DE60002986T2

DE60002986T2 - Phosphoramidat-, mono-, di-, und triphosphatester von (1r, cis)-4-(6-amino-9h-purin-9-yl)-2-cyclopentene-1-methanol als antivirale mittel

Info

Publication number: DE60002986T2
Application number: DE60002986T
Authority: DE
Inventors: Mary Susan DALUGE; Christopher Mcguigan
Original assignee: University College Cardiff Consultants Ltd; Glaxo Group Ltd; Cardiff University
Current assignee: University College Cardiff Consultants Ltd; Glaxo Group Ltd; Cardiff University
Priority date: 1999-02-12
Filing date: 2000-02-10
Publication date: 2004-05-19
Anticipated expiration: 2020-02-11
Also published as: NZ513450A; HUP0105476A2; DK1150988T3; EP1150988A1; DZ3007A1; NO20013910L; IL144647A0; AU2671300A; CZ20012908A3; ATE241633T1; PT1150988E; BR0008135A; AR031975A1; ES2200820T3; AU772478B2; HK1039337A1; HK1039337B; CN1346360A; JP2002536452A; KR20010102082A

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft bestimmte Analoge von (1R, cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol und ihre Verwendung in der medizinischen Therapie.
Fachlicher Hintergrund
Retroviren bilden eine Untergruppe von RNA-Viren, die, um sich zu vermehren, zuerst das RNA ihres Genoms in DNA umwandeln ("reverse transcribe") (Transcription beschreibt üblicherweise die Synthese von RNA aus DNA) müssen. Wenn es in Form von DNA vorliegt, kann das virale Genom in das Wirtszellengenom eingebracht werden, wobei es ihm möglich ist, den Vorteil des Wirtszellen-Transcription/Übersetzung-Mechanismus für die Zwecke der Reproduktion zu gebrauchen: Wenn es eingebracht ist, ist das virale DNA praktisch von der DNA des Wirtes nicht zu unterscheiden und in diesem Zustand kann das Virus für die Lebensdauer der Zelle weiter bestehen.
Eine An des Retrovirus, der menschliche Immunschwäche-Virus (Human immunodeficiency virus (HIV)) wurde von Patienten mit AIDS (acquired immonodeficiency syndrome) oder mit den Symptomen, die häufig AIDS vorausgehen, reproduzierbar isoliert. AIDS ist eine Immunschwäche oder eine die Immunisierung zerstörende Krankheit, die Personen für tödliche opportunistische Infektionen empfänglich macht. Bezeichnenderweise ist AIDS mit einer fortgeschrittenen Erschöpfung von T-Zellen, besonders der Helper-Inducer-Untergruppe, die den CD4-Oberflächenmarkierer trägt, verknüpft. HIV ist zytopathisch und scheint, vorzugsweise T-Zellen zu infizieren und zu zerstören, die den CD-4-Markieren tragen, und es wird nun im allgemeinen anerkannt, dass das HIV der ätiologische Auslöser von AIDS ist. Klinische Zustände, wie der AIDS-verwandte Komplex (ARC), die fortgeschrittene allgemeine Lymphadenopathie (PGL), das Kaposi Sarkom, die thrombozytopenische Purpura, mit AIDS zusammenhängende neurologische Zustände, wie der AIDS-Demenz-Komplex, multiple Sklerose oder die tropische Paraparese und auch die anti-HIV-Antikörper-positiv- und HIV- positiv-Zustände, einschließlich solcher Zustände bei asymptomatischen Patienten, sind auch Zustände, die durch eine geeignete Antivirustherapie behandelt werden können.
Ein anderes RNA-Virus, das als das kausale Agens eines zunehmend ernsten internationalen Gesundheitsproblems erkannt wurde, ist das nicht-A-, nicht-B-Hepatitis-Virus. Mindestens 80% der Fälle der chronischen nicht-A-, nicht-B-Hepatitis nach einer Transfusion werden durch das nun als Hepatitis-C-Virus identifizierte Virus verschuldet und das Virus ist wahrscheinlich für praktisch alle Fälle von Hepatitis nach einer Transfusion in Krankenhäusern verantwortlich, wobei Blutprodukte auf Hepatitis B überprüft werden. Während etwa die Hälfte der Fälle einer akuten Hepatitis C-Infektion sich spontan über einen Zeitraum von Monaten auflösen, werden die restlichen Fälle chronisch und in vielen, wenn nicht allen, solchen Fällen folgt eine chronisch aktive Hepatitis mit dem Potential für eine Zirrhose und ein hepatozellulares Karzinom. Die Struktur des Hepatitis C-Virusgenoms wurde aufgeklärt und das Virus wurde als ein RNA-Virus mit einem einzelnen Strang mit Ähnlichkeiten zu Flaviviren beschrieben.
Das Hepatitis B(HBV-Virus ist ein kleines, DNA enthaltendes Virus, das Menschen infiziert. Es gehört zu der Klasse der nahe verwandten Viren, die als Hepadnaviren bekannt sind, von denen jedes entweder Säugetier- oder Vogelwirte, wie ein Waldmurmeltier und eine Ente, selektiv infiziert. Neuere Einblicke in den Mechanismus der Vermehrung des Hepadnavirusgenoms zeigen die Wichtigkeit der reversen Transcriptase eines RNA-Zwischenprodukts, was darauf hindeutet, dass die reverse Transcriptase ein logisches chemotherapeutisches Ziel ist. HBV ist ein virales Pathogen von größter weltweiter Wichtigkeit. Das Virus ist ätiologisch mit primären hepatozellularem Karzinom verknüpft und es wird angenommen, dass es 80% der Leberkrebsfälle in der Welt verursacht: Klinische Wirkungen einer Infektion mit HBV schließen Kopfschmerzen, Fieber, Unpässlichkeit, Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit und Unterleibschmerzen ein. Die Vermehrung des Virus wird gewöhnlich durch die Immunreaktion kontrolliert, wobei ein Verlauf der Erholung bei Menschen Wochen oder Monate dauert, aber die Infektion kann schwerer sein und zu einer nachhaltigen chronischen Lebererkrankung führen, wie vorstehend dargestellt.
Das U.S. Patent Nr. 4,916,224 offenbart 2',3'-Dideoxy-2',3'-didehydro-carbocyclische Nucleoside und ihre Verwendung zur Behandlung von HIV. WO 96/29336 offenbart maskierte Monophosphatnucleosidanaloge zur Behandlung von HIV. Wang et al. (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 8, Seiten 1585–1588, 1998) offenbaren die Synthese von L-carbocyclischem 2',3'-Didehydro-2',3'-dideoxyadenosin und seine Verwendung bei HIV-Infektionen.
Semizarov et al (FEBS Letters 354 (1994) 187–190) offenbaren bestimmte Nucleosid 5'-triphosphonat-Verbindungen (IIb und IV) und erörtern die Selektivität von DNA-Polymerasen gegenüber α- und β-Nucleotidsubstraten der D- und L-Reihe.
Es wurde nun gefunden, dass bestimmte Phosphoramidate von (1R, cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol zur Behandlung von Virusinfektionen, besonders Hepatitis B, und Retrovireninfektionen, besondern HIV, nützlich sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben pharmakokinetische Eigenschaften, die sie als therapeutische Mittel vorteilhaft machen.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I)
wobei R¹ ein Wasserstoffatom, ein C_6-14-Arylrest oder ein Heteroarylrest ist, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus einem C_1-6-Alkoxyrest, einer Nitrogruppe, einem Halogenatom, einer Amino-, Hydroxygruppe, einem Carboxylatrest und Estern davon, einem Carboxyalkylrest, -CONHR⁶ und -CONR⁶R⁷, substituiert ist, wobei R⁶ und R⁷, welche gleich oder verschieden sein können, unabhängig voneinander aus einem C_1-8-Alkyl-, C_1-8-Alkylaryl- oder C_6-14-Arylrest ausgewählt sind;
R² und R³ unabhängig voneinander aus einem Wasserstoffatom oder einem C_1-8-Alkyl-; C_3-8-Cycloalkyl-, C_2-8-Alkenyl-, C_5-8-Cycloalkenyl-, C_6-14-Aryl- oder Aralkylrest ausgewählt sind, wobei jeder C_1-8-Alkyl-, C_3-8-Cycloalkyl-, C_2-8-Alkenyl-, C_5-8-Cycloalkenyl-, C_6-14-Aryl- oder Aralkylrest gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus einem C_1-8-Alkylrest, einem Halogenatom, einem Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Aminoalkyl-, Aminodialkylrest, -SH, einem Thioalkylrest, heterocyclischen Rest, einem Carboxylatrest und Estern davon, einem Carboxyalkylrest, -CONHR⁶ und -CONR⁶R⁷, substituiert sein kann, wobei R⁶ und R⁷, welche gleich oder verschieden sein können, unabhängig voneinander aus einem C_1-8-Alkyl-, C_1-8-Alkylaryl- oder C_6-14-Arylrest ausgewählt sind; oder R² und R³ zusammen einen 3- bis 8-gliedrigen Ring bilden können;
R⁴ -OR⁸, -NR⁸R⁹ oder -SR⁸ ist, wobei R⁸ und R⁹, welche gleich oder verschieden sein können, unabhängig voneinander aus einem Wasserstoffatom oder einem C_1-8-Alkyl-, C_3-8-Cycloalkyl-, C_2-8-Alkenyl-, C₅_₈-Cycloalkenyl-, Aralkyl-, Heteroaryl- oder C_6-14-Arylrest ausgewählt sind, wobei jeder C_1-8-Alkyl-, C₃_₈-Cycloalkyl-, C_2-8-Alkenyl-, C_5-8-Cycloalkenyl-, Aralkyl-, Heteroaryl- oder C_6-14-Arylrest gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus einem Halogenatom, einem Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Aminoalkyl-, Aminodialkykest, -SH, einem Thioalkyl-, Carboxylatrest und Estern davon, einem Carboxyalkylrest, -CONHR⁶ und -CONR⁶R⁷, substituiert sein kann, wobei R⁶ und R⁷, welche gleich oder verschieden sein können, unabhängig voneinander aus einem C_1-8-Alkyl-, C_1-8-Alkylaryl- oder C_6-14-Arylrest ausgewählt sind;
R⁵ ein Wasserstoffatom, ein C_1-8-Alkyl- oder C_6-14-Arylrest ist; oder R² und R⁵ zusammen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring oder R³ und R⁵ zusammen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden können; oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon und ihre Verwendung in der Behandlung von Virusinfektionen.
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I)
wobei R¹ ein Wasserstoffatom; ein C_6-14-Arylrest oder ein Heteroarylrest ist, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus einem C_1-6-Alkoxyrest, einer Nitrogruppe, einem Halogenatom, einer Amino-; Hydroxygruppe, einem Carboxylatrest und Estern davon, einem Carboxyalkylrest, -CONHR⁶ und -CONR⁶R⁷, substituiert ist, wobei R⁶ und R⁷, welche gleich oder verschieden sein können, unabhängig voneinander aus einem C_1-8-Alkyl-, C_1-8-Alkylaryl- oder C_6-14-Arylrest ausgewählt sind;
R² und R³ unabhängig voneinander aus einem Wasserstoffatom oder einem C_1-8-Alkyl-, C_3-8-Cycloalkyl-, C_2-8-Alkenyl-, C_5-8-Cycloalkenyl-, C_6-14-Aryl- oder einem Aralkylrest ausgewählt sind, wobei jeder C_1-8-Alkyl-, C_3-8-Cycloalkyl-, C_2-8-Alkenyl-, C_5-8-Cycloalkenyl-, C_6-14-Aryl- oder Aralkylrest gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus einem C_1-8-Alkylrest, einem Halogenatom, einem Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Aminoalkyl-, Aminodialkylrest, -SH, einem Thioalkylrest, heterocyclischen Rest, einem Carboxylatrest und Estern davon, einem Carboxyalkylrest, -CONHR⁶ und -CONR⁶R⁷, substituiert sein kann, wobei R⁶ und R⁷, welche gleich oder verschieden sein können, unabhängig voneinander aus einem C_1-8-Alkyl-, C_1-8-Alkylaryl- oder C_6-14-Arylrest ausgewählt sind; oder R² und R³ zusammen einen 3- bis 8-gliedrigen Ring bilden können;
R⁴ -OR⁸, -NR⁸R⁹ oder -SR⁸ ist, wobei R⁸ und R⁹, welche gleich oder verschieden sein können, unabhängig voneinander aus einem Wasserstoffatom oder einem C_1-8-Alkyl-, C_3-8-Cycloalkyl-, C_2-8-Alkenyl-, C_5-8-Cycloalkenyl-, Aralkyl-, Heteroaryl- oder C_6-14-Arylrest ausgewählt sind, wobei jeder C_1-8-Alkyl-, C_3-8-Cycloalkyl-, C_2-8-Alkenyl-, C_5-8-Cycloalkenyl-, Aralkyl-, Heteroaryl- oder C_6-14-Arylrest gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt _aus einem Halogenatom, einem Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Aminoalkyl-, Aminodialkylrest, -SH, einem Thioalkyl-, Carboxylatrest und Estern davon, einem Carboxyalkylrest, -CONHR⁶ und -CONR⁶R⁷, substituiert sein kann, wobei R⁶ und R⁷, welche gleich oder verschieden sein können; unabhängig voneinander aus einem C_1-8-Alkyl-, C_1-8-Alkylaryl- oder C_6-14-Arylrest ausgewählt sind;
R⁵ ein Wasserstoffatom, ein C_1-8-Alkyl- oder C_6-14-Arylrest ist; oder R² und R⁵ zusammen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring oder R³ und R⁵ zusammen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden können oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon und ihre Verwendung in der Behandlung von Virusinfektionen.
Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (II)
wobei R¹ ein Wasserstoffatom, ein C_6-14-Arylrest oder ein Heteroarylrest ist, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus einem C_1-6-Alkoxyrest, einer Nitrogruppe, einem Halogenatom, einer Aminogruppe, einem Carboxylatrest und einer Hydroxygruppe, substituiert ist;
R² und R³ unabhängig voneinander aus einem Wasserstoffatom, einem C_1-6-Alkyl-, C_3-8-Cycloalkyl-, C_6-14-Arylrest oder einem Aralkylrest ausgewählt sind;
R⁴ OR¹⁰, NHR¹⁰ oder SR¹⁰, wobei R¹⁰ ein Wasserstoffatom, ein C_1-6-Alkyl-, C_3-8-Cycloalkyloder Aralkylrest ist; oder NHR¹¹ ist, wobei R¹¹ ein C_1-6-Alkyl-, Aralkyl- oder C_6-14-Arylrest ist;
oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon und ihre Verwendung in der Behandlung von Virusinfektionen.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (III)
ist, wobei n 0, 1 oder 2 ist und wobei R¹² gegebenenfalls mit einem C_6-14-Arylrest substituiert ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen schließen Diasteromere ein, die in der absoluten Konfiguration am Phosphoratom verschieden sind. Die Diastereomere können als einziges Isomer oder als Gemische von Diastereomeren vorliegen.
Der Ausdruck "Alkenylrest" allein oder in Kombination mit einem anderen Ausdruck, bezieht sich auf einen linearen oder verzweigten mono- oder polyungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, der die angegebene Anzahl von Kohlenstoffatomen oder, wenn keine Zahl angegeben ist, vorzugsweise 2–10 Kohlenstoffatome, stärker bevorzugt 2–6 Kohlenstoffatome, enthält. Beispiele für Alkenylreste schließen, aber sind nicht eingeschränkt auf, eine Ethuenyl-, Propenyl-, Isopropenyl-, Butenyl-, Isobutenyl-, Pentenyl-, Hexenyl-, Hexadienylgruppe und dergleichen ein.
Der Ausdruck "Alkoxyrest" bezieht sich auf einen Alkyletherrest, wobei der Ausdruck "Alkylrest" vorstehend definien ist. Beispiele für geeignete Alkyletherreste schließen, aber sind nicht eingeschränkt auf, eine Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, Isobutoxy-, sek-Butoxy-; tert-Butoxygruppe ein, wobei eine Methoxygruppe bevorzugt ist.
Der Ausdruck "Halo" oder "Halogen" bezieht sich auf ein Fluor-, Chulor-, Brom- oder Iodatom.
Der Ausdruck "Aryl" bezieht sich auf einen carbocyclischen aromatischen Rest (wie eine Phenyl- oder Naphthylgruppe), der die angegebene Anzahl von Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 6-14 Kohlenstoffatome, stärker bevorzugt 6–10 Kohlenstoffatome, enthält, und der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus einem C_1-6-Alkoxyrest (zum Beispiel einer Methoxygruppe), einer Nitrogruppe, einem Halogenatom (zum Beispiel Chlor), einer Aminogruppe, einem Carboxylatrest und einer Hydroxygruppe, substituiert ist. Beispiele für Arylreste schließen, aber sind nicht eingeschränkt auf, eine Phenyl-, Naphthyl-, Indenyl-, Indanyl-, Azulenyl-, Fluorenyl-, Anthracenylgruppe und dergleichen ein.
