MXPA01008129A - Esteres de fosforamidato, y mono-, di-, y tri-fosfato de (1r, cis)-4-(6-amino-9h-purin-9-il)-2- ciclopenteno-1-metanol como agentes antivirales. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a análogos (1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)- 2-ciclopenteno-l-metanol, procesos para su preparación, y su en el tratamiento de infecciones virales.

Description

ESTERES DE FOSFORAMIDATO , Y MONO-, DI-, Y TRIFOSFATO DE (1R,CIS) -4- (6-AMINO-9H-PURIN-9-IL) -2- CICLOPENTENO-1-METANOL COMO AGENTES ANTIVIRALES. Campo de la Invención. La presente invención se refiere a ciertos análogos de ( IR, cis ) -4 - ( 6-amino-9H-purin- 9-il ) -2-ciclopenteno-1-metanol y su uso en terapia médica. Antecedentes de la Invención. Los retrovirus forman un sub-grupo de virus ARN que, con objeto de replicar, deben primero "transcribir de manera inversa" el ARN de su genoma en ADN ("transcripción" describe convencionalmente la síntesis de ARN a partir de ADN) . Una vez en forma de ADN, el genoma viral puede incorporarse en el genoma de la célula huésped, permitiendo tomar ventaja de la maquinaria de transcripción/traducción de las células huésped para los propósitos de replicación. Una vez incorporado, el ADN viral es virtualmente indistinguible del ADN huésped y, en este estado, el virus puede persistir durante la vida de la célula. Una especie de retrovirus, el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) se ha aislado de forma reproducible a partir de pacientes con SIDA Ref: 132175 (síndrome de inmunodeficiencia adquirida) o con los síntomas que preceden frecuentemente al SIDA. El SIDA es una enfermedad inmunodepresora o inmunodestruct iva que predispone a los sujetos a infecciones oportunistas fatales.

Característicamente, el SIDA se asocia con una disminución progresiva de las células T, especialmente el sub-conjunto auxiliar-inductor que porta el marcador de superficie CD4. El VIH es citopático y aparece para infectar y destruir preferiblemente células T que portan el marcador CD4, y ahora se reconoce generalmente que el VIH es el agente etiológico del SIDA. Condiciones clínicas tales como el complejo relacionado con el SIDA (ARC), 1 infadenopat ía generalizada progresiva (PGL), sarcoma de Kaposi, púrpura t romboci topénico , condiciones neurológicas relacionadas con el SIDA, tales como complejo de demencia por SIDA, esclerosis múltiple o paraparesis tropical, y también condiciones positivas de VIH y positiva de anticuerpo anti-VIH, incluyendo tales condiciones en pacientes as intomát icos , también son condiciones que pueden tratarse por terapia anti-viral apropiada.

Otro virus de ARN que se ha reconocido como el agente causante de un problema internacional de salud incrementadamente serio es el virus de hepatitis no A, no B. Al menos el 80% de los casos de hepatitis no A, no B pos t- transfusión , se ha mostrado que se deben al virus ahora identificado como hepatitis C y este virus probablemente cuenta para virtualmente todos los casos de hepatitis post-transfusión en instalaciones clínicas, donde los productos sanguíneos se seleccionan por exclusión para la hepatitis B. Mientras que aproximadamente la mitad de los casos de infección por hepatitis aguda C se resuelven espontáneamente durante un periodo de meses, el resto se vuelve crónico y en muchos casos, si no en todos, resulta en hepatitis activa crónica con el potencial de cirrosis y carcinoma hepatocelular. La estructura del genoma del virus de la hepatitis C se ha obtenido y el virus se ha caracterizado como un virus ARN de hebra simple con parecido los flavivi rus . El virus de la hepatitis B (VHB) es un virus que contiene ADN pequeño que infecta humanos. Este es un miembro de la clase de virus cercanamente relacionados conocidos como los hepadnavirus , cada miembro de los cuales infecta selectivamente ya sea a huéspedes mamíferos o aves, tales como la marmota y el pato. Entendimientos recientes en el mecanismo de replicación del genoma de hepadnavirus indican la importancia de la transcripción inversa de un ARN intermediario, sugiriendo que la transcriptasa inversa es un objetivo lógico quimioterapéut ico . El VHB es el patógeno viral de mayor importancia a nivel mundial. El virus está et iológicament e asociado con el carcinoma hepatocelular primario y se tiene la idea de que causa el 80% de los casos de cáncer en el hígado a nivel mundial. Los efectos clínicos de la infección con VHB están en el rango desde dolor de cabeza, fiebre, malestar, nausea, vómito, anorexia y dolores abdominales. La replicación del virus usualmente se controla por la respuesta inmune, con un curso de recuperación que dura semanas o meses en los humanos, pero la infección puede ser más severa y conduce a la enfermedad crónica de hígado persistente arriba enlistada. La Patente U.S. No. 4,916,224 describe nucleósidos 2',3'-dideoxi-2',3'-didehidro-carbocí clicos y su uso en el tratamiento del VIH. La WO 96/29336 describe análogos de nucleósido de monofosfato enmascarados para el tratamiento del VIH. Wang y colaboradores (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 8, páginas 1585-1588, 1998) describe la síntesis de 2 ' , 3 ' -didehidro-2 ' , 3 ' -dideoxiadenosina 1-carbocí clica y su uso en las infecciones con VIH. Se ha descubierto ahora que ciertos fosforamidatos de (IR, cis ) -4 - ( 6-amino- 9H-pur in- 9-il ) -2-ciclopenteno-l-metanol son útiles para el tratamiento de infecciones virales, particularmente hepatitis B e infecciones retrovirales, especialmente VIH. Los compuestos de la presente invención tienen propiedades farmacocinéticas que los convierten en ventajosos como agentes terapéuticos. Breve Descripción de la invención. La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) (!) en donde: R1 es hidrógeno; arilo C6-?4; o heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alcoxi C?-6, nitro, halógeno, amino, hidroxi, carboxi lato y esteres de los mi smos , carboxialquilo, -CONHR6, y -CONR6R7, en donde R6 y R7, que pueden ser el mismo o diferente, se seleccionan independientemente de alquilo C?-8, alquilarilo C?_8 o arilo C6-?4; R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo C?-8, cicloalquilo C3_8, alquenilo C2-8, cicloalquenilo C5_8, arilo C6-?4, o aralquilo en donde cada uno de alquilo C?-8, cicloalquilo C3-8, alquenilo C2-8, cicloalquenilo C5-8, arilo C6-I4? o aralquilo puede opcionalmente sustituirse con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo C?-8, halo, hidroxi, alcoxi, amino, aminoalquilo, aminodialqui lo , -SH, tioalquilo, heterociclo, carboxilato y esteres de los mismos, carboxialquilo, -CONHR6, y -CONR6R7, en donde R6 y R7 , que pueden ser el mismo o diferente, se seleccionan independientemente de alquilo C?_8, alquilarilo C?_8 ó arilo C6-?4; o R2 y R3 pueden, de manera conjunta, formar un anillo de 3 hasta 8 miembros ; R4 es -OR8, -NR8R9 ó -SR8, donde R8 y R9, que pueden ser el mismo o diferente, se seleccionan independientemente de hidrógeno; o alquilo C?_8, cicloalquilo C3-s, alquenilo C2-s, cicloalquenilo C5_8, aralquilo, heteroarilo, o arilo C6-?4 en donde cada uno de alquilo C?_8, cicloalquilo C3-8, alquenilo C2-8A cicloalquenilo C5-s, aralquilo, heteroarilo, o arilo Ce-? puede opcionalmente sustituirse con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, hidroxi, alcoxi, amino, aminoalquilo, aminodialquilo , -SH, tioalquilo, carboxilato y esteres de los mismos, carboxialquilo, -CONHR6, y -CONR6R7, en donde R6 y R7, que pueden ser el mismo o diferente, se seleccionan independientemente de alquilo C?-8, alquilarilo C?_8 ó arilo C6-?4; R5 es hidrógeno; alquilo C?-8; ó arilo C6-?4; ó R2 y R5 pueden, de manera conjunta, formar un anillo de 5 ó 6 miembros o R3 y R5 pueden, de manera conjunta, formar un anillo de 5 ó 6 miembros ; o un derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos, y su uso en el tratamiento de infecciones virales . Descripción Detallada de la Invención. La presente invención introduce compuestos e la fórmula (I) (II e n donde : R1 es hidrógeno; arilo C6-14 ; o heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alcoxi Ci-ßr nitro, halógeno, amino, hidroxi, carboxilato y esteres de los mismos, carboxialquilo, -CONHR6, y -CONR6R7, en donde R6 y R , que pueden ser el mismo o diferente, se seleccionan independientemente de alquilo C?_8, alquilarilo C?-8 o arilo C6-? ; R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo C?-8, cicloalquilo C3-s, alquenilo C2-8, cicloalquenilo C5-8, arilo C6-?4, o aralquilo en donde cada uno de alquilo Ci-s, cicloalquilo C3_8, alquenilo C2-8, cicloalquenilo C5-8, arilo C6-? , o aralquilo puede opcionalmente sustituirse con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo C?-8, halo, hidroxi, alcoxi, amino, aminoalquilo, aminodialquilo, -SH, tioalquilo, heterociclo, carboxilato y esteres de los mismos, carboxialquilo, -CONHR6, y -CONR6R7, en donde R6 y R7 , que pueden ser el mismo o diferente, se seleccionan independientemente de alquilo C?-8, alquilarilo C?-8 ó arilo Ce-? ; o R2 y R3 pueden, de manera conjunta, formar un anillo de 3 hasta 8 miembros ; R4 es -OR8, -NR8R9 ó -SR8, donde R8 y R9, que pueden ser el mismo o diferente, se seleccionan independientemente de hidrógeno; o alquilo C?-8, cicloalquilo C3_8, alquenilo C2-8, cicloalquenilo C5-8, aralquilo, heteroarilo, o arilo C6-?4 en donde cada uno de alquilo C?_8, cicloalquilo C3_8, alquenilo C2-8, cicloalquenilo C5-8, aralquilo, heteroarilo, o arilo C6-?4 puede opcionalmente sustituirse con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, hidroxi, alcoxi, amino, aminoalquilo, aminodialquilo, -SH, tioalquilo, carboxilato y esteres de los mismos, carboxialquilo, -CONHR6, y -CONR6R7, en donde R6 y R7, que pueden ser el mismo o diferente, se seleccionan independientemente de alquilo C?-8, alquilarilo C?-8 ó arilo C6-?4; R5 es hidrógeno; alquilo C?-8; ó arilo Cß-?4; ó R2 y R5 pueden, de manera conjunta, formar un anillo de 5 ó 6 miembros o R3 y R5 pueden, de manera conjunta, formar un anillo de 5 ó 6 miembros ; o un derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos, y su uso en el tratamiento de infecciones virales. Una modalidad de la presente invención introduce compuestos de la fórmula (II) (ID en donde : R1 es hidrógeno; ariloC6-?4; o heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alcoxi C?-6, nitro, halógeno, amino, carboxilato e hidroxi; R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C?-6, cicloalquilo C3_8, arilo C6-i4, o aralquilo; R4 es OR10, NHR10 ó SR10, donde R10 es hidrógeno, alquilo C?-6, cicloalquilo C3-s, o aralquilo; ó NHR11 en donde R11 es alquilo C?-6, aralquilo, o arilo C6-1 ; o un derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos, y su uso en el tratamiento de infecciones virales. Un aspecto adicional de la presente invención introduce un compuesto de la fórmula (III) (III) en donde R12 es en donde n es 0, 1, ó 2, y en donde R 12 es opcionalmente sustituido por arilo C6-?4- Los compuestos de la presente invención incluyen diaestereómeros diferentes en la configuración absoluta en el fósforo. Los diaestereómeros pueden presentarse como un isómero simple o mezclas de diaes terómeros . El término "alquilo" se refiere a un radical de hidrocarburo alifático saturado de cadena recta o cadena ramificada, que contiene el número específico de átomos de carbono, o donde no se especifica un número, preferiblemente desde 1 hasta alrededor de 10, más preferiblemente desde 1 hasta alrededor de 8 átomos de carbono. Los ejemplos de radicales alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, sec-butilo, tert-butilo, penriio, isoamilo, n-hexilo y similares. El término "alquenilo", solo o en combinación con cualquier otro término, se refiere a un radical de hidrocarburo alifático mono o poli saturado de cadena recta o cadena ramificada, que contiene el número específico de aromos de carbono, o donde no se especifica el número, prefe iblemente desde 2-10 átomos de carbono, y más preferiblemente desde 2-6 átomos de carbono. Los ejemplos de radicales alquenilo incluyen, pero no se limitan a, etenilo, propemlo, i sopropeni io , butenilo, isobuteniio, pentenilo, hexenilo, hexadienilo y similares. Ei término "alcoxi" se refiere a un radical de éter de alquilo, en donde el término "alquilo" se define arriba. Los ejemplos de radicales éter alquilo incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, n-propoxi, isorpopoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, tert-butoxi y si ilares, con el metoxi siendo el preferido. El termino "halo" o "halógeno" se refiere a un radical de flúor, clore, bromo o yodo.

