PL204458B1 - Pochodne fosforanowe (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu, kompozycje zawierające te związki, sposób wytwarzania tych związków oraz ich zastosowanie - Google Patents

Pochodne fosforanowe (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu, kompozycje zawierające te związki, sposób wytwarzania tych związków oraz ich zastosowanie

Info

Publication number
PL204458B1
PL204458B1 PL350023A PL35002300A PL204458B1 PL 204458 B1 PL204458 B1 PL 204458B1 PL 350023 A PL350023 A PL 350023A PL 35002300 A PL35002300 A PL 35002300A PL 204458 B1 PL204458 B1 PL 204458B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
amino
methanol
cyclopentene
purin
cis
Prior art date
Application number
PL350023A
Other languages
English (en)
Other versions
PL350023A1 (en
Inventor
Susan Mary Daluge
Christopher Mcguigan
Original Assignee
Univ Cardiff
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9903090.0A external-priority patent/GB9903090D0/en
Application filed by Univ Cardiff filed Critical Univ Cardiff
Publication of PL350023A1 publication Critical patent/PL350023A1/xx
Publication of PL204458B1 publication Critical patent/PL204458B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/22—Amides of acids of phosphorus
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku są pochodne (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu i ich zastosowanie w lecznictwie.
Tło wynalazku
Retrowirusy stanowią podgrupę wirusów RNA, które w celu replikacji muszą w pierwszej kolejności „odwrotnie transkrybować w jego genomie RNA w DNA („konwencjonalnie określenie „transkrypcja oznacza syntezę RNA z DNA). Następnie, w postaci DNA, genom wirusa może być inkorporowany do genomu komórki żywiciela, wykorzystując mechanizm transkrypcyjno-translacyjny komórki żywiciela dla własnej replikacji. Włączony do komórki żywiciela, wirusowy DNA jest nierozdzielny z DNA ż ywiciela i w tym stanie wirus moż e trwa ć w cią gu cał ego ż ycia komórki.
Rodzaj retrowirusa, zwany ludzkim wirusem niedoboru odpornościowego (HIV) wyizolowano od pacjentów z AIDS (nabytym zespołem niedoboru odpornościowego) lub z objawami często poprzedzającymi AIDS. AIDS jest chorobą immunosupresyjną lub immunodestrukcyjną, która nadaje choremu skłonności do ulegania śmiertelnym i opornym zakażeniom. Charakterystyczne jest, że AIDS związany jest z postępującym wyczerpaniem komórek T, zwłaszcza podzbioru wspomagającowywołującego, posiadających marker powierzchniowy CD4. HIV jest cytopatyczny i wykazuje skłonność zakażania i rozkładu komórek T posiadających marker CD4 i obecnie uważa się, że HIV jest czynnikiem etiologicznym AIDS. Stany kliniczne, takie jak, zespół powiązany z AIDS (ARC), postępujące ogólne powiększenie węzłów chłonnych (PGL), nowotwór Kaposi'ego, plamica małopłytkowa, neurologiczne zespoły związane z AIDS, takie jak, związany z AIDS zespół otępienia, stwardnienie rozsiane lub tropikalny niedowład kończyn dolnych, oraz stany dodatnie w odniesieniu do przeciwciał anty-HIV i stany dodatnie HIV, obejmujące takie przypadki jak pacjenci bezobjawowi, są również stanami, w których można prowadzić odpowiednie leczenie przeciwwirusowe.
Inny wirus RNA, rozpoznany jako czynnik sprawczy wzrastających na świecie problemów zdrowotnych, jest wirusem zapalenia wątroby typu nie-A i nie-B. Przynajmniej 80% przypadków przewlekłego, potransfuzyjnego zapalenia wątroby typu nie-A i nie-B, powstało w wyniku zakażenia wirusem obecnie zidentyfikowanym jako wirus zapalenia wątroby typu C. Wirus ten prawdopodobnie winny jest wszystkim przypadkom potransfuzyjnego zapalenia wątroby, gdy w klinicznych warunkach wykonano badania na obecność wirusa zapalenia wątroby typu B. Około połowy przypadków ostrego zapalenia wątroby typu C rozwija się spontanicznie w okresie miesiąca, pozostałe stają się przewlekłe i w wielu, o ile nie we wszystkich przypadkach przewlekł ego aktywnego zapalenia wą troby wystę puje potencjalna groźba rozwoju marskości wątroby i raka wątrobowokomórkowego. Budowa genomu wirusa zapalenia wątroby typu C jest badana i wirus ten okazuje się być pojedynczym łańcuchem wirusowego RNA, podobnym do flawiwirusów.
Wirus zapalenia wątroby typu B (HBV) jest małym DNA zawierającym wirus, który zakaża ludzi. Jest przedstawicielem klasy podobnych wirusów, znanych jako hepadnawirusy, z których każdy selektywnie zakaża ssaki lub ptaki, takie jak, świstaki amerykańskie i kaczki. Ostatnie badania nad mechanizmem replikacji genomu hepadnawirusa wskazują na wagę odwrotnej transkryptazy pośredniego RNA, sugerując, że odwrotna transkryptaza jest logicznym terapeutycznym celem. HBV jest patogenem wirusowym o dużym znaczeniu na świecie. Wirus ten jest etiologicznie powiązany z pierwszym rakiem wątrobowokomórkowym i tym samym wywołuje 80% przypadków nowotworu wątroby na świecie. Kliniczne objawy zakażenia HBV obejmują ból głowy, gorączkę, złe samopoczucie, nudności, wymioty, brak łaknienia i bóle brzucha. Replikację wirusa zwykle kontroluje się metodami immunologicznymi, z wyleczeniem ludzi w czasie tygodni lub miesięcy, lecz zakażenie może być bardziej poważne i powodować przewlekłe choroby wątroby wymienione powyżej.
W opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki numer 4 916 224 przedstawiono nukleozydy 2',3'-didezoksy-2',3'-didehydrokarboksylowe i ich zastosowanie do zwalczania HIV. W światowym opisie patentowym numer WO 96/29336 ujawniono monofosforany analogów nukleozydowych do zwalczania HIV. Wang i jego współpracownicy (Bioorganic And Medicinal Chemistry Letters 8, strony 15851588, 1998) przedstawili syntezę L-karboksylo-2',3'-didehydro-2',3'-didezoksyadenozyny i jej zastosowanie do leczenia zakażeń HIV.
Obecnie stwierdzono, że pewne amidofosforany (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu są użyteczne w leczeniu zakażeń wirusami, zwłaszcza zapalenia wątroby typu B
PL 204 458 B1 i zakażeń retrowirusami, zwłaszcza HIV. Związki według niniejszego wynalazku wykazują takie właściwości farmakokinetyczne, które czynią je korzystnymi środkami terapeutycznymi.
Szczegółowy opis wynalazku
Przedmiotem niniejszego wynalazku są związki o wzorze
w którym 1
R1 oznacza atom wodoru; grupę fenylową; ewentualnie podstawioną jednym lub wieloma podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej grupę alkoksylową o 1-6 atomach węgla, grupę karboksyalkilową, grupę fenyloalkilową, w której grupa alkilowa jest grupą o 1-4 atomach węgla;
R2 i R3 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru lub grupę alkilową o 1-4 atomach węgla, cykloalkilową o 3-4 atomach węgla, fenylową, fenyloC1-C4alkilową, fenyloalkilowa może być podstawiona jednym lub wieloma podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej grupę alkilową o 1-4 atomach węgla, atom chlorowca, grupę hydroksylową, alkoksylową, aminową, aminoalkilową, aminodialkilową, tiolową, tioalkilową, heterocykliczną, karboksylową lub jej grupę estrową, grupę karboksyalkilową, grupę o wzorze
-CONHR6 i -CONR6R7, w których R6 i R7 posiadają znaczenia takie same lub różne i niezależnie od siebie oznaczają grupę alkilową o 1-8 atomach węgla; lub R2 i R3 łącznie tworzą pierścień 3-8-członowy;
8 9 8 8 9
R4 oznacza grupę o wzorze -OH, -NR8R9 lub -SR8, w których R8 i R9, posiadają znaczenia takie same lub różne i niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, grupę alkilową o 1-8 atomach węgla, cykloalkilową o 3-8 atomach węgla, alkenylową o 2-8 atomach węgla, cykloalkenylową o 5-8 atomach węgla, aryloalkilową, heteroarylową lub arylową o 6-14 atomach węgla, w których każda z grup takich jak, grupa alkilowa o 1-8 atomach węgla, cykloalkilowa o 3-8 atomach węgla, alkenylowa o 2-8 atomach węgla, cykloalkenylowa o 5-8 atomach węgla, aryloalkilowa, heteroarylowa lub arylowa o 6-14 atomach węgla może być ewentualnie podstawiona jednym lub wieloma podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę hydroksylową, alkoksylową, aminową, aminoalkilową, aminodialkilową, tiolową, tioalkilową, karboksylową lub jej grupę estrową, karboksyalkilową, grupę -CONHR6 i -CONR6R7, w których R6 i R7 posiadają znaczenia takie same lub różne i niezależnie od siebie oznaczają grupę alkilową o 1-8 atomach węgla, aryloalkilową, w której grupa alkilowa jest grupą o 1-8 atomach węgla lub grupę arylową o 6-14 atomach węgla;
R5 oznacza atom wodoru;
lub ich sole dopuszczone do stosowania w farmacji, oraz ich zastosowanie do leczenia zakażeń wirusowych.
Przedmiotem niniejszego wynalazku są także związki o wzorze (II)
w którym:
PL 204 458 B1 1
R1 oznacza atom wodoru; grupę arylową o 6-14 atomach węgla; lub heteroarylową, ewentualnie podstawioną jednym lub wieloma podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej grupę alkoksylową o 1-6 atomach węgla, nitrową, atom chlorowca, grupę aminową, hydroksylową i karboksylową;
R2 i R3 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, grupę alkilową o 1-6 atomach węgla, cykloalkilową o 3-8 atomach węgla, arylową o 6-14 atomach węgla lub aryloalkilową;
R4 oznacza grupę o wzorze -OR10, -NHR10 lub -SR10, w których R10 oznacza atom wodoru, grupę alkilową o 1-6 atomach węgla, cykloalkilową o 3-8 atomach węgla lub fenyloalkilową; lub grupę o wzorze NHR11, w którym R11 oznacza grupę alkilową o 1-6 atomach wę gla, aryloalkilową lub arylową o 6-14 atomach wę gla;
lub ich sole dopuszczone do stosowania w farmacji, oraz ich zastosowanie do leczenia zakażeń wirusowych.
Kolejnym przedmiotem niniejszego wynalazku jest związek o wzorze (III)
w którym R12 oznacza grupę o wzorze
w którym n oznacza liczbę 0, 1 lub 2 i w którym grupa R12 ewentualnie jest podstawiona grupą arylową o 6-14 atomach węgla.
Związki według niniejszego wynalazku obejmują diastereomery o różnej konfiguracji absolutnej na atomie fosforu. Diastereomery mogą występować jako pojedynczy izomer lub jako mieszanina diastereomerów.
Określenie „grupa alkilowa oznacza alifatyczną grupę węglowodorową, nasyconą, o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym o określonej lub nieokreślonej liczbie atomów węgla, korzystnie o 1 do około 10 atomach węgla, korzystniej o 1 do około 8 atomach węgla. Przykłady grup alkilowych obejmują, lecz nie wyłącznie, grupę metylową, etylową, n-propylową, izopropylową, n-butylową, izobutylową, Il rz.butylową, Ill rz.butylową, pentylową, izoamylową, n-heksylową i tym podobne.
Określenie „grupa alkenylowa, samo lub w połączeniu z innymi określeniami, oznacza alifatyczną grupę węglowodorową, mono- lub polinienasyconą, o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym o okreś lonej lub nieokreś lonej liczbie atomów wę gla, korzystnie o 2 do 10 atomach wę gla, korzystniej o 2-6 atomach węgla. Przykłady grup alkenylowych obejmują, lecz nie wyłącznie, grupę etenylową, propenylową, izopropenylową, n-butenylową, izobutenylową, pentenylową, heksenylową, heksadienylową i tym podobne.
Określenie „grupa alkoksylowa oznacza grupę eterowoalkilową, w której określenie „grupa alkilowa posiada powyżej podane znaczenia. Przykłady odpowiednich grup eterowoalkilowych obejmują, lecz nie wyłącznie, grupę metoksylową, etoksylową, n-propoksylową, izopropoksylową, n-butoksylową, izobutoksylową, Il rz.butoksylową, Ill rz.butoksylową i tym podobne, korzystnie oznacza grupę metoksylową.
Określenie „atom chlorowca oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu.
Określenie „grupa arylowa oznacza karbocykliczną grupę aromatyczną (taką jak, fenylowa lub naftylowa) zawierającą określoną ilość atomów węgla, korzystnie 6-14 atomów węgla, korzystniej 6-10 atomów węgla, ewentualnie podstawioną jednym lub wieloma podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej grupę alkoksylową (na przykład, metoksylową), nitrową, atom chlorowca (na przykład, chloru), grupę aminową, karboksylową i hydroksylową. Przykłady grup arylowych obejmują, lecz nie wyłącznie, grupę fenylową, naftylową, indenylową, indanylową, azulenylową, fluorenylową, antracenylową i tym podobne.
PL 204 458 B1
Określenie „grupa heterocykliczna samo lub w połączeniu z innymi określeniami oznacza trwały monocykliczny pierścień heterocykliczny o 3-7 atomach lub bicykliczny pierścień heterocykliczny o 8-11 atomach, zarówno nasycony jak i nienasycony i w przypadku pierścieni monocyklicznych mogą być one sprzężone z pierścieniem benzenowym. Każdy z pierścieni heterocyklicznych zawiera jeden lub więcej atomów węgla i od jednego do czterech heteroatomów, wybranych z grupy obejmującej atomy azotu, tlenu i siarki. Zgodnie z niniejszym opisem „określenie heteroatomy azotu i siarki obejmuje utlenione atomy azotu i siarki oraz czwartorzędowe postacie zasadowego atomu azotu. Grupa heterocykliczna może być przyłączona poprzez atom węgla lub poprzez heteroatom, dając trwałą budowę. Korzystne grupy heterocykliczne obejmują monocykliczne grupy heterocykliczne o 5-7 atomach i bicykliczne grupy heterocykliczne o 8-10 atomach. Przykłady takich grup obejmują grupę imidazolilową, imidazolinoilową, imidazolidynylową, chinolilową, izochinolilową, indolilową, indazolilową, indazolinolilową, perhydropirydazylową, pirydazylową, pirydylową, pirolilową, pirolinylową, pirolidynylową, pirazolilową, pirazynylową, chinoksolilową, piperydynylową, pirazylową, pirazolinylową, piperazynylową, pirymidynylową, pirydazynylową, morfolinylową, tiamorfolinylową, furylową, tienylową, triazolilową, tiazolilową, karbolinylową, tetrazolilową, tiazolidynylową, benzofuranoilową, sulfonową tiamorfolinylową, oksazolilową, benzoksazolilową, oksopiperydynylową, oksopirolidynylową, oksoazepinylową, azepinylową, izoksazolilową, izotiazolilową, furazanylową, tetrahydropiranylową, tetrahydrofuranylową, tiazolilową, tiadiazoilową, dioksolilową, dioksynylową, oksatiolilową, benzodioksolilową, ditiolilową, tiofenylową, tetrahydrotiofenylową, sulfolanylową, dioksanylową, dioksolanylową, tetrahydrofurodihydrofuranylową, tetrahydropiranodihydrofuranylową, dihydropiranylową, tetrahydrofurofuranylową i tetrahydropiranofuranylową.
Stosowane w niniejszym opisie określenie „pochodne dopuszczone do stosowania w farmacji oznacza jakąkolwiek dopuszczoną do stosowania w farmacji sól, ester, sól estru lub inną pochodną związku według niniejszego wynalazku, która po podaniu pacjentowi jest zdolna do przekształcenia (bezpośrednio lub niebezpośrednio) w związek według niniejszego wynalazku lub działa hamująco na powstawanie jego aktywnego metabolitu lub jego pozostałości. Szczególnie korzystne pochodne i proleki są, takimi związkami, które powodują zwiększoną biodostępność związków według niniejszego wynalazku, po podaniu ich ssakom (na przykład, lepiej absorbują się do krwi po podaniu doustnym) lub które zwiększają dostępność wyjściowych związków aktywnych do organów biologicznych (na przykład, do mózgu lub układu limfatycznego) w porównaniu z wyjściowymi związkami aktywnymi.
Związki o wzorze (I), (II) i (III) i ich pochodne dopuszczone do stosowania w farmacji, w niniejszym opisie określa się jako związki według wynalazku.
Korzystne związki o wzorach (I) i (II) przedstawiono w tablicy 1.