Der Ausdruck "heterocyclischer Rest" allein oder in Kombination mit einem anderen Ausdruck bezieht sich auf einen stabilen 3–7-gliedrigen monocyclischen heterocyclischen Ring oder einen 8–11-gliedrigen bicyclischen heterocyclischen Ring, der entweder gesättigt oder ungesättigt ist und der gegebenenfalls, wenn er monocyclisch ist, benzokondensiert sein kann. Jeder heterocyclische Rest besteht aus einem oder mehreren Kohlenstoffatomen und 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel. Wie hier verwendet, schließen die Ausdrücke "Stickstoff- und Schwefel-Heteroatome" jede oxidiene Form von Stickstoff und Schwefel und die quaternierte Form von basischem Stickstoff ein. Ein heterocyclischer Rest kann mit jedem endocyclischen Kohlenstoff- oder Heteroatom verknüpft sein, welches eine stabile Struktur erzeugt. Bevorzugte heterocyclische Reste schließen 5–7-gliedrige monocyclische heterocyclische Reste und 8–10-gliedrige bicyclische heterocyclische Reste ein. Beispiele für diese Gruppen schließen eine Imidazolyl-, Imidazolinoyl-, Imidazolidinyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Indolyl-, Indazolyl-, Indazolinolyl-, Perhydropyridazyl-, Pyridazyl_; Pyridyl-_; Pyrrolyl-, Pyrrolinyl-, Pyrrolidinyl-, Pyrazolyl-, Pyrazinyl-, Chinoxolyl-, Piperidinyl-, Pyranyl-, Pyrazolinyl-, Piperazinyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinyl-, Morpholinyl-, Thiamorpholinyl-, Furyl-, Thienyl-, Triazolyl-, Thiazolyl-, Carbolinyl-, Tetrazolyl-, Thiazolidinyl-, Benzofuranoyl-, Thiamorpholinylsulfon-, Oxazolyl-, Benzoxazolyl-, Oxopiperidinyl-, Oxopyrrolidinyl-, Oxoazepinyl-, Azepinyl-, Isoxozolyl-, Isothiazolyl-, Furazanyl-, Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranyl-, Thiazolyl-, Thiadiazoyl-, Dioxolyl-, Dioxinyl-, Oxathiolyl-, Benzodioxolyl-, Dithiolyl-, Thiophenyl-, Tetrahydrothiophenyl-, Sulfolanyl-, Dioxanyl-, Dioxolanyl-, Tetahydrofurodihydrofuranyl-, Tetrahydropyranodihydrofuranyl-, Dihydropyranyl-, Tetrahydrofurofuranyl- und Tetrahydropyranofuranylgruppe ein.
Der Ausdruck "pharmazeutisch verträgliches Derivat", wie er hier verwendet wird, bedeutet jedes pharmazeutisch verträgliche Salz, jeden Ester, jedes Salz eines Esters oder ein anderes Derivat einer erfindungsgemäßen Verbindung, das bei der Verabreichung an einen Patienten eine erfindungsgemäße Verbindung oder einen hemmend wirkenden aktiven Metaboliten oder einen Rest davon (direkt oder indirekt) bereitstellen kann. Besonders bevorzugte Derivate und Arzneimittel sind die, die die Bioverfügbarkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen erhöhen, wenn die Verbindungen an einen Säuger verabreicht werden (z. B. dadurch, dass es ermöglicht wird, dass eine oral verabreichte Verbindung leichter im Blut absorbiert wird) oder die die Abgabe der Stamm verbindung an eine biologische Stelle (z. B. das Gehirn oder das lymphatische System) relativ zu der Stammsubstanz erhöhen.
Verbindungen der Formel (I, (II) und (III) und ihre pharmazeutisch verträglichen Derivate sollen nachstehend als erfindungsgemäße Verbindungen bezeichnet werden.
Bevorzugte Verbindungen der Formel (I und (II) schließen die in Tabelle 1 angegebenen Verbindungen ein. Tabelle 1
Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen schließen
(1R,cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol-O-(phenylmethoxy-L-alaninyl)phosphoramidat;
(1R,cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol-O-(phenylethoxy-L-alaninyl)phosphoramidat;
(1R,cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol-O-(phenylmethoxy-D-alaninyl)phosphoramidat;
(1R,cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol-O-(phenylbenzyloxy-L-alaninyl)phosphoramidat;
(1R,cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol-O-(phenylmethoxy-L-phenylalaninyl)phosphoramidat;
(1R,cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol-O-(phenylethoxy-L-phenylalaninyl)phosphoramidat;
(1R,cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol-O-(L-phenylalaninyl)-phosphoramidatdinatriumsalz;
(1R,cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol-O-(phenylmethoxy-α,α-dimethylglycinyl)phosphoramidat;
(1R,cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol-O-[phenylmethoxy-L-(O-tert-butyltyrosinyl)]phosphoramidat;
(1R,cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol-O-(phenylisopropoxy-L-alaninyl)phosphoramidat;
(1R,cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol-O-(phenyl-tent-butoxy-L-alaninyl)phosphoramidat;
(1R,cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol-O-[phenyl-(2,2-dimethylpropoxy)-L-alaninyl]phosphoramidat;
(1R,cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol-O-(phenylcyclo-propylmethoxy-L-alaninyl)phosphoramidat;
(1R,cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol-O-(phenylmethoxy-L-leucinyl)phosphoramidat;
(1R,cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol-O-[phenylmethoxy-L-(O-methyltyrosinyl)]phosphoramidat;
(1R,cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol-O-(phenylmethoxy-D-phenylalaninyl)phosphoramidat;
(1R,cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol-O-(phenylmethoxy-D-leucinyl)phosphoramidat;
(1R,cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol-O-(phenylmethoxy-D-tryptophanyl)phosphoramidat;
(1R,cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol-O-(phenylmethoxy-D-valinyl)phosphoramidat;
(1R,cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol-O-(phenyldimethoxy-D-aspartyl)phosphoramidat;
(1R,cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol-O-(phenylmethoxy-L-prolinyl)phosphoramidat;
(1R,cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol-O-(phenylmethoxy-L-isoleucinyl)phosphoramidat;
(1R,cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol-O-(phenylmethoxy-L-norvalinyl)phosphoramidat;
(1R,cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol-O-(phenylisopropoxy-L-phenylalaninyl)phosphoramidat;
(1R,cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol-O-(phenyl-tert-butoxy-L-phenylalaninyl)phosphoramidat;
(1R,cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol-O-[phenyl-(2,2-dimethylpropoxy)-L-phenylalaninyl]phosphoramidat;
(1R,cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol-O-(phenylbenzyloxy-L-phenylalaninyl)phosphoramidat;
(1R,cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol-O-[(2-carbomethoxy)phenylmethoxy-L-alaninyl]phosphoramidat;
(1R,cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol-O-[4-(3-oxo-3-phenylpropenyl)phenylmethoxy-L-alaninyl]phosphoramidat;
(1R,cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol-O-(phenylmethoxyglycinyl)phosphoramidat;
(1R,cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol-O-(phenylmethoxy-L-valinyl)phosphoramidat;
(1R,cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol-O-[phenyl(methoxy)-L-methioninyl]phosphoramidat;
(1R,cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol-O-(phenylethoxy-α,α-dimethylglycinyl)phosphoramidat;
(1R,cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol-O-(phenylisopropoxy-α,α-dimethylglycinyl)phosphoramidat;
(1R,cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol-O-[phenyl-(2,2-dimethylpropoxy)-α,α-dimethylglycinyl]phosphoramidat;
(1R,cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol-O-(phenylmethoxycyclopentanglycinyl)phosphoramidat; (1R,cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol-O-(phenylmethoxycyclohexanglycinyl)phosphoramidat;
(1R,cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol-O-(phenyldimethoxy-L-aspartyl)phosphoramidat;
(1R,cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol-O-[(4-chlor)pheny1-methoxy-L-alaninyl]phosphoramidat;
(1R,cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol-O-[L-(N-methylamino)alaninyl]phosphoramidatnatriumsalz;
und pharmazeutisch verträgliche Derivate davon ein.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel (II), wobei R¹ ein Wasserstoffatom oder ein C_6-14-Arylrest ist, R² ein C_1-6-Alkyl- oder Aralkylrest ist, R³ ein Wasserstoffatom, ein C_1-6-Alkyl- oder Aralkylrest ist und R⁴ OR¹⁰ ist, wobei R¹⁰ ein C_1-6-Alkyl- oder C_3-8-Cycloalkylrest ist.
Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel (II), wobei R¹ ein C_6-14-Arylrest ist, R² eine Methylgruppe ist, R³ ein Wasserstoffatom ist und R⁴ OR¹⁰ ist; wobei R¹⁰ eine Methyl- oder Ethylgruppe ist R¹ ist stärker bevorzugt eine Phenylgruppe.
In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden Verbindungen der Formel (II) bereitgestellt, wobei R¹ ein Wasserstoffatom ist.
In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden Verbindungen der Formel (II) und (III) bereitgestellt, wobei R² und R³ nicht beide ein Wasserstoffatom bedeuten.
Wenn R² und R³ verschieden sind, wird die L-Konfiguration von natürlich vorkommenden Aminosäuren bevorzugt.
Stärker bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung schließen
(1R,cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol-O-(phenylmethoxy-L-alaninyl)phosphoramidat;
(1R,cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol-O-(phenylethoxy-L-alaninyl)phosphoramidat;
(1R,cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol-O-(phenylmethoxy-D-alaninyl)phosphoramidat;
(1R,cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol-O-(phenylbenzyloxy-L-alaninyl)phosphoramidat;
(1R,cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol-O-(phenylmethoxy-L-phenylalaninyl)phosphoramidat;
(1R,cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol-O-(phenylethoxy-L-phenylalaninyl)phosphoramidat;
(1R,cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol-O-(L-phenylalaninyl)phosphoramidatdinatriumsalz;
(1R,cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol-O-(phenylmethoxy-α,α-dimethylglycinyl)phosphoramidat;
und pharmazeutisch verträgliche Derivate davon ein.
Pharmazeutisch verträgliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen schließen Salze eines basischen oder sauren Teils des Moleküls ein. Salze einer basischen Einheit können durch organische Carbonsäuren, wie Essig-, Milch-, Wein-, Äpfel-, Isethion-, Lactobion- und Bernsteinsäuren, organische Sulfonsäuren; wie Methansulfon-, Ethansulfon-, Benzolsulfon- und p-Toluolsulfonsäuren, und anorganische Säuren, wie Salz-, Schwefel-, Phosphor- und Sulfaminsäuren, erzeugt werden. Salze aus einer sauren Einheit können durch eine geeignete Base, wie ein Alkalimetall (zum Beispiel Natrium), ein Erdalkalimetall (zum Beispiel Magnesium, Calcium), Ammonium und Ammoniumsalze, erzeugt werden.
Bevorzugte Ester der erfindungsgemäßen Verbindungen können unabhängig aus den nachstehenden Gruppen ausgewählt werden: (1) aus Carbonsäureestern, durch Veresterung von Hydroxygruppen erhalten, in denen die nicht-Carbonyleinheit des Carbonsäureteils des Esters aus einem linearen oder verzweigten Alkylrest (zum Beispiel einer Ethyl-, n-Propyl-, t-Butyloder n-Butylgruppe), einem Alkoxyalkykest (zum Beispiel einer Methoxymethylgruppe), einem Aralkylrest (zum Beispiel einer Benzylgruppe), einem Aryloxyalkylrest (zum Beispiel einer Phenoxymethylgruppe), einem Arylrest (zum Beispiel einem Phenylrest, der gegebenenfalls durch, zum Beispiel, ein Halogenatom, einen C_1-4-Alkyl- oder C_1-4-Alkoxyrest oder eine Aminogruppe substituiert ist) ausgewählt wird; (2) aus Sulfonatestern, wie einem Alkyl- oder Aralkylsulfonylrest (zum Beispiel einer Methansulfonylgruppe); (3) Aminosäureestern (zum Beispiel einer L-Valyl- oder L-Isoleucylgruppe); (4) Phosphonatestern und (5) Mono-, Di- oder Triphosphatestern. Die Phosphatester können weiter durch, zum Beispiel, einen C_1-20-Alkohol oder ein reaktives Derivat davon oder durch ein 2,3-Di(C_6-24)acylglycerin verestert werden.
In diesen Estern enthält, wenn es nicht anders angegeben ist, jede vorliegende Alkyleinheit vorteilhafterweise 1 bis 18 Kohlenstoffatome, insbesondere 1 bis 6 Kohlenstoffatome, stärker bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatome. Jede in diesen Ester vorliegende Cycloalkyleinheit enthält vorteilhafterweise 3 bis 6 Kohlenstoffatome. Jede in diesen Estern vorliegende Aryleinheit umfasst vorteilhafterweise eine Phenylgruppe.
Caboxylatester können Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- und Arylester einschließen.
Verbindungen der Formel (I) und (II) können durch Modifizierungen der in Biochem. Biophys. Res. Comm. 225:363-369, 1997 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die vorliegende Erfindung schließt außerdem ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) ein, umfassend die Umsetzung einer Verbindung der Formel (IV)
wobei R¹–R⁵ die vorstehend für Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen:
Die Umsetzung kann in Pyridin, Pyridin-Tetrahydrofuran oder Acetonitril in Gegenwart von t-Butylmagnesiumchlorid durchgeführt werden (Balzarini et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 225:363-369 (1996)). Die Phosphorchloridat-Zwischenprodukte; Verbindungen der Formel (VI), können gemäß WO 96/29336; McGuigan et al, J. Med. Chem., 1996; 39, 1748–1753; und McGuigan et al, Antiviral Res., 1997, 35, 195–204 hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (IV) können nach Beispiel 1 oder nach jedem anderen im Fachgebiet bekannten Verfahren hergestellt werden.
Die vorliegende Erfindung schließt außerdem ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (II) ein, umfassend die Umsetzung einer Verbindung der Formel (IV)
wobei R^l–R⁴ die vorstehend für Formel (II) angegebenen Bedeutungen besitzen.
Die Umsetzung kann in Pyridin; Pyridin-Tetrahydrofuran oder Acetonitril in Gegenwart von t-Butylmagnesiumchlorid (Balzarini et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 225:363-369 (1996)) durchgeführt werden. Die Phosphochloridat-Zwischenprodukte, Verbindungen der Formel (V), können gemäß WO 96/29336; McGuigan et al., J. Med. Chem.; 1996, 39, 1748–1753; und McGuigan et al., Antiviral Res:, 1997, 35, 195–204 hergestellt werden.
