US8324179B2 (en) 2007-02-09 2012-12-04 Gilead Sciences, Inc. Nucleoside analogs for antiviral treatment
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
ES2393038T3 (es) 2007-05-10 2012-12-18 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Compuestos de tretrahidrofuro[3,4-D]dioxolano para su utlilización en el tratamiento de las infecciones víricas y del cáncer
WO2008143846A1 (en) 2007-05-14 2008-11-27 Rfs Pharma, Llc Azido purine nucleosides for treatment of viral infections
SI2014771T1 (sl) 2007-06-25 2015-04-30 Anadys Pharmaceuticals, Inc. Kontinuiran postopek encimske hidrolize
GB0712494D0 (en) 2007-06-27 2007-08-08 Isis Innovation Substrate reduction therapy
US20090060872A1 (en) 2007-08-31 2009-03-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Phosphadiazine hcv polymerase inhibitors v
US20090318380A1 (en) 2007-11-20 2009-12-24 Pharmasset, Inc. 2',4'-substituted nucleosides as antiviral agents
US20090176732A1 (en) 2007-12-21 2009-07-09 Alios Biopharma Inc. Protected nucleotide analogs
WO2009086201A1 (en) 2007-12-21 2009-07-09 Alios Biopharma, Inc. 2-5a analogs and their use as anti-cancer, anti-viral and anti- paras iti c agents
TW200942243A (en) 2008-03-05 2009-10-16 Biocryst Pharm Inc Antiviral therapeutic agents
CA2722308C (en) 2008-04-15 2024-02-27 Rfs Pharma, Llc. Nucleoside derivatives for treatment of caliciviridae infections, including norovirus infections
SI2937350T1 (en) 2008-04-23 2018-05-31 Gilead Sciences, Inc. 1'-SUBSTITUTED CARBON-NUCLEOUS ANALOGS FOR ANTIVIRUSAL TREATMENT
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
TW201012814A (en) 2008-07-01 2010-04-01 Centocor Ortho Biotech Products L P Cyclopropyl polymerase inhibitors
EP2313102A2 (en) 2008-07-03 2011-04-27 Biota Scientific Management Bycyclic nucleosides and nucleotides as therapeutic agents
AR072939A1 (es) 2008-08-20 2010-09-29 Schering Corp Derivados de piridina y pirimidina sustituidas con etenilo y su uso en el tratamiento de infecciones virales
WO2010022125A1 (en) 2008-08-20 2010-02-25 Schering Corporation Ethynyl-substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections
AU2009282567B2 (en) 2008-08-20 2014-10-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections
US8470834B2 (en) 2008-08-20 2013-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. AZO-substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections
PA8852101A1 (es) 2008-12-08 2010-07-27 Medivir Ab Nucleótidos uracil ciclopropílicos
WO2010068708A2 (en) 2008-12-09 2010-06-17 Rfs Pharma, Llc 3'-azido purine nucleotide prodrugs for treatment of viral infections
EP2376514A2 (en) 2008-12-23 2011-10-19 Pharmasset, Inc. Nucleoside analogs
CL2009002206A1 (es) 2008-12-23 2011-08-26 Gilead Pharmasset Llc Compuestos derivados de pirrolo -(2-3-d]-pirimidin-7(6h)-tetrahidrofuran-2-il fosfonamidato, composicion farmaceutica; y su uso en el tratamiento de enfermedades virales.
NZ593648A (en) 2008-12-23 2013-09-27 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
WO2010081082A2 (en) 2009-01-09 2010-07-15 University College Of Cardiff Consultants Limited Phosphoramidate derivatives of guanosine nucleoside compounds for treatment of viral infections
KR101774429B1 (ko) 2009-02-06 2017-09-04 코크리스탈 파마, 아이엔씨. 암 및 바이러스 감염 치료용 퓨린 뉴클레오시드 모노포스페이트 프로드럭
EP2396340B1 (en) 2009-02-10 2013-12-18 Gilead Sciences, Inc. Carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
AR075584A1 (es) 2009-02-27 2011-04-20 Intermune Inc COMPOSICIONES TERAPEUTICAS QUE COMPRENDEN beta-D-2'-DESOXI-2'-FLUORO-2'-C-METILCITIDINA Y UN DERIVADO DE ACIDO ISOINDOL CARBOXILICO Y SUS USOS. COMPUESTO.