T a b l i c a 1
Przykład R1 R2 R3 R4 R5
1 2 3 4 5 6
2 Ph H Me OMe H
3 Ph H Me OEt H
4 Ph Me H OMe H
5 Ph H Me OCH2Ph H
PL 204 458 B1 cd. tabeli 1
1 2 3 4 5 6
6 Ph H CH2Ph OMe H
7 Ph H CH2Ph OEt H
8 H H CH2Ph OH H
9 Ph Me Me OMe H
10 Ph H CH2Ph(4-0-IIIrz.Bu) OMe H
11 Ph H Me O-izoPr H
12 Ph H Me O-III rz.Bu H
13 Ph H Me O-CH2-III rz.Bu H
14 Ph H Me och2—<] H
15 Ph H CH2CHMe2 OMe H
16 Ph H CH2Ph (4-OMe) OMe H
17 Ph CH2Ph H OMe H
18 Ph CH2CHMe2 H OMe H
19 Ph ch2- H H OMe H
20 Ph CH·»- 05 H H OMe H
21 Ph CHMe2 H OMe H
22 Ph CH2CO2Me H OMe H
23 Ph H R3/R5 = (CH2)3 OMe -
24 Ph H CH(Me)Et OMe H
25 Ph H n-Pr OMe H
26 Ph H CH2Ph O-izoPr H
27 Ph H CH2Ph O-IIIrz.Bu H
28 Ph H CH2Ph OCH2-IIIrz.Bu H
29 Ph H CH2Ph OCH2Ph H
30 (2-CO2Me) Ph H Me OMe H
31 4-PhCO-CH=CH)Ph H Me OMe H
32 Ph H H OMe H
33 Ph H izoPr OMe H
34 Ph H CH2CH2SMe OMe H
35 Ph Me Me OEt H
36 Ph Me Me O-izoPr H
37 Ph Me Me OCH2-IIIrz.Bu H
38 Ph _ R2/R3 = (CH2)4 OMe H
PL 204 458 B1 cd. tabeli 1
1 2 3 4 5 6
39 Ph _ R2/R3 = (CH2)5 OMe H
40 Ph H CH2CO2Me OMe H
41 (4-Cl)Ph H Me OMe H
42 Ph Me H NHMe H
Korzystnie związki według niniejszego wynalazku obejmują: O-[(fenylo)metoksy-L-alaninylo]amidofosforan (1R,cis)-4(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu;
O-[(fenylo)etoksy-L-alaninylo]amidofosforan (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu;
O-[(fenylo)metoksy-D-alaninylo]amidofosforan (1R,cis)-4(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu;
O-[(fenylo)benzyloksy-L-alaninylo]amidofosforan (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu;
O-[(fenylo)metoksy-L-fenyloalaninylo]amidofosforan (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu;
O-[(fenylo)etoksy-L-fenyloalaninylo]amidofosforan (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu;
disodowa sól O-(L-fenyloalaninylo)amidofosforanu (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu;
O-[(fenylo) metoksy-a,a-dimetyloglicynylo]amidofosforan (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu;
O-[(fenylo)metoksy-L-(O-IIIrz.butylotyrozynylo]amidofosforan (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu;
O-[(fenylo)izopropoksy-L-alaninylo]amidofosforan (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu;
O-[(fenylo)-Illrz.butoksy-L-alaninylo]amidofosforan (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu;
O-[(fenylo)(2,2-dimetylopropoksy-L-alaninylo)]amidofosforan (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu;
O-[(fenylo)cyklopropylometoksy-L-alaninylo]amidofosforan (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu;
O-[(fenylo)metoksy-L-leucynylo]amidofosforan (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu;
O-[(fenylo)metoksy-L-(O-metylotyrozynylo]amidofosforan (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu;
O-[(fenylo)metoksy-D-fenyloalaninylo]amidofosforan (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu;
O-[(fenylo)metoksy-D-leucynylo]amidofosforan (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu;
O-[(fenylo)metoksy-D-tryptofanylo]amidofosforan (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu;
O-[(fenylo)metoksy-D-tryptofanylo]amidofosforan (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu;
O-[(fenylo)metoksy-D-walinylo]amidofosforan (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu;
O-[(fenylo)dimetoksy-D-aspartylo]amidofosforan (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu;
O-[(fenylo)metoksy-L-prolinylo]amidofosforan (1R,cis)-4(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu;
O-[(fenylo)metoksy-L-izoleucynylo]amidofosforan (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu;
PL 204 458 B1
O-[(fenylo)metoksy-L-norwalinylo]amidofosforan (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu;
O-[(fenylo)izopropoksy-L-fenyloalaninylo]amidofosforan (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu;
O-[(fenylo)-Illrz.butoksy-L-fenyloalaninylo]amidofosforan (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu;
O-[(fenylo)-(2,2-dimetylopropoksy-L-fenyloalaninylo]amidofosforan (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu;
O-[(fenylo)benzyloksy-L-fenyloalaninylo]amidofosforan (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu;
O-[(2-karbometoksy)(fenylo)metoksy-L-alaninylo]amidofosforan (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu;
O-[4-(3-okso-3-fenylopropenylo)fenylometoksy-L-alaninylo]-amidofosforan (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu;
O-[(fenylo)metoksyglicynylo]amidofosforan (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu;
O-[(fenylo)metoksy-L-walinylo]amidofosforan (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu;
O-[(fenylo)metoksy-L-metionylo]amidofosforan (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu;
O-[(fenylo)etoksy-a,a-dimetyloglicynylo]amidofosforan (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu;
O-[(fenylo)izopropoksy-a,a-dimetyloglicynylo]amidofosforan (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu;
O-[fenylo-(2,2-dimetylopropoksy)-a,a-dimetyloglicynylo]amidofosforan (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu;
O-[(fenylo)metoksy-cyklopentanoglicynylo]amidofosforan (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu;
O-[(fenylo)metoksy-cykloheksanoglicynylo]amidofosforan (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu;
O-[(fenylo)dimetoksy-L-aspartylo]amidofosforan (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu;
O-[((4-chloro)fenylo)metoksy-L-alaninylo]amidofosforan (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu;
sól sodowa O-[L-(N-metylo)amino)alaninylo]amidofosforanu (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9 -ylo)-2-cyklopenten-1-metanolu;
i ich pochodne dopuszczone do stosowania w farmacji.
Zgodnie z korzystnym aspektem niniejszego wynalazku, jego przedmiotem jest związek o wzorze (II), w którym R1 oznacza atom wodoru lub grupę fenylową, R2 oznacza grupę alkilową o 1-6 atomach węgla lub grupę fenyloalkilową, R3 oznacza atom wodoru, grupę alkilową o 1-6 atomach węgla lub grupę aryloalkilową, oraz R4 oznacza grupę o wzorze -OR10, w której R10 oznacza grupę alkilową o 1-6 atomach węgla lub cykloalkilową o 3-8 atomach węgla.
Korzystnie, w związku o wzorze (II), R1 oznacza grupę fenylową, R2 oznacza grupę metylową, R3 oznacza atom wodoru, oraz R4 oznacza grupę o wzorze -OR10, w której R10 oznacza grupę metylową lub etylową.
Korzystnie w związku o wzorze (II), R1 oznacza atom wodoru. Korzystnie w związku o wzorze (II), R1 oznacza grupę fenylową.
Korzystnie związkiem o wzorze (II), jest O-[(fenylo)etoksy-L-alaninylo]fosforan (1R,4S)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu lub jego pochodną dopuszczoną do stosowania w farmacji.
Zgodnie z innym aspektem niniejszego wynalazku jego przedmiotem są związki o wzorze (I) i (II), w których R2 i R3 nie oznaczają atomów wodoru.
Gdy R2 i R3 posiadają różne znaczenia, korzystną jest naturalnie występująca w aminokwasach L-konfiguracja.
Korzystniejsze związki według niniejszego wynalazku obejmują:
O-[(fenylo)metoksy-L-alaninylo]amidofosforan (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu;
PL 204 458 B1
O-[(fenylo)etoksy-L-alaninylo]amidofosforan (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu;
O-[(fenylo)metoksy-D-alaninylo]amidofosforan (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu;
O-[(fenylo)benzyloksy-L-alaninylo]amidofosforan (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu;
O-[(fenylo)metoksy-L-fenyloalaninylo]amidofosforan (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu;
O-[(fenylo)etoksy-L-fenyloalaninylo]amidofosforan (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu;
sól disodowa O-(L-fenyloalaninylo)amidofosforanu (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenten-1-metanolu;
O-[(fenylo)metoksy-a,a-dimetyloglicynylo]amidofosforan (1 R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenten-1-metanolu;
i ich pochodne dopuszczone do stosowania w farmacji.
Sole związków według wynalazku dopuszczone do stosowania w farmacji obejmują sole zasadowej i kwasowej części cząsteczki. Sole zasadowej części cząsteczki można wytwarzać za pomocą reakcji z organicznymi kwasami karboksylowymi, takimi jak, kwas octowy, mlekowy, winowy, jabłkowy, 2-hydroksyetanosulfonowy, laktozowy i bursztynowy, organicznymi kwasami sulfonowymi, takimi jak, metanosulfonowy, etanosulfonowy, benzenosulfonowy i p-toluenosulfonowy i kwasami nieorganicznymi, takimi jak, chlorowodorowy, siarkowy, fosforowy i sulfaminowy. Sole z kwasową częścią cząsteczki można wytwarzać za pomocą reakcji z odpowiednią zasadą, taką jak metalu alkalicznego (na przykład sodowa), metalu ziem alkalicznych (Przykładowo, magnezowa, wapniowa), amoniowa i z solami amoniowymi.
Korzystne estry związków według wynalazku mogą być pochodnymi niezależnie wybranymi z grupy obejmującej: (1) estry kwasu karboksylowego uzyskane w wyniku estryfikacji grup hydroksylowych, w których niekarbonylowa część kwasu karboksylowego w ugrupowaniu estrowym wybrana jest z grup alkilowych o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym (na przykład, oznacza grupę acetylową, n-propylową, Illrz.butylową lub n-butylową), alkoksyalkilowych (na przykład, oznacza grupę metoksymetylową), aryloalkilowych (na przykład, oznacza grupę benzylową), aryloksyalkilowych (na przykład, oznacza grupę fenoksymetylową), arylowych (na przykład, oznacza grupę fenylową, ewentualnie podstawioną, na przykład, atomem chlorowca, grupą alkilową o 1-4 atomach węgla lub alkoksylową o 1-4 atomach węgla lub aminową); (2) estry sulfonianowe, takie jak, alkilo- lub aryloalkilosulfonylowe (na przykład, metanosulfonylowy); (3) estry aminokwasów (na przykład, L-walilowy lub L-izoleucylowy); (4) estry fosfonianowe i (5) estry mono-, di- lub trifosforanowe. Estry fosforanowe można dalej estryfikować, na przykład, alkoholem o 1-20 atomach węgla lub reaktywną jego pochodną lub za pomocą 2,3-di (C6-24) acylogliceryny.
W takich estrach, o ile nie podaje się inaczej, jakakolwiek grupa alkilowa korzystnie zawiera od 1 do 18 atomów węgla, zwłaszcza od 1 do 6 atomów węgla, korzystniej od 1 do 4 atomów węgla. Jakakolwiek grupa cykloalkilowa obecna w takich grupach estrowych korzystnie zawiera od 3 do 6 atomów węgla. Jakakolwiek grupa arylowa obecna w takich grupach estrowych korzystnie zawiera grupę fenylową.
Estry karboksylanowe obejmują estry alkilowe, cykloalkilowe, aryloalkilowe i arylowe.
Związki o wzorze (I) i (II) można wytwarzać zmodyfikowanymi sposobami opisanymi w Biochem. Biophys. Res. Commun. 225: 363-369, 1997.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest ponadto sposób wytwarzania związku o wzorze (I), obejmujący reakcję związku o wzorze (IV)
NHOH (IV) ze związkiem o wzorze (VI)
PL 204 458 B1 ο
II i σ-— c=o i4 (VI) w którym, podstawniki R1 - R5 posiadają znaczenia powyżej podane dla wzoru (I).
Reakcję można przeprowadzać w pirydynie, mieszaninie pirydyny i tetrahydrofuranu lub w acetonitrylu w obecności chlorku IIIrz.-butylomagnezowego (Balzarini i jego współpracownicy, Biochem. Biophys. Res. Comm. 225: 363-369 (1996). Pośredni chlorofosforan, o wzorze (VI), można wytwarzać sposobem przedstawionym w światowym opisie patentowym numer WO 96/29336, włączonym do niniejszego opisu jako odnośnik; McGuigan i jego współpracownicy, J. Med. Chem., 1996, 39, 17481753; i McGuigan i jego współpracownicy, Antiviral Res. 1997, 35, 195-204.
Związki o wzorze (IV) można wytwarzać zgodnie z przykładem 1 lub jakimkolwiek sposobem znanym w tej dziedzinie.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest ponadto sposób wytwarzania związku o wzorze (II), który obejmuje reakcję związku o wzorze (IV)
Reakcję można przeprowadzać w pirydynie, mieszaninie pirydyny i tetrahydrofuranu lub w acetonitrylu w obecności chlorku IIIrz.-butylo-magnezowego (Balzarini i jego współpracownicy, Biochem. Biophys. Res. Comm. 225: 363-369 (1996). Pośrednie chlorofosforany, o wzorze (V), można wytwarzać sposobem przedstawionym w światowym opisie patentowym numer WO 96/29336, włączonym do niniejszego opisu jako odnośnik; McGuigan i jego współpracownicy, J. Med. Chem., 1996, 39, 1748-1753; i McGuigan i jego współpracownicy, Antiviral Res., 1997, 35, 195-204.
0-monofosforanowe związki o wzorze (III) można wytwarzać za pomocą działania związku o wzorze (IV) z odpowiednim środkiem fosforylującym, na przykład, chlorkiem fosforylu sposobem opisanym przez M. Yoshikawa, T. Kato i T. Takenishi, Bulletin Chem. Soc. Japan, 1969, 42, 3505. Odpowiednie 0-di- i 0-trifosforany można wytwarzać sposobem opisanym przez N. C. Mishra i A. D. Brooma, w J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1991, 1276 lub sposobami opisanymi w Nucleotide Analogs K.H. Sheit'a, John Wiley and Sons, New York 1980, strony 211-215, i D. E Hoard'a i D. G. Ott'a w J. Amer. Chem. Soc. 1965, 87, 1785.
Związki o wzorze (III) można również wytwarzać jakimikolwiek metodami znanymi w tej dziedzinie.
PL 204 458 B1
Rozdzielanie izomerów można przeprowadzać sposobami znanymi w tej dziedzinie, na przykład, za pomocą wysoko-ciśnieniowej chromatografii cieczowej przy użyciu kolumn chiralnych, zwłaszcza przy użyciu ciekłego dwutlenku węgla jako fazy ruchomej lub za pomocą krystalizacji soli z chiralnymi kwasami i zasadami.
Izomery fosforanowe można rozdzielać za pomocą nadkrytycznej chromatografii cieczowej przy użyciu kolumny Chiralpak AS, stosując jako eluent 25% roztwór metanolu w dwutlenku węgla, przy szybkości przepływu 2 ml/minutę, w temperaturze 40°C i pod ciśnieniem 20,7 MPa (3000 psi).
Zgodnie z jednym aspektem niniejszego wynalazku związki według niniejszego wynalazku stosuje się w lecznictwie, zwłaszcza do leczenia lub zapobiegania zakażeniom retrowirusem i zakażeniom wirusem zapalenia wątroby typu B.
Zgodnie z kolejnym aspektem niniejszego wynalazku, związki według niniejszego wynalazku stosuje się do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia lub zapobiegania zakażeniom wirusowym, zwłaszcza do leczenia lub zapobiegania zakażeniom retrowirusem, na przykład, zakażeniom HIV i zakażeniom wirusem zapalenia wątroby typu B.
Przykłady zakażeń retrowirusem, które można leczyć lub którym można zapobiegać sposobem według niniejszego wynalazku obejmują retrowirusowe zakażenia u ludzi, takie jak, ludzkim wirusem niedoboru odpornościowego (HIV), HIV-1, HIV-2 i ludzkim wirusem limfotropicznym komórek T (HTLV), na przykład, zakażenia HTLV-I lub HTLV-II. Związki według wynalazku są szczególnie użyteczne w leczeniu AIDS i powiązanych z nim stanów, takich jak, zespół powiązany z AIDS (ARC), postępujące ogólne powiększenie węzłów chłonnych (PGL), nowotwór Kaposi'ego, plamica małopłytkowa, neurologiczne zespoły związane z AIDS, takie jak, związany z AIDS zespół otępienia, stwardnienie rozsiane lub tropikalny niedowład kończyn dolnych, oraz stany dodatnie w odniesieniu do przeciwciał anty-HIV i stany dodatnie HIV.
Związki według wynalazku są szczególnie przydatne w leczeniu bezobjawowych zakażeń lub chorób u ludzi wywołanych przez lub towarzyszących ludzkim retrowirusom.