El término "arilo" se refiere a un radical aromático carbocíclico (tal como fenilo o naftilo) que contiene el número específico de átomos de carbono, preferiblemente desde 6-14 átomos de carbono, y más preferiblemente desde 6-10 átomos de carbono, opciorialmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alcoxi C?-6 (por ejemplo, metoxi), nitro, halógeno (por ejemplo cloro), amino, carboxilato e hidroxi. Los ejemplos de radicales arilo incluyen, pero no se limitan a fenilo, naftilo, indenilo, indanilo, azulenilo, fluorenilo, antracenilo y similares. El término "heterociclo", sólo o en combinación con otro término, se refiere a un anillo heterocíclico monocíclico de 3-7 miembros estable o un anillo heterocíclico bicíclico de 8-11 miembros que es ya sea saturado o no saturado, y que puede opcionalmente fundirse a benzo si es monocíclico. Cada heterociclo consta de uno o más átomos de carbono y desde uno hasta cuatro heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre. Como se usa en la presente, los términos "heteroátomos de nitrógeno y azufre" incluyen cualquier forma oxidada de nitrógeno y azufre, y la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico. Un radical heterocíclico puede enlazarse a cualquier carbono endocíclico o heteroátomo lo que resulta en la creación de una estructura estable. Los heterociclos preferidos incluyen heterociclos monociclicos de 5-7 miembros y heterociclos biciclicos de 8-10 miembros. Los ejemplos de tales grupos incluyen imidazolilo, imidazolinoilo , imidazolidinilo, quinolilo, i soquinoli lo , indolilo, indazolilo, indazolinolilo , perhidropiridazilo , piridazilo, piridilo, pirrolilo, pirrolidinilo, pirazolilo, pirazinilo, quinoxolilo, piperidinilo, piranilo, pirazolinilo, piperazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, morfolinilo, tiamorfol inilo , furilo, tienilo, triazolilo, tiazolilo, carbolinilo, tetrazolilo, tiazolidinilo, benzofuranoilo , t iamorfolinilo sulfona, oxazolilo, benzoxazolilo, oxopiperidinilo , oxopir rol idinilo , oxoa zepini lo , azepinilo, isoxozolilo, isotiazolilo, furazanilo, tetrahidropiranilo, tet rahidrofuranilo , tiazolilo, tiadiazoilo, dioxolilo, dioxinilo, oxatiolilo, benzodioxolilo , ditiolilo, tiofenilo, tet rahidrot iofenilo , suldolanilo, dioxanilo, dioxolanilo, tet rahidrofurodihidrofurani lo , tetrahidropiranodihidrofuranilo, dihidropiranilo, tetrahidrofurofuranilo y tetrahidropiranofuranilo .

El término "derivado farmacéuticamente aceptable", como se usa en la presente, significa cualquier sal, éster, sal de un éster, u otro derivado farmacéuticamente aceptable de un compuesto de esta invención que, durante la administración a un receptor, es capaz de proporcionar (directamente o indirectamente) un compuesto de esta invención o un metabolito o residuo inhibitoriamente activo del mismo. Los derivados y pro-medicamentos particularmente favorecidos son aquellos que incrementan la biodisponibilidad de los compuestos de esta invención cuando tales compuestos se administran a un mamífero (por ejemplo, permitiendo que compuestos administrados oralmente sean más fácilmente absorbidos en la sangre) o mejorar la entrega del compuesto familiar a un compartimiento biológico (por ejemplo, el cerebro o el sistema linfático) con relación a las especies de origen. Los compuestos de las fórmulas (I), (II), y (III) y sus derivados farmacéuticamente aceptables pueden referirse a continuación como compuestos de conformidad con la invención.

Los compuestos preferidos de las fórmulas (I) y (II) incluyen los compuestos listados en la Tabla 1.

Tabla 1 Los compuestos preferidos de la presente invención incluyen: 0-(fenil metoxi-L-alaninil ) fosforamidato de (IR, cis) -4- (6-amino-9H-purin-9-il) -2-ciclopenteno- 1 -metanol ; O- (fenil etoxi-L-alaninil ) fosforamidato de (IR, cis) -4- (6-amino-9H-purin-9-il) -2-ciclopenteno- 1 -metanol; 0-(fenil metoxi-D-alaninil ) fosforamidato de (IR, cis) -4- (6-a ino-9H-purin-9-il) -2-ciclopenteno- 1 -metanol ; O- (fenil benciloxi-L-alaninil ) fosforamidato de (IR, cis) -4- (ß-amino-9H-purin-9-il) -2-ciclopenteno- 1 -metanol ; 0-(fenil metoxi-L-fenilalaninil ) fosforamidato de (IR, cis) -4- (6-amino-9H-purin-9-il) -2-ciclopenteno-1-metanol; 0-(fenil etoxi-L- fenilalaninil ) fos foramidato de (IR, cis) -4- (ß-amino-9H-purin-9-il) -2-ciclopenteno- 1-me t anol ; Sal de disodio del 0-(L-fenilalaninil ) fos foramidato de ( IR, cis ) -4 - ( 6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenteno-l-metanol; O- (fenil metoxi-a, -dimetilglicinil) fosforamidato de (lR,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenteno-1 -metanol; 0-[fenil metoxi-L- (O-tert-butiltirosinil )] fosforamidato de ( IR, cis ) - 4 - ( 6-amino-9H-purin-9-il) -2-ciclopenteno-l-metanol; 0- (fenil isopropil-L-alaninil ) fosforamidato de (IR, cis) -4- (ß-amino-9H-purin-9-il) -2-ciclopenteno- 1 -met anol ; 0-(fenil tert-butoxi ) -L-alaninil ) fosforamidato de (IR, cis) -4- (6-amino-9H-purin-9-il) -2-ciclopenteno- 1-metanol ; 0-[fenil ( 2 , 2 -dimet i lpropoxi ) -L-alaninil ] fosforamidato de ( IR, cis ) -4 - ( 6-amino- 9H-purin-9-il) -2 -ciclopenteno- 1-metanol ; 0- (fenil ciclopropi lmetoxi -L-alaninil ) fosforamidato de ( IR, cis ) - 4 - ( 6-amino- 9H-purin-9-il) -2 -ciclopenteno- 1-met anol ; 0-(fenil met oxi-L-leucinil ) fos foramidato de (IR, cis) -4- (6-amino-9H-purin-9-il) -2-ciclopenteno- 1 -metanol ; 0- [fenil metoxi-L- ( 0-metiltiros inil) ] fosforamidato de (IR, cis) -4- ( 6-amino- 9H-pur in- 9-il ) -2-ciclopent eno- 1 -metanol; 0-(fenil metoxi-D-fenilalaninil ) fosforamidato de (IR, cis) -4- (6-amino-9H-purin-9-il) -2-ciclopenteno- 1-met anol ; O- (fenil metoxi-D-leucinil ) fosforamidato de (IR, cis) -4 • (6-amino-9H-purin-9-il) -2-ciclopenteno-1-metanol ; O- [fenil metoxi-D-triptofanil ) fosforamidato de (IR, cis) - ' - (6-amino-9H-purin-9-il) -2-ciclopenteno-1-met anol ; 0- [fenil metoxi-D-triptofanil ) fosforamidato de (IR, cis) -4- • ( 6-amino-9H-purin-9-il ) -2-ciclopenteno-1-met anol ; 0-(fenil metoxi-D-valinil ) fosforamidato de (IR, cis) -4- (6-amino-9H-purin-9-il) -2-ciclopenteno-1 -metanol ; 0- (fenil dimet oxi-D-aspart il ) fosforamidato de (IR, cis) -4- ( 6-amino-9H-purin-9-il) -2-ciclopenteno-1-metanol; 0- (fenil met oxi-L-prol inil ) fosforamidato de (IR, cis) -4- (6-amino-9H-purin-9-il) -2-ciclopenteno-1 -metanol ; O- (fenil met oxi-L-i soleucinil ) fosforamidato de (IR, cis) -4- (6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenteno-1 -met anol ; O- (fenil metoxi-L-norvalinil ) fosforamidato de (IR, cis) -4- ( 6-amino-9H-purin- 9-i 1) -2 -ciclopenteno-1 -metanol ; 0-(fenil isopropoxi-L-fenilalaninil ) fosforamidato de (lR,cis)-4-( ß-amino- 9H-pur in- 9-il ) -2-ci clopenteno-1 -metanol; 0- (fenil tert-butoxi-L-fenilalaninil ) fosforamidato de (IR, cis) -4- ( 6-amino- 9H-pur in- 9-i 1 ) -2-ciclopenteno-1 -metanol; 0-[fenil ( 2 , 2-dimet ilpropoxi ) -L-fenilalaninil ] fos foramidato de ( IR, ci s ) - 4 - ( 6-amino- 9H-purin- 9-il) -2 -ciclopenteno- 1-metanol; 0-(fenil benci loxi-L- feni lalaninil ) fos foramidato de (lR,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenteno-1-metanol; 0- [ (2-carbometoxi) fenil metoxi-L-alaninil ] fosforamidato de ( IR, cis ) -4 - ( 6-amino- 9H-purin-9-il) -2-ciclopent eno- 1-met anol ; 0- [ 4 - ( 3-oxo-3-fenilpropenil fenil metoxi-L-alaninil ] fosforamidato de ( IR, cis ) - 4 - ( 6-amino- 9H-purin- 9-il) -2 -ciclopenteno- 1 -metanol; 0-(fenil metoxiglicinil ) fosforamidato de (lR,cis)-4- ( 6-amino-9H-purin-9-il) -2 -ciclopenteno- 1 -metanol ; 0- (fenil metoxi-L-valinil ) fosforamidato de (IR, cis) -4- (6-amino-9H-purin-9-il) -2-ciclopenteno- 1 -metanol ; 0-[fenil (metoxi ) -L-met ioninil ) fosforamidato de (IR, cis) -4- ( ß-amino-9H-purin-9-il) -2-ciclopenteno- 1-met anol ; 0- (fenil etoxi-a,a-dimetilglicinil) fosforamidato de ( IR, cis) -4- ( 6-amino- 9H-purin- 9- i 1 ) -2-ciclopent eno- 1-met anol ; 0-(fenil isopropoxi-a, a-dimet ilglicinil ) fosforamidato de ( IR, cis ) -4 - ( 6-a ino-9H-purin-9-il) -2-ciclopenteno-l-metanol; 0-[fenil ( 2 , 2-dimet ilpropoxi ) -a, a-dimet ilglicinil ] fosforamidato de ( IR, cis ) -4 - ( 6-amino- 9H-purin- 9-il ) -2 -ciclopenteno- 1-met anol ; 0- (fenil met oxi-ci clopent anogl icinil ) fosforamidato de (lR,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenteno- 1-met anol ; 0- (fenil metoxi-ciclohexanoglicinil ) fosforamidato de (lR,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ci clopenteno-1 -metanol ; 0- (fenil dimetoxi-L-aspart il ) fosforamidato de (IR, cis) -4- (6-amino-9H-purin-9-il) -2-ciclopenteno-1 -metanol ; 0- [ (4 -cloro) fenil metoxi-L-alaninil] fosforamidato de (lR,cis)-4-(ß-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenteno-1 -metanol; Sal de sodio de 0-[L-(N-metil ) amino) alaninil ] fosforamidato de (lR,cis)-4- (6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenteno-l-metanol; y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos . Un aspecto adicional de la presente invención introduce un compuesto de la fórmula (II) en donde R1 es H o arilo C6-?4, R2 es alquilo C?-6 o aralquilo, R3 es hidrógeno, alquilo C?_6 o aralquilo y R4 es OR10 en donde R10 es alquilo C?-6 o cicloalquilo C3-8. Un aspecto preferido de la presente invención introduce un compuesto de la fórmula (II) en donde R1 es arilo C6-14, R2 es metilo, R3 es hidrógeno, y R4 es OR10 donde R10 es metilo o etilo. Más preferiblemente, R1 es fenilo. En otro aspecto de la presente invención, se proporcionan compuestos de la fórmula (II) en donde R1 es hidrógeno. En otro aspecto de la presente invención, se proporcionan compuestos de las fórmulas (I) y (II) en donde R2 y R3 ambos no son hidrógeno. Donde R2 y R3 son diferentes, se prefiere la configuración L de aminoácidos que ocurren naturalmente.