JP5690286B2 (ja) 2009-03-04 2015-03-25 イデニク プハルマセウティカルス，インコーポレイテッド ホスホチオフェン及びホスホチアゾールｈｃｖポリメラーゼ阻害剤
EP2408306A4 (en) 2009-03-20 2012-11-07 Alios Biopharma Inc SUBSTITUTED NUCLEOSIDE AND NUCLEOTIDE ANALOGUES
US20100240604A1 (en) 2009-03-20 2010-09-23 Alios Biopharma, Inc. Protected nucleotide analogs
JO3027B1 (ar) 2009-05-14 2016-09-05 Janssen Products Lp نيوكليوسيدات يوراسيل سبيرواوكسيتان
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
TWI583692B (zh) 2009-05-20 2017-05-21 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
EP2264169A1 (en) 2009-06-15 2010-12-22 Qiagen GmbH Modified siNA
US20100331397A1 (en) 2009-06-24 2010-12-30 Alios Biopharma, Inc. 2-5a analogs and their methods of use
WO2011005860A2 (en) 2009-07-07 2011-01-13 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. 5' phosphate mimics
US7973013B2 (en) 2009-09-21 2011-07-05 Gilead Sciences, Inc. 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
US8455451B2 (en) 2009-09-21 2013-06-04 Gilead Sciences, Inc. 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
AU2010302971B2 (en) 2009-09-29 2014-05-01 Janssen Products, L.P. Phosphoramidate derivatives of nucleosides
US8816074B2 (en) 2009-11-16 2014-08-26 University of Georgia Foundation, Inc. 2′-fluoro-6′-methylene carbocyclic nucleosides and methods of treating viral infections
EA201270632A1 (ru) 2009-11-16 2013-01-30 Юниверсити Оф Джорджия Рисерч Фаундейшн, Инк. 2'-фтор-6'-метилен карбоциклические нуклеозиды и способы лечения вирусных инфекций
AR079528A1 (es) 2009-12-18 2012-02-01 Idenix Pharmaceuticals Inc Inhibidores de arileno o heteroarileno 5,5-fusionado del virus de la hepatitis c
US8333309B2 (en) 2010-03-02 2012-12-18 Kenneth Riddleberger Hunter's adjustable encapsulating scent adsorption system with combination pack and detachably securable flexible funnel for human odor adsorption
KR101715981B1 (ko) 2010-03-31 2017-03-13 길리애드 파마셋 엘엘씨 뉴클레오사이드 포스포르아미데이트
PL3290428T3 (pl) * 2010-03-31 2022-02-07 Gilead Pharmasset Llc Tabletka zawierająca krystaliczny (S)-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-diokso-3,4-dihydropirymidyn-1(2H)-ylo)-4-fluoro-3-hydroksy-4-metylotetrahydrofuran-2-ylo)metoksy)(fenoksy)fosforylo)amino)propanian izopropylu
MX2012011222A (es) 2010-04-01 2013-01-18 Centre Nat Rech Scient Compuestos y composiciones farmaceuticas para el tratamiento de infecciones virales.