O-Monophosphat-Verbindungen der Formel (III) können durch Behandeln einer Verbindung der Formel (IV) mit einem geeigneten Phosphorylierungsmittel, z.B. Phosphorylchlorid, wie bei M. Yoshikawa; T. Kato und T. Takenishi; Bulletin Chem. Soc. Japan, 1969, 42, 3505 beschrieben, hergestellt werden. Die entsprechenden O-Di- und O-Triphosphate können nach dem Verfahren von N. C. Mishra und A.D. Broom, J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1991, 1276 oder nach den Verfahren, die in "Nucleotide Analogs" K.H. Sheit, John Wiley und Sons, New York 1980, Seiten 211–215 und D. E. Hoard und D. G. Ott, J. Amer. Chem. Soc. 1965, 87, 1785 beschrieben sind, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (III) können auch nach jedem im Fachgebiet bekannten Verfahren hergestellt werden.
Die Trennung der Isomere kann nach den im Fachgebiet bekannten Verfahren, zum Beispiel, durch Hochdruckflüssigchromatographie mit chiralen Säulen, insbesondere unter Verwendung von flüssigem Kohlendioxid als mobiler Phase, oder durch Kristallisation von Salzen mit chiralen Säuren oder Basen erzielt werden.
Phosphatisomere können mit der superkritischen Flüssigchromatographie unter Verwendung einer Chiralpak AS-Säule mit 25%-igem Methanol in Kohlendioxid als Elutionsmittel und einer Fließgesehwindigkeit von 2 ml/min, einer Temperatur von 40°C und einem Druck von 3000 psi getrennt werden.
Ein Aspekt der Erfindung betrifft die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung in der medizinischen Therapie, insbesondere zur Behandlung oder Prophylaxe von Retrovireninfektionen und Hepatitis B-Virusinfektionen.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prophylaxe von Virusinfektionen, insbesondere zur Behandlung von Retrovireninfektionen, zum Beispiel HIV-Infektionen und Hepatitis B-Virusinfektionen.
In einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung von Virusinfektionen, zum Beispiel Retrovireninfektionen, inbesondere HIV-Infektionen und Hepatitis B-Virusinfektionen, in einem Wirtsorganismus bereitgestellt, umfassend das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung an den Wirtsorganismus. Beispiele für Retrovireninfektionen; die gemäß der Erfindung behandelt oder verhütet werden können, schließen Retrovireninfektionen beim Menschen, wie mit dem Human-Immunschwächevirus (HIV), HIV-1, HIV-2, und dem T-Zellen lymphotropen Virus beim Menschen (HTLV), zum Beispiel HTLV-I- oder HTLV-II-Infektionen, ein. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind besonders zur Behandlung von AIDS und damit verbundenen klinischen Zuständen, wie dem AIDS-verwandten Komplex (ARC), fonschreitender verbreiteter Lymphadenopathie (PGL), dem Kaposi-Syndrom, mit AIDS verbundenen neurologischen Zuständen, wie multipler Sklerose, tropischer Paraparese und AIDS-Demenz, anti-HIV-Antikörper-positiv- und HIV-positiv-Zuständen und thrombozytopenischer Purpura, nützlich.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind besonders zur Behandlung von asymptomatischen Infektionen oder Krankheiten bei Menschen anwendbar, die durch Human-Retroviren verursacht werden oder in Zusammenhang damit stehen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Kombination mit anderen therapeutischen Mitteln zur Behandlung der vorstehenden Infektionen oder Zustände angewendet werden. Weitere therapeutische Mittel können Arzneimittel einschließen, die bei der Behandlung von Virusinfektionen oder damit in Zusammenhang stehenden Zuständen wirksam sind, wie reverse Transcriptase-Inhibitoren, zum Beispiel, Zidovudin oder Abacavir; (1 alpha, 2 beta, 3 alpha)-9-[2,3-Bis(hydroxymethyl)cyclobutyl]guanin [(-)BHCG, SQ-34514]; Oxetanocin-G (3,4-Bis(hydroxymethyl)-2-oxetanosyl]guanin); acyclische Nucleoside (z. B. Acyclovir, Valaciclovir, Famciclovir, Ganciclovir; Penciclovir acyclische Nucleosidphosphonate (z. B. (S)-1-3-Hydroxy-2-phosphonylmethoxypropyl)cytosin (HPMPC) oder PMEA oder PMPA; Ribonucleotidreductase-Inhibitoren, wie Hydroxyharnstoff, 2-Acetylpyridin 5-[(2-chloranilino)thiocarbonyl)thiocarbonhydrazon; andere 2',3'-Dideoxynucleoside, wie 2',3'-Dideoxycytidin, 2',3'-Dideoxyadenosin, 2',3'-Dideoxyinosin, 3'-Deoxy-2',3'didehydrothymidin (d4T); Protease-Inhibitoren, wie Saquinavir, Indinavir, Ritonavir, Nelfinavir, Amprenavir; Oxathiolannucleosid-Analoge, wie Lamivudin, cis-1-(2-(Hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl)-5-fluorcytosin (FTC); 3'-Deoxy-3'-fluonhymidin, 5-Chlor-2',3'-dideoxy-3'-fluoruridin, Ribavirin, 9-[4-Hydroxy-2-(hydroxymethyl)but-1-yl]-guanin (H2G); TAT-Inhibitoren, wie 7-Chlor-5-(2-pyrryl)-3H-1,4-benzodiazepin-2-(H)on (Ro5-3335), 7-Chlor-1,3-dihydro-5-(1H-pyrrol-2yl)-3H-1,4-benzodiazepin-2-amin (Ro24-7429); Interferone, wie α-Interferon; Nierenausscheidungsinhibitoren, wie Probenecid; Nucleosidtransponinhibitoren, wie Dipyridamol; Pentoxifyllin, N-Acetylcystein (NAC), Procystein, α-Trichosanthin, Phosphonoameisensäure; als auch Immunomodulatoren, wie Interleukin Π oder Thymosin, Granulozyten-Macrophagen-Kolonie stimulierende Faktoren, Erythropoetin, lösliches CD4 und genetisch hergestellte Dervate davon; oder nicht-Nucleosid reverse Transcriptase-Inhibitoren (NNRTI), wie Nevirapin (BI-RG-587), Iovirid (α-APA) und Delavuridin (BHAP) und Phosphonoameisensäure, und 1,4-Dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-on NNRTI, wie (-)-6-Chlor-4-cyclopropylethynyl-4-trifluormethyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-on (L-743,726 oder DMP-266), und Chinoxaline NNRTI, wie Isopropyl (2S)-7-fluor-3,4- dihydro-2-ethyl-3-oxo-1(2H)-chinoxalincarboxylat (HBY1293). Die Verbindungen als Kompo- nenten einer solchen Kombinationstherapie können gleichzeitig, entweder in getrennten oder kombinienen Formulierungen, oder zu verschiedenen Zeiten, zum Beispiel aufeinanderfolgend, sodass eine Kombinationswirkung erzielt wird, verabreicht werden.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren zur Abgabe einer Verbindung der Formel (III), wobei R¹² und n die vorstehenden Bedeutungen haben, in Zellen, durch Behandeln der Zellen mit einer Verbindung der Formel (I) oder (II), wie vorstehend definien. Die zu behandelnden Zellen können in einem Menschen oder ex vivo, zum Beispiel, in einer Kultur sein.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, hier auch als der Wirkstoff bezeichnet, können zur Therapie auf jedem geeigneten Weg, einschließlich oral, rektal, nasal, topisch (einschließlich bukkal und sublingual), vaginal und parenteral (einschließlich subkutan, intramuskulär, intravenös und intradermal) verabreicht werden. Es ist ersichtlich, dass der bevorzugte Weg entsprechend dem Zustand und dem Alter des Patienten, der Art der Infektion und dem gewählten Wirkstoff verschieden sein wird.
Die nötigen Mengen des Wirkstoffs hängen von einer Anzahl von Faktoren, einschließlich der Schwere des zu behandelten Zustands und der Person des Patienten, ab und sie liegen schließlich im Ermessen des behandelnden Arztes oder Tierarztes. Im allgemeinen jedoch liegt eine geeignete wirksame Dosis einer Verbindung der Formel (I) für jeden Gebrauch und jede Indikation in dem Bereich von 0,01 bis 200 mg pro kg Körpergewicht des Patienten pro Tag_; vorteilhafterweise in dem Bereich von 1 bis 100 mg pro kg Körpergewicht pro Tag.
Die gewünschte Dosis wird vorzugsweise als eine, zwei, drei oder vier oder mehr Unterdosen in geeigneten Abständen während des Tages verabreicht. Die Unterdosen können in Form von Einzeldosen, zum Beispiel, enthaltend etwa 0,5 bis 2000 mg, vorzugsweise etwa 5, 25, 50, 150, 200 oder 250 mg Wirkstoff pro Einzeldosisform, verabreicht werden. Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft eine Patientenpackung, umfassend mindestens einen Wirkstoff, ausgewählt aus einer Verbindung der Formel (I), (II) und (III), und eine Informationsbeilage, die Gebrauchshinweise zur Verwendung der Verbindung enthält.
Obwohl es möglich ist, den Wirkstoff allein zu verabreichen, wird bevorzugt, ihn als Arzneimittel anzuwenden. Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft Arzneimittel, umfassend eine Verbindung der Formel (I), (II), (III) oder ein pharmazeutisch venrägliches Derivat davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger dafür.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel umfassen mindestens einen Wirkstoff, wie vorstehend definiert, zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern und gegebenenfalls anderen therapeutischen Mitteln. Jeder Träger muss "verträglich" im Sinne von kompatibel mit den anderen Bestandteilen des Arzneimittels und nicht nachteilig für den Empfänger des Mittels sein. Die Mittel schließen die für orale, rektale, nasale, topische (einschließlich buccale und sublinguale), vaginale oder parenterale (einschließlich subkutane, intramuskuläre, intravenöse und intradermale) Verabreichung geeigneten Mittel ein.
Die Arzneimittel können praktisch in Form von Einzeldosen angeboten werden, die nach jedem im Fachgebiet der Pharmazie bekannten Verfahren hergestellt werden. Die Verfahren schließen den Schritt der Vereinigung des Wirkstoffs mit dem Träger ein, der aus einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen besteht. Im allgemeinen werden die Arzneimittel durch gleichmäßiges und inniges Vereinigen des Wirkstoffs mit flüssigen Trägern oder fein verteilten festen Trägern oder beiden und dann, wenn nötig, Formen des Produkts hergestellt.
Erfindungsgemäße Arzneimittel, die zur oralen Gabe geeignet sind, können als einzelne Einheiten, wie Kapseln, Oblatenkapseln; Granulatbeutel oder Tabletten (wie eine verschluckbare, sich zerteilende oder kaubare Tablette), wobei jede eine vorher bestimmte Menge des Wirkstoffs enthält; als Pulver oder Granulate; als Lösung oder Suspension in einer wässrigen Flüssigkeit oder einer nicht-wässrigen Flüssigkeit; oder als eine Öl-in-Wasser-Flüssigemulsion oder einer Wasser-in-Öl-Flüssigemulsion dargestellt werden. Der Wirkstoff kann auch als eine große Pille, Latwerge oder Brei dargestellt werden. Eine Tablette kann durch Verpressen oder Formen, gegebenenfalls mit einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen, hergestellt werden. Gepresste Tabletten können durch Verpressen des in einer frei fließenden Form vorliegenden Wirkstoffs, wie eines Pulvers oder von Granulaten, in einer geeigneten Maschine, gegebenenfalls gemischt mit einem Binder, Gleitmittel, inenen Verdünnungsmittel, Konservierungsmittel, einem oberflächenaktiven oder Dispersionsmittel hergestellt werden: Geformte Tabletten können durch Formen eines Gemisches der pulverförmigen Verbindung, benetzt mit einem inenen flüssigen Verdünnungsmittel, in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Die Tabletten können gegebenenfalls beschichtet oder eingekerbt werden und sie können so formulien werden, dass eine langsame oder geregelte Freigabe des Wirkstoffs bereitgestellt wird. Die Tabletten können magensaftresistent überzogen werden.
Geeignete Arzneimittel für die topische Verabreichung im Mund schließen Pastillen, umfassend den Wirkstoff auf einer Geschmacksgrundlage, gewöhnlich Sucrose und Gummiarabicum oder Tragacanth; Pastillen, umfassend den Wirkstoff auf einer inenen Basis, wie Gelatine und Glycerin oder Sucrose und Gummiarabicum; und Mundwasser, umfassend den Wirkstoff in einem geeigneten flüssigen Träger, ein.
Arzneimittel zur rektalen Verabreichung können als Suppositorium mit einer geeigneten Basis, umfassend, zum Beispiel, Kakaobutter oder ein Salicylat, dargestellt werden.
Zur vaginalen Verabreichung geeignete Arzneimittel können als Pessare, Tampons, Cremes, Gele, Pasten, Schäume oder Sprühformulierungen dargestellt werden, die außer dem Wirkstoff Träger enthalten, die im Fachgebiet als geeignet bekannt sind.
Zur parenteralen Verabreichung geeignete Arzneimittel schließen eine wässrige und nicht-wässrige isotonische, sterile Injektionslösung ein, die Antioxidantien, Puffer, Bakteriostatika und gelöste Stoffe enthalten kann, die die Formulierung zu wässrigen, und nicht-wässrigen sterilen Suspensionen machen, die Suspensionsmittel und Verdickungsmittel einschließen kann. Die Arzneimittel können versiegelt in Einzeldosis- oder Multidosisbehältern, zum Beispiel Ampullen und Fläschchen, dargestellt werden und sie können in einem gefriergetrockneten (lyophilisierten) Zustand gelagen werden, wobei sie nur den Zusatz des sterilen flüssigen Trägers, zum Beispiel Wasser, für Injektionen unmittelbar vor der Verwendung benötigen. Improvisiene Injektionslösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern, Granulaten und Tabletten der vorher beschriebenen An hergestellt werden.
Der Wirkstoff kann auch in einem Mittel, umfassend Mikrometer- oder Nanometer-große Teilchen des Wirkstoffs, dargestellt werden.
Bevorzugte Einzeldosismittel sind Mittel, die eine Tagesdosis oder Tagesteildosis (wie hier vorstehend angegeben) oder einen geeigneten Teil davon, des Wirkstoffs, enthalten.
Es sollte verständlich sein, dass das erfindungsgemäße Arzneimittel außer den vorstehend besonders erwähnten Bestandteilen andere im Fachgebiet übliche Zusätze einschließen kann, die bei dem in Frage stehenden Typ einer Formulierung berücksichtigt werden, zum Beispiel die Formulierungen, die zur oralen Verabreichung geeignet sind, können Geschmacksstoffe oder den Geschmack maskierende Mittel einschließen.
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung betrifft Kits zur Verwendung zur Behandlung von Patienten, die an Virusinfektionen leiden. Diese Kits schließen eine oder mehrere orale Dosierungen einer Verbindung der Formel (I), (II) oder (III) ein und sie können ein oder mehrere zusätzliche therapeutische Mittel einschließen. Zur Erläuterung: ein erfindungsgemäßer Kit kann eine oder mehrere Tabletten, Kapseln, Capleten, Gelkapseln oder flüssige Formulierungen, die eine Verbindung der Formel (I) und eine oder mehrere Tabletten, Kapseln, Capleten, Gelkapseln enthalten oder flüssige Formulierungen, die eine Verbindung der Formel (I) in Dosismengen innerhalb des vorstehend beschriebenen Bereiches enthalten, einschließen. Die Kits können als Beilage eine gedruckte Dosierungsinformation für die gemeinsame Verabreichung der Mittel einschließen.
Die nachstehenden Beispiele sollen nur zur Erläuterung dienen und sie sollen den Schutzbereich der Erfindung in keiner Weise einschränken.
Beispiel 1
(1R, cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol
(a) (1S,4R)-ten-Butyl 3-oxo-2-azabicyclo[2.2.l]hept-5-en-2-carboxylat