Związki według wynalazku można stosować w kombinacji z innymi środkami terapeutycznymi przeznaczonymi do leczenia powyższych zakażeń i stanów chorobowych. Inne środki terapeutyczne mogą obejmować środki skuteczne w leczeniu zakażeń wirusowych lub powiązanych z nimi stanów chorobowych, takie jak, inhibitory odwrotnej transkryptazy, na przykład, zydowudyna lub abakawir; (1-alfa, 2-beta, 3-alfa)-9-[2,3-bis(hydroksymetylo)cyklobutylo]guanina [(-)BHCG, SQ-34514]; oksetanocyna-G (3,4-bis-(hydroksymetylo)-2-oksetanozylo]-guanina); acykliczne nukleozydy (na przykład, acyklowir, walacyklowir, famcyklowir, gancyklowir, pencyklowir); acykliczne nukleozydofosfoniany (na przykład, (S)-1-(3-hydroksy-2-fosfonylo-metoksypropylo)cytozyna (HPMPC) lub PMEA lub PMPA; inhibitory reduktazy rybonukleotydowej, takie jak, hydroksymocznik, 5-[(2-chloroanilino)tiokarbonylo)-tiokarbonohydrazon 2-acetylopirydyny; inne 2',3'-didezoksynukleozydy, takie jak, 2',3'-didezoksycytydyna, 2',3'-didezoksyadenozyna, 2',3'-didezoksyinozyna, 3'-dezoksy-2',3'-didehydrotymidyna (d4T); inhibitory proteazy, takie jak, sakwinawir, indinawir, ritonawir, nelfinawir, amprenawir; oksatiolanowe analogi nukleozydowe, takie jak, lamiwudyna, cis-1-(2-(hydroksymetylo)-1,3-oksatiolan-5-ylo)-5-fluorocytozyna (FTC): 3'-dezoksy-3'-fluorotymidyna, 5-chloro-2',3'-didezoksy-3'-fluorourydyna, rybawirydyna, 9-[4-hydroksy-2-(hydroksymetylo)but-1-ylo]-guanina (H2G); inhibitory tat, takie jak, 7-chloro-5-(2-pirylo)-3H-1,4-benzodiazepin-2-(H)on (Ro5-3335), 7-chloro-1,3-dihydro-5-(1H-pirol-2-ilo)-3H-1,4-benzodiazepino-2-amina (Ro24-7429); interferony, takie jak, α-interferon; inhibitory wydzielania przez nerki, takie jak, probenecid; inhibitory przenoszenia nukleozydów, takie jak, dipirydamol; pentoksyfilina, N-acetylocysteina (NAC), procysteina, α-trychosantyna, kwas fosfonomrówkowy, jak również immunomodulatory, takie jak, interleukina II lub tymozyna, czynniki stymulujące kolonie makrofagów granulocytowych, erytropojetyna, rozpuszczalne CD4 i ich pochodne uzyskane w wyniku prowadzenia procesów inżynierii genetycznej; lub nie-nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTI), takie jak, newirapina (Bl-RG-587), lowiryd (α-APA) i delawurydyna (BHAP), oraz kwas fosfonomrówkowy i 1,4-dihydro-2H-3,1-benzoksazyn-2-onowe NNRTI, takie jak, (-)-6-chloro-4-cyklopropyloetinylo-4-trifluorometylo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoksazyn-2-on (L-743 726 lub DMP-266), chinoksalinowe NNRTI, takie jak, (2S)-7-fluoro-3,4-dihydro-2-etylo-3-okso-1(2H)-chinoksalinokarboksylan izopropylu (HBY1293). Składniki takich kombinacji terapeutycznych można podawać jednocześnie, w oddzielnych lub w połączonych formulacjach lub w różnych czasach, na przykład, kolejno tak aby uzyskać połączone działanie.
Zgodnie z innym aspektem, przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania związku o wzorze (III), w którym R12 i n posiadają powyżej podane znaczenia, w komórkach za pomocą poddania tych komó12
PL 204 458 B1 rek działaniu związku o wzorze (I) lub (II) jaki określono powyżej. Komórki poddawane działaniu mogą być w organizmie ludzkim lub poza organizmem, na przykład, w hodowli.
Związki według wynalazku, określane w niniejszym opisie również jako składnik aktywny, można podawać w celach leczniczych jakąkolwiek odpowiednią drogą, obejmując podawanie doustnie, doodbytniczo, donosowo, miejscowo (obejmując podawanie podpoliczkowo i podjęzykowo), dopochwowo i pozajelitowo (obejmując podawanie podskórnie, domięśniowo, dożylnie i doskórnie). Zrozumiałym jest, że korzystną drogę wybiera się w zależności od stanu i wieku pacjenta, rodzaju zakażenia i wybranego składnika aktywnego.
Konieczne ilości składnika aktywnego będą zależały od wielu czynników obejmujących stan rozwoju choroby i warunków pacjenta i będą określone przez prowadzącego lekarza lub lekarza weterynarii. Zwykle, dla każdego z tych zastosowań i wskazań, odpowiednie dawki skuteczne związku o wzorze (I), będą w zakresie od 0,01 do 200 mg na kilogram wagi ciała pacjenta na dobę, korzystnie w zakresie od 1 do 100 mg na kilogram wagi ciała na dobę.
Pożądane dawki korzystnie podaje się jako jedną, dwie, trzy lub cztery lub więcej dawek podzielonych podawanych w odpowiednich odstępach czasowych w czasie doby. Takie dawki podzielone można podawać w postaci dawek jednostkowych, na przykład, zawierających około 0,5 do 2000 mg, korzystnie około 5, 25, 50, 150, 200 lub 250 mg składnika aktywnego w dawce jednostkowej.
Jeśli jest to możliwe, składnik aktywny podaje się sam lecz korzystnie podaje się go w kompozycji farmaceutycznej. Zgodnie z kolejnym aspektem, przedmiotem wynalazku są kompozycje farmaceutyczne zawierające związek o wzorze (I), (II) lub (III) lub ich pochodne dopuszczone do stosowania w farmacji i ich nośnik dopuszczony do stosowania w farmacji.
Kompozycje według niniejszego wynalazku zawierają przynajmniej jeden składnik aktywny, taki jak określono powyżej, łącznie z jednym lub wieloma ich nośnikami dopuszczonymi do stosowania w farmacji i ewentualnie innymi środkami terapeutycznymi. Każdy z nośników musi być „dopuszczony do stosowania w sensie bycia kompatybilnym z innymi składnikami kompozycji i nie może wykazywać szkodliwego działania w odniesieniu do pacjenta. Kompozycje obejmują postacie odpowiednie do podawania doustnie, doodbytniczo, donosowo, miejscowo (obejmując podawanie podpoliczkowe i podjęzykowe), dopochwowo lub pozajelitowo (obejmując podawanie podskórnie, domięśniowo, dożylnie i doskórnie).
Kompozycje zwykle przygotowuje się w postaci dawki jednostkowej jakimkolwiek sposobem dobrze znanym w farmacji. Takie sposoby obejmują etap mieszania składnika aktywnego z nośnikiem, który składa się z jednego lub wielu składników pomocniczych. Zwykle, kompozycje wytwarza się za pomocą jednorodnego i dokładnego zmieszania składnika aktywnego z nośnikami ciekłymi lub z dokładnie rozdrobnionymi nośnikami stałymi lub z obydwoma postaciami nośników i następnie jeśli jest to konieczne, odpowiedniego ukształtowania produktu.
Kompozycje według niniejszego wynalazku odpowiednie do podawania doustnie można wytwarzać w postaci podzielonych jednostek, takich jak, kapsułki, opłatki, saszetki z granulkami lub tabletki (takie jak, tabletki przeznaczone do łykania, zawieszania lub żucia), z których każda zawiera wstępnie określoną ilość składnika aktywnego; jako proszek lub granulki; jako roztwór lub zawiesina w cieczy wodnej lub niewodnej; lub jako ciekła emulsja typu olej w wodzie lub ciekła emulsja typu woda w oleju. Składnik aktywny można podawać również w postaci wlewki, powidełka lub pasty.
Tabletki można wytłaczać lub wytapiać ewentualnie z jednym lub z wieloma składnikami pomocniczymi. Tabletki wytłaczane można wytwarzać za pomocą wytłaczania w odpowiednim urządzeniu, ze składnika aktywnego w postaci wolno płynącej, takiej jak, proszek lub granulki, ewentualnie zmieszanego ze środkiem wiążącym, poślizgowym, rozcieńczalnikiem obojętnym, środkiem konserwującym, środkiem powierzchniowo czynnym lub środkiem zawieszającym. Tabletki wytapiane można wytwarzać w odpowiednim urządzeniu do wytapiania z mieszaniny sproszkowanego związku zwilżonego obojętnym rozcieńczalnikiem ciekłym. Tabletki mogą być ewentualnie powlekane lub nacinane, przygotowane do powolnego lub kontrolowanego uwalniania składnika aktywnego. Tabletki mogą być powlekane powłoczką umożliwiającą jelitowe uwalnianie.
Kompozycje odpowiednie do podawania miejscowo do ust obejmują tabletki romboidalne zawierające składnik aktywny w podstawie aromatyzowanej, zwykle zawierającej cukier i gumę akacjową lub tragakantową; pastylki zawierające składnik aktywny w obojętnej podstawie, takiej jak, żelatyna i gliceryna, lub cukier i guma akacjowa; oraz płyn do płukania ust zawierający składnik aktywny w odpowiednim nośniku ciekłym.
PL 204 458 B1
Kompozycje do podawania doodbytniczo można wytwarzać jako czopki z odpowiednią podstawą, zawierającą, na przykład, masło kakaowe lub salicylan.
Kompozycje odpowiednie do podawania dopochwowo można wytwarzać jako pessarium, tampony, kremy, żele, pasty, pianki lub preparaty do rozpylania zawierające wraz ze składnikiem aktywnym znane w tej dziedzinie nośniki.
Kompozycje do podawania pozajelitowo obejmują wodne i niewodne, izotoniczne, jałowe roztwory do iniekcji, które mogą zawierać antyutleniacze, bufory, bakteriostatyki i środki rozpuszczające, które ułatwiają przygotowanie wodnych i niewodnych jałowych zawiesin, zawierających środki zawieszające i zagęszczające. Kompozycje można wytwarzać w dawkach jednostkowych lub wielokrotnych w zamkniętych pojemnikach, na przykład, ampułkach i fiolkach, oraz można przechowywać w postaci liofilizowanej, w warunkach wymagających tylko dodania jałowego nośnika ciekłego, na przykład, wody do iniekcji, bezpośrednio przed zastosowaniem. Roztwory i zawiesiny do iniekcji można przygotować bezpośrednio przed podaniem z jałowych proszków, granulek i tabletek sposobem uprzednio opisanym.
Składnik aktywny można także stosować w kompozycji zawierającej cząstki składnika aktywnego o mikrometrowych lub nanometrowych wielkościach ziaren.
Korzystnie dawki jednostkowe kompozycji są takie, że zawierają składnik aktywny w dawce dobowej lub w dawce podzielonej dawki dobowej (taką jak opisana powyżej) lub jej odpowiednią część.
Zrozumiałym jest, że poza składnikami wymienionymi powyżej kompozycja według niniejszego wynalazku może zawierać inne środki konwencjonalnie stosowane w tej dziedzinie, w zależności od typu formulacji, na przykład, kompozycje do podawania doustnie mogą zawierać środki smakowozapachowe lub środki maskujące przykry smak.
Zgodnie z kolejnym aspektem wynalazku jego przedmiotem są farmaceutyki przeznaczone do leczenia pacjentów z zakażeniami wirusowymi. Takie farmaceutyki obejmują jeden lub wiele dawek doustnych związku o wzorze (I), (II) lub (III) i mogą obejmować jeden lub wiele dodatkowych środków terapeutycznych. W celu zilustrowania, farmaceutyk według wynalazku może zawierać jedną lub wiele tabletek, kapsułek, opłatków, kapsułek żelowych lub formulacji ciekłych zawierających związek o wzorze (I) i jedną lub wiele tabletek, kapsułek, opłatków, kapsułek żelowych lub formulacji ciekłych zawierających związek o wzorze (I) w dawkach w zakresie opisanym powyżej. Farmaceutyk może zawierać dołączoną informację o dozowaniu i środkach do podawania równoczesnego.
Następujące przykłady zamieszcza się tylko w celu zilustrowania i nie mają one na celu ograniczania zakresu wynalazku w jakikolwiek sposób.
P r z y k ł a d 1 (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanol (a) (1S,4R)-3-okso-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-2-karboksylan Illrz.butylu (+)-2-Azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-on (Chiroscience, Cambridge, England; 54,565 g, 0,500 mola) rozpuszcza się w bezwodnym tetrahydrofuranie (350 ml). W czasie mieszania dodaje się węglan di-IIIrz.butylu (Aldrich, 114,87 g, 0,510 mola, 97%) i 4-dimetyloaminopirydyny (Aldrich, 600 mg). Otrzymany roztwór miesza się w temperaturze otoczenia w czasie 2 godzin. Rozpuszczalnik odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałe ciało stałe o barwie pomarańczowej krystalizuje się z mieszaniny toluenu i heksanu uzyskując związek tytułowy w postaci kryształów o barwie białej (95,72 g, 91%), temperatura topnienia 85-86°C; 1H-NMR (CDCl3) δ 1,50 (s, 9H), 2,24 (app AB q, J = 8,4 Hz, 2H), 3,39 (szerokie s, 1H), 4,96 (m, 1H), 6,66 (m, 1H), 6,89 (m, 1H).
Analiza elementarna: dla wzoru C11H15NO3: obliczono C 63,14; H 7,21; N 6,69; znaleziono C 63,20; H 7,26; N 6,65.
(b) (1S,cis)-N-[4-(hydroksymetylo)-2-cyklopenten-1-ylo]karbaminian Illrz.butylu
Roztwór (1S,4R)-3-okso-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-2-karboksylanu Illrz.butylu (uzyskanego według części a tego przykładu, 95,50 g, 0,456 mola) w tetrahydrofuranie (500 ml) i wodzie (50 ml) w czasie 10 minut dodaje się do silnie mieszanego roztworu borowodorku sodu (Aldrich, 21,96 g, 0,580 mola, 99%) w wodzie (100 ml). Temperaturę utrzymuje się poniżej 35°C. Po czasie 2 godzin, roztwór oziębia się do temperatury niższej niż 25°C i w czasie 10 minut dodaje stężony kwas solny (50 ml). Następnie dodaje się wodę (100 ml) w celu rozpuszczenia ciała stałego i ekstrahuje toluenem (4 x 300 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemywa się mieszaniną 9:1 nasyconego siarczanu sodu i nasyconego węglanu sodu (200 ml), po czym suszy (siarczan sodu). Rozpuszczalniki odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując bezbarwny syrop, który krystalizuje w czasie mieszania z heksanami (200 ml), dając związek tytułowy w postaci proszku o barwie białej (87,16 g, 90%), temperatura topnienia 72-73°C; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 6,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,80 i 5,60 (dwa
PL 204 458 B1 m, 2H), 4,58 (t, J = 5,25 Hz, 2H), 4,45 (m, 1H), 3,35 (m nakładająca się woda), 2,60 (m, 1H ), 2,30 (m, 1H), 1,38 (s, 9H), 1,20 (m, 1H); [α] 58920 +2,80° (c 5,0, metanol).
Analiza elementarna: dla wzoru C11H19NO3: obliczono - C, 61,95; H, 8,98; N, 6,57; znaleziono C, 61,87; H, 8,97; N, 6,55.
(c) Chlorowodorek (1R, cis)-4-amino-2-cyklopenteno-1-metanolu (1S,cis)-N-[4-(hydroksymetylo)-2-cyklopenten-1-ylo]-karbaminianu Illrz.butylu (część b z tego
Przykładu, 10,66 g, 50,0 mmol) ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w absolutnym etanolu (25 ml) ze stężonym kwasem solym (5,0 ml, 60 milirównoważników) w czasie 2,5 godzin. Odparowuje się części lotne i uzyskuje związek tytułowy w postaci ciała stałego o barwie białej; widmo masowe (ES): 114 (M+1);
1H-NMR (DMSO-d6) δ 7,9 (m, 3H), 6,03 i 5,75 (dwa m, 2H), 4,11 (m, 1H), 3,41 (d, J = 5,4 Hz,. 2H), 2,8 (m, 1 H), 2,36 (m, 1 H), 1,4 (m, 1H). Osad ten stosowano bezpośrednio w następnym Przykładzie.
(d) (1R,cis)-4-[(5-amino-6-chloro-4-pirymidynylo)amino]-2-cyklopenteno-1-metanol
Roztwór chlorowodorku (+)-(1R,cis)-4-amino-2-cyklopenteno-1-metanolu (po odblokowaniu 10,66 g, 50,0 milimoli (+)-(1S,cis)-N-[4-(hydroksymetylo)-2-cyklopenten-1-ylo]-karbaminianu Illrz.butylu sposobem opisanym w części c tego przykładu), 5-amino-4,6-dichloropirymidyny (Aldrich, 16,40 g, 0,100 mola) i trietyloaminy (15,2 g, 0,150 mola) w 1-butanolu (25 ml) ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod azotem w czasie 18 godzin. Roztwór oziębia się i dodaje 1 normalny roztwór wodorotlenku sodu (100 ml). Części lotne odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałe ciało stałe poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym. Związek tytułowy eluuje się mieszaniną 5% metanolu w chloroformie i uzyskuje w postaci szklistego produktu o barwie bladożółtej (10,8 g). Po krystalizacji próbki z octanu etylu uzyskuje się związek tytułowy w postaci igieł o barwie białej, temperaturze topnienia 144 - 146°C; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7,75 (s, 1H), 6,76 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,93 i 5,82 (dwa m, 2H), 5,11 (m, 3H), 4,66 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 3,40 (szerokie t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,75 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 1,38 (m, 1H).
Analiza elementarna: dla wzoru C10H13N4ClO: obliczono C, 49,90; H, 5,44; N, 23,28: znaleziono - C, 49,92; H, 5,57; N, 23,10.
(e) (1R,cis)-4-(6-chloro-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanol (1R,cis)-4-[(5-amino-6-chloro-4-pirymidynylo)amino]-2-cyklopenteno-1-metanol (z części d tego przykładu, 9,63 g, 40,0 milimola), ortomrówczan trietylu (150 ml) i stężony kwas solny (14 ml) miesza się w czasie 3 godzin. Części lotne odparowuje się i pozostałe ciało stałe miesza z chloroformem (300 ml) i nasyconym wodnym roztworem węglanu sodowego (100 ml). Warstwę wodną ekstrahuje się chloroformem (2 x 100 ml). Połączone warstwy chloroformowe suszy się (siarczan sodu). Części lotne odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałe szkliste ciało o barwie żółtej poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym. Eluowanie octanem etylu pozwala uzyskać związek tytułowy w postaci igieł o barwie białej (7,45 g, 74%), temperatura topnienia 121-124°C: 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8,81 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 6,24 i 6,21 (dwa m, 2H), 5,75 (m, 1H), 4,75 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 3,34 (m, 2H), 2,95 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 1,75 (m, 1H).