Los compuestos más preferidos de la presente invención incluyen 0- (fenil metoxi-L-alaninil ) fosforamidato de (IR, cis) -4- (6-amino-9H-purin-9-il) -2-ciclopenteno-1-metanol; 0- (fenil etoxi-L-alaninil ) fqsforamidato de (IR, cis) -4- (6-amino-9H-purin-9-il) -2-ciclopenteno- 1 -metanol ; 0- (fenil met oxi-D-alaninil ) fos foramidato de (IR, cis) -4- (6-amino-9H-purin-9-il) -2-ciclopenteno- 1 -metanol ; 0- (fenil benciloxi-L-alaninil ) fosforamidato de (IR, cis) -4- (6-amino-9H-purin-9-il) -2-ciclopenteno- 1-metanol ; 0- (fenil metoxi-L-feni lalaninil ) fos foramidato de (IR, cis) -4- (ß-amino-9H-purin-9-il) -2-ciclopenteno- 1 -met anol ; 0-(fenil etoxi-L-feni lalaninil ) fos foramidato de (IR, cis) -4- (6-amino-9H-purin-9-il) -2-ciclopenteno-1-met anol; Sal de disodio de 0- ( L-fenilalaninil ) fos foramidato de (lR,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenteno-1 -metanol; O- (fenil metoxi-a, a-dimet ilglicinil ) fosforamidato de (lR,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ci clopenteno-1 -metanol; y derivados farmacéuticamente aceptable de los mismos . Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención incluyen sales de una porción básica o acida de la molécula. Las sales de una porción básica pueden formarse por ácidos carboxílicos orgánicos tales como ácidos acético, láctico, tartárico, málico, isetiónico, lactobiónico , y succínico, ácidos sulfónicos orgánicos, tales como ácidos metansulfónico, etansulfónico, bencensulfónico y p-toluensulfónico y ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico y sulfámico. Las sales de una porción acida pueden formarse por una base apropiada, tal como un metal alcalino (por ejemplo sodio) un alcalinotérreo (por ejemplo, magnesio, calcio), amonio y sales de amonio. Los esteres preferidos de los compuestos de conformidad con la invención, pueden independientemente seleccionarse de los siguientes grupos: (1) esteres de ácido carboxílico obtenidos por la esterificación de los grupos hidroxi, en los cuales la porción no carbonilo de la porción de ácido carboxílico del agrupamiento éster se selecciona de alquilo de cadena recta o ramificada (por ejemplo, acetilo, n-propilo, t-butilo, o n-butilo), alcoxialquilo (por ejemplo, metoximetilo), aralquilo (por ejemplo, bencilo), ariloxialquilo (por ejemplo, fenoximet i lo ) , arilo (por ejemplo, fenilo opcionalmente sustituido por, por ejemplo, halógeno, alquilo C?_4, o alcoxi C?_4 o amino) ; (2) esteres de sulfonato, tales como alquil- o aralquilsul fonilo (por ejemplo metansulfonilo); (3) esteres de aminoácido (por ejemplo, L-valilo o L-isoleucilo ) ; (4) esteres de fosfonato y (5) esteres de mono-, di- o trifosfato. Los esteres de fosfato puede además esterif icarse por, por ejemplo, un alcohol C?-20 o un derivado reactivo del mismo, o por 2,3-diaci 1 ( Cß-24 ) glicerol. En tales esteres, salvo que se especifique lo contrario, cualquier porción alquilo presente contiene ventajosamente desde 1 hasta 18 átomos de carbono, particularmente desde 1 hasta 6 átomos de carbono, más particularmente desde 1 hasta 4 átomos de carbono. Cualquier porción cicloalquilo presente en tales esteres, contiene ventajosamente desde 3 hasta 6 átomos de carbono. Cualquier porción arilo presente en tales esteres, comprende ventajosamente un grupo fenilo. Los esteres de carboxilato pueden incluir esteres de alquilo, cicloalquilo, aralquilo y arilo . Los compuestos de las fórmulas (I) y (II) pueden hacerse por modificaciones de los procedimientos descritos en Biochem. Biophys. Res. Común. 225:363-369, 1997. La presente invención además incluye un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) que comprende la reacción de un compuesto de la fórmula (IV) on un compuesto de la fórmula (VI) en donde R2-R5 son como se definió anteriormente por la fórmula (I) . La reacción puede llevarse a cabo en piridina, piridina-tetrahidrofurano o acetonitrilo en presencia de cloruro de t-butil magnesio (Balzarini y colaboradores, Biochem. Biophys. Res. Comm 225:363-369 (1996) . Los intermediarios de fos focloridato, compuestos de la fórmula (VI), pueden prepararse de conformidad con la WO 96/29336, incorporada en la presente para referencia; MacGuigan y colaboradores, J. Med. Chem., 1996, 39, 1748-1753; y McGuigan y colaboradores, Antiviral Res., 1997, 35, 195-204. Los compuestos de la fórmula (IV) pueden hacerse de conformidad con el Ejemplo 1 o por cualquier método conocido en el arte.

La presente invención incluye además un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (III) que comprende la reacción de un compuesto de la fórmula (IV) con un compuesto de la fórmula (V) (V) en donde R1-R4 son como se definió anteriormente por la fórmula (II) . La reacción puede llevarse a cabo en piridina, piridina-tetrahidrofurano o acetonitrilo en presencia de cloruro de t-butil magnesio (Balzarini y colaboradores, Biochem. Biophys. Res. Comm. 225:363-369 (1996) . Los intermediarios de fos focloridato , compuestos de la fórmula (V), pueden prepararse de conformidad con la WO 96/29336, incorporada en la presente para referencia; MacGuigan y colaboradores, J. Med. Chem., 1996, 39, 1748-1753; y McGuigan y colaboradores, Antiviral Res., 1997, 35, 195-204. Los compuestos de 0-monofos fato de la fórmula (III) pueden prepararse tratando un compuesto de la fórmula (IV) con un agente fosforilante apropiado, por ejemplo, cloruro de fosforilo como en M. Yoshikawa, T. Kato y T. Takeneishi, Bulletin Chem. Soc. Japan, 1969, 42, 3505. los correspondientes O-di y O- tri fos fat os pueden prepararse por el método de N. C. Mishra y A. D. Broom, J. Chem. Soc., Chem. Común., 1991, 1276 o por los métodos descritos en "Nucleotids Analogs" K. H. Sheit, John Willey and Sons, Nueva York 1980, páginas 211-215, y D. E. Orad y D. G. Ott, J. AMER. Chem. Soc. 1965, 87, 1785. Los compuestos de la fórmula (III) también pueden prepararse por cualquier método conocido en el art e .

La separación de isómeros puede realizarse por métodos conocidos en el arte, por ejemplo, por cromatografía líguida de alta presión con columnas quirales, particularmente usando dióxido de carbono liquido como la fase móvil, o por cristalización de las sales con ácidos o bases quirales . Los isómeros de fosfato pueden separarse con cromatografía fluida supercrítica usando una columan Chiralpak AS, metanol al 25% en dióxido de carbono como el eluyente, relación de flujo 2 mL/minuto, temperatura 40°C, y presión 3000 psi. Un aspecto de la invención introduce los compuestos de conformidad con la invención para usarse en la terapia médica, particularmente para el tratamiento o profilaxis de infecciones retrovirales e infecciones del virus de la hepatitis B. Un aspecto adicional de la invención introduce los compuestos de conformidad con la invención para su uso en la manufactura de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de infecciones virales, particularmente para el tratamiento de infecciones retrovirales, por ejemplo infecciones de VIH, e infecciones del virus de hepatitis B.

En un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento de infecciones virales, por ejemplo, infecciones retrovirales, particularmente infecciones por VIH, e infecciones del virus de la hepatitis B en un huésped, que comprende administrar al huésped una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la invención. Los ejemplos de infecciones retrovirales que pueden tratarse o prevenirse de acuerdo con la invención, incluyen infecciones retrovirales humanas, tales como virus de inmunodeficiencia humana (VIH), VIH-1, VIH-2 y virus linfotrópico de célula T humano (VLTH), por ejemplo, infecciones por VLTH-I ó VLTH-II. Los compuestos de conformidad con la invención son especialmente útiles para el tratamiento del SIDA y condiciones clínicas relacionadas tales como complejo relacionado con el SIDA (ARC), 1 infadenopat ia generalizada progresiva (PGL), sarcoma de Kaposi, condiciones neurológicas relacionadas con el SIDA, tales como esclerosis múltiple, paraparesis tropical, y demencia por SIDA, condiciones positivas de VIH y positiva de anticuerpo anti-VIH y de púrpura t romboci t opénico . Los compuestos de conformidad con la invención son particularmente aplicables para el tratamiento de infecciones o enfermedades asintomáticas en humanos causadas por o asociadas con retrovirus humanos . Los compuestos de conformidad con la invención pueden emplearse en combinación con otros agentes terapéuticos para el tratamiento de las infecciones o condiciones de arriba. Otros agentes terapéuticos pueden incluir agentes que son efectivos para el tratamiento de infecciones virales o condiciones asociadas tales como inhibidores de la transcriptasa inversa, por ejemplo, zidovudina o abacavir; (1 alfa, 2 beta, 3 alfa) -9- [2, 3-bis (hidroximetil) ciclobutil] guanina [(-)BHCG, SQ-34514]; oxet anocin-G ( 3 , -bis (hidroximetil) -2-oxetanosil] guanina) ; nucleósidos acrílicos (por ejemplo, aciclovir, valaciclovir , famciclovir, ganciclovir, penciclovir); fosfonatos acíclicos de nucleósidos (por ejemplo, ( S ) - 1 - ( 3-hidroxi -2 - fos fonil-metoxipropil ) citosina (HPMPC) ó PMEA ó PMPA; inhibidores de la reductasa de ribonucleótido tales como hidroxiurea, 2 -acet ilpiridina 5-[(2- cloroanilino) tiocarbonil) tiocarbonohidrazona; otros 2 ' , 3 ' -dideoxinucleósidos tales como 2', 3'-dideoxicit idina , 2 ', 3 ' -dideoxiadenosina , 2', 3'-dideoxiinosina, 3 ' -deoxi-2 ' , 3 ' -didehidrot imidina (d4T); inhibidores de la proteasa tales como saquinavir, indinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir; análogos del nucleósido de oxatiolano tales como lamivudina, cis-1- (2- (hidroximetil) -1 , 3-oxatiolan-5-il) -5-f luorocitosina (FTC); 3'-deoxi-3' -fluorotimidina, 5-cloro-2' , 3' -dideoxi-3' -fluorour idina , ribavirina, 9- [ 4 -hidroxi-2- ( hidroximet il ) but-1 -il ] -guanina [H2G); inhibidores tat tales como 7 -cloro-5- ( 2 -pirril ) -3H- 1 , 4 -benzodia zepin-2 - (H) -ona (Ro5-3335), 7-cloro-l,3-dihidro-5- (lH-pirrol-2il) -3H-1, 4 -benzodia zepin-2-amina (Ro24-7429); interferones tales como a-interferon; inhibidores de la excreción renal tales como probenecido; inhibidores del transporte de nucleósido tales como dipiridamol; pentoxif ilina , N-acet i lcis t eí na (NAC), Procisteína, a-t ricosant ina , ácido fos fonofórmico , así como inmunomoduladores tales como interleucin II o timosina, factores estimulantes de la colonia de macrófagos en granulocitos, er it ropoet ina , CD4 soluble y derivados genéticamente producidos de los mismos; o inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (NNRTI) tales como nevirapina (BI-RG-587), lovirida (a-APA) y delavuridina (BHAP), y ácido fos fonofórmico , y NNRTI 1 , -dihidro-2H-3 , 1-benzoxa zin-2 -onas tales como (-)-6-cloro-4-ciclopropiletinil-4-trif luoromet il-1 , 4-dihidro-2H-3, l-benzoxazin-2-ona (L-743,726 ó DMP-266), y NNRTI quinoxalinas tales como (2S) -7-fluoro-3, 4 -dihidro-2 -et il- 3-oxo- 1 (2H) -quinoxalinocarboxilato de isopropilo (HBY1293) . Los compuestos componentes de tal terapia de combinación pueden administrarse simultáneamente, ya sea en formulaciones separadas o combinadas, o a diferentes momentos, por ejemplo, secuencialmente de tal manera que se alcance un efecto combinado. Otro aspecto de la presente invención introduce un método para entregar un compuesto de la fórmula (III), en donde R12 y n se definen como arriba, en células por el tratamiento de las células con un compuesto de las fórmulas (I) y (II) como se define arriba. Las células a tratarse pueden estar dentro de un humano o ex vivo, por ejemplo, en cultivo.