(+)-2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on (Chiroscience, Cambridge, England; 54.565 g, 0,500 Mol) wurde in trockenem Tetrahydrofuran (350 ml) gelöst. Zu dem gerührten Gemisch wurden Di-fett-butylcarbonat (Aldrich, 114,87 g, 0,510 Mol 97%-ig) und 4-Dimethylaminopyridin (Aldrich, 600 mg) zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der zurückbleibende orangefarbene Feststoff aus Toluol-Hexanen kristallisiert, wobei die Titelverbindung als weiße Kristalle (95,72 g_; 91 %) erhalten wurde. Schmp.: 85-86°C; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,50 (s, 9H), 2,24 (app AB q, J = 8,4 Hz, 2H), 3,39 (br s, 1 H), 4,96 (m, 1 H), 6,66 (m, 1 H), 6,89 (m, 1 H).
Analyse: berechnet für C₁₁H₁₅NO₃: C, 63,14; H, 7,21; N, 6,69.
Gefunden: C, 63,20; H, 7,26; N, 6,65.
(b) (1S, cis)-tert-Butyl N-[4-(hydroxyethyl)-2-cyclopenten-1-yl]carbamat
Eine Lösung von (1S, 4R)-ten-Butyl 3-oxo-2-azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-carboxylat (Teil a dieses Beispiels, 95,50 g, 0,456 Mol) in Tetrahydrofuran (500 ml)-Wasser (50 ml) wurde innerhalb von 10 Minuten zu einer kräftig gerührten Lösung von Natriumborhydrid (Aldrich, 21,96 g, 0,580 Mol 99%-ig) in Wasser (100 ml) zugegeben. Die Temperatur wurde unter 35°C gehalten. Nach 2 Stunden wurde die Lösung gekühlt, wobei die Temperatur unter 25°C gehalten und wobei während 10 Minuten konzentrierte Salzsäure (50 ml) zugegeben wurde. Es wurde zusätzlich Wasser (100 ml) zugegeben, wobei der Feststoff gelöst wurde und die Lösung wurde mit Toluol (4 x 300 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit 9:1 gesättigtem Natriumsulfat/gesättigtem Natriumcarbonat (200 ml) gewaschen und getrocknet (Natriumsulfat). Nach dem Eindampfen der Lösungsmittel unter vermindertem Druck wurde ein farbloser Sirup erhalten, der beim Rühren mit Hexanen (200 ml) auskristallisierte, wobei die Titelverbindung als feines, weißes Pulver (87,16 g, 90%) bereitgestellt wurde. Schmp.: 72–73°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 6,78 (d, J = 7,6 Hz, 1 H, 5,80 und 5,60 (zwei m, 2H), 4,58 (t, J = 5,25 Hz, 2H, 4,45 (m, 1 H), 3,35 (m Wasser überlappend), 2,60 (m, 1 H), 2,30 (m, 1 H), 1,38 (s, 9H), 1,20 (m, 1H); [α]₅₈₉20 +2,80° (c 5,0, Methanol).
Analyse: berechnet für C₁₁H₁₉NO₃: C, 61,95; H, 8,98; N, 6,57.
Gefunden: C, 61,87; H, 8,97; N, 6,55.
(c) (1R,cis)-4-Amino-2-cyclopenten-1-methanolhydrochlorid
(1S,cis)-tert-Butyl N-[4-(hydroxymethyl)-2-cyclopenten-1-yl]carbamat (Teil b dieses Beispiels, 10,66 g; 50,0 mMol) wurde 2,5 Stunden in absolutem Ethanol (25 ml) mit konzentrierter Salzsäure (5,0 ml, 60 mÄquiv) unter Rückfluss erhitzt. Das Eindampfen der flüchtigen Bestandteile lieferte die Titelverbindung als weißen Feststoff; Massenspektrum (ES): 114 (M+1); ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7,9 (m; 3H), 6,03 und 5,75 (zwei m, 2H), 4,11 (m, 1 H), 3,41 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 2,8 (m, 1 H), 2,36 (m, 1 H), 1,4 (m, 1 H). Dieser Feststoff wurde sofort bei dem nachstehenden Beispiel verwendet.
(d) (1R, cis)-4-T(5-Amino-6-chlor-4-pyrimidinyl)amino]-2-cyclopenten-1-methanol
Eine Lösung von (+)-(1R, cis)-4-Amino-2-cyclopenten-1-methanolhydrochlorid (aus dem Deblockieren von 10,66 g, 50,0 mMol (+)-(1S, cis)-tert-Butyl N-[4-(hydroxymethyl)-2-cyclopenten-1-yl]carbamat, wie in Teil c dieses Beispiels beschrieben), 5-Amino-4,6-dichlorpyrimidin (Aldrich, 16,40 g, 0,100 Mol) und Triethylamin (15,2 g, O,150 Mol) in 1-Butanol (25 ml) wurde 18 Stunden unter Stickstoff unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde gekühlt und 1N Natriumhydroxid (100 ml) zugegeben. Die flüchtigen Bestandteile wurden unter vermindertem Druck eingedampft und der zurückgebliebene Feststoff an Silikagel chromatographiert. Die Titelverbindung wurde mit 5% Methanol-Chloroform als blassgelbes Glas (10,8 g) eluiert. Die Kristallisation einer solchen Probe aus Ethylacetat lieferte die Titelverbindung als weiße Nadeln, Schmp.: 144–146°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7,75 (s, 1 H), 6,76 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 5,93 und 5,82 (zwei m; 2H), 5,11 (m, 3H), 4,66 (t, J = 5,3 Hz, 1 H), 3,40 (br t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,75 (m, 1 H), 2,20 (m, 1 H), 1,38 (m, 1 H).
Analyse: berechnet für C₁₀H₁₃N₄ClO: C, 49,90; H, 5,44; N, 23,28.
Gefunden: C, 49,92; H, 5,57; N, 23,10.
(e) (1R, cis)-4-(6-Chlor-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol
(1R, cis)-4-[(5-Amino-6-chlor-4-pyrimidinyl)amino]-2-cyclopenten-1-methanol (aus Teil d dieses Beispiels, 9,63 g, 40,0 mMol), Triethylorthoformiat (150 ml) und konzentrierte Salzsäure (14 ml) wurden 3 Stunden gerührt. Flüchtige Bestandteile wurden eingedampft und der zurückgebliebene Feststoff zwischen Chloroform (300 ml) und gesättigtem wässrigen Natriumcarbonat (100 ml) aufgeteilt. Die wässrige Schicht wurde mit Chloroform (2 x 100 ml) extrahiert. Die zusammengefassten Chloroformschichten wurden getrocknet (Natriumsulfat). Flüchtige Bestandteile wurden unter vermindertem Druck eingedampft und das zurückgebliebene gelbe Glas an Silikagel chromatographiert. Die Elution mit Ethylacetat lieferte die Titelverbindung als weiße Nadeln aus Ethylacetat (7,45 g, 74 %). Schmp.: 121–124°C, ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 8,81 (s, 1 H), 8,64 (s, 1 H), 6,24 und 6,21 (zwei m, 2H), 5,75 (m, 1 H), 4,75 (t, J = 5,4 Hz, 1 H), 3,34 (m, 2H), 2,95 (m, 1 H), 2,75 (m, 1 H), 1,75 (m, 1 H).
Analyse: berechnet für C₁₁H₁₁N₄ClO: C, 52,70; H, 4,42; N, 22,35; Cl, 14,14.
Gefunden: C, 52,81; H, 4,46; N, 22,31; Cl, 14,22.
(f)) (1R, cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol
(1R, cis)-4-(6-Chlor-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol (aus Teil e dieses Beispiels, 2,00 g, 7,98 mMol) wurde 18 Stunden bei 25°C in flüssigem Ammoniak (50 ml) in einer Parr-Bombe gerührt. Das Eindampfen von flüchtigen Bestandteilen und das Auskristallisieren des zurückgebliebenen Feststoffs aus Methanol-Acetonitril lieferte die Titelverbindung als weiße Prismen (1,61 g, 87 %). Schmp.: 195–200°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 8,15 (s, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 7,21 (br s, 2H), 6,15 und 5,95 (zwei m, 2H), 5,61 (m, 1 H), 4,76 (t, J = 5,4 Hz, 1 H), 3,48 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,92 (m, 1 H), 2,71 (m, 1 H), 1,67 (m, 1 H); [α]₅₈₉ ²⁰ +4,5° (c 0,5, Methanol).
Analyse: berechnet für C₁₁H₁₃N₅O: C, 57,13; H, 5,67; N, 30,28. Gefunden: C, 57,25; H, 5,67; N, 30,33.
Beispiel 2
(1R, cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol O-(phenylmethoxy-L-alaninyl)- phosphoramidat
(1R, cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol (Teil f des Beispiels 1, 925 mg, 4,00 mMol) wurde in trockenem Pyridin (100 ml) gerührt und tert-Butylmagnesiumchlorid (Aldrich, 1 M in Tetrahydrofuran, 4,3 ml) zugegeben. Nach 15 Minuten wurde eine Lösung von Phenyl(methoxy-L-alaninyl)phosphorchloridat (hergestellt, wie durch McGuigan, C. et al., J. Med. Chem. 1993, 36: 1048-1052 beschrieben) (2,22 g, 8,00 mMol) in Tetrahydrofuran (10 ml) zugegeben. Nach 24 Stunden wurde weiteres tert-Butylmagnesiumchlorid (4,4 ml) und Phenyl(methoxy-L-alaninyl)phosphorchloridat (2,22 g) zugegeben und es wurde weitere 24 Stunden gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden entfernt und der zurückgebliebene feste Gummi zwischen Chloroform (200 ml) und Wasser (50 ml) aufgeteilt. Die Chloroformschicht wurde getrocknet (Natriumsulfat) und zu einem farblosen Glas konzentriert. Das Glas wurde an Silikagel chromatographiert. Die Titelverbindung wurde mit 5% Methanol-Chloroform eluiert. Das Eindampfen einer Methanollösung lieferte die Titelverbindung als weißen, festen Schaum (1,02 g, 54%); aus dem Massenspektrum mit hoher Auflösung wurde für C₂ ₁H₂₆N₆O₅P (M+H)⁺ m/z 473, 1702 berechnet; gefunden 473, 1707; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,39 (s, 1 H), 8,04 und 7,99 (beide s, 1H), 7,2 (m, 5H), 6,50 (m, 1 H), 6,2 (m, 1 H), 6,0 (m, 1 H), 5,79 (m, 1 H), 4,3–3,95 (m, 3H), 3,74 und 3,71 (zwei s, 3H), 3,25 (m, 1 H), 2,95 (m, 1 H), 1,80 (m, 1 H), 1,38 und 1,37 (zwei d, jedes J = 7,0 Hz, 3H); ³¹P-NMR (CDCl₃): 3,12, 2,80.
Analyse: berechnet für C₂ ₁H₂₅N₆O₅P·O,19 CH₃OH·0,35 H₂O: C, 52,49; H, 5,50; N, 17,73. Gefunden: C, 52,51; H, 5,49; N, 17,35.
Beispiel 3
(1R, cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol O-(phenylethoxy-L-alaninyl)- phosphat
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 2 wurde (1R, cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol (Teil f des Beispiels 1) mit Phenyl(ethoxy-L-alaninyl)-phosphorchlondat (hergestellt, wie durch McGuigan, C. et al., J. Med. Chem. 1993, 36: 1048–1052 beschrieben) umgesetzt. Die Titelverbindung wurde mit 5 % Methanol-Chloroform eluiert. Das Eindampfen einer Methanollösung lieferte die Titelverbindung als weißen, festen Schaum; aus dem Massenspektrum mit hoher Auflösung wurde für C₂₂H₂₈N₆O₅P (M+H)⁺ m/z 487, 1859 berechnet; gefunden 187, 1841; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 8,16 (s, 1 H), 8,05 und 8,01 (beide s, gesamt 1 H), 7,36 (m, 2H), 7,24 (br s, 2H), 7,19 (m, 3H), 6,13 (m, 1H), 6,02 (m, 2H), 5,63 (m, 1 H), 4,03 (m überlappend q, J = 7,0 Hz, 4H), 3,77 (m, 1 H), 3,15 (m, 1 H), 2,75 (m, 1 H), 1,70 (m, 1 H), 1,21 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,14 und 1,12 (zwei t, J = 0 Hz, gesamt 3H); ³¹P-NMR (DMSO-d₆) 4,23, 3,88.
Beispiel 4
(1R, cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol O-[phenyl(methoxy-Dalaninyl)phosphoramidat
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 2 wurde (1R, cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol (Teil f des Beispiels 1, 200 mg, 0,860 mMol) mit Phenyl(methoxy-D-alaninyl)phosphorchloridat (hergestellt, wie durch McGuigan, C. et al., J. Med. Chem. 1993, 36: 1O48–1052 beschrieben) umgesetzt. Die Titelverbindung wurde mit 5% Methanol-Chloroform eluiert. Das Eindampfen der Methanollösung lieferte die Titelverbindung als festen, weißen Schaum (290 mg, 71%); ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 8,13 (s, 1 H), 8,02 und 8,01 (beide s, gesamt 1 H); 7,36 (m, 1H), 7,34 (m, 1 H), 7,19 (m, 5H), 6,13 (m, 1 H), 6,02 (m, 2H), 5,63 (m, 1 H), 4,1 (m, 2H), 3,8 (m, 1 H), 3,57 (s, 3 H), 3,12 (m, 1H), 2,72 (m, 1 H), 1,68 (m, 1 H), 1,20 (m, 3H) ; ³¹P-NMR (DMSO-d₆) 3,96, 3,625.
Analyse: berechnet für C₂₁H₂₅N₆O_SP·0,48 H₂O: C, 52,43; H, 5,44; N, 17,47.
Gefunden: C, 52,43; H, 5,43; N, 17,43.
Beispiel 5
(1R, cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl) -2-cyclopenten-1-methanol O-Phenyl(benzyloxy)-Lalaninyl)phosphoramidat
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 2 wurde (1R, cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol (Teil f des Beispiels 1, 200 mg, 0,860 mMol) mit Pheriyl(benzyloxy-L-alaninyl)phosphorchloridat (hergestellt, wie durch McGuigan, C. et al., J. Med. Chem. 1993, 36: 1048–1052 beschrieben) umgesetzt. Die Titelverbindung wurde mit 5% Methanol-Chloroform eluiert. Das Eindampfen der Methanollösung lieferte die Titelverbindung als weißen, festen Schaum (270 mg, 57%); ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 8,13 (s, 1 H), 8,01 und 7,985 (beide s, gesamt 1 H), 7,2–7,4 (m, 12H), 6,02 (m, 3H), 5,59 (m, 1 H), 5,06 (m, 2H), 4,03 (m, 2H), 3,83 (m, 1 H), 3,05 (m, 1H), 2,65 (m, 1 H), 1,62 (m, 1 H), 1,22 (d, J = 7, 0 Hz, 3H); ³¹P-NMR (DMSO-d₆) 4,00, 3,55.
Analyse: berechnet für C₂ ₇H₂₉N₆O₅P·0,47 H₂O: C, 58,22; H, 5,42; N, 15,09.
Gefunden: C, 58,22; H, 5,44; N, 14,84.
Beispiel 6
(1R, cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-clopenten-1-methanol O-[phenyl(methoxy)-L-phenylalaninyl)phosphoramidat
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 2 wurde (1R, cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol (Teil f des Beispiels 1, 500 mg, 2,16 mMol) mit Phenyl(methoxy-L-phenylalaninyl)phospliorchloridat (hergestellt, wie durch McGuigan, C. et al., J. Med. Chem. 1993, 36: 1048–1052 beschrieben) umgesetzt. Die Titelverbindung wurde mit 5% Methanol-Chloroform eluiert. Das Eindampfen der Methanollösung lieferte die Titelverbindung als weißen, festen Schaum (500 mg, 42%); ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 8,14 und 8,13 (beide s, gesamt 1 H), 8,01 und 7,985 (beide s, gesamt 1H), 7,2–7,4 (m, 5H), 6,95–7,05 (m, 5H), 7,00 und 6,98 (beide br s, gesamt 2H), 6,1 (m, 1 H3), 5,975 (m, 2H), 5;58 (m, 1H), 3,55-4,0 (m, 3H), 3,57 (s, 3H), 2,95 (m, 2H), 2,7 (m, 2H), 1,55 (m, 1 H);³¹P-NMR (DMSO-d₆) 3,605, 3,25.
Analyse: berechnet für C₂₇H₂₉N₆O₅P·0,38 H₂O·0,16 CH₃CN: C, 58,39; H, 5,42; N, 15,35.
Gefunden: C, 58,39; H, 5,41; N, 15,36.
Beispiel 7
(1R, cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol O-phenyl(ethoxy)-L phenyl-alaninyl)phosphoramidat
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 2 wurde (1R, cis)-4-(b-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol (Teil f des Beispiels 1, 150 mg, 0,27 mMol) mit Phenyl(methoxy-L-phenylalaninyl)phosphorchloridat (hergestellt, wie durch McGuigan, C. et al., J. Med. Chem. 1993, 36: 1048-1052 beschrieben) umgesetzt: Die Titelverbindung wurde mit 5 % Methanol-Chloroform eluiert. Das Eindampfen der Methanollösung lieferte die Titelverbindung als weißen, festen Schaum (120 mg; 80 %); ¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,38 (zwei s, 1 H), 7,83 (zwei s, 1 H), 7,0–7,3 (m, 10H), 6,25 (breites s, 2H), 6,10 (m, 1 H), 5,92 (m, 1 H), 5,70 (m, 1H), 3,7–4,3 (m, 5H), 2,6–3,2 (m, 5H), 1,60 (m, 1 H), 1,17 (zwei t, 3H); ³¹P-NMR (CDCl₃) δ 3,86, Massenspektrum berechnet für C₂₈H₃₁N₆O₅P (M+H)⁺ m/z 563, gefunden 563.
Analyse: berechnet für C₂₈H₃₁N₆O₅P·2/3 H₂O C, 58,53; H, 5,67; N, 14,63.
Gefunden: C, 58,77; H, 5,51; N, 14,65.
Beispiel 8
1R,cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol O(L-phenylalaninyl)phosphoramidatdinatriumsalz