Analiza elementarna: dla wzoru C11H13N4ClO obliczono - C, 52,70; H, 4,42; N, 22,35; Cl, 14,14: znaleziono - C, 52,81; H, 4,46; N, 22,31; 14,22.
(f) (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanol (1R,cis)-4-(6-chloro-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanol (z części e tego przykładu, 2,00 g,
7,98 milimoli) miesza się w ciekłym amoniaku (50 ml) w naczyniu Parr'a w temperaturze 25°C w czasie 18 godzin. Odparowuje się lotne składniki i pozostałość krystalizuje z mieszaniny metanolu i acetonitrylu, uzyskując związek tytułowy w postaci kryształów o barwie białej (1,61 g, 87%), temperatura topnienia 195 - 200°C: 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8,15 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,21 szeroki s, 2H), 6,15 i 5,95 (dwa m, 2H), 5,61 (m, 1H), 4,76 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 3,48 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,92 (m, 1H), 2,71 (m, 1H), 1,67 (m, 1H); [α] 58920 + 4,5° (c 0,5, metanol).
Analiza elementarna: dla wzoru C11H11N5O: obliczono - C, 57,13; H, 5,67; N, 30,28; znaleziono - C, 57,25; H, 5,67; N, 30,33.
P r z y k ł a d 2
O-[(fenylo)metoksy-L-alaninylo]amidofosforan (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanol (część f z przykładu 1, 925 mg, 4,00 milimoli) miesza się w bezwodnej pirydynie (100 ml) i dodaje chlorek Illrz.butylo-magnezowy (Aldrich, 1 molowy roztwór w tetrahydrofuranie, 4,3 ml). Po czasie 15 minut, dodaje się roztwór [metoksy-LPL 204 458 B1
-alaninylo)chlorofosforanu fenylu (uzyskanego sposobem opisanym przez C. McGuigan i jego współpracowników, J. Med. Chem. 1993, 36: 1048-1052) (2,22 g, 8,00 milimoli) w tetrahydrofuranie (10 ml). Po czasie 24 godzin, dodaje się dodatkowo chlorek Illrz.butylomagnezowy (4,4 ml) i roztwór metoksyL-alaninylo)chlorofosforanu fenylu (2,22 g), po czym mieszanie kontynuuje w czasie dodatkowych 24 godzin. Części lotne odparowuje się i uzyskuje pozostałe ciało stałe w postaci gumy, które miesza się z chloroformem (200 ml) i wodą 50 ml). Warstwę chloroformową suszy się (siarczan sodu) i zatęża uzyskując bezbarwne ciało szkliste. Produkt ten poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym. Związek tytułowy eluuje się mieszaniną 5% metanolu w chloroformie.
Po odparowaniu metanolu uzyskuje się związek tytułowy w postaci piany o barwie białej (1,02 g, 54%); metodą wysokorozdzielczej chromatografii masowej oznaczono masę cząsteczką: dla wzoru C21H26N6O5P (M+H)+ m/z - obliczono 473, 1702, znaleziono 473, 1707; 1H-NMR (CDCl3) δ 8,39 (s, 1H), 8,04 i 7,99 (dwa s, 1H), 7,2 (m, 5H), 6,50 (m, 1H), 6,2 (m, 1H), 6,0 (m, 1H), 5,79 (m, 1H), 4,3-3,95 (m, 3H), 3,74 i 3,71 (dwa s, 3H), 3,25 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 1,38 i 1,37 (dwa d, każdy J = 7,0 Hz, 3H); 31P-NMR (CDCl3): 3,12, 2,80.
Analiza elementarna: dla wzoru C21H25N6O5P x 0,19 CH3OH x 0,35 H2O: obliczono - C, 52,49; H, 5,50; N, 17,73/ znaleziono - C, 52,51; H, 5,49; N, 17,35.
P r z y k ł a d 3
0-[(fenylo)etoksy-L-alaninylo]amidofosforan (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu
Sposobem podobnym do opisanego w przykładzie 2, (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanol (część f w przykładzie 1) poddaje się reakcji z (etoksy-L-alaninylo)chlorofosforanem fenylu (uzyskanego sposobem opisanym przez C. McGuigan i jego współpracowników, J. Med. Chem. 1993, 36: 1048-1052). Związek tytułowy eluuje się mieszaniną 5% metanolu w chloroformie. Po odparowaniu metanolu uzyskuje się związek tytułowy w postaci piany o barwie białej; metodą wysokorozdzielczej chromatografii masowej oznaczono masę cząsteczkową: dla wzoru C22H28N6O5P (M+H)+ m/z - obliczono 487, 1859, znaleziono 187, 1841; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8,16 (s, H), 8,05 i 8,01 (obydwa s, łącznie 1H), 7,36 (m, 2H), 7,24 szerokie s, 2H), 7,19 (m, 3H), 6,13 (m, 1H), 6,02 (m, 2H), 5,63 (m, 1H), 4,03 (m nakładanie q, J = 7,0 Hz, 4H), 3,77 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,21 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,14 i 1,12 (dwa t, J = 7,0, 7,0 Hz, łącznie 3H); 31P-NMR (DMSO-d6) 4,23, 3,88.
P r z y k ł a d 4
O-[(fenylo)metoksy-D-alaninylo]amidofosforan (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu
Sposobem podobnym do opisanego w przykładzie 2, (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanol (część f w przykładzie 1, 200 mg, 0,860 milimoli) poddaje się reakcji z (metoksy-D-alaninylo)chlorofosforanem fenylu (uzyskanego sposobem opisanym przez C. McGuigan i jego współpracowników, J. Med. Chem. 1993, 36: 1048-1052). Związek tytułowy eluuje się mieszaniną 5% metanolu w chloroformie. Po odparowaniu metanolu uzyskuje się związek tytułowy w postaci piany o barwie białej (290 mg, 71%); 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8,13 (s, 1H), 8,02 i 8,01 (obydwa s, łącznie 1H), 7,36 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,19 (m, 5H), 6,13 (m, 1H), 6,02 (m, 2H), 5,63 (m, 1H), 4,1 (m, 1H), 3,8 (m, 1 H), 3,57 (s, 3H), 3,12 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 1,68 (m, 1H), 1,20 (m, 3H); 31PNMR (DMSO-d6) 3,96, 3,625.
Analiza elementarna: dla wzoru C21H25N6O5P x 0,48 H2O: obliczono - C, 52,43; H, 5,44; N, 17,47; znaleziono - C, 52,43; H, 5,43; N, 17,43.
P r z y k ł a d 5
O-[(fenylo)benzyloksy-L-alaninylo]amidofosforan (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu
Sposobem podobnym do opisanego w przykładzie 2, (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanol (część f w przykładzie 1, 200 mg, 0,869 milimoli) poddaje się reakcji z (benzyloksy-L-alaninylo)chlorofosforanem fenylu uzyskanym sposobem opisanym przez C. McGuigan i jego współpracowników, J. Med. Chem. 1993, 36: 1048-1052). Związek tytułowy eluuje się mieszaniną 5% metanolu w chloroformie. Po odparowaniu metanolu uzyskuje się związek tytułowy w postaci piany o barwie białej (270 mg, 57%); 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8,13 (s, 1H), 8,01 i 7,985 (obydwa s, łącznie 1H), 7,2 - 7,4 (m, 12H), 6,02 (m, 3H), 5,59 (m, 1H), 5,06 (m, 2H), 4,03 (m, 2H), 3,83 (m, 1 H), 3,05 (m, 1H ), 2,65 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,22 (d, J = 7,0 Hz, 3H); 31P-NMR (DMSO-d6) 4,00, 3,55.
Analiza elementarna: dla wzoru C27H29N6O5P x 0,47 H2O: obliczono - C, 58,22; H, 5,42; N, 15,09; znaleziono - C, 58,22; H, 5,44; N, 14,84.
PL 204 458 B1
P r z y k ł a d 6
O-[(fenylo)metoksy-L-fenyloalaninylo]amidofosforan (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu
Sposobem podobnym do opisanego w przykładzie 2, (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanol (część f w przykładzie 1, 500 mg, 2,16 milimoli) poddaje się reakcji z (metoksy-L-fenyloalaninylo)chlorofosforanem fenylu uzyskanym sposobem opisanym przez C. McGuigan i jego wspópracowników, J. Med. Chem. 1993, 36: 1048-1052). Związek tytułowy eluuje się mieszaniną 5% metanolu w chloroformie. Po odparowaniu metanolu uzyskuje się związek tytułowy w postaci piany o barwie białej (500 mg, 42%); 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8,14 i 8,13 (obydwa s, łącznie 1H), 8,01 i 7,985 (obydwa s, łącznie 1H), 7,2 - 7,4 (m, 5H), 6,95 - 7,05 (m, 5H), 7,00 i 6,98 obydwa szerokie s, łącznie 2H), 6,1 (m, 1H), 5, 975 (m, 2H), 5,58 (m, 1H), 3,55 - 4,0 (m, 3H), 3,57 (s, 3H), 2,95 (m, 2H), 2,7 (m, 2H), 1,55 (m, 1H); 31P-NMR (DMSO-d6) 3,605, 3,25.
Analiza elementarna: dla wzoru C27H29N6O5P x 0,38 H2O x 0,16 CH3CN: obliczono - C, 58,39; H, 5,42; N, 15,35; znaleziono - C, 58,39; H, 5,41; N, 15,36.
P r z y k ł a d 7
O-[(fenylo)etoksy-L-fenyloalaninylo]amidofosforan (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu
Sposobem podobnym do opisanego w przykładzie 2, (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanol (część f w przykładzie 1, 150 mg, 0,27 milimoli) poddaje się reakcji z (metoksy-L-fenyloalaninylo)chlorofosforanem fenylu (uzyskanym sposobem opisanym przez C. McGuigan i jego współpracowników, J. Med. Chem. 1993, 36: 1048-1052). Związek tytułowy eluuje się mieszaniną 5% metanolu w chloroformie. Po odparowaniu metanolu uzyskuje się związek tytułowy w postaci piany o barwie białej (120 mg, 80%); 1H-NMR (CDCl3) δ 8,38 (dwa s, 1H), 7,83 (obydwa s, 1H), 7,0 7,3 (m, 10H), 6,25 (szerokie s, 2H), 6,10 (m, 1H), 5,92 (m, 1H), 5,70 (m, 1H), 3,7 - 4,3 (m, 5H), 2,6 3,2 (m, 5H), 1,60 (m, 1H), 1,17 (dwa t, 3H); 31P-NMR (CDCl3) δ 3,86. Widmo masowe dla wzoru C28H31N6O5P (M+H) m/z obliczono 563; znaleziono - 563.
Analiza elementarna: dla wzoru C28H31N6O5P x 2/3 H2O: obliczono - C, 58,53; H, 5,67; N, 14,63; znaleziono - C, 58,77; H, 5,51; N, 14,65.
P r z y k ł a d 8
Sól disodowa O-(L-fenyloalaninylo)amidofosforanu (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu O-[(fenylo)metoksy-L-fenyloalaninylo]amidofosforan (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu (0,060 g, 0,11 milimoli) zawiesza się w roztworze trietyloaminy (2 ml) w wodzie dejonizowanej (2 ml) i w temperaturze pokojowej miesza w czasie 18 godzin. Części lotne odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszcza w wodzie (20 ml) i ekstrahuje chlorkiem metylenu ( 2 x 20 ml), po czym oczyszcza za pomocą chromatografii na kolumnie jonowymiennej przy użyciu kartridża Sep-Pak® Vac 35cc Accell™ Plus QMA (Waters Corp., P/N WAT054725) (postać HCO3-) przy użyciu wodnego roztworu wodorowęglanu amonowego jako buforu (w gradiencie 0-0,5 molowym, 1 litr). Odpowiednie frakcje łączy się i pod zmniejszonym ciśnieniem odparowuje z nich części lotne. Pozostałość dwukrotnie przemywa się dejonizowana wodą i pod zmniejszonym ciśnieniem odparowuje rozpuszczalnik, uzyskując zwią zek tytuł owy w postaci soli amonowej. Sól tę rozpuszcza się w dejonizowanej wodzie i przepuszcza przez kartridż SepPak® Vac 20cc Accell™ Plus CM (Waters Corp., P/N WAT054675) (w postaci Na+) stosując dejonizowaną wodę. Odpowiednie frakcje liofilizuje się i uzyskuje związek tytułowy w postaci 3,2 wodzianu soli sodowej jako ciało stałe o barwie białej (35 mg, 51%); 1H-NMR (D2O) δ 8,02 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 6,98 -7,10 (m, 3H), 6,84 - 6,92 (m, 2H), 6,14 - 6,20 (m, 1H), 5,88 - 5,90 (m, 1H), 5,42 - 5,50 (m, 1H), 4,4 - 5,0 (szerokie m, 3H + HOD), 3,58 - 3,66 (m, 1H), 3,36 - 3,48 (m, 2H), 2,94 -3,06 (szerokie m, 1H), 2,64 - 2,78 (m, 1H), 2,40 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 1,54 - 1,64 (m, 1H); 31P-NMR (D2O) 7,8. MS (ES-) m/e 457 (MH-).
Analiza elementarna: dla wzoru C20H21N6Na2O5P x 3,2 H2O: obliczono - C, 42,89; H, 4,93; N, 15,01; znaleziono - C, 42,92; H, 4,58; N, 14,70.
P r z y k ł a d 9
O-[(fenylo)metoksy-a,a-dimetyloglicynylo]amidofosforan (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu
Sposobem podobnym do opisanego w przykładzie 2, (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanol (część f w przykładzie 1, 200 mg, 0,86 milimoli) poddaje się reakcji z (metoksy-α,α-alaninylo) chlorofosforanem fenylu (uzyskanym sposobem opisanym przez C. McGuigan i jego
PL 204 458 B1 współpracowników, J. Med. Chem. 1993, 36: 1048-1052). Związek tytułowy eluuje się mieszaniną 5% metanolu w chloroformie. Po odparowaniu metanolu uzyskuje się związek tytułowy w postaci piany o barwie białej (200 mg, 48%); 1H-NMR (CDCl3) δ 8,15 (s, 1H), 8,03 i 8,01 (obydwa s, łącznie 1H), 7,17,4 (m, 7H), 6,10 (m, 1H), 6,00 (m, 1H), 5,89 (m, 1H), 5,625 (m, 1H), 4,08 (m, 2H), 3,55 (s, 3H), 3,12 (m, 1H), 2,74 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,35 (m, 6H); 31P-NMR (DMSO-d6) 2,43, 2,39.
Analiza elementarna: dla wzoru C22H27N6O5P x 0,53 H2O x 0,03 CH3CN: obliczono - C, 53,29; H, 5,71; N, 16,99; znaleziono - C, 53,29; H, 5,67; N, 16,99.
Następujące ogólne sposoby postępowania stosuje się do wytwarzania związków według przykładów 10-41.
Standardowy sposób postępowania przy wytwarzaniu chlorofosforanów
Bezwodną trietyloaminę (2,0 równoważniki molowe) w bezwodnym chlorku metylenu (40 ml) wkrapla się do mieszanego roztworu dichlorofosforanu fenylu (1,0 równoważnik molowy) i odpowiedniej soli estru aminokwasu (1,0 równoważnik molowy) w bezwodnym chlorku metylenu (40 ml), w temperaturze -78°C w atmosferze azotu. Po zakończeniu dodawania, mieszaninę reakcyjną pozostawia się do powolnego ogrzania do temperatury pokojowej i miesza w czasie nocy. Rozpuszczalnik usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem i surową pozostałość ponownie zawiesza w bezwodnym eterze dietylowym lub w tetrahydrofuranie i sączy w atmosferze azotu. Rozpuszczalnik usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskuje surowy produkt w postaci oleju.
Wszystkie surowe chlorofosforany stosuje się w następnych reakcjach w postaci roztworów w bezwodnym tetrahydrofuranie lub w bezwodnym acetonitrylu.
standartowy sposób postępowania przy wytwarzaniu amidofosforanu
Do (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu (200 mg, 0,87 milimoli) zawieszonego w bezwodnym acetonitrylu (15 ml) w atmosferze azotu, dodaje się 1 molowy roztwór chlorku Illrz.-butylo-magnezowego w tetrahydrofuranie (1,73 ml, 1,74 milimoli). Po czasie 15 minut wkrapla się chlorofosforan (2,61 milimoli) rozpuszczony w acetonitrylu (15 ml) w czasie dłuższym niż 1 minuta i następnie mieszaninę reakcyjną miesza się w czasie dalszych 4 godzin. Następnie usuwa się części lotne pod zmniejszonym ciśnieniem, produkt oczyszcza za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, eluując 4-5% roztworem metanolu w chloroformie lub chlorku metylenu.
standartowy sposób postępowania przy wytwarzaniu amidofosforanu
Do (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu (200 mg, 0,87 milimoli) zawieszonego w bezwodnym tetrahydrofuranie (15 ml) w atmosferze azotu, dodaje się 1 molowy roztwór chlorku Illrz.-butylo-magnezowego w tetrahydrofuranie (1,73 ml, 1,74 milimoli). Po czasie 15 minut wkrapla się chlorofosforan (2,61 milimoli) rozpuszczony w acetonitrylu (15 ml) w czasie dłuższym niż 1 minuta i następnie mieszaninę reakcyjną miesza się w czasie dalszych 4 godzin. Następnie usuwa się części lotne pod zmniejszonym ciśnieniem, produkt oczyszcza za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, eluując 4-5% roztworem metanolu w chloroformie lub chlorku metylenu.
standartowy sposób postępowania przy wytwarzaniu amidofosforanu
Do (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu (200 mg, 0,87 milimoli) zawieszonego w bezwodnej pirydynie (15 ml) w atmosferze azotu, dodaje się 1 molowy roztwór chlorku Illrz.-butylo-magnezowego w tetrahydrofuranie (1,73 ml, 1,74 milimoli). Po czasie 15 minut wkrapla się chlorofosforan (2,61 milimoli) rozpuszczony w acetonitrylu (15 ml) w czasie dłuższym niż 1 minuta i następnie mieszaninę reakcyjną miesza się w czasie dalszych 4 godzin. Następnie usuwa się części lotne pod zmniejszonym ciśnieniem, produkt oczyszcza za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, eluując 4-5% roztworem metanolu w chloroformie lub chlorku metylenu.