Los compuestos de conformidad con la invención, también referidos en la presente como el ingrediente activo, pueden administrarse para terapia por cualquier ruta apropiada incluyendo oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), vaginal y parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa e intradermal) . Se apreciará que la ruta preferida varía con la condición y edad del receptor, la naturaleza de la infección y el ingrediente activo elegido . Las cantidades requeridas del ingrediente activo dependen de un número de factores que incluyen la severidad de la condición a tratarse y la identidad del receptor y por último a la discreción del médico o veterinario que atiende. En general sin embargo, para cada una de estas utilidades e indicaciones, una dosis efectiva apropiada de un compuesto de la fórmula (I) estará en el rango de 0.01 hasta 200 mg por kilogramo de peso corporal del receptor por día, ventajosamente en el rango de 1 hasta 100 mg por kilogramo de peso corporal por día. La dosis deseada preferiblemente se presenta como una, dos, tres o cuatro sub-dosis administradas a intervalos apropiados durante el día. Estas sub-dosis puede administrarse en forma de dosis unitaria, por ejemplo, conteniendo alrededor de 0.5 hasta 2000 mg, preferiblemente alrededor de 5, 25, 50, 150, 200, ó 250 mg de ingrediente activo por forma de dosis unitaria. Un aspecto adicional de la presente invención introduce un paquete para el paciente que comprende al menos un ingrediente activo seleccionado de un compuesto de las fórmulas (I), (II), y (III) y un inserto de información que contiene las direcciones sobre el uso del compuesto . Aunque es posible que el ingrediente activo se administre solo, se prefiere presentarlo como una composición farmacéutica. Un aspecto adicional de la presente invención introduce composiciones farmacéuticas que comprende un compuesto de las fórmulas (I), (II) ó (III) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable del mismo. Las composiciones de la presente invención comprenden al menos un ingrediente activo, como se define arriba, junto con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables del mismo y opcionalmente otros agentes terapéuticos. Cada portador deberá ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con otros ingredientes de la composición y no perjudicar al receptor del mismo. Las composiciones incluyen aquellas apropiadas para administración oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), vaginal o parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa e intradermal) . Las composiciones pueden presentarse convenientemente en forma de dosis unitaria preparadas de cualquiera de los métodos bien conocidos en el arte de la farmacia. Tales métodos incluyen la etapa de conducir en asociación al ingrediente activo con el portador que constituye uno o más ingredientes de accesorio. En general, las composiciones se preparan conduciendo uniformemente e íntimamente en asociación el ingrediente activo con portadores líquidos o portadores sólidos finamente divididos o ambos, y entonces, si es necesario, formar el producto. Las composiciones de la presente invención apropiadas para la administración oral, pueden presentarse como unidades discretas tales como cápsulas, sellos, saquitos de granulos o tabletas (tales como una tableta hinchable, dispersable o masticable) cada uno conteniendo una cantidad predeterminada del ingrediente activo; como un polvo o granulos; como una solución o suspensión en un líquido acuoso o un líquido no acuoso; o como una emulsión líquida aceite en agua o una emulsión líquida agua en aceite. El ingrediente activo puede también presentarse como un bolo, electuario o pasta. Una tableta puede hacerse comprimiendo o moldeando opcionalmente con uno o más ingredientes de accesorio. Las tabletas comprimidas pueden prepararse comprimiendo en una máquina apropiada, el ingrediente activo en una forma de flujo libre tal como polvo o granulos, mezclando opcionalmente con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, conservador, agente de superficie activa o dispersión. Las tabletas moldeadas pueden hacerse moldeando en una máquina apropiada una mezcla del compuesto en polvo humedecida con un diluyente líquido inerte. Las tabletas pueden opcionalmente recubrirse o marcarse de cualquier formulación para proporcionar una liberación lenta o controlada del ingrediente activo en esta. Las tabletas pueden recubrirse entéricamente.

Las composiciones apropiadas para la administración tópica en la boca incluyen pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base con sabor, usualmente sacarosa y acacia o tragacanto; pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y acacia; y enjuagues bucales que comprende el ingrediente activo en un portador líquido apropiado. Las composiciones para administración rectal pueden presentarse como supositorios con una base apropiada que comprende, por ejemplo, manteca de cacao o un salicilato. Las composiciones apropiadas para administración vaginal pueden presentarse como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones en atomización que contienen, además del ingrediente activo, portadores que se conocen en el arte para ser apropiados. Las composiciones apropiadas para administración parenteral incluye una solución de inyección estéril isotónica no acuosa y acuosa que puede contener ant i-oxidantes , soluciones amortiguadoras, bacteriostatos y solutos que convierten la formulación acuosa y suspensiones estériles no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes. Las composiciones pueden presentarse en recipientes sellados de dosis unitaria o dosis múltiples, por ejemplo, ampolletas y frascos, y pueden almacenarse en condiciones de secado por congelación (liofilizado) que requieren solo la adición del portador líquido, por ejemplo agua para inyecciones, inmediatamente antes de usarse. Las soluciones y suspensiones de inyección extemporáneas pueden prepararse de polvos estériles, granulos y tabletas del tipo previamente descrito. El ingrediente activo también puede presentarse en una composición que comprende partículas de tamaño de micromet ro-ó-nanómet ro del ingrediente activo. Las composiciones de dosis unitaria preferidas son aquellas que contienen una unidad de dosis diaria o una sub-dosis diaria (como se menciona arriba en la presente) o una fracción apropiada de la misma, del ingrediente activo. Se debe entender que además de los ingredientes particularmente mencionados arriba, la composición de esta invención pueden incluir otros agentes convencionales en el arte que se aprecian al tipo de formulación en cuestión, por ejemplo, aquellos apropiados para administración oral pueden incluir agentes saborizantes o agentes enmascaradores del sabor. Un aspecto dicional de la invención se refiere a estuches para usarse en el tratamiento de pacientes que sufren de infecciones virales. Estos estuches incluyen una o más dosis orales de un compuesto de las fórmulas (I), (II), ó (III), y pueden incluir uno o más agentes terapéuticos adicionales. A modo de ilustración, un estuche de la invención puede incluir una o más tabletas, cápsulas, capsuletas, cápsulas de gel o formulaciones líquidas que contienen un compuesto de la fórmula (I) y una o más tabletas, cápsulas capsuletas, cápsulas de gel o formulaciones líquidas que contienen un compuesto de la fórmula (I) en cantidades de dosis dentro de los rangos descritos arriba. Los estuches pueden incluir una información de dosis impresa insertada para la coadministración de los agentes.

Los siguientes ejemplos se pretenden solamente como ilustración y no pretenden limitar el alcance de la invención de ninguna manera. E j emplo 1. (IR, cis) -4- ( 6 -amino- 9H-purin-il) -2-ciclopenteno-l-met anol . ( a ) 3-oxo-2-azabiciclo [2.2.1] hept-5-eno-2- carboxilato de ( ÍS , 4 R) -tert-butilo . Se disolvió ( + ) -2-azabiciclo [ 2.2.1 ] hept- 5-en-3-ona (Chiroscience, Cambridge, Inglaterra; 54.565 g, 0.500 mol) en tetrahidrofurano seco (350 ml ) . Se agregó carbonato de di- tert-buti lo (Aldrich, 114.87 g, 0.510 mol como el 97%) y 4-dimet ilaminopiridina (Aldrich, 600 mg) a la mezcla agitada. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se evaporó el solvente bajo presión reducida y el sólido naranja restante se cristalizó a partir de tolueno-hexanos para dar el compuesto del título como cristales blancos (95.72 g, 91%), p.f. 85-86°C; 1 H RMN (CDCl3)d 1.50 (s, 9H), 2.24 (app AB q, J = 8.4 Hz, 2H), 3.39 (br s, 1H), 4.96 (m, 1H), 6.66 (m, 1H) , 6.89 (m, 1H) .

Análisis calculado para CnH?5N03: C, 63.14; H, 7.21; N, 6.69. Encontrado: C, 63.20; H, 7.26; N, 6.65. ( b ) N- [4- (hidroximetil) -2-ciclopenten-l- iljcarbamato de ( ÍS , cis ) -tert-butilo . Una solución de 3-oxo-2 -azabiciclo [ 2.2.1 ] hept- 5-eno-2-carboxilato de ( ÍS , 4R) -tert-butilo (parte de este ejemplo, 95.50 g, 0.456 mol) en tetrahidrofurano (500 ml)-agua (50 ml ) se agregó durante 10 minutos a una solución vigorosamente agitada de borohidruro de sodio (Aldrich, 21.96 g, 0.580 mol como 99%) en agua (100 ml ) . La temperatura se mantuvo debajo de 35°C. Después de 2 horas, la solución se enfrió para mantener la temperatura debajo de 25°C, mientras se agregó ácido clorhídrico concentrado (50 ml) durante 10 minutos. Se agregó agua adicional (100 ml ) para disolver el sólido, y la solución se extrajo con tolueno (4x300 ml ) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con sulfato de sodio saturado/carbonato de sodio saturado 9:1 (200 ml ) y se secó (sulfato de sodio) . La evaporación de los solventes bajo presión reducida dio a un jarabe incoloro que se cristalizó con agitación con hexanos (200 ml ) para proporcionar el compuesto del titulo como un polvo blanco fino (87.16 g, 90%), p.f. 72-73°C; XH RMN (DMSO-d6)d 6.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.80 y 5.60 (dos m, 2H), 4.58 (t, J = 5.25 Hz, 2H), 4.45 (m, 1H) , 3.35 (m, traslape con agua), 2.60 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.20 (m, 1H); [a] 58920+2.80° (c 5.0, metanol) . Análisis calculado para CnH?9 03: C, 61.95; H, 8.98; N, 6.57. Encontrado: C, 61.87; H, 8.97; N, 6.55. (c) clorhidrato de (IR, cis) -4-amino-2- ciclopenteno-1 -metanol . Se puso a reflujo N- [ 4 -( hidroximet i 1 ) -2 -ciclopenten-1-il ] carbamato de ( ÍS , cis ) -tert-but ilo (parte b de este ejemplo, 10.66 g, 50.0 mmoles) en etanol absoluto (25 mL ) con ácido clorhídrico concentrado (5.0 mL, 60equivalent es ) durante 2.5 horas. La evaporación de los volátiles dejó el compuesto del título como un sólido blanco; espectro de masa (ES) : 114; 1H RMN (DMSO-d6)d 7.9 (m, 3H) , 6.03 y 5.75 (dos m, 2H), 4.11 (m, 1H), 3.41 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.8 (m, 1H), 2.36 (m, 1H) , 1.4 (m, 1H) . Este sólido se usó inmediatamente en el siguiente ejemplo, (d) (IR, cis) -4- [ (5-amino-6-cloro-4- pirimidinil) amino] -2 -ciclopenteno- 1-met anol.

Una solución de clorohidrato de ( + ) - ( IR, cis ) - 4-amino-2-ciclo?enteno-l-metanol (a partir del desbloqueo de 10.66 g, 50.0 mmoles de N-[4- ( hidroximetil) -2-ciclopenten-l-il] carbamato de (+)-( ÍS, cis ) -tert-butilo como se describe en la parte c de este ejemplo), 5-amino-4,6-dicloropirimidina (Aldrich, 16.40 g, 0.100 mol), y trietilamina (15.2 g, 0.150 mol) en 1-butanol (25 mL ) se puso a reflujo bajo nitrógeno durante 18 horas. La solución se enfrió y se agregó hidróxido de sodio ÍN (100 mL ) . Los volátiles se evaporaron bajo presión reducida y el sólido restante se cromatografió en gel de sílice. El compuesto del título eluído con metanol al 5%-cloroformo como un vidrio amarillo pálido (10.8 g) . La cristalización de tal muestra a partir del acetato de etilo dio el compuesto del título como agujas blancas, p.f. 144-146°C; XH RMN (DMSO-d6)d 7.75 (s, 1H), 6.76 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.93 y 5.82 (dos m, 2H), 5.11 (m, 3H), 4.66 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.40 (br t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.75 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.38 (m, 1H) . Análisis calculado para C?0H13N4ClO: C, 49.90; H, 5.44; N, 23.28. Encontrado: C, 49.92; H, 5.57; N, 23.10. (e) (lR,cis)-4-(6-cloro-9H-purin-9-il)-2- ciclopenteno-1 -metanol . Se agitaron durante 3 horas ( IR, cis ) -4 - [ ( 5- amino-6-cloro-4-pirimidinil) amino] -2-ciclopenteno- 1-metanol (de la parte d de este ejemplo, 9.63 g, 40.0 mmoles), triet i lortoformiato (150 mL ) , y ácido clorhídrico concentrado (14 mL) . Los volátiles se evaporaron y el sólido residual se dividió entre cloroformo (300 mL) y carbonato de sodio acuoso saturado (100 mL ) . La capa acuosa se extrajo con cloroformo (2x100 mL) . Las capas de cloroformo combinadas se secaron (sulfato de sodio) . Los volátiles se evaporaron bajo presión reducida y el vidrio amarillo restante se cromatografió en gel de sílice. La elución con acetato de etilo dio el compuesto del título como agujas blancas a partir de acetato de etilo (7.45 g, 74%), p.f. 121-124°C; *H RMN (DMSO-d6)d 8.81 (s, 1H), 8.64 (s, 1H) , 6.24 y 6.21 (dos m, 2H), 5.75 (m, 1H), 4.75 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 334 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 1.75 (m, 1H) . Análisis calculado para CnHnN4C10: C, 52.70; H, 4.42; N, 22.35; Cl, 14.14. Encontrado: C, 52.81; H, 4.46; N, 22.31; 14.22. (f ) (IR, cis) -4- (6-amino-9H-purin-9-il) -2- ciclopenteno-1 -metanol . Se agitó ( IR, cis ) -4 - ( 6-cloro- 9H-purin-i 1 ) -2 - ciclopenteno-1-metanol de la parte e de este ejemplo, 2.00 g, 7.98 mmoles) en amoniaco líquido (50 mL) en una bomba Parr a 25°C durante 18 horas.