(1R, cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol O-[phenyl(methoxy)-L-phenylalaninyl)phosphoramidat (0,060 g, 0,11 mMol) wurde in einer Lösung von Triethylamin (2 ml) und entionisiertem Wasser (2 ml) suspendiert und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden durch Schleuderverdampfung im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in Wasser (20 ml) gelöst, mit Dichlormethan (2 x 20 ml) extrahiert und durch Anionenaustauschchromatographie an einer Sep-Pak^®Vac 35 cc Accell^®Plus QMA-Patrone (Waters Corps, P/N WAT 054725) (HCO₃-Form) mit einem wässrigen Ammoniumbicarbonat-Puffer (0–0,5 M Gradient, 1 1} gereinigt. Die passenden Fraktionen werden kombiniert und die flüchtigen Bestandteile durch Schleuderverdampfung im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde zweimal in entionisiertem Wasser gelöst und dem Schleuderverdampfers im Vakuum unterworfen, wobei die Titelverbindung als Ammoniumsalz erhalten wurde. Das Salz wurde in entionisiertem Wasser gelöst und durch eine Sep-Pak^®Vac 20 cc Accell^®Plus CM-Patrone (Waters Corp., P/N WAT 054675) (Na⁺-Form) unter Verwendung von entionisiertem Wasser geleitet: Die Lyophilisierung der passenden Fraktionen lieferte das Dinatriumsalz der Titelverbindung als 3,2 Hydrat als weißen Feststoff (35 mg, 51%); ¹H-NMR (D₂O) δ 8,02 (s, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 6,98–7,1,0 (m, 3H), 6,84–6,92 (m, 2H), 6,14–6,20 (m, 1 H), 5,88–5,90 (m, 1 H), 5,42–5,50 (m, 1 H), 4,4–5,0 (br m, 3H + HOD), 3,58–3,66 (m, 1 H), 3,36–3,48 (m, 2H), 2,94–3,06 (bm, 1 H), 2,64-2,78 (m, 1 H), 2,40 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 1,54–1,64 (m, 1 H); ³¹P-NMR (D₂O) 7,8. MS (ES^–) m/e 457 (MH^–).
Analyse: berechnet für C₂₀H₂₁N₆Na₂O₅P·3,2 H₂O: C, 42,89; H, 4,93; N, 15,01.
Gefunden: C, 42,92; H, 4,58; N, 14,70.
Beispiel 9
(1R, cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol O-[phenyl(methoxy)α,α-dimethylglycinyl)phosphoramidat
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 2 wurde (1R, cis}-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol (Teil f des Beispiels 1, 2O0 mg, 0,86 mMol) mit Phenyl(methoxy-α,α-alaninyl)phosphorchloridat (hergestellt, wie durch McGuigan, C. et al., J. Med. Chem. 1993, 36: 1048–1052 beschrieben) umgesetzt. Die Titelverbindung wurde mit 5% Methanol-Chloroform eluiert. Das Eindampfen der Methanollösung lieferte die Titelverbindung als weißen, festen Schaum (200 mg, 48%); ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 8,15 (s, 1 H), 8,03 und 8,01 (beide s, gesamt 1 H), 7,1–7,4 (m, 7H), 6,10 (m, 1H), 6,00 (m, 1 H), 5,89 (m, 1 H), 5,625 (m, 1 H), 4,08 (m, 2H), 3,55 (s, 3H), 3,12 (m, 1 H), 2,74 (m, 1 H), 1,70 (m, 1 H), 1,35 (m, 6H); ³¹P-NMR (DMSO-d₆) 2,43, 2,39.
Analyse: berechnet für C₂₂H₂ ₇N₆O₅P·0,53 H₂O·0,03 CH₃CN: C, 53,29; H, 5,71; N, 16,99.
Gefunden: C, 53,29; H, 5,67; N, 16,99.
Die nachstehenden allgemeinen Verfahren wurden bei der Herstellung der Verbindungen der Beispiele 10–41 verwendet.
Standardverfahren zur Herstellung von Phosphorchloridat
Trockenes Triethylamin (2,0 Mol Äquiv.) in trockenem Dichlormethan (40 ml) wurde bei –78°C unter Stickstoff tropfenweise zu einer gerührten Lösung von Phenyldichlorphosphat (1,0 Mol Äquiv.) mit dem passenden Aminosäureestersalz (1,0 Mol Äquiv.) in trockenem Dichlormethan (40 ml) zugegeben. Nach der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch langsam auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der rohe Rückstand wieder in trockenem Diethylether oder THF suspendiert und unter Stickstoff filtriert. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, wobei das rohe Produkt als ein Öl erhalten wurde.
Alle rohen Phosphorchloridate wurden als Lösungen in trockenem THF oder trockenem Acetonitril in den nachstehenden Kupplungsreaktionen verwendet.
Standardverfahren 1 zur Herstellung von Phosphoramidat
Zu (1R, cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol (200 mg, 0,87 mMol), das unter einer Stickstoffatmosphäre in wasserfreiem Acetonitril (15 ml) suspendiert war, wurde 1 M t-Butylinagnesiumchlorid, in Tetrahydrofuran (1,73 ml, 1,74 mMol) gelöst, zugegeben. Nach 15 Minuten wurde Phosphorchloridat (2,61 mMol), in Acetonitril (15 ml) gelöst, tropfenweise innerhalb von 1 Minute zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 4 weitere Stunden gerührt. Nach dem Entfernen der flüchtigen Bestandteile im Vakuum wurde das Produkt durch Säulenchromatographie (Silikagel) unter Elution mit 4–5% MeOH in Chloroform oder Dichlormethan gereinigt.
Standardverfahren 2 zur Herstellung von Phosphoramidat
Zu (1R, cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol (200 mg, 0,87 mMol), das unter einer Stickstoffatmosphäre in wasserfreiem Tetrahydrofuran (15 ml) suspendiert war, wurde 1 M t-Butylmagnesiumchlorid, in Tetrahydrofuran (1,73 ml, 1,74 mMol) gelöst, zugegeben: Nach 15 Minuten wurde tropfenweise innerhalb von 1 Minute Phosphorchloridat (2,61 mMol), in Acetonitril (15 ml) gelöst, zugegeben und das Reaktionsgemisch weitere 4 Stunden gerührt. Nach dem Entfernen der flüchtigen Bestandteile im Vakuum wurde das Produkt durch Säulenchromatographie (Silikagel) unter Elution mit 4–5% McOH in Chloroform oder Dichlormethan gereinigt.
Standardverfahren 3 zur Herstellung von Phosphoramidat
Zu (1R, cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol (200 mg, 0,87 mMol), das unter einer Stickstoffatmosphäre in wasserfreiem Pyridin (15 ml) suspendiert war, wurde 1 M t-Butylmagnesiumchlorid, in Tetrahydrofuran (1,73 ml, 1,74 mMol) gelöst, zugegeben. Nach 15 Minuten wurde Phosphorchloridat (2,61 mMol), in Acetonitril (15 ml) gelöst, tropfenweise innerhalb 1 Minute zugegeben und das Reaktionsgemisch weitere 4 Stunden gerührt. Nach dem Entfernen der flüchtigen Bestandteile im Vakuum wurde das Produkt durch Säulenchromatographie (Silikagel) unter Elution mit 4–5% MeOH in Chloroform oder Dichlormethan gereinigt.
Beispiel 10
(1R,cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol O-[phenylmethoxy-L-(O-tert-butyltyrosinyl)]phosphoramidat
Synthese nach dem Standardverfahren 1. Die Titelverbindung wurde als spröder, weißer Schaum (60%) isoliert; δ_p 3,98, 4;O4; δ_H 1,32 (9H, s), 1,64 (1H, m), 2,83 (1H, m), 2,95 (2H, m), 3,08 (1H, m), 3,61,3,66 (3H, s); 4,07 (4H, m), 5,73 (1H, m), 5,94 (1H, m), 6,11 (1H, m), 6,39 (2H, br s), 6,88 (2H, d), 6,98 (2H, d); 7,16 (2H, m), 7,29 (3H, m), 7,84,7,88 (1H, s), 8,37, 8,38 (1H, s); m/z (ES+) 643,2405 (MH⁺, C₃₁H₃₇N₆O₆NaP braucht 643,2410).
Beispiel 11
(1R,cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol O-(phenylisopropoxy-L-alaninyl)phosphoramidat
Synthese nach dem Standardverfahren 1. Die Titelverbindung wurde als spröder, weißer Schaum (89%) isoliert; δ_p 3,97, 4,20; δ_H 1,14 (6H, m), 1,31 (3H, m), 1,63 (1H, m), 2,79 (1H, m), 3,12 (1H, m), 4,05 (3H, m), 4,92 (1H, m), 5,66 (1H, m), 5,87 (1H, m), 6,08 (1H_; m), 6,22 (2H, br s), 7,06 (2H, m), 7,19 (3H, m), 7,78,7,82 (1H, s), 8,29 (1H, s); m/z (ES+) 523,1832 (MH⁺, C₂₃H₂₉N₆O₅NaP braucht 523,1835).
Beispiel 12
(1R,cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol O-(phenyl-tert-butoxy-L-alaninyl)phosphoramidat
Synthese nach dem Standardverfahren 1. Die Titelverbindung wurde als spröder, weißer Schaum (59%) isoliert; δ_p 4,10, 4,27; δ_H 1,24 (3H, m), 1,35 (9H, s), 1,54 (1H, m), 2,79 (1H, m), 3,13 (1H, m), 3,80 (1H, m}, 4,09 (3 H, m), 5,66 (1H, m), 5,87 (1H, m), 6,08 (1H, m), 6,22 (2H, brs), 7,15 (5H, m), 7,78,7,82 (1H, s), 8,29 (1H, s); m/z (ES+) 537,2001 (MH⁺, C₂₄H₃₁N₆O₅NaP braucht 537,1991).
Beispiel 13
(1R,cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol O-[phenyl(2,2-dimethylpropoxy)-L-alaninyl]phosphoramidat
Synthese nach dem Standardverfahren 1. Die Titelverbindung wurde als spröder, weißer Schaum (66%) isoliert; δ_p 3,89, 4,18; δ_H 0,94 (9H, d), 1,41 (3H, m), 1,73 (1H, m), 2,89 (1H, m), 3,23 (1H, m), 3,83 (2H, m), 4,14 (4H, m), 5,77 (1H, m), 5,98 (1H, m), 6,20 (3H, m), 7,18 (2H, m), 7,32 (3H; m); 7,88; 7,94 (1H, s), 8,38 (1H, s); m/z (ES⁺) 551,2145 (MH⁺, C₂₅H₃₃N₆O₅NaP braucht 551,2148).
Beispiel 14
(1R,cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol O-(phenylcyclopropylmethoxy-L-alaninyl)phosphoramidat
Synthese nach dem Standardverfahren 1. Die Titelverbindung wurde als spröder, weißer Schaum (59%) isoliert; δ_p 3,99, 4,21; δ_H 0,14 (2H, m), 0,45 (2H, m), 0,99 (1H, m), 1,28 (3H, m), 1,61 (1Fi, m), 2,76 (1H_; m), 3,1O (1H, m), 3,84 (2H, m), 4,06 (2H, m), 4,50 (1H, m), 5,64 (1H, m), 5,85 (1H_; m), 6,06 (1H, m), 6,42 (2H, br s), 7,13 (5H, m), 7,77, 7,80 (1H, s), 8,27 (1H, s); m/z (ES+) 535,1834 (MH⁺, C₂₄H₂₉N₆O₅NaP braucht 535,1835).
Beispiel 15
(1R,cis)-4-(6-Amino-9Hpurin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol O-(phenylmethoxy-L-leucinyl) phosphoramidat
Synthese nach dem Standardverfahren 1. Die Titelverbindung wurde als spröder, weißer Schaum (79%) isoliert; δ_p 4,14, 4,37; δ_H 0,78 (6H, m), 1,39 (2H, m), 1,58 (2H; m), 2,77 (1H, m), 3,10 (1H, m), 3,56, 3,59 (3H, s), 4,02 (4H, m), 5,65 (1H, m), 5,86 (1H, m), 6,00 (1H, m), 6,26 (2H, br s), 7,06 (2H, m), 7,21 (3H, m), 7,77,7,84 (1H, s), 8,28 (1H, s); m/z (ES+) 537,2000 (MH⁺, C₂₄H₃₁O₅N₆O₅NaP braucht 537,1991).
Beispiel 16
(1R,cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol O-[phenylmethoxy-L-(Omethylthyrosinyl)]phosphoramidat
Synthese nach dem Standardverfahren 1. Die Titelverbindung wurde als spröder, weißer Schaum (89%) isoliert; δ_p 4,07; δ_H 1,62 (1H, m), 2,81 (1H, m), 2,93 (2H, m), 3,12 (1H, m), 3,64, 3,68 (3 H, s), 3,74 (3H, m), 4,09 (3 H, m), 4,47 (1H, m), 5,73 (1H, m), 5,94 (1H, m), 6,11 (1H, m), 6,43 (2H, br s), 6,75 (2H, d), 6,98 (2H, d), 7,16 (3H, m), 7,27 (2H, m), 7,83, 7,85 (1H, s), 8,36, 8,37 (1H, s).
Beispiel 17
(1R,cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol O-(phenylmethoxy-D-phenyl-alaninyl-)phosphoramidat
Synthese nach dem Standardverfahren 1. Die Titelverbindung wurde als spröder, weißer Schaum (24%) isoliert; δ_p 3,92, 4,04; δ_H 1,7 (1H, m), 2,8 (1H, m), 3,1 (1H, m), 3,2 (1H, m), 3,7 (3 H, d), 4,1 (2H, m), 4,6 (1H, q), 5,7 (1H, m), 5,9 (1H, m), 6,1 (1H, m), 6,5 (2H, d), 7,2 (10H, m), 7,85 (1H, d), 8,4 (1H, d).
Beispiel 18
(1R,cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol O-(phenylmethoxy-Dleucinyl)phosphoramidat
Synthese nach dem Standardverfahren 1. Die Titelverbindung wurde als spröder, weißer Schaum (28%) isoliert; δ_p 4,27, 4,36; δ_H 0,8 (6H, m), 1,5 (2H, m), 5,9 (1H, m), 6,05 (1H, m), 6,55 (2H, s), 7,2 (5H, m), 7,8 (1H, d), 8,23 (1H, d).
Beispiel 19
(1R,cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol O-(phenylmethoxy-D-tryptophanyl)phosphoramidat (diastereomeres Gemisch)
Synthese nach dem Standardverfahren 1. Die Elution von einer Silikagelsäule mit 5% Methanol in Methylenchlorid lieferte ein 1,15:1-Gemisch von Isomeren mit hohen:niederen R_f-Werten (aus ³¹P-NMR), isoliert als spröder, weißer Schaum (23%); δ_p 4,13, 4,23; δ_H 1,5 (1H, m), 2,65 (1H, m), 3,2 (2H, m), 3,62 (3H, d), 3,95 (2H, m); 4,35 (1H, m), 5,67 (1H, m), 5,9 (1H, m), 6,0 (1H, m), 6,4 (2H, s), 7,2 (9 H, m), 7,5 (1H, d), 7,73 (1H, s), 8,3 5 (1H, s), 9,05 (1H, s).
Beispiel 20
(1R,cis)-4-(6-Amino-9H- purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol O-(phenylmethoxy-D-tryptophanylphosphoramidat (einzelnes Diastereomer)
Synthese nach dem Standardverfahren 1. Die Elution von einer Silikagelsäule mit 5% Methanol in Methylenchlorid lieferte Anfangsfraktionen, die das reine Isomer mit höherem R_f des Gemisches enthielten, das in Beispiel 19 (aus ³¹P-NMR) beschrieben ist; isoliert als spröder, weißer Schaum (34%); δ_p 4,02; δ_H 1,5 (1H, m), 2,7 (1H, m), 3,2 (2H, m), 3,6 (3H, d), 4 (2H, m), 4,3 (1H, m), 5,7 (1H, m), 5,85 (1H, m), 6 (1H, m), 6,5 (2H, s), 7,3 (9H, m), 7,5 (1H, d), 7,8 (1H, s), 8,4 (1H, s), 9,2 (1H, s).
Beispiel 21
(1R,cis)-4-(6-Amino-9H purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol O-(phenylmethoxy-D-valinyl) phosphoramidat
Synthese nach dem Standardverfahren 1. Die Titelverbindung wurde als spröder, weißer Schaum (26%) isoliert; δ_p 4,76, 4,85; δ_H 0,9 (6H, m), 1,8 (1H, m), 2,1 (1H, m), 3,25 (1H, m), 3,7 (3H, d), 3,9 (1H, m), 4,2 (2H, m), 5,8 (1H, m), 6 (1H, m), 6,2 (1H, m), 6,3 (2H, s), 7,25 (5H, m), 7,9 (1H, d), 8,4 (1H, s).
Beispiel 22
(1R,cis)-4-(6-Amino-9H- purin-9-yl)-2-cylopenten-1-methanol O-(phenyldimethoxy-D-aspartyl)phosphoramidat
Synthese nach dem Standardverfahren 1. Die Titelverbindung wurde als spröder, weißer Schaum (28%) isoliert; δ_p 3,79, 4,24; δ_H 1,7 (1H, m), 2,8 (3H, m), 3,1 (1H, m), 3,6 (3H, d), 3,7 (3H, d), 4,1 (2H, m), 4,4 (1H, m), 5,5 (1H, m), 5,9 (1H, m), 6,1 (1H, m), 6,3 (2H, s), 7,15 (5H, m), 7,8 (1H, d), 8,3 (1H, d).
Beispiel 23
(1R,cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol O(phenyldimethoxy-D-aspartyl)phosphoramidat
Synthese nach dem Standardverfahren 1. Die Titelverbindung wurde als spröder, weißer Schaum (19%) isoliert; δ_p 2,89, 3,04; δ_H 1,68-2,19 (5H, br m), 2,94 (1H, m), 3,32 (2H, m), 3,42 (1H, m), 3,61, 3,74 (3H, s), 4,12,4,30 (m, 5'-H), 5,70 (2H, br s) 5,81 (1H, m), 5,98 (1H, m), 6,19, 6,25 (1H, m), 7,21 (2H, m), 7,35 (3H, m), 7,88, 8,02 (1H, s), 8,43 (1H, s).
Beispiel 24
(1R,cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol O-(phenylmethoxy-L-isoleucinyl)phosphoramidat
Synthese nach dem Standardverfahren 1. Die Titelverbindung wurde als spröder, weißer Schaum (73%) isoliert; δ_p 4,55, 4,72; δ_H 0,92 (6H, m), 1,16 (1H, m), 1,42 (1H, m), 1,77 (2H, m), 2,99 (1H, m), 3,22 (1H, m), 3,62, 3,66 (3H, s), 3,84 (2H, m), 4,22 (2H, m}, 5,74 (1H_; m), 5,99 (3H, m), 6,17 (1H, m), 7,11 (2H), 7,29 (3H, m), 7,86, 7,92 (1H, s), 8,36 (1H, s).
Beispiel 25
(1R,cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol O-(phenylmethoxy-L-norvalinyl)phosphoramidat
Synthese nach dem Standardverfahren 1. Die Titelverbindung wurde als spröder, weißer Schaum (73% isoliert; δ_p 4,10, 4,35, δ_H 0,88 (3H, t, J 8,4), 1,32 2H, m), 1,71 (3H; m), 2,91 (1H, m), 3,20 (1H_; m), 3,65, 3,68 (3H, s), 3,87 (1H, m), 4,03 (2H, m), 4,19 (1H, m), 5,74 (1H, m), 5,93 (1H, m), 6,05 (2H, br s), 6,13 (1H, m), 7,14 (2H, m), 7,28 (3H, m,), 7,83, 7,90 (1H, s), 8,34 (1H, s).
Beispiel 26
(1R,cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol O-(phenyl-i-propoxy-L-phenylalaninylphosphoramidat
Synthese nach dem Standardverfahren 1. Die Titelverbindung wurde als spröder, weißer Schaum (76%) isoliert; δ_p 3,97; δ_H 1,20 (6H, m), 1,66 (1H, m), 2,82 (1H, m), 2,98 (2H, m), 3,11 (1H; m), 3,79–4,06 (4H, br m), 4,99 (1H, m), 5,72 (1H, m)_; 5,96 (1H, m), 6,08 (3H, m), 7,23 (10H, m), 7,87 (1H, s), 8,34 (1H, s).
Beispiel 27
(1R,cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol O-(phenyl-tert-butoxy-L- phenylalaninyl)phosphoramidat
Synthese nach dem Standardverfahren 1. Die Titelverbindung wurde als spröder, weißer Schaum (51%) isoliert; δ_p 4;14, 4,09; δ_H 1,31,1,34 (9H, s), 1,56 (1H, m), 2,75 (1H, m); 2,90 (2H, m), 3,20 (1H, m), 3,94 (4H, m), 5,63 (1H, m), 5,86 (1H, m), 6,02 (3H, m), 7,13 (10H, m), 7,73 (1H, s), 8,29 (1H, s).
Beispiel 28
(IR,cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclonenten-1-methanol O-[phenyl(2, 2-dimethylpropoxy)-L-phenylalaninylphosphoramidat