EP2558466A4 (en) 2010-04-14 2013-11-13 Univ California PHOSPHONATES HAVING REDUCED TOXICITY FOR THE TREATMENT OF VIRAL INFECTIONS
TW201201815A (en) 2010-05-28 2012-01-16 Gilead Sciences Inc 1'-substituted-carba-nucleoside prodrugs for antiviral treatment
EP2805960A1 (en) * 2010-07-19 2014-11-26 Gilead Sciences, Inc. Methods for the preparation of diasteromerically pure phosphoramidate prodrugs
BR112013004520A2 (pt) 2010-08-26 2016-06-07 Univ Emory inibidores potentes e seletivos do virus da hepatite c
WO2012040124A1 (en) 2010-09-22 2012-03-29 Alios Biopharma, Inc. Azido nucleosides and nucleotide analogs
EA025341B1 (ru) 2010-09-22 2016-12-30 Алиос Биофарма, Инк. Замещенные аналоги нуклеотидов
US20120070411A1 (en) 2010-09-22 2012-03-22 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleotide analogs
WO2012041965A1 (en) 2010-09-29 2012-04-05 Universidad Nacional De Quilmes Process for producing dialkylphosphotriesters of nucleosides by enzymatic transesterification and deprotection thereof for producing nucleoside monophosphates
WO2012048013A2 (en) 2010-10-06 2012-04-12 Inhibitex, Inc. Phosphorodiamidate derivatives of guanosine nucleoside compounds for treatment of viral injections
ES2531583T3 (es) 2010-11-10 2015-03-17 Janssen Products, L.P. Fosforamidatos de espironucleósido oxetánico uracílico
US8841275B2 (en) 2010-11-30 2014-09-23 Gilead Pharmasset Llc 2′-spiro-nucleosides and derivatives thereof useful for treating hepatitis C virus and dengue virus infections
NZ613370A (en) * 2010-12-20 2015-05-29 Gilead Sciences Inc Combinations for treating hcv
WO2012088155A1 (en) * 2010-12-22 2012-06-28 Alios Biopharma, Inc. Cyclic nucleotide analogs
WO2012092484A2 (en) 2010-12-29 2012-07-05 Inhibitex, Inc. Substituted purine nucleosides, phosphoroamidate and phosphorodiamidate derivatives for treatment of viral infections
WO2012094248A1 (en) 2011-01-03 2012-07-12 Nanjing Molecular Research, Inc. O-(substituted benzyl) phosphoramidate compounds and therapeutic use
PL3031812T3 (pl) 2011-03-01 2018-12-31 NuCana plc Związki chemiczne
US9085599B2 (en) 2011-03-16 2015-07-21 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 2′allene-substituted nucleoside derivatives
JP2014514295A (ja) 2011-03-31 2014-06-19 アイディニックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ウイルス感染の治療のための化合物および薬学的組成物
WO2012142075A1 (en) 2011-04-13 2012-10-18 Merck Sharp & Dohme Corp. 2'-azido substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
US8877733B2 (en) 2011-04-13 2014-11-04 Gilead Sciences, Inc. 1′-substituted pyrimidine N-nucleoside analogs for antiviral treatment
KR20130138840A (ko) 2011-04-13 2013-12-19 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 2''-치환된 뉴클레오시드 유도체 및 바이러스성 질환의 치료를 위한 그의 사용 방법
EP2710023A4 (en) 2011-05-19 2014-12-03 Rfs Pharma Llc PURINMONOPHOSPHATE PRODRUGS FOR THE TREATMENT OF VIRUS INFECTIONS
EP2731433A4 (en) 2011-07-13 2014-12-31 Merck Sharp & Dohme 5'-SUBSTITUTED NUCLEOSIDE ANALOGUES AND METHODS OF USE FOR THE TREATMENT OF VIRAL DISEASES
EP2739154B1 (en) 2011-08-01 2018-06-27 MBC Pharma, Inc. Vitamin b6 derivatives of nucleotides, acyclonucleotides and acyclonucleoside phosphonates
CN103906759A (zh) 2011-09-12 2014-07-02 埃迪尼克斯医药公司 用于治疗病毒感染的化合物和药物组合物
EP2755983B1 (en) 2011-09-12 2017-03-15 Idenix Pharmaceuticals LLC. Substituted carbonyloxymethylphosphoramidate compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
WO2013044030A1 (en) 2011-09-23 2013-03-28 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 2'-chloroacetylenyl substituted nucleoside derivatives