P r z y k ł a d 10
O-[(fenylo)metoksy-L-(O-IIIrz.butylotyrozynylo)]-amidofiosforan (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-L-metanolu
Syntezę prowadzi się zgodnie z 1 standardowym sposobem postępowania. Związek tytułowy izoluje się w postaci kruchej piany o barwie białej (60% ); δP 3,98, 4,04; δH 1,32 (9H, s), 1,64 (1H, m), 2,83 (1H, m), 2,95 (2H, m), 3,08 (1H, m), 3,61, 3,66 (3H, s), 4,07 (4H, m), 5,73 (1H, m), 5,94 (1H, m), 6,11 (1H, m), 6,39 (2H, szerokie s), 6,88 (2H, d), 6,98 (2H, d), 7,16 (2H, m), 7,29 (3H, m), 7, 84, 7, 88 (1H, s), 8,37, 8,38 (1H, s); m/z (ES+) 643,2405 (MH+, dla wzoru C31H37N6O6NaP obliczono 643,2410).
P r z y k ł a d 11
O-[(fenylo)izopropoksy-L-alaninylo]amidofosforan (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu
PL 204 458 B1
Syntezę prowadzi się zgodnie z 1 standardowym sposobem postępowania. Związek tytułowy izoluje się w postaci kruchej piany o barwie białej (89%); δΡ 3,97, 4,20; δΗ 1,14 (6H, m), 1,31 (3H, m),
1,63 (1H, m), 2,79 (1H, m), 3,12 (1H, m), 4,05 (3H, m), 4,92 (1H, m), 5,66 (1H, m), 5,87 (1H, m), 6,08 (1H, m), 6,22 (2H, szerokie s), 7,06 (2H, m), 7,19 (3H, m), 7,78, 7,82 (1H, s), 8,29 (1H, s); m/z(ES+) 523,1832 (MH+, dla wzoru C23H29N6O5NaP obliczono 523, 1835).
P r z y k ł a d 12
O-[(fenylo)(Illrz.-butoksy)-L-alaninylo]-amidofosforan (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu
Syntezę prowadzi się zgodnie z 1 standardowym sposobem postępowania. Związek tytułowy izoluje się w postaci kruchej piany o barwie białej (59%); δP 4,10, 4,27; δH 1,24 (3H, m), 1,35 (9H, s), 1,54 (1H, m), 2,79 (1H, m), 3,13 (1H, m), 3,80 (1H, m), 4,09 (3H, m), 5,66 (1H, m), 5,87 (1H, m) , 6,08 (1H, m), 6,22 (2H, szerokie s), 7,15 (5H, m), 7,78, 7,82 (1H, s), 8,29 (1H, s); m/z(ES+) 537,2001 (MH+, dla wzoru C24H31N6O5NaP obliczono 537,1991).
P r z y k ł a d 13
O-[(fenylo)-2,2-dimetylopropoksy-L-alaninylo]-amidofosforan (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu
Syntezę prowadzi się zgodnie z 1 standardowym sposobem postępowania. Związek tytułowy izoluje się w postaci kruchej piany o barwie białej (66%); δP 3,89, 4,18; δH 0,94 (9H, d), 1,41 (3H, m),
1,73 (1H, m), 2,89 (1H, m), 3,23 (1H, m), 3,83 (2H, m), 4,14 (4H, m), 5,77 (1H, m), 5,98 (1H, m), 6,20 (3H, m), 7,18 (2H, m), 7,32 (3H, m), 7,88, 7,94 (1H, s), 8,38 (1H, s); m/z(ES+) 551,2145 (MH+, dla wzoru C25H33N6O5NaP obliczono 551,2148).
P r z y k ł a d 14
O-[(fenylo)cyklopropylomethoxy-L-alaninylo]-amidofosforan (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-L-metanolu
Syntezę prowadzi się zgodnie z 1 standardowym sposobem postępowania. Związek tytułowy izoluje się w postaci kruchej piany o barwie białej (59%); δP 3,99, 4,21; δH 0,14 (2H, m), 0,45 (2H, m), 0,99 (1H, m), 1,28 (3H, m), 1,61 (1H, m), 2,76 (1H, m), 3,10 (1H, m), 3,84 (2H, m), 4,06 (2H, m), 4,50 (1H, m), 5,64 (1H, m), 5,85 (1H, m), 6,06 (1H, m), 6,42 (2H, szerokie s), 7,13 (5H, m), 7,77, 7,80 (1H, s), 8,27 (1H, s): m/z (ES+) 535, 1834 (MH+, dla wzoru C24H29N6O5NaP obliczono 535,1835).
P r z y k ł a d 15
O-[(fenylo)metoksy-L-leucynylo]-amidofosforan (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu
Syntezę prowadzi się zgodnie z 1 standardowym sposobem postępowania. Związek tytułowy izoluje się w postaci kruchej piany o barwie białej (79%); δP 4,14, 4,37; δH 0,78 (6H, m), 1,39 (2H, m), 1,58 (2H, m), 2,77 (1H, m), 3,10 (1H, m), 3,56, 3,59 (3H, s), 4,02 (4H, m), 5,65 (1H, m), 5,86 (1H, m), 6,00 (1H, m), 6,26 (2H, szerokie s), 7,06 (2H, m), 7,21 (3H, m), 7,77, 7,84 (1H, s), 8,28 (1H, s); m/z (ES+) 537,2000 (MH+ dla wzoru C24H31N6O5NaP obliczono 537, 1991).
P r z y k ł a d 16
O-[(fenylo)metoksy-L-(O-metylotyrozynylo)]-amidofosforan (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu
Syntezę prowadzi się zgodnie z 1 standardowym sposobem postępowania. Związek tytułowy izoluje się w postaci kruchej piany o barwie białej (89%); δP 4,07; δH 1,62 (1H, m), 2,81 (1H, m), 2,93 (2H, m), 3,12 (1H, m), 3,64, 3,68 (3H, s), 3,74 (3H, m), 4,09 (3H, m), 4,47 (1H, m), 5,73 (1H, m), 5,94 (1H, m), 6,11 (1H, m), 6,43 (2H, szerokie s), 6,75 (2H, d), 6,98 (2H, d), 7,16 (3H, m), 7,27 (2H, m), 7,83, 7,85 (1H, s), 8,36, 8,37 (1H, s).
P r z y k ł a d 17
O-[(fenylo)metoksy-D-fenyloalaninylo]-amidofosforan (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu
Syntezę prowadzi się zgodnie z 1 standardowym sposobem postępowania. Związek tytułowy izoluje się w postaci kruchej piany o barwie białej (24% ); δP 3,92, 4,04; δH 1,7 (1H, m), 2,8 (1H, m),
3,1 (1H, m), 3,2 (1H, m), 3,7 (3H, d), 4,1 (2H, m), 4,6 (1H, q), 5,7 (1H, m), 5,9 (1H, m), 6,1 (1H, m), 6,5 (2H, d), 7,2 (10H, m), 7,85 (1H, d), 8,4 (1H, d).
P r z y k ł a d 18
O-[(fenylo)metoksy-D-leucynylo]-amidofosforan (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu
PL 204 458 B1
Syntezę prowadzi się zgodnie z 1 standardowym sposobem postępowana. Związek tytułowy izoluje się w postaci kruchej piany o barwie białej (28%); δΡ 4,27, 4,36; δΗ 0,8 (6H, m), 1,5 (2H, m), 5,9 (1H, m), 6,05 (1H, m), 6,55 (2H, s), 7,2 (5H, m), 7,8 (1H, d), 8,23 (1H, d).
P r z y k ł a d 19
O-[(fenylo)metoksy-D-tryptofanylo]-amidofosforan (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu
Syntezę prowadzi się zgodnie z 1 standardowym sposobem postępowania. Po eluowaniu z kolumny z żelem krzemionkowym za pomocą 5% roztworu metanolu w chlorku metylenu uzyskuje się mieszaninę 1,15 : 1 izomerów o wysokim i niskim Rf (z 31P-MMR), izolowanych w postaci kruchej piany o barwie białej (23%); δP 4,13, 4,23; δH 1,5 (1H, m), 2,65 (1H, m), 3,2 (2H, m), 3,62 (3H, d), 3,95 (2H, m), 4,35 (1H, m), 5,67 (1H, m) , 5,9 (1H, m), 6,0 (1H, m), 6,4 (2H, s), 7,2 (9H, m), 7,5 (1H, d),
7.73 (1H, s), 8,35 (1H, s), 9,05 (1H, s).
P r z y k ł a d 20
O-[(fenylo)metoksy-D-tryptofanylo]-amidofosforan (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu
Syntezę prowadzi się zgodnie z 1 standardowym sposobem postępowania. Po eluowaniu z kolumny z żelem krzemionkowym za pomocą 5% roztworu metanolu w chlorku metylenu uzyskuje się początkowe frakcje zawierające czysty izomer o wyższym Rf z mieszaniny opisanej w przykładzie 19 (z 31P-NMR), izolowany w postaci kruchej piany o barwie białej (34%); δP 4,02; δH 1,5 (1H, m), 2,7 (1H, m), 3,2 (2H, m), 3,6 (3H, d), 4 (2H, m), 4,3 (1H, m), 5,7 (1H, m), 5,85 (1H, m), 6 (1H, m), 6,5 (2H, s), 7,3 (9H, m), 7,5 (1H, d), 7,8 (1H, s), 8,4 (1H, s), 9,2 (1H, s).
P r z y k ł a d 21
O-[(fenylo)metoksy-D-walinylo]-amidofosforan (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu
Syntezę prowadzi się zgodnie z 1 standardowym sposobem postępowania. Związek tytułowy izoluje się w postaci kruchej piany o barwie białej (26%); δP 4,76, 4,85; δH 0,9 (6H, m), 1,8 (1H, m),
2.1 (1H, m), 3,25 (1H, m), 3,7 (3H, d), 3,9 (1H, m), 4,2 (2H, m), 5,8 (1H, m), 6 (1H, m), 6,2 (1H, m), 6,3 (2H, s), 7,25 (5H, m), 7,9 (1H, d), 8,4 (1H, s).
P r z y k ł a d 22
O-[(fenylo)dimetoksy-D-aspartylo]-amidofosforan (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu
Syntezę prowadzi się zgodnie z 1 standardowym sposobem postępowania. Związek tytułowy izoluje się w postaci kruchej piany o barwie białej (28%); δP 3,79, 4,24; δH 1,7 (1H, m), 2,8 (3H, m),
3.1 (1H, m), 3,6 (3H, d), 3,7 (3H, d), 4,1 (2H, m), 4,4 (1H, m), 5,5 (1H, m), 5,9 (1H, m), 6,1 (1H, m), 6,3 (2H, s), 7,15 (5H, m), 7,8 (1H, d), 8,3 (1H, d).
P r z y k ł a d 23
O-[(fenylo)metoksy-L-prolinylo]-amidofosforan (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu
Syntezę prowadzi się zgodnie z 1 standardowym sposobem postępowania. Związek tytułowy izoluje się w postaci kruchej piany o barwie białej (19%); δP 2,89, 3,04; δH 1,68 - 2,19 (5H, szerokie m), 2,94 (1H, m), 3,32 (2H, m), 3,42 (1H, m), 3,61, 3,74 (3H, s), 4,12, 4,30 (m, 5'-H), 5,70 (2H, szerokie s), 5,81 (1H, m), 5,98 (1H, m), 6,19, 6,25 (1H, m), 7,21 (2H, m), 7,35 (3H, m), 7,88, 8,02 (1H, s), 8,43 (1H, s).
P r z y k ł a d 24
O-[(fenylo)metoksy-L-izoleucynylo]-amidofosforan (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu
Syntezę prowadzi się zgodnie z 1 standardowym sposobem postępowania. Związek tytułowy izoluje się w postaci kruchej piany o barwie białej (45%); δP 4,55, 4,72; δH 0,92 (6H, m), 1,16 (1H, m), 1,42 (1H, m), 1,77 (2H, m), 2,99 (1H, m), 3,22 (1H, m), 3,62, 3,66 (3H, s), 3,84 (2H, m), 4,22 (2H, m),
5.74 (1H, m), 5,99 (3H, m), 6,17 (1H, m), 7,11 (2H), 7,29 (3H, m), 7,86, 7,92 (1H, s), 8,36 (1H, s).
P r z y k ł a d 25
O-[(fenylo)metoksy-L-norwalinylo]-amidofosforan (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu
Syntezę prowadzi się zgodnie z 1 standardowym sposobem postępowania. Związek tytułowy izoluje się w postaci kruchej piany o barwie białej (73%); δP 4,10, 4,35; δH 0,88 (3H, t, J 8,4), 1,32 (2H, m), 1,71 (3H, m), 2,91 (1H, m), 3,20 (1H, m), 3,65, 3,68 (3H, s), 3,87 (1H, m), 4,03 (2H, m), 4,19
PL 204 458 B1 (1H, m), 5,74 (1H, m), 5,93 (1H, m), 6,05 (2H, szerokie s), 6,13 (1H, m), 7,14 (2H, m), 7,28 (3H, m), 7,83, 7,90 (1H, s), 8,34 (1H, s).
P r z y k ł a d 26
O-[(fenylo)izopropoksy-L-fenyloalaninylo]-amidofosforan (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu
Syntezę prowadzi się zgodnie z 1 standardowym sposobem postępowania. Związek tytułowy izoluje się w postaci kruchej piany o barwie białej (76%); δP 3,97, 4,36; δH 1,20 (6H, m), 1,66 (1H, m), 2,82 (1H, m), 2,98 (2H, m), 3,11 (1H, m), 3,79 - 4,06 (4H, szerokie m), 4,99 (1H, m), 5,72 (1H, m), 5,96 (1H, m), 6,08 (3H, m), 7,23 (10H, m), 7,87 (1H, s), 8,34 (1H, s).
P r z y k ł a d 27
O-[(fenylo)-Illrz.butoksy-L-fenyloalaninylo]-amidofosforan (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu
Syntezę prowadzi się zgodnie z 1 standardowym sposobem postępowania. Związek tytułowy izoluje się w postaci kruchej piany o barwie białej (51%); δP 4,14, 4,09; δH 1,31, 1,34 (9H, s), 1,56 (1H, m), 2,75 (1H, m), 2,90 (2H, m), 3,20 (1H, m), 3,94 (4H, m), 5,63 (1H, m), 5,86 (1H, m), 6,02 (3H, m), 7,13 (10H, m), 7,73 (1H, s), 8,29 (1H, s).
P r z y k ł a d 28
O-[(fenylo)2,2-dimetylopropoksy-L-fenyloalaninylo]-imidofosforan (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu
Syntezę prowadzi się zgodnie z 1 standardowym sposobem postępowania. Związek tytułowy izoluje się w postaci kruchej piany o barwie białej (23%); δP 3,94, 4,99; δH 0,85, 0,92 (9H, s), 1,62 (1H, m), 2,80 (1H, m), 3,03 (2H, m), 3,20 (1H, m), 3,79 (3H, m), 4,02 (2H, m), 4,29 (1H, m), 5,73 (1H, m), 5,92 (1H, m), 6,02 (2H, szerokie s), 6,09 (1H, m), 7,18 (10H, m), 7,81, 7,83 (1H, s), 8,36, 8,37 (1H, s).
P r z y k ł a d 29
O-[(fenylo)benzyloksy-L-fenyloalaninylo]-amidofosforan (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu
Syntezę prowadzi się zgodnie z 1 standardowym sposobem postępowania. Związek tytułowy izoluje się w postaci kruchej piany o barwie białej (53%); δP 3,84, 3,90; δH 1,56 (1H, m), 2,81 (1H, m), 3,02 (3H, m), 3,92 (3H, m), 4,27 (1H, m), 5,11 (2H, m), 5,69 (1H, m), 5,85 (1H, m), 6,03 (3H, szerokie s), 6,94 (2H, m), 7,13 (13H, m), 7,77, 7,78, 7,80 (1H, s), 8,34 (1H, s).
P r z y k ł a d 30
O-[[(2-karbometoksy)fenylo]metoksy-L-alaninylo]-amidofosforan (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu
Syntezę prowadzi się zgodnie z 3 standardowym sposobem postępowania. Związek tytułowy izoluje się w postaci kruchej piany o barwie białej (39%); δP 3,95, 4,05; δH 1,28 (6H, m), 1,69 (1H, m), 2,80 (1H, m), 3,15 (1H, m), 3,52, 3,60 (3H, s), 4,18 (5H, m), 5,70 (1H, m), 5,88 (1H, m), 7,16 (1H, m), 7,44 (2H, m), 7,80 (1H, m), 7,87, 7,92 (1H, s), 8,28 (1H, s); MS (E/l) 567,1722 (obliczona 567,1733).