Synthese nach dem Standardverfahren 1. Die Titelverbindung wurde als spröder, weißer Schaum (23%) isoliert; δ_p 3,94, 3,99; δ_H 0,85, 0,92 (9H, s), 1,62 (1H, m), 2,80 (1H, m), 3,03 (2H, m), 3,20 (1H, m), 3,79 (3H, m), 4,02 (2H, m), 4,29 (1H, m), 5,73 (1H, m), 5,92 (1H, m), 6,02 (2H, br s), 6,09 (1H, m), 7,18 (10H, m), 7,81, 7,83 (1H, s), 8,36, 8,37 (1H, s).
Beispiel 29
(1R,cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl-2-cyclopenten-1-methanol O-(phenylbenzyloxy-Lphenylalaninyl)phosphoramidat
Synthese nach dem Standardverfahren 1. Die Titelverbindung wurde als spröder, weißer Schaum (53%) isoliert ; δ_p 3,84, 3,90; δ_p 1,56 (1H, m), 2,81 (1H, m), 3,02 (3H, m), 3,92 (3H, m), 4,27 (1H, m); 5,11 (2H, m) 5,69 (1H, m), 5,85 (1H, m), 6,03 (3H, br s), 6,94 (2H, m), 7,13 (13H, m), 7,77, 7,78, 7,80 (1H, s), 8,34 (1H, s).
Beispiel 30
(1R,cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl-2-cyclopenten-1-methanol O-(2-carbomethoxyphenylmethoxy-L-alaninyl]phosphoramidat
Synthese nach dem Standardverfahren 3. Die Titelverbindung wurde als spröder, weißer Schaum (39%) isoliert; δ_p 3,95, 4,05; δ_p 1,28 (6H, m), 1,69 (1H; m), 2,80 (1H, m), 3,15 (1H, m), 3,52, 3,60 (3 H, s), 4,18 (5 H, m), 5,70 (1H; m), 5,88 (1H, m), 7,16 (1H, m), 7,44 (2 H, m), 7,80 (1H, m), 7,87, 7,92 (1H, s), 8,28 (1H, s); MS (E/1) 567,1722 (ber. 567,1733).
Beispiel 31
(1R,cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl-2-cyclopenten-1-methanol O-[4-(3-oxo-3-phenylpropenyl-phenylmethoxy-L-alaninyl]phosphoramidat
Synthese nach dem Standardverfahren 1. Die Titelverbindung wurde als spröder, weißer Schaum (74%) isoliert; δ_p 3,68, 3,97; δ_H 1,40 (3H_; m), 1,78 (1H, m), 2,93 (1H, m), 3,25 (1H, br, s), 3,75 (3H, s), 4,27 (3H, m), 5,78 (1H, m)_; 6,10 (1H, m), 6,19 (1H, m), 7,25 (1H, m)_; 7,32 (2H, m), 7,58 (4H, m), 7,90 (1H, s), 8,05 (2H, s), 8,50 (1H, s); MS (E/1) 625,1956 (ber. 625,1940).
Beispiel 32
(1R, cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol O-(phenylmethoxyglycinyl)-phosphoramidat
Synthese nach dem Standardverfahren 1. Die Titelverbindung wurde als spröder, weißer Schaum (38%) isoliert; δ_p 4,51; δ_H 1,72 (1H, m), 2,82 (1H, m), 3,20 (1H, m), 3,70 (3H, s), 4,00 (2H, m), 4,20 (2H, m) 5,68 (1H, m), 5,90 (1H, m), 6,15 (1H, m), 7,20 (5H, m), 7,99 (1H, s), 8,31 (1H, s); MS (E/1) 481,1373 (ber. 481,1365).
Beispiel 33
(1R,cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol O-(phenylmethoxy-L-valinyl)-phosphoramidat
Synthese nach dem Standardverfahren 1. Die Titelverbindung wurde als spröder, weißer Schaum (86%) isoliert; δ_p 4,64, 4,84; δ_H 0,83 (6H, m), 1,65 (1H, m), 1,95 (1H, m), 2,82 (1H, m), 3,15 (1H, m), 3,60,3,65 (3H, s), 3,78 (1H, m), 4,11 (2 H, m), 5,68 (1H, m), 5,89 (1H, m), 6,12 (1H, m), 7,10 (2H, m), 7,22 (3H, m), 7,84, 7,92 (1H, s), 8,29 (1H, s); MS (EI) 523,1855 (ber. 523,1835).
Example 34
(1R, cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol O-(phenylmethoxy-L-methioninyl)phosphoramidat
Synthese nach dem Standardverfahren 1. Die Titelverbindung wurde als spröder, weißer Schaum (96%) isoliert; δ_p 3,79, 4,19; δ_H 1,70 (1H, m), 1,85 (2H, m), 1,97 (3H, s), 2,39 (2H, t), 2,81 (1H, m)_; 3,15 (1H, m), 3,64, 3,67 (3H, s), 3,91 (1H, m), 4,13 (2H, m), 5,68 (1H, m), 5,89 (1H, m), 6,12 (1H, m), 7,12 (2H, m), 7,28 (3H, m), 7,90, 8,00 (1H, s), 8,29 (1H, s); MS (E/1) 555,1567 (ber. 555,1555).
Beispiel 35
(1R, cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol O-(phenylethoxy-α,α-dimethylglycinyl)phosphoramidat
Synthese nach dem Standardverfahren 1. Die Titelverbindung wurde als spröder, weißer Schaum (91%) isoliert; δ_p 2,51; δ_H 1,30 (3H, t), 1,57 (6H, m), 1,73 (1H, m), 2,88 (1H, m), 3,22 (1H, m), 4,19 (4H, m), 5,74 (1H, m), 5,95 (1H, m), 6,19 (1H, m), 7,23 (5H, m), 7,92, 7,96 (1H, s), 8,35 (1H, s).
Beispiel 36
(1R,cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol O-(phenylisopropoxy-α,α-dimethylglycinyl)phosphoramidat
Synthese nach dem Standardverfahren 1. Die Titelverbindung wurde als spröder, weißer Schaum (21%) isoliert; δ_p 2,56; δ_H 1,30 (6H, m), 1,58 (6H, m), 1,78 (1H, m), 2,90 (1H, m), 3,24 (1H, m), 4,08 (1H, m), 4,20 (2H, m), 5,07 (1H, m), 5,65 (2H, br, s), 6,00 (1H, m), 6,20 (1H, m), 7,26 (5H, m), 7,83, 7,89 (1H, s), 8,43 (1H, s).
Beispiel 37
(1R,cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cylopenten-1-methanol O-[phenyl(2,2dimethylpropoxy-α,α-dimethylglycinylphosphoramidat
Synthese nach dem Standardverfahren 2. Die Titelverbindung wurde als spröder, weißer Schaum (38%) isoliert; δ_p 2,42, 2,44; δ_H 0,99 (9H; s), 1,61 (6H, dd), 1,74 (1H, m), 2,90 (1H, m), 3,23 (1H, m), 3,86 (2H, s), 4,20 (2H, m), 5,78 (1H, m), 6,00 (1H, m), 6,20 (1H, m), 7,28 (5H, m), 7,86, 7,92 (1H, s), 8,40 (1H, s).
Beispiel 38
(1R, cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol O-(phenylmethoxycyclopentanglycinyl)phosphoramidat
Synthese nach dem Standardverfahren 1. Die Titelverbindung wurde als spröder, weißer Schaum (54%) isoliert; δ_p 2,94; δ_H 1,67 (1H, m), 2,04 (8 H, m), 2,91 (1H, m), 3,24 (1H, m), 3,75 (3H, s), 4,25 (2H, m), 5,80 (1H, m), 6,02 (1H, m), 6,22 (1H, m), 7,25 (5H, m), 7,90, 8,00 (1H, s), 8,45 (1H, s); MS (E1) 535,1816 (ber. 535,1835).
Beispiel 39
(1R,cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol O-(phenylmethoxycyclohexanglycinyl)phosphoramidat
Synthese nach dem Standardverfahren 1. Die Titelverbindung wurde als spröder, weißer Schaum (44 %o) isolien; δ_p 2,88; δ_H 1,64 (10H, m), 1,71 (1H, m), 2,85 (1H, m), 3,20 (1H, m), 3,71 (3H, s), 4,19 (2H, m), 5,76 (1H, m), 5,98 (1H, m), 6,17 (1H, m), 7,25 (5H, m), 7,85, 7,95 (1H, s), 8,42 (1H, s); MS (E1) 549,2008 (ber. 549,1991).
Beispiel 40
(1R, cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol O-(phenyldimethoxy L-aspartylphosphoramidat
Synthese nach dem Standardverfahren 2. Die Titelverbindung wurde als spröder, weißer Schaum (34%) isoliert; δ_p 3,78, 4,38; δ_H 1,74 (1H, m), 2,85 (1H, m), 3,22 (1H, m), 3,50 (2H, s), 3,65 (3H, s), 3,75 (3H, s), 4,13 (1H, m), 4,26 (2H, m), 5,71 (1H, m), 5,92 (1H, m), 6,23 (1H, m), 7,16 (5H, m), 8,00 (1H, m), 8,13, 8,21 (1H, s).
Beispiel 41
(1R, cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol O-[(4-chlorphenyl)methoxy-La1aninyl]phosphoramidat
Synthese nach dem Standardverfahren 1. Die Titelverbindung wurde als spröder, weißer Schaum (28%) isoliert; δ_p 3,88, 4,16; δ_H [CDCl₃] 1,3 (3H, m), 1,7 (1H, m), 2,9 (1H, m), 3,2 (1H, m), 3,7 (3H, d), 4,2 (2H, m), 5,7 (1H, m), 6 (1H, m), 6,2 (1H, m), 7,3 (4H, m), 7,95 (1H, d), 8,4 (1H, d).
Beispiel 42
1R,cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol O-(L-(methylamino)alaninyl) phosphoramidat
(1R, cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol O-[phenyl(methoxy)-L-alaninyl]phosphoramidat (Beispiel 2,60 mg, 0,127 mMol) wurde in einer Lösung von 40% Methylamin (2 ml) suspendiert und 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden durch Schleuderverdampfung im Vakuum entfernt und der Rückstand in Wasser (20 ml) gelöst, mit Dichlormethan (2 × 20 ml) extrahiert und durch Anionenaustauschchromatographie auf einer Sep-Pack^® Vac 35cc Accell^® Plus QMA-Patrone (Waters Corp., P/N WAT 054725) (HCO₃-Form} mit einem wässrigen Ammoniumbicarbonat-Puffer (Gradient 0–0,5 M, 1 l) gereinigt. Die passenden Fraktionen wurden zusammengefasst und die flüchtigen Bestandteile durch Schleuderverdampfung im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde zweimal in entionisiertem Wasser gelöst und der Schleuderverdampfung im Vakuum unterworfen, wobei die Titelverbindung als ein Ammoniumsalz erhalten wurde. Das Salz wurde in entionisiertem Wasser gelöst und durch eine Sep-Pack^® Vac 20cc Accell^® Plus CM-Patrone (Waters Corp., P/N WAT 054675) (Na⁺-Form) unter Verwendung von erstionisiertem Wasser geleitet. Die Lyophilisierung der passenden Fraktionen lieferte das Natriumsalz der Verbindung als weißen Feststoff (26 mg, 52%); ¹H-NMR (D₂O) δ 7,92 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 6,09–6,15 (m, 1H), 5,83-5,88 (m, 1H), 5,30–5,40 (m, 1H), 3,62 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 3,28–3,48 (m, 2H), 2,92-3,04 (bm, 1H), 2,58-2,71 (m, 1H), 2,44-2,51 (m, 3H), 1,36-1,46 (m, 1H), 1,01 (d, J = 6, 8 Hz, 3H ; ³¹P-NMR (D₂O) 6,55. Massenspektrum (ES^–)m/e 394 (M–H).
Beispiel 43
(1R,cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol O-(phenyl)phosphat
Die Verbindung wurde auf analoge Weise, wie bei Beispiel 42, durch Ersetzen von Phosphorylchlorid durch Phenyldichlorphosphat hergestellt. Das Entfernen der flüchtigen Bestandteile durch Eindampfen im Vakuum lieferte das Ammoniumsalz der Titelverbindung als hygroskopischen Feststoff (99 mg, 57%); ¹H-NMR (D0) 6 7,92 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 6,82-6,92 (m, 2H), 6,62–6,76 (m, 3H), 6,08–6,16 (m, 1H), 5,81–5,88 (m, 1H), 5,16–5,25 (m, 1H), 3,79–3,88 (m, 1H), 3,61–3,72 (m, 1H), 3,2.95–3,3.06 (bm, 1H), 2,42–2,58 (m, 1H, 1,18–1,30 (m, 1H; ³¹P-NMR (D₂O) –4,56 (m, 1P), Massenspektrum (ES^–) m/e 386 (M–H).
Beispiel 44
(1R,cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol O-monophosphat
(1R, cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol (Beispiel 1,200 mg, 0,865 mMol) wurde in 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2-(1H-pyrimidinon (2 ml) gelöst. Zu der gerührten, gekühlten (0°C) Lösung wurde Phosphorylchlorid (0,24 ml, 0,26 mMol) zugegeben. Nach 1 Minute wurde 1,0 M Natriumhydrogencarbonat (3,3 ml, 3,3 mMol) zugegeben und 30 Minuten bei 0°C und dann 1 Stunde bei 25°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit entionisiertem Wasser auf 125 ml verdünnt und auf eine 1,1 × 7,0 cm DEAE-Sephadex A25 (Aldrich) Ionenaustauschchromatographiesäule aufgebracht, die mit 1,0 M Ammoniumbicarbonat-Puffer gewaschen und dann mit entionisiertem Wasser ins Gleichgewicht gebracht wurde. Die Titelverbindung wurde mit einem 0 bis 0,5 M Gradienten (21) Ammoniumbicarbonat eluiert. Die passenden Fraktionen wurden zusammengefasst und die flüchtigen Bestandteile durch Eindampfen im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde wieder in entionisiertem Wasser (20 ml) gelöst und dreimal im Vakuum eingedampft. Die Lyophilisierung des Rückstands aus Wasser lieferte das Ammoniumsalz der Titelverbindung (270 mg_; 90% als Monoammoniumsalz_; Monohydrat); ¹H-NMR (D₂O) δ 8,10 (s, 2H), 6,14–6,20 (m, 1H), 5,84–5,90 (m, 1H), 5,48–5_;58 (m, 1H), 3,71–3,86 (m, 2H), 3,02–3,14 (br m, 1H), 2,66-2,80 (m, 1H), 1,56-1,66 (m, 1H); ³¹P-NMR (D₂O) 0,62, Massenspektrum (ES^-) m/e 310 (M–H).
Beispiel 45
(1R,cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol O-diphosphat
Die Titelverbindung wurde durch eine Modifizierung des Verfahrens von Broom (Mishra, N.C. und Broom, A. D., J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1991, 1276) hergestellt. (1R, cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol (Beispiel 1,231 mg, 1,0 mMol) wurde in Trimethylphosphat (5 ml) gelöst. Zu der gerührten, gekühlten (0°C) Lösung wurde Phosphorylchlorid (0,27 ml, 3,0 mMol) zugegeben. Nach 3 Stunden wurde zu der kalten (0°C), gerührten Lösung eine Lösung von 86%-iger Phosphorsaure (1,14 g, 10 mMol) und Tri-n-butylamin (2,4 ml, 10 mMol) in Dimethylformamid (15 ml) und anschließend sofort Tri-n-butylamin (3 ml) zugegeben. Nach 1 Minute wurde 1 M Tethylammoniumhydrogencarbonat-Puffer (100 ml) zugegeben und 30 Minuten weiter gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit entionisiertem Wasser auf 3 l verdünnt und auf eine 1,1 × 7,0 cm DEAE Sephadex A25 (Aldrich)-Ionenaustauschchromatographiesaule aufgebracht, die mit 1,0 M Ammoniumbicarbonat gewaschen war und mit entionisiertem Wasser vorher ins Gleichgewicht gebracht wurde. Die Titelverbindung wurde mit einem 0 bis 0,5 M Gradienten (4 l) von Ammoniumbicarbonat eluiert. Die passenden Fraktionen wurden zusammengefasst und die flüchtigen Bestandteile durch Eindampfen im Vakuum entfernt, in Wasser wieder aufgelöst und wieder eingedampft, wobei das Ammoniumsalz der Titelverbindung (0,37 mMol, 37%) erhalten wurde; UV (0,1 M HCl) λ max = 260 nm. Die UV-Reinheit (254 nm Feststellung) betrug nach analytisch starker Anionenaustausch-HPLC (Whatman Partisil 5, SAX RAC II, Gradient 0,05 M bis 0,95 M mit Ammoniumphosphat-Puffer (pH 5,5), 5% Methanol) 100%. ¹H-NMR (D₂O) δ 8,06 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 6,13-6,21 (m, 1H), 5,82–5,88 (m, 1H), 5,45-5,53 (m; 1H), 3,76–3,90 (m, 2H), 3,02–3,16 (br m, 1H), 2,64–2,78 (m, 1H), 1,52–1,64 (m, 1H); ³¹P-NMR (D₂0) -9,90 (d, 1P, J=20,3 Hz), -10,84 (d, 1P, J=20,3), Massenspektrum (ES^–) m/e 390 (M–H).
Beispiel 46
(1R,cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol O-triphosphat
Die stetige Elution der in Beispiel 45 beschriebenen Säule lieferte beim Eindampfen das Ammoniumsalz der Titelverbindung (11,4 mMol, 11,4%). UV (0,1 M HCl) λ max = 260 nm. Die UV-Reinheit (254 nm Feststellung) betrug nach analytisch starker Anionenaustausch-HPLC (Whatman Partisil 5, SAX RAC II, Gradient 0,05 M bis 0,95 M mit Ammoniumphosphat-Puffer (pH 5,5), 5% Methanol) 98 %. ¹H-NMR (D₂O) δ 8,10 (s, 2H), 6,18-6,23 (m, 1H), 5,84- 5,90 (m, 1H), 5,41-5,59 (m, 1H), 3,82-3,98 (m, 2H), 3,04-3,18 (br m, 1H), 2,54-2,66 (m, 1H), 1,52-1,64 (m, 1H); ³¹P-NMR (D₂O) -8,38 (m, 1P), 10,85 (d, 1P, J=19,3 Hz), -22,73 (m, 1P), Massenspektrum (ES^–) m/e 470 (M-H).
Beispiel 47
Anti-HIV-Wirkung
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden auf ihre Anti-HIV-Wirkung in MT₄-Zellen nach dem von Averett, D. R., J. Virol. Methods, 23, 1989, 263-276, beschriebenen Verfahren geprüft. Die Wirkung der Verbindungen lag in dem Bereich von IC₅₀ 0,009–2,1 μM.
Beispiel 48
Anti-Hepatitis B Virus-Wirkung
Die Verbindungen wurden auf die Anti-Hepatitis B Virus-Wirkung nach dem von Jansen, R. et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Band 37, Nr. 3, Seiten 441–447, 1993 beschriebenen Verfahren geprüft und die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle gezeigt. Die IC₅₀-Wene der erfindungsgemäßen Verbindungen zeigten eine 500-fach verbesserte Wirkung gegenüber dem entsprechenden Nucleosidanalogen 1R, cis 4-6-Amino-9H-purin-9-yl-2-cyclopenten-1-methanol.
Beispiel 49: Tablettenformulierung
Die nachstehenden Formulierungen A, B und C wurden durch Nassgranulierung der Bestandteile mit einer Lösung von Povidon, anschließender Zugabe von Magnesiumstearat und Verpressen hergestellt.