TW201331221A (zh) 2011-10-14 2013-08-01 Idenix Pharmaceuticals Inc 嘌呤核苷酸化合物類之經取代的３’，５’－環磷酸酯及用於治療病毒感染之醫藥組成物
WO2013059735A1 (en) 2011-10-19 2013-04-25 Mercator Medsystems, Inc. Localized modulation of tissues and cells to enhance therapeutic effects including renal denervation
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
US20130244966A1 (en) 2011-12-12 2013-09-19 Catabasis Pharmaceuticals, Inc. Fatty acid antiviral conjugates and their uses
GB2497580A (en) 2011-12-16 2013-06-19 Intercede Ltd Data transmission using a plurality of barcodes displayed in a loop
CA2860234A1 (en) 2011-12-22 2013-06-27 Alios Biopharma, Inc. Substituted phosphorothioate nucleotide analogs
WO2013123138A2 (en) 2012-02-14 2013-08-22 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Spiro [2.4]heptanes for treatment of flaviviridae infections
SI2820016T1 (sl) 2012-02-27 2017-11-30 Bristol-Myers Squibb Company N-(5s,6s,9r)-5-amino-6-(2,3-difluorofenil)-6,7,8,9-tetrahidro-5h- ciklohepta (b)piridin-9-il-4-(2-okso-2, 3-dihidro-1h-imidazo(4,5-b) piridin-1-il) piperidin-1-karboksilat, hemisulfatna sol
WO2013142159A1 (en) 2012-03-21 2013-09-26 Alios Biopharma, Inc. Pharmaceutical combinations comprising a thionucleotide analog
NZ630800A (en) 2012-03-21 2016-06-24 Alios Biopharma Inc Methods of preparing substituted nucleotide analogs
NZ630805A (en) 2012-03-22 2016-01-29 Alios Biopharma Inc Pharmaceutical combinations comprising a thionucleotide analog
US20150057243A1 (en) 2012-04-02 2015-02-26 Northern University Compositions and Methods for the Inhibition of Methyltransferases
CN102659843B (zh) * 2012-04-24 2015-06-24 北京大学 D,l-鸟嘌呤核苷类似物单磷酸酯及其制备方法和应用
US8846638B2 (en) 2012-05-17 2014-09-30 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic nucleoside phosphoramidate derivatives
US9109001B2 (en) 2012-05-22 2015-08-18 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3′,5′-cyclic phosphoramidate prodrugs for HCV infection
EA031301B1 (ru) 2012-05-22 2018-12-28 Иденикс Фармасьютикалз Ллс D-аминокислотные химические соединения для лечения заболеваний печени
CN104640444B (zh) 2012-06-16 2016-12-14 河南美泰宝生物制药有限公司 双肝脏靶向氨基磷酸酯和氨基膦酸酯前药
KR20150027155A (ko) 2012-07-03 2015-03-11 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 바이러스 감염의 치료를 위한 뉴클레오시드 화합물의 부분입체이성질체적으로 풍부한 포스포르아미데이트 유도체의 제조 방법
WO2014047117A1 (en) 2012-09-18 2014-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing phosphoramidate derivatives of nucleoside compounds for treatment of viral infections
WO2014052638A1 (en) 2012-09-27 2014-04-03 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Esters and malonates of sate prodrugs
MX353422B (es) 2012-10-08 2018-01-12 Idenix Pharmaceuticals Llc Análogos de 2'-cloronucleósido para infección por vhc.
WO2014063019A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Dinucleotide compounds for hcv infection
RU2015119999A (ru) 2012-10-29 2016-12-20 Кокристал Фарма, Инк. Пиримидиновые нуклеозиды и их монофосфатные пролекарства для лечения вырусных инфекций и рака
MY176133A (en) * 2012-11-16 2020-07-24 Nucana Biomed Ltd Process for preparing nucleoside prodrugs
GB201220843D0 (en) 2012-11-20 2013-01-02 Univ College Cork Nat Univ Ie Compound
US20140205566A1 (en) * 2012-11-30 2014-07-24 Novartis Ag Cyclic nucleuoside derivatives and uses thereof
EP2935304A1 (en) 2012-12-19 2015-10-28 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. 4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
WO2014100505A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