P r z y k ł a d 31
O-[[4-(3-okso-3-fenylo)propenylofenylo]metoksy-L-alaninylo]-amidofosforan (1R,cis)-4-(6-amino9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu
Syntezę prowadzi się zgodnie z 1 standardowym sposobem postępowania. Związek tytułowy izoluje się w postaci kruchej piany o barwie białej (74%); δP 3,68, 3,97; δH 1,40 (3H, m), 1,78 (1H, m), 2,93 (1H, m), 3,25 (1H, szerokie s), 3,75 (3H, s), 4,27 (3H, m), 5,78 (1H, m), 6,10 (1H, m), 6,19 (1H, m), 7,25 (1H, m), 7,32 (2H, m), 7,58 (4H, m), 7,90 (1H, s), 8,05 (2H, s), 8,50 (1H, s); MS (E/l) 625,1956 (obliczono 625,1940).
P r z y k ł a d 32
O-[(fenylo)-metoksyglicynylo]-amidofosforan (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu
Syntezę prowadzi się zgodnie z 1 standardowym sposobem postępowania. Związek tytułowy izoluje się w postaci kruchej piany o barwie białej (38%); δP 4,51; δH 1,72 (1H, m), 2,82 (1H, m), 3,20 (1H, m), 3,70 (3H, s), 4,00 (2H, m), 4,20 (2H, m), 5,68 (1H, m), 5,90 (1H, m), 6,15 (1H, m), 7,20 (5H, m), 7,99 (1H, s), 8,31 (1H, s); MS (El) 481,1373 (obliczono 481,1365).
P r z y k ł a d 33
O-[(fenylo)metoksy-L-walinylo]-amidofosforan (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu
PL 204 458 B1
Syntezę prowadzi się zgodnie z 1 standardowym sposobem postępowania. Związek tytułowy izoluje się w postaci kruchej piany o barwie białej (86%); δΓ 4,64, 4,84; δH 0,83 (6H, m), 1,65 (1H, m), 1,95 (1H, m), 2,82 (1H, m), 3,15 (1H, m), 3,60, 3,65 (3H, s), 3,78 (1H, m), 4,11 (2H, m), 5,68 (1H, m), 5,89 (1H, m), 6,12 (1H, m), 7,10 (2H, m), 7,22 (3H, m), 7,84, 7,92 (1H, s), 8,29 (1H, s); MS (El) 523,1855 (obliczono 523,1835).
P r z y k ł a d 34
O-[(fenylo)metoksy-L-metioninylo]-amidofosforan (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu
Syntezę prowadzi się zgodnie z 1 standardowym sposobem postępowania. Związek tytułowy izoluje się w postaci kruchej piany o barwie białej (96%); δΠ 3,79, 4,19; δH 1,70 (1H, m), 1,85 (2H, m), 1,97 (3H, s), 2,39 (2H, t), 2,81 (1H, m), 3,15 (1H, m), 3,64, 3,67 (3H, s), 3,91 (1H, m), 4,13 (2H, m), 5,68 (1H, m), 5,89 (1H, m), 6,12 (1H, m), 7,12 (2H, m), 7,28 (3H, m), 7,90, 8,00 (1H, s), 8,29 (1H, s); MS (E/l) 555,1567 (obliczono 555,1555).
P r z y k ł a d 35
O-[(fenylo)-etoksy-a,a-dimetyloglicynylo]-amidofosforan (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu
Syntezę prowadzi się zgodnie z 1 standardowym sposobem postępowania. Związek tytułowy izoluje się w postaci kruchej piany o barwie białej (91%); δΕ 2,51; δH 1,30 (3H, t), 1,57 (6H, m), 1,73 (1H, m), 2,88 (1H, m), 3,22 (1H, m), 4,19 (4H, m), 5,74 (1H, m), 5,95 (1H, m), 6,19 (1H, m), 7,23 (5H, m), 7,92, 7,96 (1H, s), 8,35 (1H, s).
P r z y k ł a d 36
O-[(fenylo)-izopropoksy-a,a-dimetyloglinylo]-amidofosforan (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu
Syntezę prowadzi się zgodnie z 1 standardowym sposobem postępowania. Związek tytułowy izoluje się w postaci kruchej piany o barwie białej (21%); δΗ 2,56; δH 1,30 (6H, m), 1,58 (6H, m), 1,78 (1H, m), 2,90 (1H, m), 3,24 (1H, m), 4,08 (1H, m), 4,20 (2H, m), 5,07 (1H, m), 5,65 (2H, szerokie s), 6,00 (1H, m), 6,20 (1H, m), 7,26 (5H, m), 7,83, 7,89 (1H, s), 8,43 (1H, s).
P r z y k ł a d 37
O-[[fenylo[(2,2-dimetylopropoksy}-a,a-dimetyloglicynylo]-amidofosforan (1 R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu
Syntezę prowadzi się zgodnie z 1 standardowym sposobem postępowania. Związek tytułowy izoluje się w postaci kruchej piany o barwie białej (38%); δP 2,42, 2,44; δH 0,99 (9H, s), 1,61 (6H, dd),
1,74 (1H, m), 2,90 (1H, m), 3,23 (1H, m), 3,86 (2H, s), 4,20 (2H, m), 5,78 (1H, m), 6,00 (1H, m), 6,20 (1H, m), 7,28 (5H, m), 7,86, 7,92 (1H, s), 8,40 (1H, s).
P r z y k ł a d 38
O-[(fenylo)-metoksy-cyklopentanoglicynylo]-amidofosforan (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu
Syntezę prowadzi się zgodnie z 1 standardowym sposobem postępowania. Związek tytułowy izoluje się w postaci kruchej piany o barwie białej (54%); δP 2,94; δH 1,67 (1H, m), 2,04 (8H, m), 2,91 (1H, m), 3,24 (1H, m), 3,75 (3H, s), 4,25 (2H, t), 5,80 (1H, m), 6,02 (1H, m), 6,22 (1H, m), 7,25 (5H, m), 7,90, 8,00 (1H, s), 8,45 (1H, s); MS (El) 535,1816 (obliczono 535,1835).
P r z y k ł a d 39
O-[(fenylo)-metoksy-cykloheksanoglicynylo]-amidofosforan (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu
Syntezę prowadzi się zgodnie z 1 standardowym sposobem postępowania. Związek tytułowy izoluje się w postaci kruchej piany o barwie białej (44%); δP 2,88; δH 1,64 (10H, m), 1,71 (1H, m), 2,85 (1H, m), 3,20 (1H, m), 3,71 (3H, s), 4,19 (2H, m), 5,76 (1H, m), 5,98 (1H, m), 6,17 (1H, m), 7,25 (5H, m), 7,85, 7,95 (1H, s), 8,42 (1H, s); MS (El) 549,2008 (obliczono 549,1991).
P r z y k ł a d 40
O-[(fenylo)-dimetoksy-L-aspartylo]-amidofosforan (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu
Syntezę prowadzi się zgodnie z 2 standardowym sposobem postępowania. Związek tytułowy izoluje się w postaci kruchej piany o barwie białej (34%); δP 3,78, 4,38; δH 1,74 (1H, m), 2,85 (1H, m), 3,22 (1H, m), 3,50 (2H, s), 3,65 (3H, s), 3,75 (3H, s), 4,13 (1H, m), 4,26 (2H, m), 5,71 (1H, m), 5,92 (1H, m), 6,23 (1H, m), 7,16 (5H, m), 8,00 (1H, m), 8,13, 8,21 (1H, s).
PL 204 458 B1
P r z y k ł a d 41
O-[[(4-chlorofenylo)metoksy]-L-alaninylo]-amidofosforan (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu
Syntezę prowadzi się zgodnie z 1 standardowym sposobem postępowania. Związek tytułowy izoluje się w postaci kruchej piany o barwie białej (28%); δΡ 3,88, 4,16; δΗ [CDCl3] 1,3 (3H, m), 1,7 (1H, m), 2,9 (1H, m), 3,2 (1H, m), 3,7 (3H, d), 4,2 (2H, m), 5,7 (1H, m), 6 (1H, m), 6,2 (1H, m), 7,3 (4H, m), 7,95 (1H, d), 8,4 (1H, d).
P r z y k ł a d 42
O-(L-(metyloamino)alaninylo)-amidofosforan (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu
O-[(fenylo)-metoksy-L-alaninylo]-amidofosforan (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu (przykład 2, 60 mg, 0,127 milimoli) zawiesza się w 40% roztworze metyloaminy (2 ml) i miesza w temperaturze pokojowej w czasie 4 godzin. Części lotne usuwa się za pomocą odparowania pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszcza w wodzie (20 ml), ekstrahuje chlorkiem metylenu (2 x 20 ml) i oczyszcza za pomocą anionowej chromatografii jonowymiennej na kartridżu Sep-Pak® Vac 35cc Accell™ Plus QMA (Waters Corp., P/N WAT054725) (postać HCO3-) przy użyciu jako buforu wodnego roztworu wodorowęglanu amonowego (gradient 0-0,5 molowy roztwór, 1 litr). Odpowiednie frakcje łączy się i części lotne usuwa pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość dwukrotnie rozpuszcza się w wodzie dejonizowanej i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując związek tytułowy w postaci soli amonowej. Sól tę rozpuszcza się w wodzie dejonizowanej i przeprowadza przez kartridż Sep-Pak® Vac 20cc Accell™ Plus CM Waters Corp., P/N WAT054675) (postać Na+) przy użyciu wody dejonizowanej. Po liofilizacji odpowiednich frakcji uzyskuje się związek tytułowy w postaci soli sodowej, jako ciało stałe o barwie białej (26 mg, 52%); 1H-NMR (D2O) δ 7,92 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 6,09 - 6,15 (m, 1H), 5,83 - 5,88 (m, 1H), 5,30 - 5,40 (m, 1H), 3,62 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 3,28 - 3,48 (m, 2H), 2,92 - 3,04 (szerokie m, 1H), 2,58 - 2,71 (m, 1H), 2,44 - 2,51 (m, 3H), 1,36 - 1,46 (m, 1H), 1,01 (d, J = 6,8 Hz, 3H); 31P-NMR (D2O) 6,55. Widmo masowe (ES-) m/e 394 (M-H).
P r z y k ł a d 43
O-(fenylo)fosforan (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu
Związek ten wytwarza się zgodnie z sposobem opisanym w przykładzie 42, zastępując chlorek fosforylu dichlorofosforanem fenylu. Usuwa się części lotne za pomocą odparowania pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskuje sól amonową związku tytułowego jako higroskopijne ciało stałe (99 mg, 57%); 1H-NMR (D2O) δ 7,92 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 6,82 - 6,92 (m, 2H), 6,62 - 6,76 (m, 3H), 6,08 - 6,16 (m, 1H), 5,81 - 5,88 (m, 1H), 5,16 - 5,25 (m, 1H), 3,79 - 3,88 (m, 1H), 3,61 - 3,72 (m, 1H), 3,2,95 3,3,06 (szerokie m, 1H), 2,42 - 2,58 (m, 1H), 1,18 - 1,30 (m, 1H); 31P-NMR (D2O) - 4, 56 (m, 1P), widmo masowe (ES-) m/e 386 (M-H).
P r z y k ł a d 44
O-monofosforan (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-netanol (przykład 1, 200 mg, 0,865 milimoli) rozpuszcza się w 1,3-dimetylo-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pirymidynonie (2 ml). W czasie mieszania dodaje się chlorek fosforylu (0,24 ml, 0,26 milimoli) i roztwór oziębia (0°C). Po czasie 1 minuty dodaje się 1,0 molowy roztwór wodorowęglanu sodowego (3,3 ml, 3,3 milimola), mieszanie kontynuuje w temperaturze 0°C w czasie 30 minut i następnie w temperaturze 25°C w czasie 1 godziny, mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się do 125 ml za pomocą wody dejonizowanej i nanosi na jonowymienną kolumnę chromatograficzną 1,1 x 7,0 cm OEAE Sepahadex A25 (Aldrich), którą przemywa się 1,0 molowym roztworem wodorowęglanu amonowego i następnie równowaguje wodą dejonizowaną. Związek tutyłowy eluuje się w gradiencie 0 do 0,5 molowego stężenia (2 litry) wodorowęglanu amonowego. Łączy się odpowiednie frakcje i lotne składniki usuwa za pomocą odparowania pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość trzykrotnie rozpuszcza się w wodzie dejonizowanej (20 ml) i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość liofilizuje się i uzyskuje amonową sól związku tytułowego (270 mg, 90% w postaci monowodzianu soli monoamonowej); 1H-NMR (D2O) δ 8,10 (s, 2H), 6,14 - 6,20 (m, 1H), 5,84 - 5,90 (m, 1H), 5,48 - 5,58 (m, 1H), 3,71 - 3,86 (m, 1H), 3,02 3,14 (szerokie m, 1H), 2,66 - 2,80 (m, 1H), 1,56 - 1,66 (m, 1H); 31P-NMR (D2O) 0,62. Widmo masowe (ES-) m/e 310 (M-H).
P r z y k ł a d 45
O-difosforan (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu
PL 204 458 B1
Związek tytułowy wytwarza się modyfikowanym sposobem opoisanym przez Broom'a (N.C. Mishra, i A.D.Broom, J. Chem. loc, Chem. Commun., 1991, 1276). (1R, cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanol (przykład 1, 231 mg, 1,0 milimoli) rozpuszcza się w fosforanie trimetylu (5 ml). Do mieszanego i oziębionego (0°C) roztworu dodaje sie chlorek fosforylu (0,27 ml, 3,0 milimoli). Po czasie 3 godzin do oziębionego (0°C) i mieszanego roztworu dodaje się roztwór 86% kwasu fosforowego (1,14 g, 10 milimoli) i tri-n-butyloaminy 2,4 ml, 10 milimoli) w dimetyloformamidzie (15 ml), po czym natychmiast trin-butyloaminę (3 ml). Po czasie 1 minuty, dodaje się 1 molowy bufor wodorowęglanu trietyloamoniowego (100 ml) i mieszanie kontynuuje w czasie 30 minut. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się do 3 litrów za pomocą wody dejonizowalej i nanosi na jonowymienną kolumnę chromatograficzną 1,1 x 7,0 cm DEAE Sephadex A25 (Aldrich), którą przemywa się 1,0 molowym roztworem wodorowęglanu amonowego i wstępnie równowaguje wodą dejonizowaną. Związek tytułowy eluuje się roztworem wodorowęglanu amonowego w gradiencie stężeń 0 do 0,5 molowego (4 litry). Odpowiednie frakcje łączy się, usuwa z nich lotne części za pomocą odparowania pod zmniejszonym ciśnieniem, rozpuszcza w wodzie i ponownie odparowuje, uzyskując sól amonową związku tytułowego (0,37 milimoli, 37%); UV (0,1 molowy kwas solny) K max = 260 nm. UV czystość (detekcja przy 254 nm) wynosiła 100% przy oznaczeniu za pomocą silnej jonowymiennej kolumny HPLC (Whatman Partisil 5, SAX RAC II, w gradiencie stężeń od 0,05 molowego do 0,95 molowego buforu z fosforanu amonowego (pH 5,5), 5% metanol). 1H-NMR (D2O) δ 8,06 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 6,13 - 6,21 (m, 1H), 5,82 - 5,88 (m, 1H), 5,45 - 5,53 (m, 1H), 3,76 - 3,90 (m, 2H), 3,02 - 3,16 (szerokie m, 1H), 2,64 - 2,78 (m, 1H), 1,52 - 1,64 (m, H); 31P-NMR (D2O) - 9,90 (d, 1P, J = 20,3 Hz), - 10,84 (d, 1P, J = 20,3). Widmo masowe (ES-) m/e 390 (M-H).
P r z y k ł a d 46
O-trifosforan (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu
Kontynuując eluowanie z kolumny opisane w przykładzie 45, po odparowaniu uzyskuje się sól amonową związku tytułowego (11,4 milimole, 11,4%). UV (0,1 molowy kwas solny) X max = 260 nm. UV czystość (detekcja przy 254 nm) wynosiła 98% przy znaczeniu za pomocą silnej jonowymiennej kolumny HPLC Whatman Partisil 5, SAX RAC II, w gradiencie stężeń od 0,05 molowego do 0,95 molowego buforu z fosforanu amonowego (pH 5,5), 5% metanol). 1H-NMR (D2O) δ 8,10 (s, 2H), 6,18 6,23 (m, 1H), 5,84 - 5,90 (m, 1H), 5,41 - 5,59 (m, 1H), 3,82 -3,98 (m, 2H), 3,04 - 3,18 (szerokie m, 1H), 2,54 - 2,66 (m, 1H), 1,52 - 1,64 (m, 1H); 31P-NMR (D2O) - 8,38 (m, 1P), 10,85 [d, 1P, J = 19,3 Hz), 22,73 (m, 1P). Widmo masowe (ES-) m/e 470 (M-H).
P r z y k ł a d 47
Aktywność przeciwko HIV
Związki według wynalazku badano pod kątem ich aktywności przeciwko HIV w komórkach MT4, sposobem opisanym przez D.R. Averett'a, J. Virol. Methods, 23, 1989, 263-276. Aktywności związków wyrażone w IC50 wahały się w granicach 0,009 - 2,1 μίν.
P r z y k ł a d 48
Aktywność przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B
Związki badano pod kątem ich aktywności przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B sposobem opisanym przez R. Jansen'a i jego współpracowników w Antimicrobial Agents and Chemotherapy, tom 37, numer 3, strony 441-447, 1993, zaś wyniki zamieszczono w poniższej tablicy. Wartości IC50 związków według wynalazku wykazują polepszoną aktywność aż 500-krotnie w odniesieniu do odpowiednich analogów nukleozydowych, na korzyść pochodnych (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolowych.
P r z y k ł a d IC50 (mM) vs. HBV Wskaźnik selektywności
2 0,018 1300
4 0,033 6100
5 0,0075 1250
6 0,0045 2000
7 0,0032 5000
8 0,11 >1800
9 0,002 5000
1 0,98 >200
PL 204 458 B1
P r z y k ł a d 49 Wytwarzanie tabletek
Następujące formulacje A, B i C wytwarza się metodą granulacji składników na mokro w roztworze powidonu, następnie za pomocą dodania stearynianu magnezu i wytłaczania.