Formulierung A mg/Tablette

Wirkstoff 250

Lactose B.P. 210

Povidon B.P. 15

Stärke-Natriumglykolat 20

Magnesiumstearat 5

500

Formulierung B mg/Tablette

Wirkstoff 250

Lactose B.P. 150

Avicel PH 101 60

Povidon B.P. 15

Stärke-Natriumglykolat 20

Magnesiumstearat 5

500

Formulierung C mg/Tablette

Wirkstoff 250

Lactose B.P. 200

Starke 50

Povidon 5

Magnesiumstearat 4

509
Die nachstehenden Formulierungen D und E wurden durch direktes Verpressen der beigemischten Bestandteile hergestellt. Die Lactose in der Formulierung E ist ein direkter Verdichtungstyp (Molkereiprodukt "Zeparox").

Formulierung D mg/Tablette

Wirkstoff 250

Vorgelatinierte Stärke NF 15 150

400

Formulierung E mg/Tablette

Wirkstoff 250

Lactose B.P. 150

Avicel 100

500
Formulierung F (Formulierung für eine gesteuerte Freisetzung)
Die Formulierung wurde durch Nassgranulierung der Bestandteile mit einer Lösung von Povidon, anschließende Zugabe von Magnesiumstearat und Verpressen hergestellt.

mg/Tablette

Wirkstoff 500

Hydroxypropylmethylcellulose 112

(Methocel K4M Premium)

Lactose B.P. 53

Povidon B.P. 28

Magnesiumstearat 7

700
Die Freisetzung des Arzneimittels erfolgt über einen Zeitraum von etwa 6–8 Stunden und sie ist nach 12 Stunden beendet.
Beispiel 50: Kapselformulierungen
Formulierung A
Eine Kapselformulierung wurde durch Mischen der Bestandteile der Formulierung D des vorstehenden Beispiels 49 und Füllen in eine zweiteilige Hartgelatinekapsel hergestellt. Die Formulierung, B (nachstehend) wurde auf ähnliche Weise hergestellt.

Formulierung B mg/Kapsel

Wirkstoff 250

Lactose B.P. 143

Starke-Natriumglykolat 25

Magnesiumstearat 2

420

Formulierung C mg/Kapsel

Wirkstoff 250

Makrogel 4000 B.P. 350

600
Die Kapseln der Formulierung C wurden durch Schmelzen des Makrogel 4000 B.P., Dispergieren des Wirkstoffs in der Schmelze und Füllen der Schmelze in eine zweiteilige Hartgelatinekapsel hergestellt.

Formulierung D m/g-Kapsel

Wirkstoff 250

Lecithin 100

Erdnussöl 100

450
Die Kapseln der Formulierung D wurden durch Dispergieren des Wirkstoffs in Lecithin und Erdnussöl und Füllen der Dispersion in weiche, elastische Gelatinekapseln hergestellt.

Formulierung E mg/Kapsel

Wirkstoff 150,0

Vitamin E TPGS 400,0

Polyethylenglykol 400 NF 200,5

Propylenglykol USP 39,5
Vier kg Vitamin E TPGS (von Eastman Chemical Co. erhalten) wurden auf 50°C bis zur Verflüssigung erwärmt. Zu dem verflüssigten Vitamin E TPGS wurden 2,005 kg Polyethylenglykol 400 (PEG 400) (geringe Aldehydmenge, <10 ppm, erhalten von Union Carbide oder Dow Chemical Co.), auf 50°C erwärmt, zugegeben und gemischt, bis eine homogene Lösung erzeugt wurde. Die erhaltene Lösung wurde auf 65°C erwarmt. 1,5 kg Wirkstoff wurde in der verflussigten Lösung von Vitamin E TPGS und PEG 400 gelöst. 0,395 kg Propylenglykol wurden bei Raumtemperatur zugegeben und gemischt, bis eine homogene Lösung erzeugt wurde. Die Lösung wurde auf 28–35°C gekühlt. Die Lösung wurde dann entgast. Das Gemisch wurde vorzugsweise bei 28–35°C mit einem Füllgewicht, Äquivalent zu 150 mg der von flüchtigen Bestandteilen freien Verbindung, unter Verwendung einer Kapselfüllmaschine in langliche weiße opake Weichgelatinekapseln der Größe 12 eingekapselt. Die Kapselschalen wurden auf eine konstante Füllfeuchtigkeit von 3-6% Wasser und eine Schalenhärte von 7–10 Newton getrocknet und in einen geeigneten Behälter gelegt.
Formulierung F (Kapsel für gesteuerte Freisetzung)
Die nachstehende Formulierung einer Kapsel für eine gesteuerte Freisetzung wurde durch Extrudieren der Bestandteile a, b und c unter Verwendung eines Extruders, anschließendes Formen des Extrudats zu Kugeln und Trocknen hergestellt. Die getrockneten Kügelchen wurden dann mit einer die Freisetzung regelnden Membran (d) beschichtet und in eine zweiteilige Hartgelatinekapsel gefüllt.

mg/Kapsel

(a) Wirkstoff 250

(b) Mikrokristalline Cellulose 125

(c) Lactose B.P. 125

(d) Ethylcellose 13

513

Beispiel 51: Formulierung zur Injektion Formulierung A

mg

Wirkstoff 200

0,1 M Salzsäurelösung oder

0,1 M Natriumhydroxidlösung auf pH 4,0 bis 7,0

Steriles Wasser auf 10 ml
Der Wirkstoff wurde in dem größten Teil des Wassers (35°–40°C) gelöst und der pH passend mit der Salzsaure oder der Natriumhydroxidlösung auf zwischen 4,0 und 7,0 eingestellt. Die Panie wurde dann mit Wasser auf das Volumen gebracht und durch ein steriles Mikroporenfilter in ein steriles 10 ml gelbbraunes Fläschchen (Typ 1) filtriert und mit sterilen Verschlüssen und Überverschlüssen versiegelt. Formulierung B

Wirkstoff 125 mg

Steriler, pyrogenfreier, pH 7, Phosphat-Puffer auf 25 ml

Beispiel 52: Intramuskuläre Injektion

Wirkstoff 200 mg

Benzylalkohol 0,10 g

Glykofurol 75 1,45 g

Wasser zur Injektion auf 3,00 ml
Der Wirkstoff wurde in dem Glykofurol gelöst. Dann wurde Benzylalkohol zugegeben, gelöst und Wasser auf 3 ml zugegeben. Das Gemisch wurde dann durch ein steriles Mikroporenfilter filtriert und in sterilen 3 ml gelbbraunen Fläschchen (Typ 1) versiegelt. Beispiel 53: Sirup