CA2894541A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
SI2950786T1 (sl) 2013-01-31 2020-03-31 Gilead Pharmasset Llc Formulacija kombinacije dveh protivirusnih spojin
WO2014124430A1 (en) 2013-02-11 2014-08-14 Emory University Nucleotide and nucleoside therapeutic compositions and uses related thereto
US9339541B2 (en) 2013-03-04 2016-05-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiophosphate nucleosides for the treatment of HCV
US9187515B2 (en) 2013-04-01 2015-11-17 Idenix Pharmaceuticals Llc 2′,4′-fluoro nucleosides for the treatment of HCV
US20140309164A1 (en) 2013-04-12 2014-10-16 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Deuterated nucleoside prodrugs useful for treating hcv
CN103435672A (zh) 2013-04-25 2013-12-11 刘沛 含有取代苄基的新型核苷磷酸酯前药的结构与合成
CA2913206C (en) 2013-06-26 2022-08-02 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
WO2015002952A1 (en) 2013-07-02 2015-01-08 Abbvie Inc. Methods for treating hcv
US10149859B2 (en) 2013-09-11 2018-12-11 Emory University Nucleotide and nucleoside therapeutic compositions and uses related thereto
US8889701B1 (en) 2013-10-11 2014-11-18 Alla Chem, Llc Substituted (S)-(2R,3R,5R)-3-hydroxy-(5-pyrimidin-1-yl)tetrahydrofuran-2-ylmethyl aryl phosphoramidate
TW201524990A (zh) 2013-10-11 2015-07-01 Alios Biopharma Inc 經取代之核苷、核苷酸及其類似物
WO2015061683A1 (en) 2013-10-25 2015-04-30 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-amino acid phosphoramidate and d-alanine thiophosphoramidate pronucleotides of nucleoside compounds useful for the treatment of hcv
US20160271162A1 (en) 2013-11-01 2016-09-22 Idenix Pharmacueticals, Llc D-alanine phosphoramide pronucleotides of 2'-methyl 2'-fluro guanosine nucleoside compounds for the treatment of hcv
CN104211748B (zh) * 2013-11-15 2017-05-31 南京济群医药科技股份有限公司 6‑羟基双脱氧鸟嘌呤核苷磷酸酯制备和用途
WO2015081133A2 (en) 2013-11-27 2015-06-04 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Nucleotides for the treatment of liver cancer
WO2015084741A2 (en) 2013-12-02 2015-06-11 Gilead Pharmasset Llc Methods of treating hepatitis c virus infection in subjects with cirrhosis
WO2015095305A1 (en) 2013-12-17 2015-06-25 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Production of cyclic phosphate, phosphoramidate, thiophosphate, and phosphonate nucleoside compounds
US20170022242A1 (en) 2014-04-17 2017-01-26 Katholieke Universiteit Leuven, KU LEUVEN R&D Novel antiviral and antitumoral compounds
JP6669675B2 (ja) 2014-06-24 2020-03-18 ヤンセン バイオファーマ インク． 置換ヌクレオシド、ヌクレオチドおよびその類似体
CA2952966A1 (en) 2014-06-24 2015-12-30 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
CN107108676A (zh) 2014-09-15 2017-08-29 美迪维尔公司 用于制备非对映异构纯的磷酰胺酯前药的方法
CN105646629A (zh) 2014-11-25 2016-06-08 广州市恒诺康医药科技有限公司 L-核苷类化合物及其应用
MA41441A (fr) 2014-12-19 2017-12-12 Alios Biopharma Inc Nucléosides substitués, nucléotides et analogues de ceux-ci
MA41213A (fr) 2014-12-19 2017-10-24 Alios Biopharma Inc Nucléosides substitués, nucléotides et analogues de ceux-ci
EP3265102A4 (en) * 2015-03-06 2018-12-05 ATEA Pharmaceuticals, Inc. Beta-d-2'-deoxy-2'alpha-fluoro-2'-beta-c-substituted-2-modified-n6-substituted purine nucleotides for hcv treatment
WO2016145142A1 (en) 2015-03-10 2016-09-15 Emory University Nucleotide and nucleoside therapeutics compositions and uses related thereto
CN106188192B (zh) 2015-04-29 2019-09-10 刘沛 含d-氨基酸酯的核苷氨基磷酸/膦酸酯衍生物及其医药用途
US10202412B2 (en) 2016-07-08 2019-02-12 Atea Pharmaceuticals, Inc. β-D-2′-deoxy-2′-substituted-4′-substituted-2-substituted-N6-substituted-6-aminopurinenucleotides for the treatment of paramyxovirus and orthomyxovirus infections