Formulacja A mg/tabletkę
Składnik aktywny 250
Laktoza B.P. 210
Powidon B.P. 15
Skrobiowy glikolan sodowy 20
Stearynian magnezu 5
500
Formulacja B mg/tabletkę
Składnik aktywny 250
Laktoza B.P. 150
Awicel PH 101 60
Powidon B.P. 15
Skrobiowy glikolan sodowy 20
Stearynian magnezu 5
500
Formulacja C mg/tabletkę
Składnik aktywny 250
Laktoza B.P. 200
Skrobia 50
Powidon 5
Stearynian magnezu 4
359
Następujące formulacje D i E, wytwarza się za pomocą bezpośredniego wytłaczania zmieszanych składników. Laktoza w formulacji E jest typu przeznaczonego do bezpośredniego wyłączania (Dairy Crest - Zeparox).
Formulacja D mg/tabletkę
Składnik aktywny 250
Wstępnie żelowana skrobia NF15 Formulacja E 150 400 mg/tabletkę
Składnik aktywny 250
Laktoza B.P. 150
Awicel 100 500
Formulacja F (formulacja o kontrolowanym uwalnianiu)
Formulację wytwarza się za pomocą granulowania składników na mokro w roztworze powidonu, następnie dodania stearynianu magnezu i wytłaczania.
Składnik aktywny mg/tabletkę 500
Hydroksypropylometyloceluloza 112
[Methocel K4M Premium) Laktoza B.P. 53
Powidon B.P. 28
Stearynian magnezu _7
700
Uwalnianie leku następowało w czasie około 6-8 godzin całkowicie po 12 godzinach.
PL 204 458 B1
P r z y k ł a d 50
Wytwarzanie kapsułek
Formulacja A
Kapsułki wytwarza się za pomocą zmieszania składników zgodnie z formulacją D w powyższym przykładzie 49 i wypełnienie nimi dwuczęściowych kapsułek z twardej żelatyny. Formulację B (poniżej) wytwarza się sposobem podobnym.
Formulacja B mg/kapsułkę
Składnik aktywny 250
Laktoza B.P. 143
Skrobiowy glikolan sodowy 25
Stearynian magnezu 2
420
Formulacja C mg/kapsułkę
Składnik aktywny 250
Macrogel 4000 B.P. 350
600
Kapsułki zgodne z formulacją C wytwarza się za pomocą topienia Macrogel 4000 B.P., zawieszenia w nim aktywnego składnika i wypełnieniu stopioną substancją dwuczęściowych kapsułek z twardej żelatyny.
Formulacja D mg/kapsułkę
Składnik aktywny 250
Lecytyna 100
Olej arachidowy 100
450
Kapsułki według formulacji D wytwarza się za pomocą zawieszenia składnika aktywnego w lecytynie i oleju arachidowym i wypełnienia tą zawiesiną miękkich, elastycznych kapsułek z żelatyny.
Formulacja E mg/kapsułkę
Składnik aktywny 150,0
Witamina E TPGS 400,0
Glikol polietylenowy 400 NF 200,5
Glikol propylenowy USP 39,5
Cztery (4) kilogramy witaminy E TPGS (uzyskanej z Eastman Chemical Co.) ogrzewa się w temperaturze 50°C aż do upłynnienia. Taką upłynnioną witaminę E TPGS, 2,005 kg glikolu polietylenowego 400 (PEG 400) (o niskiej zawartości aldehydu, <10 ppm, uzyskanego z Union Carbide lub Dow Chemical Co.) ogrzewa się do temperatury 50°C, dodaje do witaminy i miesza do uzyskania jednorodnego roztworu. Otrzymany roztwór ogrzewa się do temperatury 65°C. 1,5 kg składnika aktywnego rozpuszcza się w upłynnionym roztworze witaminy E TPGS i PEG 400. 0,395 kg glikolu propylenowego w temperaturze pokojowej dodaje się i miesza do uzyskania jednorodnego roztworu. Roztwór oziębia się do temperatury 28-35°C. Następnie roztwór poddaje się odgazowaniu. Mieszaninę korzystnie kapsułkuje się w temperaturze 28-35°C wprowadzając wagowy równoważnik do 150 mg wolnego od części gazowych związku, do podłóżnych kapsułek z miękkiej żelatyny, rozmiaru 12, o barwie białej opalizującej, przy użyciu urządzenia do napełniania kapsułek. Kapsułki suszy się do stałej zawartości wilgoci 3-6% i do uzyskania twardości 7-10 niutonów, oraz umieszcza w odpowiednim pojemniku.
Formulacja F (kapsułki o kontrolowanym uwalnianiu)
Następującą formulację kapsułek o kontrolowanym uwalnianiu wytwarza się za pomocą wytłaczania składników a, b i c za pomocą wytłaczarki, następnie nadania wytłoczonej substancji kształtu kulistego i wysuszeniu. Wysuszone pastylki następnie powleka się błoną umożliwiającą kontrolowane uwalnianie (d) i wypełnia nimi dwuczęściowe kapsułki z twardej żelatyny.
PL 204 458 B1 mg/kapsułkę (a) Składnik aktywny 250 (b) Celuloza mikrokrystaliczna 125 (c) Laktoza B.P. 125 (d) Etyloceluloza 13
513
P r z y k ł a d 51
Formulacja iniekcyjna
Formulacja A mg
Składnik aktywny 200
0,1 molowy kwas solny lub
0,1 molowy roztwór wodorotlenku sodowego w ilościach do pH 4,0 do 7,0
Woda jałowa w ilości do 10 ml
Składnik aktywny rozpuszcza się w większości wody (35°C - 40°C) i pH doprowadza do wartości pomiędzy 4,0 i 7,0 za pomocą kwasu solnego lub odpowiednio wodorotlenku sodowego. Objętość próbki doprowadza się do odpowiedniej i całość sączy przez jałowy sączek mikroporowy do jałowej fiolki szklanej o pojemności 10 ml i barwie bursztynowej (typ 1), po czym zamyka jałowym korkiem i zabezpiecza zaciskiem.
Formulacja B
Składnik aktywny 125 mg
Jałowy, wolny od pyrogenów bufor fosforanowy o pH 7, w ilości do 25 ml
P r z y k ł a d 52 Iniekcja domięśniowa
Składnik aktywny 200 mg
Alkohol benzylowy 0,10 g
Glikofurol 75 1,45 g
Woda do iniekcji, w ilości do 3,00 ml
Składnik aktywny rozpuszcza się w glikofurolu. Następnie dodaje się alkohol benzylowy i rozpuszcza, po czym dodaje się wodę w ilości uzupełniającej do 3 ml. Mieszaninę sączy się przez jałowy mikroporowaty sączek i zamyka w jałowej fiolce o pojemności 3 ml ze szkła o barwie bursztynowej (typ 1).
P r z y k ł a d 53
Syrop
Składnik aktywny 250 mg
Roztwór sorbitolu 1,50 g
Gliceryna 2,00 g
Benzoesan sodu 0,005 g
Środek smakowo-zapachowy
Peach 17.42,3169 0,0125 ml
Oczyszczona woda w ilości do 5,00 ml
Składnik aktywny rozpuszcza się w mieszaninie gliceryny i większości wody oczyszczonej. Roztwór wodny benzoesanu sodu dodaje się do powyższego roztworu, następnie dodaje się roztwór sorbitolu i na końcu środek smakowo-zapachowy. Uzupełnia się wodą do pożądanej objętości i dobrze miesza.
P r z y k ł a d 54
Czopki mg/kapsułkę czopka
Składnik aktywny 250
Tłuszcz twardy, B.P.
(Witepsol H15-Dynamit Nobel) 1770
2020
Jedną piątą część Witepsol H15 stapia się w misie z płaszczem ogrzewanym parą wodną w temperaturze maksymalnej 45°C. Składnik aktywny przesiewa się przez sita 200 μm i podczas miePL 204 458 B1 szania dodaje do stopionej podstawy, przy użyciu urządzenia Silverson'a zaopatrzonego w głowicę ścinającą, aż do uzyskania gładkiej zawiesiny. Mieszaninę utrzymuje się w temperaturze 45°C, do zawiesiny dodaje pozostałą część Witepsol H15 i mieszanie kontynuuje do uzyskania mieszaniny jednorodnej. Uzyskaną zawiesinę przeprowadza się przez stalowe sita 250 μm i kontynuuje mieszanie pozwalając na oziębienie do temperatury 45°C. W temperaturze 38°C do 40°C, 2,02 g mieszaniny wprowadza się do odpowiednich plastikowych form o pojemności 2 ml. Czopki pozostawia się do oziębienia do temperatury pokojowej.
P r z y k ł a d 55 Pessarium mg/pessarium
Składnik aktywny 250
Bezwodna dekstroza 380
Skrobia ziemniaczana 363
Stearynian magnezu 7
1000
Powyższe składniki miesza się bezpośrednio.
P r z y k ł a d 56
Trwałość w kwasach
Związki według wynalazku badano pod kątem ich trwałości w warunkach rozkładu hydrolitycznego w obecności kwasów, przeprowadzając test stymulujący warunki panujące w żołądku. Każdy związek w początkowym stężeniu 0,3 mg/ml inkubowano w rozcieńczonym kwasie solnym o pH 1 w temperaturze 37°C. Metodą HPLC oznaczano bezpośrednio po przygotowaniu w czasie t = 0 i w odcinkach czasowych w przybliżeniu w czasie 24 godzin. Okres połowicznego zaniku związku tytułowego według przykładu 7 w tych warunkach wynosił 76 godzin. Porównawcze amidofosforany 2',3'-didezoksy-adenozyny (związek 1093) i 2',3'-didehydro-2',3'-didezoksy-adenozyny (związek 1001), przedstawione w opisie patentowym numer PCT/GB96/00580, były znacznie mniej trwałe przy pH 1. Związek 1001 całkowicie rozkładał się w czasie <1 minuta przy pH 1 (25°C). Związek 1093 całkowicie rozkładał się po 13 godzinach przy pH 1 (25°C).
P r z y k ł a d 57
Trwałość biologiczna
Związek tytułowy według przykładu 7 i amidofosforany 2',3'-didezoksy-adenozyny (związek 1093) i 2',3'-didehydro-2',3'-didezoksy-adenozyny (związek 1001), przedstawione w opisie patentowym numer PCT/GB96/00580, badano pod kątem ich trwałości w warunkach rozkładu biologicznego. Każdy związek inkubowano w normalnej heparyzowanej surowicy krwi ludzkiej w temperaturze 37°C. W określonych odstępach czasu pobierano podwójne próbki i deproteinowano je za pomocą ekstrakcji acetonitrylem. Stężenia leku określano metodą LC/MS/MS przy użyciu standardowego postępowania. Okresy połowicznego zaniku obliczano i przedstawiono w poniższej tablicy.
Związek Okres połowicznego zaniku (godziny)
Przykład 7 53
1001 4,6
1093 4,2
Okres połowicznego zaniku w surowicy krwi ludzkiej dla związku według niniejszego wynalazku był więcej niż 10 - razy dłuższy niż dla związków 1001 i 1093.

Claims (33)

1. Pochodne fosforanowe (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu o wzorze (I) w którym 1
R1 oznacza atom wodoru; grupę fenylową; ewentualnie podstawioną jednym lub wieloma podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej grupę alkoksylową o 1-6 atomach węgla, grupę karboksyalkilową, grupę fenyloalkilową, w której grupa alkilowa jest grupą o 1-4 atomach węgla;
R2 i R3 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru lub grupę alkilową o 1-4 atomach węgla, cykloalkilową o 3-4 atomach węgla, fenylową, fenyloC1-C4alkilową, fenyloalkilowa może być podstawiona jednym lub wieloma podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej grupę alkilową o 1-4 atomach węgla, atom chlorowca, grupę hydroksylową, alkoksylową, aminową, aminoalkilową, aminodialkilową, tiolową, tioalkilową, heterocykliczną, karboksylową lub jej grupę estrową, grupę karboksyalkilową, grupę o wzorze CONHR6 i -CONR6R7, w których R6 i R7 posiadają znaczenia takie same lub różne i niezależnie od siebie oznaczają grupę alkilową o 1-8 atomach węgla; lub R2 i R3 łącznie tworzą pierścień 3-8-członowy;
4 8 9 8 8 9
R4 oznacza grupę o wzorze -OH, -NR8R9 lub -SR8, w których R8 i R9, posiadają znaczenia takie same lub różne i niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, grupę alkilową o 1-8 atomach węgla, cykloalkilową o 3-8 atomach węgla, alkenylową o 2-8 atomach węgla, cykloalkenylową o 5-8 atomach węgla, aryloalkilową, heteroarylową lub arylową o 6-14 atomach węgla, w których każda z grup takich jak, grupa alkilowa o 1-8 atomach węgla, cykloalkilowa o 3-8 atomach węgla, alkenylowa o 2-8 atomach węgla, cykloalkenylowa o 5-8 atomach węgla, aryloalkilowa, heteroarylowa lub arylowa o 6-14 atomach węgla może być ewentualnie podstawiona jednym lub wieloma podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę hydroksylową, alkoksylową, aminową, aminoalkilową, aminodialkilową, tiolową, tioalkilową, karboksylową lub jej grupę estrową, karboksyalkilową, grupę CONHR6 i -CONR6R7, w których R6 i R7 posiadają znaczenia takie same lub różne i niezależnie od siebie oznaczają grupę alkilową o 1-8 atomach węgla, aryloalkilową, w której grupa alkilowa jest grupą o 1-8 atomach węgla lub grupę arylową o 6-14 atomach węgla;
R5 oznacza atom wodoru;
lub ich sole dopuszczone do stosowania w farmacji.
2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest wybrany z grupy obejmującej;
O-[(fenylo)metoksy-L-alaninylo]amidofosforan (1R,cis)-4(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu;
O-[(fenylo)etoksy-L-alaninylo]amidofosforan (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu;
O-[(fenylo)metoksy-D-alaninylo]amidofosforan (1R,cis)-4(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu;
O-[(fenylo)benzyloksy-L-alaninylo]amidofosforan (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu;
O-[(fenylo)metoksy-L-fenyloalaninylo]amidofosforan (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu;
O-[(fenylo)etoksy-L-fenyloalaninylo]amidofosforan (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu;
disodowa sól O-(L-fenyloalaninylo)amidofosforanu (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu;
PL 204 458 B1
O-[(fenylo) metoksy-a,a-dimetyloglicynylo]amidofosforan (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu;
O-[(fenylo)metoksy-L-(O-IIIrz.butylotyrozynylo]amidofosforan (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu;
O-[(fenylo)izopropoksy-L-alaninylo]amidofosforan (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu;
O-[(fenylo)-Illrz.butoksy-L-alaninylo]amidofosforan (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu;
O-[(fenylo)(2,2-dimetylopropoksy-L-alaninylo)]amidofosforan (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu;
O-[(fenylo)cyklopropylometoksy-L-alaninylo]amidofosforan (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu;
O-[(fenylo)metoksy-L-leucynylo]amidofosforan (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu;
O-[(fenylo)metoksy-L-(O-metylotyrozynylo]amidofosforan (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu;
O-[(fenylo)metoksy-D-fenyloalaninylo]amidofosforan (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu;
O-[(fenylo)metoksy-D-leucynylo]amidofosforan (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu;
O-[(fenylo)metoksy-D-tryptofanylo]amidofosforan (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu;
O-[(fenylo)metoksy-D-tryptofanylo]amidofosforan (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu;
O-[(fenylo)metoksy-D-walinylo]amidofosforan (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu;
O-[(fenylo)dimetoksy-D-aspartylo]amidofosforan (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu;
O-[(fenylo)metoksy-L-prolinylo]amidofosforan (1R,cis)-4(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu;
O-[(fenylo)metoksy-L-izoleucynylo]amidofosforan (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu;
O-[(fenylo)metoksy-L-norwalinylo]amidofosforan (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu;
O-[(fenylo)izopropoksy-L-fenyloalaninylo]amidofosforan (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu;
O-[(fenylo)-Illrz.butoksy-L-fenyloalaninylo]amidofosforan (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu;
O-[(fenylo)-(2,2-dimetylopropoksy-L-fenyloalaninylo]amidofosforan (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu;
O-[(fenylo)benzyloksy-L-fenyloalaninylo]amidofosforan (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu;
O-[(2-karbometoksy)(fenylo)metoksy-L-alaninylo]amidofosforan (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu;
O-[4-(3-okso-3-fenylopropenylo)fenylometoksy-L-alaninylo]-amidofosforan (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu;
O-[(fenylo)metoksyglicynylo]amidofosforan (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu;
O-[(fenylo)metoksy-L-walinylo]amidofosforan (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu;
O-[(fenylo)metoksy-L-metionylo]amidofosforan (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu;
O-[(fenylo)etoksy-a,a-dimetyloglicynylo]amidofosforan (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu;
O-[(fenylo)izopropoksy-a,a-dimetyloglicynylo]amidofosforan (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu;
PL 204 458 B1
O-[fenylo-(2,2-dimetylopropoksy)-a,a-dimetyloglicynylo]amidofosforan (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu;
O-[(fenylo)metoksy-cyklopentanoglicynylo]amidofosforan (lR,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu;
O-[(fenylo)metoksy-cykloheksanoglicynylo]amidofosforan (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu;
O-[(fenylo)dimetoksy-L-aspartylo]amidofosforan (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu;
O-[((4-chloro)fenylo)metoksy-L-alaninylo]amidofosforan (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu;
sól sodowa O-[L-(N-metylo)amino)alaninylo]amidofosforanu (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9 -ylo)-2-cyklopenten-1-metanolu;
i ich pochodne dopuszczone do stosowania w farmacji.