La evaporación de los volátiles y la cristalización del sólido restante a partir de metanol-acetonit rilo dio el compuesto del título como prismas blancos (1.61 g, 87%), p.f. 195- 200°C; ?H RMN (DMSO-d6)d 8.15 (s, 1H), 8.06 (s, 1H) , 7.21 (br s, 2H), 6.15 y 5.95 (dos m, 2H), .61 (m, 1H), 4.76 (t, J = 5.4 Hz 1H), 3.48 (t, J = 5.5 Hz, 2H) , 2.92 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 1.67 (m, 1H) ; [a] 58920+ 4.5 ° (c 0.5, metanol) . Análisis calculado para CnH?3N50: C, 57.13; H, .67; N, 30.28. Encontrado: C, 57.25; H, 5.67; N, .33. Ej emplo 2. O- (fenil met oxi-L-alaninil ) fosforamidato de (IR, cis) -4- (6-amino-9H-purin-9-il) -2-ciclopenteno- 1-metanol . Se agitó ( IR, cis ) -4 - ( 6-amino- 9H-purin-il ) -2-ciclopent eno- 1-met anol (parte f del ejemplo 1, 925 mg, 4.00 mmoles) en piridina seca (100 ml ) , y se agregó cloruro de tert-butil magnesio (Aldrich, 1M en tetrahidrofurano, 4.3 ml ) . Después de 15 minutos, se agregó una solución de fenil (me toxi -L-alaninil ) fosforocloridato (preparada como se describe por McGuigan, C. y colaboradores, J. Med. Chem. 1993, 36: 1048-1052) (2.22 g, 8.00 mmoles) en tetrahidrofurano (10 ml) . Después de 24 horas, se agregó cloruro de tert-butil magnesio (4.4 ml ) y fenil (metoxi-L-alaninilo ) fosforocloridato (2.22 g) adicional, y la agitación continuó 24 horas adicionales. Los volátiles se removieron y el sólido gomoso residual se dividió entre cloroformo (200 ml) y agua (50 ml ) . La capa de cloroformo se secó (sulfato de sodio) y se concentró hasta un vidrio incoloro. El vidrio se cromatografió en gel de sílice. El compuesto del título se eluyó con metanol al 5%-cloroformo . La evaporación de una solución de metanol dio el compuesto del titulo como una espuma sólida blanca (1.02 g, 54%); espectro de masa de alta resolución calculado para C2?H26N605P (M+H)+ m/z 473.1702, encontrado 473.1707; XH RMN (CDCl3)d 8.39 (s, 1H), 8.04 y 7.99 (ambos s, 1H), 7.2 (m, 5H), 6.50 (m, 1H), 6.2 (m, 1H), 6.0 (m, 1H), 5.79 (m, 1H), 4.3-3.95 (m, 3H), 3.74 y 3.71 (dos s, 3H), 3.25 (m, 1H), 2.95 (m, 1H) , 1.80 (m, 1H) , 1.38 y 1.37 (dos d, cada uno J = 7.0 Hz, 3H) ; 31P-RMN (CDC13) : 3.12, 2.80. Análisis calculado para C2?H25N6O5P*0.19 CH3OH«0.35 H20: C, 52.49; H, 5.50; N, 17.73. Encontrado: C, 52.51; H, 5.49; N, 17.35. E j emplo 3. Q-(fenil etoxi-L-alaninil ) fosfato de (lR,cis)-4- (6-amino-9H-purin-9-il) -2-ciclopenteno-l-metanol . De la misma manera como en el Ejemplo 2, se hizo reaccionar ( IR, cis ) -4 - ( 6-amino- 9H-purin- 9-il ) -2 -ciclopenteno-1-metanol (parte f del Ejemplo 1), con fenil (etoxi-L-alaninil ) fosforocloridato (preparado como se describe por McGuigan, C. y colaboradores, J. Med. Chem. 1993, 36: 1048-1052) . El compuesto del título se eluyó con metanol al 5%-cloroformo . La evaporación de la solución de metanol dio el compuesto del título como una espuma sólida blanca; espectro de masa de alta resolución calculado para C22H28N605P (M+H)+ m/z 487.1859, encontrado 187.1841; 2H RMN (DMSO-d6)d 8.16 (s, 1H), 8.05 y 8.01 (ambos s, total 1H), 7.36 (m, 2H), 7.24 (br s, 2H), 7.19 (m, 3H), 6.13 (m, 1H), 6.02 (m, 2H), 5.63 (m, 1H), 4.03 (m, con traslape en q, J = 7.0 Hz, 4H), 3.77 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.21 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.14 y 1.12 (dos t, J = 7.0, 7.0 Hz, total 3H) ; 31P-RMN (DMSO-d6) 4.23, 3.88. E j emplo 4. O- [fenil (metoxi) -D-alaninil) fosforamidato de (IR, cis) -4- (6-amino-9H-purin-9-il) -2-ciclopenteno- 1 -metanol . De la misma manera como en el Ejemplo 2, se hizo reaccionar ( IR, ci s ) -4 - ( 6-amino- 9H-pur in- 9- il ) -2 -ciclopenteno-1-metanol (parte f del Ejemplo 1, 200 mg, 0.860 mmol) con feni 1 (met oxi -D-alaninil ) fosforoclcridato (preparado como se describe por McGuian, C y colaboradores, J. Med. Chem. 1993, 36: 1048-1052) . El compuesto del título se eluyó con metanol al 5 % -cloroformo . La evaporación de una solución de metanol dio el compuesto del título como una espuma sólida blanca (290 mg, 71%); X H RMN (DMSO-d6)d 8.13 (s, 1H), 8.02 y 8.01 (ambos s, total 1H), 7.36 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.19 (m, 5H), 6.13 (m, 1H), 6.02 (m, 2H), 5.63 (m, 1H), 4.1 (m, 2H), 3.8 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.12 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.20 (m, 3H) ; 31P-RMN (DMSO-d6) 3.96, 3.625. Análisis calculado para C21H25N6O5P»0.48 H20; C, 52.43; H, 5.44; N, 17.47. Encontrado: C, 52.43; H, 5.43; N, 17.43.

Ej emplo 5. 0- [fenil ( benciloxi ) -L-alaninil ) fosforamidato de (IR, cis) -4- ( 6 -amino- 9H-purin-9-il) -2-ciclopenteno- 1-met anol . De la misma manera como el Ejemplo 2, se hizo reaccionar (IR, cis) -4- (6-amino-9H-purin-9-il) -2- ciclopenteno-1-metanol (parte f del Ejemplo 1, 200 mg, 0.860 mmol) con fenil (benci loxi-L- alaninil ) fosforocloridato (preparado como se describe por McGuigan, C y colaboradores, J. Med. Chem. 1993, 36: 1048-1052) . El compuesto del título se eluyó con metanol al 5% -cloroformo . La evaporación de la solución de metanol dio el compuesto del título como una espuma sólida blanca (270 mg, 57%); XH RMN (DMS0-d6)d 8.13 (s, 1H), 8.01 y 7.985 (ambos s, total 1H), 7.2-7.4 (m, 12H), 6.02 (m, 3H) , 5.59 (m, 1H), 5.06 (m, 2H), 4.03 (m, 2H), 3.83 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.22 (d, J = 7.0 Hz, 3H); 31P-RMN (DMSO-dg) 4.00, 3.55. Análisis calculado para C27H29N6O5P*0.47 H20: C, 58.22; H, 5.42; N, 15.09. Encontrado: C, 58.22; H, 5.44; N, 14.84. E j emplo 6.

O- [fenil (metoxi) -L-alaninil] fosforamidato de (IR, cis) -4- (6-amino-9H-purin-9-il) -2-ciclopenteno- 1 -metanol . De la misma manera como en el Ejemplo 2, se hizo reaccionar ( IR, cis ) -4 - ( 6-amino- 9H-purin- 9- il ) -2 -ciclopenteno- 1 -metanol (parte f del Ejemplo 1, 500 mg, 2.16 mmoles) con fenil (benci loxi -L- alaninil ) fosforocloridato (preparado como se describe por McGuigan, C y colaboradores, J. Med. Chem. 1993, 36: 1048-1052) . El compuesto del título se eluyó con metanol al 5 % -cloroformo . La evaporación de la solución de metanol dio el compuesto del título como una espuma sólida blanca (500 mg, 42%); XH RMN (DMSO-d6)d 8.14 y 8.13 (ambos s, total 1H) , 8.01 y 7.985 (ambos s, total 1H), 7.2-7.4 (m, 5H) , 6.85-7.05 (m, 5H), 7.00 y 6.98 (ambos br s, total 2H), 6.1 (m, 1H), 5.975 (m, 2H), 5.58 (m, 1H), 3.55-4.0 (m, 3H), 3.57 (s, 3H), 2.95 (m, 2H), 2.7 (m, 2H), 1.55 (m, 1H); 31P-RMN (DMSO-d6) 3.605, 3.25. Análisis calculado para C27H29N6O5P*0.38 H2O»0.16 CH3CN: C, 58.39; H, 5.42; N, 15.35. Encontrado: C, 58.39; H, 5.41; N, 15.36. E j emplo 7.

O- [fenil (etoxi) -L-fenilalaninil) fosforamidato de (IR, cis) -4- (6-amino-9H-purin-9-il) -2-ciclopenteno- 1 -metanol . De la misma manera como en el Ejemplo 2, se hizo reaccionar ( IR, cis ) -4 - ( 6-amino- 9H-pur in- 9- il ) -2-ciclopenteno-l-metanol (parte f del Ejemplo 1, 150 mg, 0.27 mmol) con feni 1 (benciloxi-L- alaninil ) fosfocloridato (preparado como se describe por McGuigan, C y colaboradores, J. Med. Chem. 1993, 36: 1048-1052) . El compuesto se eluyó con metanol al 5%-cloroformo . La evaporación de la solución de metanol dio el compuesto del título como una espuma sólida blanca (120 mg, 80%); XH RMN (CDCl3)d 8.38 (dos s, 1H), 7.83 (dos s, 1H), 7.0-7.3 (m, 10H), 6.25 (broad s, 2H), 6.10 (m, 1H) , 5.92 (m, 1H), 5.70 (m, 1H), 3.7-4.3 (m, 5H), 2.6-3.2 (m, 5H) , 1.60 (m, 1H), 1.17 (dos t, 3H); 31P-RMN (CDCl3)d 3.86. espectro de masa calculado para C28H3?N605P (M+H)+ m/z 563, encontrado 563. Análisis calculado para C28H3?N605P»2 /3 H20 C, 58.53; H, 5.67; N, 14.63. Encontrado: C, 58.77; H, 5.51; N, 14.65. E j emplo 8.