LU100724B1 (en) 2016-07-14 2018-07-31 Atea Pharmaceuticals Inc Beta-d-2'-deoxy-2'-alpha-fluoro-2'-beta-c-substituted-4'-fluoro-n6-substituted-6-amino-2-substituted purine nucleotides for the treatment of hepatitis c virus infection
PT3512863T (pt) 2016-09-07 2022-03-09 Atea Pharmaceuticals Inc Nucleótidos de purina 2'-substituídos-n6-substituídos para tratamento de vírus de rna
SG10202012214WA (en) * 2017-02-01 2021-01-28 Atea Pharmaceuticals Inc Nucleotide hemi-sulfate salt for the treatment of hepatitis c virus
TW202012001A (zh) 2018-04-10 2020-04-01 美商亞堤製藥公司 C型肝炎病毒(hcv)感染硬化之患者的治療

Also Published As

Publication number Publication date
US10870672B2 (en) 2020-12-22
US20180282364A1 (en) 2018-10-04
RU2017133011A3 (uk) 2019-09-13
AU2021204022A1 (en) 2021-07-08
US10239911B2 (en) 2019-03-26
AU2020203055B2 (en) 2021-03-25
AU2018282469A1 (en) 2019-01-24
AU2016229966B2 (en) 2018-09-27
NZ773652A (en) 2024-08-30
US20200331956A1 (en) 2020-10-22
IL295418A (en) 2022-10-01
IL254111A0 (en) 2017-10-31
JP7053754B2 (ja) 2022-04-12
JP6776273B2 (ja) 2020-10-28
AU2018282469B2 (en) 2020-02-13
CN112209980A (zh) 2021-01-12
MY190867A (en) 2022-05-13
US10875885B2 (en) 2020-12-29
EP3265102A1 (en) 2018-01-10
CA3182565A1 (en) 2016-09-15
CN112209980B (zh) 2023-12-05
IL295418B2 (en) 2023-10-01
HK1247829A1 (zh) 2018-10-05
BR112017018977A2 (pt) 2018-05-22
SG11201706841PA (en) 2017-09-28
GEP20237502B (en) 2023-04-25
PH12017501598A1 (en) 2018-02-12
CN107427530A (zh) 2017-12-01
US20190177356A1 (en) 2019-06-13
US20200331955A1 (en) 2020-10-22
GEP20217282B (en) 2021-08-10
AU2021204022B2 (en) 2023-05-18
AU2016229966A1 (en) 2017-09-14
CO2017010162A2 (es) 2018-01-05
US20180030081A1 (en) 2018-02-01
JP2018507261A (ja) 2018-03-15
AU2023202634A1 (en) 2023-05-18
KR20170120700A (ko) 2017-10-31
US20220267366A1 (en) 2022-08-25
SA517382236B1 (ar) 2022-09-07
US12084473B2 (en) 2024-09-10
US10005811B2 (en) 2018-06-26
MX2022015612A (es) 2023-02-13
JP7532440B2 (ja) 2024-08-13
KR20220025914A (ko) 2022-03-03
EA201791903A1 (ru) 2018-01-31
US20180030082A1 (en) 2018-02-01
RU2764767C2 (ru) 2022-01-21
WO2016144918A1 (en) 2016-09-15
US10000523B2 (en) 2018-06-19
EA037098B1 (ru) 2021-02-05
KR102363946B1 (ko) 2022-02-17
NZ734908A (en) 2021-10-29
US10815266B2 (en) 2020-10-27
CA2978085A1 (en) 2016-09-15
AU2016229966A8 (en) 2017-10-12
US20160257706A1 (en) 2016-09-08
MX2017011386A (es) 2018-04-26
US10870673B2 (en) 2020-12-22
US20200308215A1 (en) 2020-10-01
IL302877A (en) 2023-07-01
GEP20247600B (en) 2024-02-26
CN107427530B (zh) 2020-09-08
JP2022088596A (ja) 2022-06-14
JP2021008494A (ja) 2021-01-28
US9828410B2 (en) 2017-11-28
IL295418B1 (en) 2023-06-01
ZA201705852B (en) 2019-11-27
EP3265102A4 (en) 2018-12-05
US20240002426A1 (en) 2024-01-04
AU2020203055A1 (en) 2020-05-28
IL254111B (en) 2021-04-29
RU2017133011A (ru) 2019-04-09
US20210009628A1 (en) 2021-01-14
CA2978085C (en) 2023-01-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA124966C2 (uk) &lt;font face=&#34;Symbol&#34;&gt;b&lt;/font&gt;-D-2&#39;-ДЕЗОКСИ-2&#39;-&lt;font face=&#34;Symbol&#34;&gt;a&lt;/font&gt;-ФТОР-2&#39;-&lt;font face=&#34;Symbol&#34;&gt;b&lt;/font&gt;-C-ЗАМІЩЕНІ-2-МОДИФІКОВАНІ-N&lt;sup&gt;6&lt;/sup&gt;-ЗАМІЩЕНІ ПУРИНОВІ НУКЛЕОТИДИ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ВИКЛИКАНИХ HCV ЗАХВОРЮВАНЬ
US11975016B2 (en) 2′-substituted-N6-substituted purine nucleotides for RNA virus treatment
BR112017018977B1 (pt) Compostos nucleotídicos, composição farmacêutica, e, uso de um composto