3. Związek według zastrz. 2, znamienny tym, że wybrany jest z grupy obejmującej
O-[(fenylo)metoksy-L-alaninylo]amidofosforan (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu;
O-[(fenylo)etoksy-L-alaninylo]amidofosforan (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu;
O-[(fenylo)metoksy-D-alaninylo]amidofosforan (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu;
O-[(fenylo)benzyloksy-L-alaninylo]amidofosforan (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu;
O-[(fenylo)metoksy-L-fenyloalaninylo]amidofosforan (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu;
O-[(fenylo)etoksy-L-fenyloalaninylo]amidofosforan (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu;
sól disodowa O-(L-fenyloalaninylo)amidofosforanu (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenten-1-metanolu;
O-[(fenylo)metoksy-a,a-dimetyloglicynylo] amidofosforan (1 R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenten-1-metanolu;
i ich pochodne dopuszczone do stosowania w farmacji.
4. Związek o wzorze (I), według zastrz. 1, znamienny tym, że R2 i R3 jednocześnie nie oznaczają atomów wodoru.
5. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest w postaci pojedynczego izomeru.
6. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest w postaci mieszaniny diastereomerów.
7. Pochodne fosforanowe (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu o wzorze (II) w którym:
1
R1 oznacza atom wodoru; grupę arylową o 6-14 atomach węgla; lub heteroarylową, ewentualnie podstawioną jednym lub wieloma podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej grupę alkoksylową o 1-6 atomach węgla, nitrową, atom chlorowca, grupę aminową, hydroksylową i karboksylową;
R2 i R3 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, grupę alkilową o 1-6 atomach węgla, cykloalkilową o 3-8 atomach węgla, arylową o 6-14 atomach węgla lub aryloalkilową;
PL 204 458 B1
4 10 10 10 10
R4 oznacza grupę o wzorze -OR10, -NHR10 lub -SR10, w których R10 oznacza atom wodoru, grupę alkilową o 1-6 atomach węgla, cykloalkilową o 3-8 atomach węgla lub fenyloalkilową; lub grupę o wzorze NHR11, w którym R11 oznacza grupę alkilową o 1-6 atomach węgla, aryloalkilową lub arylową o 6-14 atomach wę gla;
lub ich sole dopuszczone do stosowania w farmacji 1
8. Zwią zek o wzorze (II), wedł ug zastrz. 7, znamienny tym, ż e R1 oznacza atom wodoru lub grupę fenylową, R2 oznacza grupę alkilową o 1-6 atomach węgla lub grupę fenyloalkilową, R3 oznacza atom wodoru, grupę alkilową o 1-6 atomach węgla lub grupę aryloalkilową, oraz R4 oznacza grupę o wzorze -OR10, w której R10 oznacza grupę alkilową o 1-6 atomach węgla lub cykloalkilową o 3-8 atomach węgla.
1
9. Związek o wzorze (II), według zastrz. 7, znamienny tym, że R1 oznacza grupę fenylową, R2 oznacza grupę metylową, R3 oznacza atom wodoru, oraz R4 oznacza grupę o wzorze -OR10, w której R10 oznacza grupę metylową lub etylową .
1
10. Związek o wzorze (II), według zastrz. 7, znamienny tym, że R1 oznacza atom wodoru.
1
11. Związek o wzorze (II), według zastrz. 7, znamienny tym, że R1 oznacza grupę fenylową.
12. Związek o wzorze (II), według zastrz. 7, znamienny tym, że jest O-[(fenylo)etoksy-L-alaninylo]fosforanem (1R,4S)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu lub jego pochodną dopuszczoną do stosowania w farmacji.
13. Związek według zastrz. 7, znamienny tym, że jest w postaci pojedynczego izomeru.
14. Związek według zastrz. 7, znamienny tym, że jest w postaci mieszaniny diastereomerów.
15. Pochodne (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu o wzorze (III)
16. Związek według zastrz. 15, znamienny tym, że jest w postaci pojedynczego izomeru.
17. Związek według zastrz. 15, znamienny tym, że jest w postaci mieszaniny diastereomerów.
18. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję czynną oraz nośnik dopuszczony do stosowania w farmacji, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera przeciwwirusowo skuteczną ilość związku o wzorze (I), (II) lub (III) lub ich sole dopuszczone do stosowania w farmacji.
19. Kompozycja według zastrz. 18, znamienna tym, że zawiera ponadto czynnik przeciwwirusowy inny niż związek o wzorze (I), (II) lub (III).
20. Kompozycja według zastrz. 18 albo 19, znamienna tym, że jest w postaci tabletki lub kapsułki.
21. Kompozycja według zastrz. 18 albo 19, znamienna tym, że jest w postaci roztworu, zawiesiny lub syropu.
22. Zastosowanie związków o wzorze (I), (II) lub (III) określonych w zastrzeżeniu dowolnie wybranym z 1-13, do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia lub zapobiegania zakażeniom wirusowym.
23. Zastosowanie według zastrz. 22, znamienne tym, że wirusem jest ludzki wirus niedoboru odpornościowego i wirus zapalenia wątroby typu B.
24. Zastosowanie według zastrz. 23, znamienne tym, że stosowanym związkiem jest O-[(fenylo)etoksy-L-alaninylo]-fosforanu (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu lub O-[(fenylo)etoksy-L-fenylo-alaninylo]fosforanu (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenten-1-metanolu lub ich pochodne dopuszczone do stosowania w farmacji, a wirusem jest wirus zapalenia wątroby typu B.
PL 204 458 B1
25. Sposób wytwarzania związku o wzorze (I) określonego w zastrzeżeniu 1, znamienny tym, że sposób ten obejmuje reakcję związku o wzorze (IV) ze związkiem o wzorze (VI)
1 5 w którym, podstawniki R1 - R5 posiadają znaczenia powyżej podane dla wzoru (I).
26. Sposób według zastrz. 25, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik w reakcji stosuje się pirydynę, pirydynę w mieszaninie z tetrahydrofuranem lub acetonitryl, w obecności chlorku Illrz.butylomagnezowego.
27. Sposób według zastrzeżenia 26, znamienny tym, że związek uzyskuje się w postaci pojedynczego izomeru, mieszaniny diastereomerów lub soli.
28. Sposób wytwarzania związku o wzorze (II) określonego w zastrzeżeniu 7, znamienny tym, że wymieniony sposób obejmuje reakcję związku o wzorze (IV)
PL 204 458 B1
29. Sposób według zastrz. 28, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik w reakcji stosuje się pirydynę, pirydynę w mieszaninie z tetrahydrofuranem lub acetonitryl, w obecności chlorku Illrz.butylomagnezowego.
30. Sposób według zastrzeżenia 29, znamienny tym, że związek uzyskuje się w postaci pojedynczego izomeru, mieszaniny diastereomerów lub soli.
31. Sposób wytwarzania związku o wzorze (III) określonego w zastrzeżeniu 15, znamienny tym, że obejmuje reakcję związku o wzorze (IV), jaki określono powyżej z odpowiednim środkiem fosforylującym.
32. Sposób według zastrz. 31, znamienny tym, że środek fosforylujący jest chlorkiem fosforylu.
33. Sposób według zastrzeżenia od 31, znamienny tym, że związek uzyskuje się w postaci pojedynczego izomeru, mieszaniny diastereomerów lub soli.
PL350023A 1999-02-12 2000-02-10 Pochodne fosforanowe (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu, kompozycje zawierające te związki, sposób wytwarzania tych związków oraz ich zastosowanie PL204458B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9903090.0A GB9903090D0 (en) 1999-02-12 1999-02-12 Therapeutic compounds
US17020599P 1999-12-10 1999-12-10

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL350023A1 PL350023A1 (en) 2002-10-21
PL204458B1 true PL204458B1 (pl) 2010-01-29

Family

ID=26315118

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL350023A PL204458B1 (pl) 1999-02-12 2000-02-10 Pochodne fosforanowe (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu, kompozycje zawierające te związki, sposób wytwarzania tych związków oraz ich zastosowanie

Country Status (24)

Country Link
US (1) US7115590B1 (pl)
EP (1) EP1150988B1 (pl)
JP (1) JP2002536452A (pl)
KR (1) KR20010102082A (pl)
CN (1) CN1346360A (pl)
AR (1) AR031975A1 (pl)
AT (1) ATE241633T1 (pl)
AU (1) AU772478B2 (pl)
BR (1) BR0008135A (pl)
CA (1) CA2362662A1 (pl)
CZ (1) CZ20012908A3 (pl)
DE (1) DE60002986T2 (pl)
DK (1) DK1150988T3 (pl)
DZ (1) DZ3007A1 (pl)
ES (1) ES2200820T3 (pl)
HK (1) HK1039337B (pl)
HU (1) HUP0105476A3 (pl)
IL (1) IL144647A0 (pl)
NO (1) NO20013910L (pl)
NZ (1) NZ513450A (pl)
PL (1) PL204458B1 (pl)
PT (1) PT1150988E (pl)
TR (1) TR200102313T2 (pl)
WO (1) WO2000047591A1 (pl)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001042255A1 (en) * 1999-12-10 2001-06-14 Glaxo Group Limited (1R,CIS)-4-(4-AMINO-7H-PYRROLO'2,3-I(D) &excl; PYRIMIDINE-7-YL)-2-CYCLOPENTENE-1-METHANOL DERIVATIVES AS ANTIVIRAL
PE20010915A1 (es) * 1999-12-10 2001-09-29 Glaxo Group Ltd Analogos de (1s, cis)-4-(2-amino-9h-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol para uso en el tratamiento de infecciones virales
NZ547204A (en) 2000-05-26 2008-01-31 Idenix Cayman Ltd Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses
JP4651264B2 (ja) † 2000-07-21 2011-03-16 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ホスホネートヌクレオチドアナログのプロドラッグならびにこれを選択および作製するための方法。
GB0129945D0 (en) * 2001-12-13 2002-02-06 Mrc Technology Ltd Chemical compounds
GB0401088D0 (en) 2004-01-19 2004-02-18 Univ Cardiff Phosphoramidate derivatives
WO2012154321A1 (en) 2011-03-31 2012-11-15 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
WO2013039920A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Substituted carbonyloxymethylphosphoramidate compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
EP2768838A1 (en) 2011-10-14 2014-08-27 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Substituted 3',5'-cyclic phosphates of purine nucleotide compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
WO2013177188A1 (en) 2012-05-22 2013-11-28 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3',5'-cyclic phosphoramidate prodrugs for hcv infection
AP3913A (en) 2012-05-22 2016-11-26 Idenix Pharamaceuticals Inc D-amino acid compounds for liver disease
EP2852605B1 (en) 2012-05-22 2018-01-31 Idenix Pharmaceuticals LLC 3',5'-cyclic phosphate prodrugs for hcv infection
UY34824A (es) 2012-05-25 2013-11-29 Janssen R & D Ireland Nucleósidos de espirooxetano de uracilo
EP2900682A1 (en) 2012-09-27 2015-08-05 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Esters and malonates of sate prodrugs
PE20151318A1 (es) 2012-10-08 2015-10-03 Idenix Pharmaceuticals Inc Analogos de 2'-cloro nucleosido para infeccion por vhc
US10723754B2 (en) 2012-10-22 2020-07-28 Idenix Pharmaceuticals Llc 2′,4′-bridged nucleosides for HCV infection
EP2935304A1 (en) 2012-12-19 2015-10-28 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. 4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
US9339541B2 (en) 2013-03-04 2016-05-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiophosphate nucleosides for the treatment of HCV
WO2014137926A1 (en) 2013-03-04 2014-09-12 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3'-deoxy nucleosides for the treatment of hcv
WO2014160484A1 (en) 2013-03-13 2014-10-02 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Amino acid phosphoramidate pronucleotides of 2'-cyano, azido and amino nucleosides for the treatment of hcv
US9187515B2 (en) 2013-04-01 2015-11-17 Idenix Pharmaceuticals Llc 2′,4′-fluoro nucleosides for the treatment of HCV
EP3004130B1 (en) 2013-06-05 2019-08-07 Idenix Pharmaceuticals LLC. 1',4'-thio nucleosides for the treatment of hcv
WO2015017713A1 (en) 2013-08-01 2015-02-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-amino acid phosphoramidate pronucleotides of halogeno pyrimidine compounds for liver disease
EP3131914B1 (en) 2014-04-16 2023-05-10 Idenix Pharmaceuticals LLC 3'-substituted methyl or alkynyl nucleosides for the treatment of hcv
MY190867A (en) 2015-03-06 2022-05-13 Atea Pharmaceuticals Inc ? -d-2'-deoxy-2'-?-fluoro-2'- ? -c-substituted-2-modified-n6-substituted purine nucleotides for hcv treatment
LU100724B1 (en) 2016-07-14 2018-07-31 Atea Pharmaceuticals Inc Beta-d-2'-deoxy-2'-alpha-fluoro-2'-beta-c-substituted-4'-fluoro-n6-substituted-6-amino-2-substituted purine nucleotides for the treatment of hepatitis c virus infection
EA037868B1 (ru) 2016-09-07 2021-05-28 Атеа Фармасьютикалс, Инк. 2'-замещенные-n6-замещенные пуриновые нуклеотиды для лечения вызванных рнк-вирусом заболеваний
US10874687B1 (en) 2020-02-27 2020-12-29 Atea Pharmaceuticals, Inc. Highly active compounds against COVID-19
WO2021173713A1 (en) 2020-02-27 2021-09-02 Atea Pharmaceuticals, Inc. Highly active compounds against covid-19
WO2024107859A1 (en) * 2022-11-15 2024-05-23 Rome Therapeutics, Inc. Cyclopentene-oxymethylene phosphonamidates and related compounds and their use in treating medical conditions

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5244896A (en) * 1990-09-14 1993-09-14 Marion Merrell Dow Inc. Carbocyclic adenosine analogs useful as immunosuppressants
GB9505025D0 (en) * 1995-03-13 1995-05-03 Medical Res Council Chemical compounds
US6887707B2 (en) * 1996-10-28 2005-05-03 University Of Washington Induction of viral mutation by incorporation of miscoding ribonucleoside analogs into viral RNA
GB9821058D0 (en) * 1998-09-28 1998-11-18 Univ Cardiff Chemical compound
WO2001042255A1 (en) * 1999-12-10 2001-06-14 Glaxo Group Limited (1R,CIS)-4-(4-AMINO-7H-PYRROLO'2,3-I(D) &excl; PYRIMIDINE-7-YL)-2-CYCLOPENTENE-1-METHANOL DERIVATIVES AS ANTIVIRAL
US20030096833A1 (en) * 2001-08-31 2003-05-22 Jagtap Prakash G. Substituted ideno[1,2-c]isoquinoline derivatives and methods of use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
NZ513450A (en) 2004-03-26
HUP0105476A2 (en) 2002-06-29
DK1150988T3 (da) 2003-09-29
EP1150988A1 (en) 2001-11-07
DZ3007A1 (fr) 2003-03-27
NO20013910L (no) 2001-10-10
IL144647A0 (en) 2002-05-23
AU2671300A (en) 2000-08-29
CZ20012908A3 (cs) 2002-10-16
ATE241633T1 (de) 2003-06-15
PT1150988E (pt) 2003-10-31
BR0008135A (pt) 2002-02-19
AR031975A1 (es) 2003-10-22
ES2200820T3 (es) 2004-03-16
AU772478B2 (en) 2004-04-29
HK1039337A1 (en) 2002-04-19
HK1039337B (zh) 2003-11-21
CN1346360A (zh) 2002-04-24
JP2002536452A (ja) 2002-10-29
KR20010102082A (ko) 2001-11-15
DE60002986D1 (en) 2003-07-03
US7115590B1 (en) 2006-10-03
DE60002986T2 (de) 2004-05-19
PL350023A1 (en) 2002-10-21
WO2000047591A1 (en) 2000-08-17
EP1150988B1 (en) 2003-05-28
HUP0105476A3 (en) 2002-08-28
NO20013910D0 (no) 2001-08-10
TR200102313T2 (tr) 2002-03-21
CA2362662A1 (en) 2000-08-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL204458B1 (pl) Pochodne fosforanowe (1R,cis)-4-(6-amino-9H-puryn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanolu, kompozycje zawierające te związki, sposób wytwarzania tych związków oraz ich zastosowanie
US11266666B2 (en) Methods for treating Filoviridae virus infections
EP1742642B1 (en) Phosphonate analogs of hiv integrase inhibitor compounds
MX2013013570A (es) Profarmacos de monofosfato de purina para el tratamiento de infecciones virales.
ES2213061T3 (es) Analogos de (1s,cis)-4-(2-amino-9h-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol como agente antiviral.
JP2003516408A (ja) 抗ウィルス薬としての（１Ｒ，シス）−４−［４−アミノ−７Ｈ−ピロロ（２，３−ｄ）ピリミジン−７−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノール類縁物
US20030040506A1 (en) Analogs of (1s,cis)-4-(2-amino-9h-purin -9-yl) -2-Cyclopentene-1-methanol as antiviral
EP1150981B1 (en) Use of (1r, 4s)-4-(6-amino-9h-purin-9-yl)-2-cyclopentene-1-methanol in hbv
MXPA01008129A (es) Esteres de fosforamidato, y mono-, di-, y tri-fosfato de (1r, cis)-4-(6-amino-9h-purin-9-il)-2- ciclopenteno-1-metanol como agentes antivirales.
EA039561B1 (ru) Соединения для лечения вирусных инфекций filoviridae

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20100210