Sal de disodio del 0- (L-feni lalaninil) fosforamidato de ( IR, cis ) -4 - ( 6-amino- 9H-purin- 9- il) -2 -ciclopenteno- 1-metanol. Se suspendió 0- [ fenil (metoxi ) -L- fenilalaninil ) fosforamidato de ( IR, cis ) -4 - ( 6-amino- 9H-purin- 9-il) -2 -ciclopenteno- 1 -metanol (0.060 g, 0.11 mmoles) se suspendió en una solución de trietilamina (2 mL) y agua desionizada (2 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Los volátiles se removieron por evaporación giratoria in vacuo y el residuo se disolvió en agua (20 mL), se extrajo con diclorometano (2x20 mL), y se purificó por cromatografía de intercambio aniónico en un cartucho Sep-Pak®Vac 35cc Accell®Plus QMA (Waters Corp., P/N WAT054725) (forma HC03") con una solución amortiguadora de bicarbonato de amonio acuoso (gradiente 0-0.5M, ÍL) . Las fracciones apropiadas se combinaron y los volátiles se removieron por evaporación giratoria in vacuo. El residuo se disolvió dos veces en agua desionizada y se evaporó giratoriamente in vacuo para dar el compuesto del título como una sal de amonio. Esta sal se disolvió en agua desionizada y se pasó a través de un cartucho Sep-Pak®Vac 20cc Accell® Plus CM (Waters Corp., P/N WAT054675) (forma Na+) usando agua desionizada. La liofilización de las fracciones apropiadas dio la sal de disodio del compuesto del título 3.2 hidrato como un sólido blanco (35 mg, 51%); 1 H RMN (D20)d 8.02 (s, 1H), 7.96 (s, 1H) , 6.98-7.10 (m, 3H), 6.84-6.92 (m, 2H), 6.14-6.20 (m, 1H), 5.88-5.90 (m, 1H), 5.42-5.50 (m, 1H) , 4.4-5.0 (br m, 3H + HOD), 3.58-3.66 (m, 1H) , 3.36-3.48 (m, 2H),X 2.94-3.06 (bm, 1H), 2.64-2.78 (m, 1H), 2.40 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.54-1.64 (m, 1H) ; 31P-RMN (D20) 7.8. MS (ES") m/e 457 (MH") . Análisis calculado para C2oH2iN6Na2?5P 3.2 H20: C, 42.89; H, 4.93; N, 15.01. Encontrado: C, 42.92; H, 4.58; N, 14.70. E j emplo 9. O- [fenil (metoxi) -a,a-dimetilglicinil) fosforamidato de (lR,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenteno- 1-met anol . De la misma manera como en el Ejemplo 2, se hizo reaccionar ( IR, cis ) - 4 - ( 6-amino- 9H-purin- 9-il ) -2 -ciclopenteno- 1 -metanol (parte f del Ejemplo 1, 200 mg, 0.86 mmol) con fenil (me toxi-a, a-alanini 1 ) fos forocloridato (preparado como se describe por McGuigan, C y colaboradores, J. Med.

Chem. 1993, 36: 1048-1052) . El compuesto del titulo se eluyó con metanol al 5%-cloroformo . La evaporación de la solución de metanol dio el compuesto del titulo como una espuma sólida blanca (200 mg, 48%); XH RMN (DMSO-d6)d 8.15 (s, 1H), 8.03 y 8.01 (ambos s, total 1H), 7.1-7.4 (m, 7H), 6.10 (m, 1H) , 6.00 (m, 1H), 5.89 (m, 1H), 5.625 (m, 1H), 4.08 (m, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.12 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.35 (m, 6H); 31P-RMN (DMSO-d6) 2.43, 2.39. Análisis calculado para C22H27N6O5P»0.53 H2O»0.03 CH3CN: C, 53.29; H, 5.71; N, 16.99. Encontrado: C, 53.29; H, 5.67; N, 16.99. Los siguientes procedimientos generales se usaron en la preparación de compuestos de los Ejemplo 10-41. Procedimiento Estándar para la Preparación de Fosforocloridato. Se agregó gota a gota trietilamina seca (2.0 mol equivalentes) en diclorometano seco (40 ml ) a una solución agitada de diclorofosfato de fenilo (1.0 mol equivalente) y la sal de éster del aminoácido apropiada (1.0 mol equivalente) en diclorometano seco (40 ml ) , a -78°C bajo nitrógeno. Después de la adición, la mezcla de reacción se permitió que se entibiara lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo crudo se volvió a suspender en éter de dietilo seco o THF, y se filtró bajo nitrógeno. El solvente se separó bajo presión reducida para dejar el producto crudo como un aceite . Todos los fos foroclor idat os crudos se usaron como soluciones en THF seco o acetonitrilo seco en las reacciones de acoplamiento siguientes. Procedimiento Estándar 1 para la Preparación de Fosforamidato. Al (lR,cis)-4- (6-amino-9H-purin-9-il) -2-ciclopenteno-1-metanol (200 mg, 0.87 mmol) suspendido en acetonitrilo anhidro (15 ml ) bajo una atmósfera de nitrógeno, se le agregó cloruro de t-butil magnesio ÍM disuelto en tetrahidrofurano (1.73 ml, 1.74 mmol) . Después de 15 minutos, se agregó fos foroclor idat o (2.61 mmoles) disuelto en acetonitrilo (15 ml ) gota a gota durante 1 minuto y la mezcla de reacción se permitió que estuviera durante unas 4 horas adicionales. Después de remover los volátiles in vacuo, el producto se purificó por cromatografía de columna (sílice) eluyendo con MeOH al 4-5% en cloroformo o diclorometano. Procedimiento Estándar 2 para Preparación de Fosforamidato. A (IR, cis) -4- (6-amino-9H-purin-9-il) -2-ciclopenteno-1-metanol (200 mg, 0.87 mmol) suspendido en tetrahidrofurano anhidro (15 ml ) bajo una atmósfera de nitrógeno, se le agregó cloruro de t-butil magnesio ÍM disuelto en tetrahidrofurano (1.73 ml, 1.74 mmol) . Después de minutos, se agregó fos forocloridato (2.61 mmoles) disuelto en acetonitrilo (15 ml ) gota a gota durante 1 minuto, y la mezcla de reacción se permitió que estuviera durante unas 4 horas adicionales. Después de remover los volátiles in vacuo, el producto se purificó por cromatografía de columna (sílice) eluyendo con MeOH al 4-5% en cloroformo o diclorometano.

Procedimiento Estándar 3 para Preparación de Fosforamidato. A (lR,cis)-4-( 6-amino-9H-purin-9-il )-2-ciclopenteno-1-metanol (200 mg, 0.87 mmol) suspendido en piridina anhidra (15 ml ) bajo una atmósfera de nitrógeno, se le agregó cloruro de t-butil magnesio disuelto en tetrahidrofurano (1.73 ml, 1.74 mmol) . Después de 15 minutos, se agregó fos forocloridato (2.61 mmoles) disuelto en acetonitrilo (15 ml ) gota a gota durante 1 minuto, y la mezcla de reacción se permitió que estuviera durante 4 horas adicionales. Después de remover los volátiles in vacuo, el producto se purificó por cromatografía de columna (sílice) eluyendo con MeOH al 4-5% en cloroformo o diclorometano. E j emplo 10. O- [ fenil metoxi-L- (O-tert-butiltirosinil) ] fosforamidato de ( IR, cis ) -4 - ( 6-amino- 9H-pur in- 9-il) -2 -ciclopenteno- 1 -metanol . Síntesis de conformidad con el procedimiento estándar 1. El compuesto del título se aisló como una espuma blanca quebradiza (60%); dP 3.98, 4.04; dH 1.32 (9H, s), 1.64 (1H, m), 2.83 (1H, m), 2.95 (2H, m) , 3.08 (1H, m) , 3.61, 3.66 (3H, s), 4.07 (4H, m) , 5.73 (1H, m), 5.94 (1H, m) , 6.11 (1H, m), 6.39 (2H, br s), 6.88 (2H, d), 6.98 (2H, d), 7.16 (2H, m) , 7.29 (3H, m) , 7.84, 7.88 (1H, s), 8.37, 8.38 (1H, s); m/z (ES+ ) 643.2405 (MH+, C3?H37N606NaP requiere 643.2410) . Ej emplo 11. Q-(fenil isopropoxi-L-alaninil ) fosforamidato de (IR, cis) -4- (6-amino-9H-purin-9-il) -2-ciclopenteno-1-metanol . Síntesis de conformidad con el procedimiento estándar 1. El compuesto del título se aisló como una espuma blanca quebradiza (89%); dP 3.97, 4.20; dH 1.14 (6H, m) , 1.31 (3H, m), 1.63 (1H, m) , 2.79 (1H, m) , 3.12 (1H, m), 4.05 (3H, m) , 4.92 (1H, m) , 5.66 (1H, m) , 5.87 (1H, m), 6.08 (1H, m), 6.22 (2H, br s), 7.06 (2H, m) , 7.19 (3H, m), 7.78, 7.82 (1H, s), 8.29 (1H, s); m/z (ES+ ) 523.1832 (MH+, C23H29N6?5NaP requiere 523.1835) . E j emplo 12. Q-(fenil tert-butoxi-L-alaninil ) fosforamidato de (IR, cis) -4- (6-amino-9H-purin-9-il) -2-ciclopenteno-1 -metanol . Síntesis de conformidad con el procedimiento estándar 1. El compuesto del título se aisló como una espuma blanca quebradiza (59%); dP 4.10, 4.27; dH 1.24 (3H, m) , 1.35 (9H, s), 1.54 (1H, m) , 2.79 (1H, m) , 3.13 (1H, m) , 3.80 (1H, m) , 4.09 (3H, m) , .66 (1H, m) , 5.87 (1H, m) , 6.08 (1H, m) , 6.22 (2H, br s) , 7.15 (5H, m) , 7.78, 7.82 (1H, s) , 8.29 (1H, s) ; m/z (ES + ) 537.2001 (MH + , C24H3?N605NaP requiere 537.1991) . E j emplo 13. 0- [ fenil (2, 2-dimetilpropoxi) -L-alaninil] fosforamidato de ( IR, ci s ) -4 - ( 6-amino- 9H-pur in- 9-il) -2 -ciclopenteno-1 -metanol. Síntesis de conformidad con el procedimiento estándar 1. El compuesto del título se aisló como una espuma blanca quebradiza (66%); dP 3.89, 4.18; dH 0.94 (9H, d) , 1.41 (3H, m) , 1.73 (1H, m) , 2.89 (1H, m) , 3.23 (1H, m) , 3.83 (2H, m) , 4.14 (4H, m) , 5.77 (1H, m) , 5.98 (1H, m), 6.20 (3H, m) , 7.18 (2H, m) , 7.32 (3H, m), 7.88, 7.94 (1H, s), 8.38 (1H, s) ; m/z (ES + ) 551.2145 (MH + , C25H33N605NaP requiere 551.2148 ) . Ej emplo 14. O- ( fenil ciclopropil metoxi-L-alaninil ) fosforamidato de ( IR, cis ) -4- ( 6-amino- 9H-purin-9-il) -2 -ciclopenteno- 1 -metanol . Sintesis de conformidad con el procedimiento estándar 1. El compuesto del título se aisló como una espuma blanca quebradiza (59%); dP 3.99, 4.21; dH 0.14 (2H, m) , 0.45 (2H, m) , 0.99 (1H, m) , 1.28 (3H, m) , 1.61 (1H, m) , 2.76 (1H, m) , 3.10 (1H, ) , 3.84 (2H, m) , 4.06 (2H, m) , 4.50 (1H, m) , 5.64 (1H, m) , 5.85 (1H, m) , 6.06 (1H, m) , 6.42 (2H, br s) , 7.13 (5H, m) , 7.77, 7.80 (1H, s) , 8.27 (1H, s) ; m/z (ES + ) 535.1834 (MH + , C24H29N605NaP requiere 535.1835) . E j emplo 15. O- ( fenil metoxi-L-leucinil ) fosforamidato de (IR, cis) -4- (6-amino-9H-purin-9-il) -2-ciclopenteno-1-metanol . Síntesis de conformidad con el procedimiento estándar 1. El compuesto del título se aisló como una espuma blanca quebradiza (79%); dP 4.14, 4.37; dH 0.78 (6H, m) , 1.39 (2H, m) , 1.58 (2H, m) , 2.77 (1H, m) , 3.10 (1H, m), 3.56, 3.59 (3H, s), 4.02 (4H, m) , 5.65 (1H, m) , 5.86 (1H, m) , 6.00 (1H, m) , 6.26 (2H, br s), 7.06 (2H, m) , 7.21 (3H, m) , 7.77, 7.84 (1H, s), 8.28 (1H, s); m/z (ES+) 537.2000 (MH+, C24H3?N605NaP requiere 537.1991) . E j emplo 16. O- [fenil metoxi-L- (O-met ilt i ros inil) ] fosforami dato de IR, cis) -4- (6-amino-9H-purin-9-il) -2 ciclopenteno-1-metanol Síntesis de conformidad con el procedimiento estándar 1. El compuesto del titulo se aisló como una espuma blanca quebradiza (89%); dP 4.07; dH 1.62 (1H, m) , 2.81 (1H, m) , 2.93 (2H, m), 3.12 (1H, m) , 3.64, 3.68 (3H, s), 3.74 (3H, m), 4.09 (3H, m) , 4.47 (1H, "m) , 5.73 (1H, m) , 5.94 (1H, m), 6.11 (1H, m) , 6.43 (2H, br s), 6.75 (2H, d), 6.98 (2H, d) , 7.16 (3H, m) , 7.27 (2H, m) , 7.83, 7.85 (1H, s) , 8.36, 8.37 (1H, s) . Ejemplo 17. O- (fenil metoxi-D-fenilalaninil ) fosforamidato de (IR, cis) -4- (6-amino-9H-purin-9-il) -2-ciclopenteno-1 -metanol . Síntesis de conformidad con el procedimiento estándar 1. El compuesto del título se aisló como una espuma blanca quebradiza (24%); dP 3.92, 4.04; dH 1.7 (1H, m) , 2.8 (1H, m), 3.1 (1H, ), 3.2 (1H, m) , 3.7 (3H, d) , 4.1 (2H, m) , 4.6 (1H, q), 5.7 (1H, m), 5.9 (1H, m), 6.1 (1H, m), 6.5 ( 2 H , d ) , 7.2 (10H, m) , 7.85 (1H, d), 8.4 (1H, d) . E emplo 18. O- ( fenil metoxi-D-leucinil ) fosforamidato de (IR, cis) -4- (6-amino-9H-purin-9-il) -2-ciclopenteno-1 -metanol .