Wirkstoff 250 mg

Sorbitlösung 1,50 g

Glycerin 2 00 g

Natriumbenzoat 0,005 g

Geschmack, Pfirsich 17.42.3169 00125 ml

Gereinigtes Wasser, auf 5,00 ml
Der Wirkstoff wurde in einem Gemisch des Glycerins und des größten Teils des gereinigten Wassers gelöst. Dann wurde zu der Lösung eine wassrige Lösung des Natriumbenzoats, anschließend die Sorbitlösung und schließlich der Geschmacksstoff zugegeben. Das Volumen wurde mit gereinigtem Wasser aufgefüllt und es wurde gut gemischt. Beispiel 54: Suppositorium

mg/Suppositoriumskapsel

Wirkstoff 250

Hartfett B.P. 1770

(Whitepsol H15 – Dynamit Nobel

2020
Ein Fünftel von Witepsol H15 wurde in einem mit Dampf umhüllten Tiegel bei maximal 45°C geschmolzen. Der Wirkstoff wurde durch ein 200 μm Sieb gesiebt und zu dem geschmolzenen Grundstoff unter Mischen mit einem Silverson-Gerät zugegeben, das mit einer schneidenden Spitze ausgerüstet war, bis eine glatte Dispersion erhalten wurde. Das Gemisch wurde bei 45°C gehalten, das restliche Witepsol H15 zu der Suspension zugegeben und gerührt, wobei ein homogenes Gemisch sichergestellt wurde. Die gesamte Suspension wurde durch ein 250 μm rostfreies Sieb geleitet und unter kontinuierlichem Rühren auf 45°C abkühlen gelassen. Bei einer Temperatur von 38°C bis 40°C wurden 2,02 g des Gemisches in geeignete 2 ml Kunststoffformen gefüllt. Die Suppositorien wurden auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Beispiel 55: Pessare

mg/Pessar

Wirkstoff 250

Wasserfreie Dextrose 380

Kartoffelstärke 363

Magnesiumstearat 7

1000
Die vorstehenden Bestandteile wurden direkt gemischt.
Beispiel 56: Säurestabilitat
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden, durch Anwendung eines Tests, der zur Simulierung der Bedingungen im Magen angelegt ist, auf ihre Stabilität gegenüber einem durch Saure erfolgten hydrolytischen Abbau geprüft. Jede Verbindung wurde bei 37°C mit einer Anfangskonzentration von 0,3 mg/ml in verdünnte Salzsaure bei pH 1 inkubiert. Das HPLC wurde sofort für T=0 und bei Intervallen von bis zu etwa 24 Stunden durchgeführt. Die Halbwertszeit der Titelverbindung des Beispiels 7 betrug unter diesen Bedingungen 76 Stunden. Entsprechende Phosphoramidate von 2',3'-Dideoxyadenosin (Verbindung 1093) und 2',3'-Dideliydro-2',3'-dideoxyadenosin (Verbindung 1001), die in PCT/GB96/00580 beschrieben sind, waren bei pH 1 wesentlich weniger stabil. Die Verbindung 1001 war bei pH 1 (25°C) in <1 Minute vollständig abgebaut: Die Verbindung 1093 war bei pH 1 (25°C) nach 13 Stunden vollständig abgebaut.
Beispiel 57: Biologische Stabilität
Die Titelverbindung des Beispiels 7 und Phosphoramidate von 2',3'-Dideoxyadenosin (Verbindung 1093) und 2',3'-Didehydro-2',3'-dideoxyadenosin (Verbindung 1001), die in PCT/GB 96/00580 beschrieben sind, wurden auf ihre Stabilitat gegenüber dem biologischen Abbau geprüft. Jede Verbindung wurde bei 37°C in normalem Heparin-haltigem menschlichen Plasma inkubiert. An ausgewählten Zeitpunkten wurden doppelte Proben entfernt und durch Extraktion mit Acetonitril von Protein befreit. Dann wurden durch LC/MS/Ms-Analyse unter Ver wendung von Standardmethoden die Arzneimittelkonzentrationen bestimmt. Die Halbwertszeiten wurden berechnet und sie sind in der nachstehenden Tabelle angegeben.
Die Halbwertszeit der erfindungsgemäßen Verbindung in menschlichem Plasma ist mehr als 10mal größer als die der Verbindungen 1001 und 1093.

Claims

Verbindung der Formel (I)
wobei: R¹ ein Wasserstoffatom, ein C_6-14-Aryl- oder Heteroarylrest ist, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus einem C_1-6-Alkoxyrest, einer Nitrogruppe, einem Halogenatom, einer Amino-, Hydroxygruppe, einem Carboxylatrest und Estern davon, einem Carboxyalkylrest, -CONHR⁶ und -CONR⁶R⁷, substituiert ist, wobei R⁶ und R⁷, welche gleich oder verschieden sein können, unabhängig voneinander aus einem C_1-8-Alkyl-, C_1-8-Alkylaryl- oder C_6-14-Arylrest ausgewählt sind; R² und R³ unabhängig voneinander aus einem Wasserstoffatom oder einem C_1-8-Alkyl-, C₃_₈-Cycloalkyl-, C_2-8-Alkenyl-, C_5-8-Cycloalkenyl-, C_6-14-Aryl- oder Aralkylrest ausgewählt sind, wobei jeder C_1-8-Alkyl-, C_3-8-Cycloalkyl-, C_2-8-Alkenyl-, C_5-8-Cycloalkenyl-, C_6-14-Aryl- oder Aralkylrest gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus einem C_1-8-Alkylrest, einem Halogenatom, einem Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Aminoalkyl-, Aminodialkylrest, -SH, einem Thioalkylrest, heterocyclischen Rest, einem Carboxylatrest und Estern davon, einem Carboxyalkylrest, -CONHR⁶ und -CONR⁶R⁷, substituiert sein kann, wobei R⁶ und R⁷, welche gleich oder verschieden sein können, unabhängig voneinander aus einem C_1-8-Alkyl-, C_1-8-Alkylaryl- oder C_6-14-Arylrest ausgewählt sind; oder R² und R³ zusammen einen 3- bis 8-gliedrigen Ring bilden können; R⁴ -OR⁸, -NR⁸R⁹ oder -SR⁸ ist, wobei R⁸ und R⁹, welche gleich oder verschieden sein können, unabhängig voneinander aus einem Wasserstoffatom oder einem C_1-8-Alkyl-, C_3-8-Cycloalkyl-, C_2-8-Alkenyl-, C_5-8-Cycloalkenyl-, Aralkyl-, Heteroaryl- oder C_6-14-Arylrest ausgewählt sind, wobei jeder C_1-8-Alkyl-, C_3-8-Cycloalkyl-, C_2-8-Alkenyl-, C_5-8-Cycloalkenyl-, Aralkyl-, Heteroaryl- oder C_6-14-Arylrest gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewahlt aus einem Halogenatom, einem Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Aminoalkyl-, Aminodialkylrest, -SH, einem Thioalkyl-, Carboxylatrest und Estern davon, einem Carboxyalkylrest, -CONHR⁶ und -CONR⁶R⁷, substituiert sein kann, wobei R⁶ und R⁷, welche gleich oder verschieden sein können, unabhängig voneinander aus einem C_1-8-Alkyl-, C_1-8-Alkylaryl- oder C_6-14-Arylrest ausgewählt sind; R⁵ ein Wasserstoffatom, ein C_1-8-Alkyl- oder C_6-14-Arylrest ist; oder R² und R⁵ zusammen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring oder R³ und R⁵ zusammen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden können; oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon und ihre Verwendung in der Behandlung von Virusinfektionen.
Verbindung der Formel (II)
wobei: R¹ ein Wasserstoffatom, ein C_6-14-Aryl- oder Heteroarylrest ist, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewahlt aus einem C_1-6-Alkoxyrest, einer Nitrogruppe, einem Halogenatom, einer Aminogruppe, einem Carboxylatrest und einer Hydroxygruppe, substituiert ist; R² und R³ unabhängig voneinander aus einem Wasserstoffatom, einem C_1-6-Alkyl-, C_3-8-Cycloalkyl-, C_6-14-Aryl- oder Aralkylrest ausgewählt sind; R⁴ OR¹⁰, NHR¹⁰ oder SR¹⁰, wobei R¹⁰ ein Wasserstoffatom, ein C_1-6-Alkyl-, C_3-8-Cycloalkyl- oder Aralkylrest ist; oder NHR¹¹ ist, wobei R¹¹ ein C_1-6-Alkyl-, Aralkyl- oder C_6-14-Arylrest ist; oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon.
Verbindung der Formel (II) gemäß Anspruch 2, wobei R¹ H oder ein C_6-14-Arylrest ist, R² ein C_1-6-Alkyl- oder Aralkylrest ist, R³ ein Wasserstoffatom, ein C_1-6-Alkyl- oder Aralkylrest ist und R⁴ OR¹⁰ ist, wobei R¹⁰ ein C_1-6-Alkyl- oder C_3-8-Cycloalkylrest ist.
Verbindung der Formel (II) gemäß Anspruch 2, wobei R¹ ein C^6-14-Arylrest ist, R² eine Methylgruppe ist, R³ ein Wasserstoffatom ist und R⁴ OR¹⁰ ist, wobei R¹⁰ eine Methyl- oder Ethylgruppe ist.
Verbindung der Formel (II) gemäß Anspruch 2, wobei R¹ ein Wasserstoffatom ist.
Verbindung der Formel (II) gemäß Anspruch 2, wobei R¹ ein C_6-14-Arylrest ist.
Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1, wobei R² und R³ nicht beide ein Wasserstoffatom sind.
Verbindung der Formel (II) gemäß Anspruch 2, welche (1R,4S)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol-O-(phenylethoxy-L-alaninyl)phosphat oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon ist.
Verbindung der Formel (III)
ist, wobei n 0, 1 oder 2 ist und wobei R¹² gegebenenfalls mit einem C_6-14-Arylrest substituiert ist.
Verbindung, wie in Anspruch 1 beansprucht, welche ausgewählt ist aus (1R,cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol-O-(phenylmethoxy-Lalaninyl)phosphoramidat; (1R,cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol-O-(phenylethoxy-Lalaninyl)phosphoramidat; (1 R,cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol-O-(phenylmethoxy-Dalaninyl)phosphoramidat; (1R,cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol-O-(phenylbenzyloxy-L-alaninyl)phosphoramidat; (1 R,cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol-O-(phenylmethoxy-Lphenylalaninyl)phosphoramidat; (1 R,cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol-O-(phenylethoxy-Lphenylalaninyl)phosphoramidat; (1R,cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol-O-(L-phenylalaninyl)phosphoramidatdinatriumsalz; (1R,cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol-O-(phenylmethoxya,a-dimethylglycinyl)phosphoramidat; (1R,cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol-O-[phenylmethoxy-L(O-tert-butyltyrosinyl)]phosphoramidat; (1R,cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol-O-(phenylisopropoxy-L-alaninyl)phosphoramidat; (1R,cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol-O-(phenyl-tent-butoxy-L-alaninyl)phosphoramidat; (1R,cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol-O-[phenyl-(2,2-dimethylpropoxy)-L-alaninyl]phosphoramidat; (1R,cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol-O-(phenylcyclopropylmethoxy-L-alaninyl)phosphoramidat; (1R,cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol-O-(phenylmethoxy-Lleucinyl)phosphoramidat; (1R,cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol-O-[phenylmethoxy-L(O-methyltyrosinyl)]phosphoramidat; (1R,cis)-4(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol-O-(phenylmethoxy-Dphenylalaninyl)phosphoramidat; (1R,cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol-O-(phenylmethoxy-Dleucinyl)phosphoramidat; (1R,cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol-O-(phenylmethoxy-Dtryptophanyl)phosphoramidat; (1R,cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol-O-(phenylmethoxy-Dvalinyl)phosphoramidat; (1R,cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol-O-(phenyldimethoxy-D-aspanyl)phosphoramidat; (1R,cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol-O-(phenylmethoxy-Lprolinyl)phosphoramidat; (1R,cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol-O-(phenylmethoxy-Lisoleucinyl)phosphoramidat; (1R,cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol-O-(phenylmethoxy-Lnorvalinyl)phosphoramidat; (1R,cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol-O-(phenylisopropoxy-L-phenylalaninyl)phosphoramidat; (1R,cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol-O-(phenyl-ten-butoxy-L-phenylalaninyl)phosphoramidat; (1 R,cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol-O-[phenyl-(2,2-dimethylpropoxy)-L-phenylalaninyl]phosphoramidat; (1R,cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol-O-(phenylbenzyloxy-L-phenylalaninyl)phosphoramidat; (1R,cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol-O-[(2-carbomethoxy)phenylmethoxy-L-alaninyl]phosphoramidat; (1R,cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol-O-[4-(3-oxo-3-phenylpropenyl)phenylmethoxy-L-alaninyl]phosphoramidat; (1R,cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol-O-(phenylmethoxyglycinyl)phosphoramidat; (1 R,cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol-O-(phenylmethoxy-L-valinyl)phosphoramidat; (1R,cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol-O-[phenyl(methoxy)-L-methioninyl]phosphoramidat; (1R,cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol-O-(phenylethoxy-α,α-dimethylglycinyl)phosphoramidat; (1R,cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol-O-(phenylisopropoxy-α,α-dimethylglycinyl)phosphoramidat; (1R,cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol-O-[phenyl-(2,2-dimethylpropoxy)-α,α-dimethylglycinyl]phosphoramidat; (1R,cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol-O-(phenylmethoxycyclopentanglycinyl)phosphoramidat; (1R,cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol-O-(phenylmethoxycyclohexanglycinyl)phosphoramidat; (1R,cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol-O-(phenyldimethoxy-L-aspanyl)phosphoramidat; (1R,cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol-O-[(4-chlor)phenylmethoxy-L-alaninyl]phosphoramidat; (1R,cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol-O-[L-(N-methylamino)alaninyl]phosphoramidatnatriumsalz; und pharmazeutisch verträgliche Derivate davon.
Verbindung, wie in Anspruch 10 beansprucht, welche ausgewählt ist aus (1R,cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol-O-(phenylmethoxy-L-alaninyl)phosphoramidat; (1R,cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol-O-(phenylethoxy-L- alaninyl)phosphoramidat; (1R,cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol-O-(phenylmethoxy-D-alaninyl)phosphoramidat; (1R,cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol-O-(phenylbenzyloxy-L-alaninyl)phosphoramidat; (1 R,cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol-O-(phenylmethoxy-L-phenylalaninyl)phosphoramidat; (1R,cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol-O-(phenylethoxy-L-phenylalaninyl)phosphoramidat; (1R,cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol-O-(L-phenylalaninyl)phosphoramidatdinatriumsalz; (1R,cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol-O-(phenylmethoxy-α,α-dimethylglycinyl)phosphoramidat; und pharmazeutisch verträgliche Derivate davon.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11 in Form eines einzelnen Isomers.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11 in Form eines Diastereomerengemisches.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13, wobei das pharmazeutisch verträgliche Derivat ein Salz ist.
Arzneimittel, umfassend eine wirksame antivirale Menge einer Verbindung der Formel (I), (II) oder (III) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13 oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Trager dafür.
Arzneimittel gemäß Anspruch 15, welches weiterhin ein anderes Antivirusmittel als eine Verbindung der Formel (I), (II) oder (III) umfasst.
Arzneimittel gemäß Anspruch 15 oder 16 in Tabletten- oder Kapselform.
Arzneimittel gemäß Anspruch 15 oder 16 in Form einer Lösung, Suspension oder eines Sirups.
Verwendung einer Verbindung der Formel (I), (II) oder (III) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe einer Virusinfektion.
Verwendung gemäß Anspruch 19, wobei die Virusinfektion aus einem Humanimmunodefizienzvirus und einem Hepatitis B Virus ausgewählt ist.
Verwendung gemäß Anspruch 20, wobei die Verbindung (1R,cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol-O-(phenylethoxy-L-alaninyl)phosphat oder (1R,cis)-4-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol-O-(phenylethoxy-L-phenylalaninyl)phosphat oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon ist und die Virusinfektion ein Hepatitis B Virus ist.
Verbindung der Formel (I), (II) oder (III), wie in einem der Ansprüche 1 bis 13 beansprucht, zur Verwendung in medizinischer Therapie.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), welche die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, wobei das Verfahren die Reaktion einer Verbindung der Formel (IV)
umfasst, wobei R¹ bis R⁵ die hierin zuvor für Formel (I) angegebenen Bedeutungen haben.
Verfahren gemäß Anspruch 23, wobei das Lösungsmittel für die Reaktion Pyridin, Pyridin/Tetrahydrofuran oder Acetonitril in der Gegenwart von t-Butylmagnesiumchlorid ist.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (II), welche die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung hat, wobei das Verfahren die Reaktion einer Verbindung der Formel (IV)
umfasst, wobei R¹ bis R⁴ die hierin zuvor für Formel (II) angegebenen Bedeutungen haben.
Verfahren gemäß Anspruch 25, wobei das Lösungsmittel für die Reaktion Pyridin, Pyridin/Tetrahydrofuran oder Acetonitril in der Gegenwart von t-Butylmagnesiumchlorid ist.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (III), welche die in Anspruch 9 angegebene Bedeutung hat, wobei das Verfahren die Behandlung einer Verbindung der Formel (IV), welche die hierin zuvor angegebene Bedeutung hat, mit einem geeigneten Phosphorylierungsmittel umfasst.
Verfahren gemäß Anspruch 27, wobei das Phosphorylierungsmittel Phosphorylchlorid ist.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 23 bis 28, wobei die erhaltene Verbindung in Form eines einzelnen Isomers, eines Diastereomerengemisches oder eines Salzes ist.