Síntesis de conformidad con el procedimiento estándar 1. El compuesto del título se aisló como una espuma blanca quebradiza (28%); dP 4.27, 4.36; dH 0.8 (6H, m) , 1.5 (2H, m) , 5.9 (1H, m) , 6.05 (1H, m) , 6.55 (2H, s), 7.2 (5H, m) , 7.8 (1H, d), 8.23 (1H, d) . E j emplo 19. Q-(fenil metoxi-D-triptofanil ) fosforamidato de (IR, cis) -4- (6-amino-9H-purin-9-il) -2-ciclopenteno-1-metanol (mezcla diastereomérica). Síntesis de conformidad con el procedimiento estándar 1. La elución a partir de una columna de gel de sílice con metanol al 5% en cloruro de metileno dio una mezcla 1.15:1 de isómeros Rf altos:bajos (a partir de una RMN con 31P), aislados como una espuma blanca quebradiza (23%); dP 4.13, 4.23; dH 1.5 (1H, m), 2.65 (1H, m), 3.2 (2H, m), 3.62 (3H, d) , 3.95 (2H, m) , 4.35 (1H, m) , 5.67 (1H, m) , 5.9 (1H, m), 6.0 (1H, m) , 6.4 (2H, s), 7.2 (9H, m) , 7.5 (1H, d), 7.73 (1H, s), 8.35 (1H, s) , 9.05 (1H, s) . E j emplo 20. O- ( fenil metoxi-D-triptofanil) fosforamidato de (IR, cis) -4- (6-amino-9H-purin-9-il) -2-ciclopenteno-1-metanol (diastereómero simple) .

Síntesis de conformidad con el procedimiento estándar 1. La elución a partir de una columna de gel de sílice con metanol al 5% en cloruro de metileno, dio fracciones iniciales que contienen el isómero Rf superior puro de la mezcla descrita en el Ejemplo 19 (a partir de RMN con 31P) aisladas como una espuma blanca quebradiza (34%); dP 4.02; dH 1.5 (1H, m) , 2.7 (1H, m), 3.2 (2H, m) , 3.6 (3H, d) , 4 (2H, m) , 4.3 (1H, m) , 5.7 (1H, m), 5.85 (1H, m) , 6 (1H, m) , 6.5 (2H, s), 7.3 (9H, m), 7.5 (1H, d) , 7.8 (1H, s), 8.4 (1H, s), 9.2 (1H, s) . Ej emplo 21. O- (fenil met oxi-D-valinil ) fosforamidato de (IR, cis) -4- (6-amino-9H-purin-9-il) -2-ciclopenteno-1 -metanol . Síntesis de conformidad con el procedimiento estándar 1. El compuesto del título se aisló como una espuma blanca quebradiza (26%); dP 4.76, 4.85; dH 0.9 (6H, m) , 1.8 (1H, m) , 2.1 (1H, m), 3.25 (1H, m) , 3.7 (3H, d), 3.9 (1H, m) , 4.2 (2H, m) , 5.8 (1H, m) , 6 (1H, m), 6.2 (1H, m) , 6.3 (2H, s), 7.25 (5H, m) , 7.9 (1H, d), 8.4 (1H, s) .

E j emplo 22. 0- ( fenil dimetoxi-D-aspartil) fosforamidato de (IR, cis) -4- (6-amino-9H-purin-9-il) -2-ciclopenteno- 1 -metanol . Síntesis de conformidad con el procedimiento estándar 1. El compuesto del título se aisló como una espuma blanca quebradiza (28%); dP 3.79, 4.24; dH 1.7 (1H, m) , 2.8 (3H, m), 3.1 (1H, m), 3.6 (3H, d) , 3.7 (3H, d) , 4.1 (2H, m) , 4.4 (1H, m) , 5.5 (1H, m) , 5.9 (1H, m) , 6.1 (1H, m) , 6.3 (2H, s), 7.15 (5H, m) , 7.8 (1H, d), 8.3 (1H, d) . Ej emplo 23. 0- ( fenil metoxi-L-prolinil ) fosforamidato de (IR, cis) -4- (6-amino-9H-purin-9-il) -2-ciclopenteno-1-metanol . Síntesis de conformidad con el procedimiento estándar 1. El compuesto del título se aisló como una espuma blanca quebradiza (19%); dP 2.89, 3.04; dH 1.68-2.19 (5H, br m) , 2.94 (1H, m), 3.32 (2H, m) , 3.42 (1H, m) , 3.61, 3.74 (3H, s), 4.12, 4.30 (m, 5'-H), 5.70 (2H, br s) . 5.81 (1H, m) , 5.98 (1H, m) , 6.19, 6.25 (1H, m) , 7.21 (2H, m) , 7.35 (3H, m) , 7.88, 8.02 (1H, s), 8.43 (1H, s) .

E emplo 24. O- (fenil metoxi-L-isoleucinil ) fosforamidato de (IR, cis) -4- (6-amino-9H-purin-9-il) -2-ciclopenteno- 1 -metanol . Síntesis de conformidad con el procedimiento estándar 1. El compuesto del título se aisló como una espuma blanca quebradiza (45%); dP 4.55, 4.72; dH 0.92 (6H, m) , 1.16 (1H, m), 1.77 (2H, m), 2.99 (1H, m) , 3.22 (1H, m) , 3.62, 3.66 (3H, s), 3.84 (2H, m) , 4.22 (2H, m) , 5.74 (1H, m) , 5.99 (3H, m), 6.17 (1H, m) , 7.11 (2H), 7.29 (3H, m) , 7.86, 7.92 (1H, s) , 8.36 (1H, s) . E j emplo 25. O- ( feni 1 metoxi-L-novarlinil) fosforamidato de (IR, cis) -4- (6-amino-9H-purin-9-il) -2-ciclopenteno-1 -metanol . Sintesis de conformidad con el procedimiento estándar 1. El compuesto del titulo se aisló como una espuma blanca quebradiza (73%); dP 4.10, 4.35; dH 0.88 (3H, t, J 8.4), 1.32 (2H, m) , 1.71 (3H, m) , 2.91 (1H, m) , 3.20 (1H, m) , 3.65, 3.68 (3H, s), 3.87 (1H, m) , 4.03 (2H, m), 4.19 (1H, m), 5.74 (1H, m) , 5.93 (1H, m), 6.05 (2H, br s), 6.13 (1H, m) , 7.14 (2H, m) , 7.28 (3H, m), 7.83, 7.90 (1H, s) , 8.34 (1H, s) .

E j emplo 26. O- ( fenil i-propoxi-L-fenilalaninil) fosforamidato de (IR, cis) -4- (6-amino-9H-purin-9-il) -2- ciclopenteno-1 -metanol . Sintesis de conformidad con el procedimiento estándar 1. El compuesto del título se aisló como una espuma blanca quebradiza (76%); dP 3.97; dp 1.20 (6H, m) , 1.66 (1H, m) , 2.82 (1H, m), 2.98 (2H, m) , 3.11 (1H, m) , 3.79-4.06 (4H, br m) , 4.99 (1H, m) , 5.72 (1H, m) , 5.96 (1H, m), 6.08 (3H, m) , 7.23 (10H, m) , 7.87 (1H, s), 8.34 (1H, s) . Ej emplo 27. O- ( fenil tert -butoxi-L-fenilalaninil) fosforamidato de lR,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenteno-1 -metanol . Síntesis de conformidad con el procedimiento estándar 1. El compuesto del título se aisló como una espuma blanca quebradiza (51%); dP 4.14, 4.09; dH 1.31, 1.34 (9H, s), 1.56 (1H, m) , 2.75 (1H, m) , 2.90 (2H, m) , 3.20 (1H, m) , 3.94 (4H, m) , 5.63 (1H, m) , 5.86 (1H, m) , 6.02 (3H, m), 7.13 (10H, m) , 7.73 (1H, s) , 8.29 (1H, s) .

E j emplo 28. 0- [fenil (2, 2-dimetilpropoxi) -L- fenilalaninil ) fosforamidato de ( 1 R , c i s) -4- (6-amino-9H-purin-9-il) -2 -ciclopenteno- 1 -metanol . Síntesis de conformidad con el procedimiento estándar 1. El compuesto del título se aisló como una espuma blanca quebradiza (23%); dP 3.94, 3.99; dH 0.85, 0.92 (9H, s), 1.62 (1H, m) , 2.80 (1H, m) , 3.03 (2H, m) , 3.20 (1H, m), 3.79 (3H, m), 4.02 (2H, m) , 4.29 (1H, m) , 5.73 (1H, m) , 5.92 (1H, m), 6.02 (2H, br s), 6.09 (1H, m) , 7.18 (10H, m), 7.81, 7.83 (1H, s), 8.36, 8.37 (1H, s) . E j emplo 29. O- (fenil benci loxi -L- feni lalaninil) fosforamidato de lR,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-c i clopenteno-1 -metanol . Síntesis de conformidad con el procedimiento estándar 1. El compuesto del título se aisló como una espuma blanca quebradiza (53%); dP 3.84, 3.90; dH 1.56 (1H, m) , 2.81 (1H, m) , 3.02 (3H, m), 3.92 (3H, m) , 4.27 (1H, m), 5.11 (2H, m) , 5.69 (1H, m) , 5.85 (1H, m) , 6.03 (3H, br s), 6.94 (2H, m) , 7.13 (13H, m) , 7.77, 7.78, 7.80 (1H, s), 8.34 (1H, s) .

E j emplo 30. O- [ ( 2-carbometoxi ) fenil metoxi-L-alaninil ] fosforamidato de ( IR, cis ) - 4 - ( 6-amino- 9H-purin-9-il) -2 -ciclopenteno- 1 -metanol . Síntesis de conformidad con el procedimiento estándar 3. El compuesto del titulo se aisló como una espuma blanca quebradiza (39%); dP 3.95, 4.05; dH 1.28 (6H, m) , 1.69 (1H, m) , 2.80 (1H, m) , 3.15 (1H, m) , 3.52, 3.60 (3H, s), 4.18 (5H, m) , 5.70 (1H, m) , 5.88 (1H, m) , 7.16 (1H, m) , 7.44 (2H, m), 7.80 (1H, m), 7.87, 7.92 (1H, s), 8.28 (1H, s); MS (E/I) 567.1722 (calculado 567.1733) . Ej emplo 31. O- [4- (3-oxo- feni lpropenil fenil metoxi-L-alaninil ] fosforamidato de ( IR, ci s ) -4 - ( 6-amino- 9H-purin-9-il) -2 -ciclopenteno- 1 -metanol . Síntesis de conformidad con el procedimiento estándar 1. El compuesto del título se aisló como una espuma blanca quebradiza (74%); dP 3.68, 3.97; dH 1.40 (3H, m) , 1.78 (1H, m), 2.93 (1H, m), 3.25 (1H, br, s), 3.75 (3H, s), 4.27 (3H, m) , 5.78 (1H, m) , 6.10 (1H, m) , 6.19 (1H, m) , 7.25 (1H, m), 7.32 (2H, m) , 7.58 (4H, m) , 7.90 (1H, s), 8.05 (2H, s), 8.50 (1H, s);; MS (E/I) 625.1956 (calculado 625.1940) .

Ej emplo ' 32. Q-(fenil metoxiglicinil ) fosforamidato de (lR,cis)- 4- (6-amino-9H-purin-9-il) -2 -ciclopenteno- 1-metanol . Síntesis de conformidad con el procedimiento estándar 1. El compuesto del título se aisló como una espuma blanca quebradiza (38%); dP 4.51; dH 1.72 (1H, m) , 2.82 (1H, m) , 3.20 (1H, m), 3.70 (3H, s), 4.00 (2H, m) , 4.20 (2H, m), 5.68 (1H, m) , 5.90 (1H, m) , 6.15 (1H, m) , 7.20 (5H, ), 7.99 (1H, s), 8.31 (1H, s); MS (El) 481.1373 (calculado 481.1365) . Ej emplo 33 O- (fenil metoxi-L-valinil ) fosforamidato de (IR, cis) -4- (6-amino-9H-purin-9-il) -2-ciclopenteno-1 -metanol . Síntesis de conformidad con el procedimiento estándar 1. El compuesto del título se aisló como una espuma blanca quebradiza (86%); dP 4.64, 4.84; dH 0.83 (6H, m) , 1.65 (1H, m), 1.95 (1H, m) , 2.82 (1H, m) , 3.15 (1H, m) , 3.60, 3.65 (3H, s), 3.78 (1H, m) , 4.11 (2H, m), 5.68 (1H, m) , 5.89 (1H, m), 6.12 (1H, m) , 7.10 (2H, m) , 7.22 (3H, m) , 7.84, 7.92 (1H, s); MS (El) 523.1855 (calculado 523.1835) .

E j emplo 34. 0- ( fenil metoxi-L-metioninil) fosforamidato de (lR,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenteno- 1 -metanol . Síntesis de conformidad con el procedimiento estándar 1. El compuesto del título se aisló como una espuma blanca quebradiza (96%); dP 3.79, 4.19; dH 1.70 (1H, m) , 1.85 (2H, m) , 1.97 (3H, s), 2.39 (2H, t), 2.81 (1H, m) , 3.15 (1H, m) , 3.64, 3.67 (3H, s), 3.91 (1H, m) , 4.13 (2H, m) , 5.68 (1H, m), 5.89 (1H, m) , 6.12 (1H, m) , 7.12 (2H, m), 7.28 (3H, m), 7.90, 8.00 (1H, s), 8.29 (1H, s); MS (E/I) 555.1567 (calculado 555.1555) . E j emplo 35. O- ( fenil etoxi-a, a-dimetilglicinil) fosforamidato de IR, cis) -4- (6-amino-9H-purin-9-il) -2-ciclopenteno-1-metanol . Síntesis de conformidad con el procedimiento estándar 1. El compuesto del título se aisló como una espuma blanca quebradiza (91%); dP 2.51; dH 1.30 (3H, t), 1.57 (6H, m) , 1.73 (1H, ), 2.88 (1H, m) , 3.22 (1H, m) , 4.19 (4H, m) , 5.74 (1H, m), .95 (1H, m) , 6.19 (1H, m) , 7.23 (5H, m) , 7.92, 7.96 (1H, s) , 8.35 (1H, s) .

E j emplo 36 0- (fenil isopropoxi- , a-dimetilglicinil ) fosforamidato de ( IR, cis ) -4 - ( 6-amino- 9H-purin- 9- il) -2 -ciclopenteno- 1 -metanol . Síntesis de conformidad con el procedimiento estándar 1. El compuesto del título se aisló como una espuma blanca quebradiza (21%); dP 2.56; dH 1.30 (6H, m) , 1.58 (6H, m) , 1.78 (1H, m), 2.90 (1H, m) , 3.24 (1H, m) , 4.08 (1H, m) , 4.20 (2H, m), 5.07 (1H, m) , 5.65 (2H, br, s), 6.00 (1H, m) , 6.20 (1H, m) , 7.26 (5H, m) , 7.83, 7.89 (1H, s), 8.43 (1H, s) . Ej emplo 37. O- [ fenil (2, 2-dimetilpropoxi-a, a-dimet ilglicinil ) fosforamidato de ( IR, cis ) -4 - ( 6-amino-9H-purin-9-il) -2-ciclopenteno-l-metanol . Síntesis de conformidad con el procedimiento estándar 2. El compuesto del título se« aisló como una espuma blanca quebradiza (38%); dP 2.42, 2.44; dH 0.99 (9H, s), 1.61 (6H, dd), 1.74 (1H, m) , 2.90 (1H, m) , 3.23 (1H, m), 3.86 (2H, s), 4.20 (2H, m) , .78 (1H, m) , 6.00 (1H, m) , 6.20 (1H, m) , 7.28 (5H, m) , 7.86, (1H, s), 8.40 (1H, s) .

E emplo 38. O- (fenil metoxi ciclopent anoglicinil ) fosforamidato de (IR, cis) -4- (6-amino-9H-purin-9-iI) -2-ciclopenteno-1 -metanol . Síntesis de conformidad con el procedimiento estándar 1. El compuesto del título se aisló como una espuma blanca quebradiza (54%); dP 2.94; dH 1.67 (1H, m) , 2.04 (8H, m) , 2.91 (1H, m) , 3.24 (1H, m) , 3.75 (3H, s), 4.25 (2H, m) , 5.80 (1H, m) , 6.02 (1H, m) , 6.22 (1H, m) , 7.25 (5H, m) , 7.90, 8.00 (1H, s), 8.45 (1H, s); MS (El) 535.1816 (calculado 535.1835) . Ej emplo 39. Q-(fenil metoxi ciclohexanogl icinil ) fos foramidato de (lR,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-c i clopenteno-1 -metanol . Síntesis de conformidad con el procedimiento estándar 1. El compuesto del título se aisló como una espuma blanca guebradiza (44%); dP 2.88; dH 1.64 (10H, m) , 1.71 (1H, m), 2.85 (1H, m) , 3.20 (1H, m) , 3.71 (3H, s), 4.19 (2H, m) , 5.76 (1H, m) , 5.98 (lh, m) , 6.17 (1H, m) , 7.25 (5H, m) , 7.85, 7.95 (lh, s), 8.42 (1H, s); MS (El) 549.2008 (calculado 549.1991) .

Ejemplo 40. O- ( fenil dime toxi-L-aspartil) fosforamidato de (IR, cis) -4- (6-amino-9H-purin-9-il) -2-ciclopenteno- 1-metanol . Síntesis de conformidad con el procedimiento estándar 2. El compuesto del título se aisló como una espuma blanca quebradiza (34%); dP 3.78, 4.38; dH 1-74 (1H, m) , 2.85 (1H, m) , 3.22 (1H, m), 3.5 (2H, s), 3.65 (3H, s), 3.75 (3H, s), 4.13 (1H, m) , 4.26 (2H, m) , 5.71 (1H, m) , 5.92 (1H, m) , 7.16 (5H, m) , 8.00 (1H, m), 8.13, 8.21 (1H, s) . E j emplo 1. O- [ (4 -clorofenil) metoxi-L-alaninil) fosforamidato de (lR,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenteno-1 -metanol . Síntesis de conformidad con el procedimiento estándar 1. El compuesto del título se aisló como una espuma blanca quebradiza (28%); dP 3.88, 4.16; dH [CDC13] 1.3 (3H, m) , 1.7 (1H, m), 2.9 (1H, m) , 3.2 (1H, m) , 3.7 (3H, d), 4.2 (2H, m) , 5.7 (1H, m) , 6 (1H, m) , 6.2 (1H, m), 7.3 (4H, m) , 7.95 (1H, d) , 8.4 (1H, d) .

E j emplo 42. 0- (L- (metilamino ) alaninil) fosforamidato de (IR, cis) -4- (6-amino-9H-purin-9-il) -2-ciclopenteno- 1 -metanol . Se ssuussppeennddiióó 0- [fenil (metoxi) -L-alaninil ] fosforamidato de ( IR, cis ) - 4 - ( 6-amino- 9H-purin- 9-il ) -2-ciclopent eno-1-metanol (Ejemplo 2, 60 mg, 0.127 mmol) en una solución de metilamina al 40% (2 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Los volátiles se removieron por evaporación giratoria in vacuo y el residuo se disolvió en agua (20 mL), se extrajo con diclorometano (2x20 mL ) y se purificó por cromatografía de intercambio aniónico en un cartucho SepPak® Vac 35cc Accell® Plus QMA (Waters Corp., P/N WAT054725) (forma HC03") con una solución amortiguadora de bicarbonato de amonio (gradiente 0-5 M, ÍL) . Las fracciones apropiadas se combinaron y los volátiles se removieron por evaporación giratoria in vacuo. El residuo se disolvió dos veces en agua desionizada y se evaporó giratoriamente in vacuo para dar el compuesto del título como una sal de amonio. Esta sal se disolvió en agua desionizada y se pasó a través de un cartucho SepPak® Vac 20cc Accell® Plus MA (Waters Corp., P/N WAT054675) (forma Na+) usando agua desionizada. La liofilización de las fracciones apropiadas dio la sal de sodio del compuesto del título como un sólido blanco (26 mg, 52%); XH RMN (D20)d 7.92 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 6.09-6.15 (m, 1H), 5.83-5.88 (m, 1H), 5.30-5.40 (m, 1H) , 3.62 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.28-3.48 (m, 2H) , 2.92-3.04 (bm, 1H), 2.58-2.71 (m, 1H), 2.44-2.51 (m, 3H) , 1.36-1.46 (m, 1H), 1.01 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ; 31P-RMN (D20) 6.55. Espectro de masa (ES") m/e 394 (M-H) . E j emplo 43. O- ( fenil ) fosfato de ( IR, cis ) -4 - ( 6-amino- 9H-purin-9-il) -2 -ciclopenteno- 1-metanol. Este compuesto se prepara de manera análoga al Ejemplo 42 con el reemplazo de cloruro de fosforilo por diclorofos fat o de fenilo. La remoción de los volátiles por evaporación in vacuo dio la sal de amonio de la molécula del título como un sólido higroscópico (99 mg, 57%) ; 1H RMN (D20)d 7.92 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.82-6.92 (m, 2H), 6.62-6.76 (m, 3H), 6.80-6.16 (m, 1H), 5.81-5.88 (m, 1H), 5.16-5.25 (m, 1H), 3.79-3.88 (m, 1H) , 3.61-3.72 (m, 1H), 3.2.95-3.3.06 (bm, 1H), 2.42-2.58 (m, 1H), 1.18-1.30 (m, 1H); 31P-RMN (D20)-4.56 (m, 1P), Espectro de masa (ES") m/e 386 (M-H) . E j emplo 44. O-monofosfato de ( IR, cis ) -4 - ( 6-amino- 9H-purin- 9- il) -2-ciclopenteno-l-metanol. Se disolvió ( IR, cis ) -4 - ( 6-amino- 9H-purin- 9- il ) -2-ciclopenteno-l-metanol (Ejemplo 1, 200 mg, 0.865 mmol) en 1 , 3-dimet il- 3 , 4 , 5 , 6-tetrahidro- 2 ( 1H_) -pirimidinona (2 mL) . Se agregó cloruro de fosforilo (0.24 mL, 0.26 mmol) a la solución agitada, fría (0°C) . Después de 1 minuto, se agregó bicarbonato de sodio 1.0 M (3.3 mL , 3.3 mmoles) y la agitación continuó a 0°C durante 30 minutos, y entonces a 25°C durante 1 hora. La solución de reacción se diluyó hasta 125 mL con agua desionizada y se aplicó a una columna de cromatografía de intercambio iónico 1.1 x 7.0 cm DEAE Spahadex A25 (Aldrich) que se lavó con solución amortiguadora de bicarbonato de amonio 1.0 M y después se equilibró con agua desionizada. El compuesto del título se eluyó con un gradiente de 0 hasta 0.5 M (2 L) de bicarbonato de amonio. Las fracciones apropiadas se combinaron y los volátiles se removieron por evaporación in vacuo. El residuo se volvió a disolver en agua desionizada (20 L) y se evaporó in vacuo tres veces. La liofilización del residuo a partir de agua, dio la sal de amonio del compuesto del título (270 mg, 90% como sal de mono amonio, monohidrato); XH RMN (D20)d 8.10 (s, 2H), 6.14-6.20 (m, 1H) , 5.84-5.90 (m, 1H), 5.48-5.58 (m, 1H), 3.71-3.86 (m, 2H), 3.02-3.14 (br m, 1H), 2.66-2.80 (m, 1H), 1.56-1.66 (m, 1H); 31P-RMN (D20) 0.62. Espectro de masa (ES-) m/e 310 (M-H) . Ejemplo 45. O-difosfato de ( IR, ci s ) -4 - ( 6-amino- 9H-pur in- 9-il ) -2 -ciclopent eno-1-met ano1. La molécula del título se preparó por una modificación del método de Broom (Mischra, N.C. y Broom, A. D., J. Chem. Soc. Chem. Común., 1991, 1276) . Se disolvió ( IR, cis ) - 4 - ( 6-amino- 9H-purin- 9-i 1 ) -2 -ciclopent eno- 1 -metanol (Ejemplo 1, 231 mg, 1.0 mmol) en fosfato de trimetilo (5 mL) . Se agregó cloruro de fosforilo (0.27 mL, 3.0 mmoles) a la solución agitada, fría (0°C) . Después de 3 horas, se agregó una solución de ácido fosfórico al 86% (1.14 g, 10 mmoles) y tri-n-butilamina (2.4 mL, 10 mmoles) en dimetilformamida (15 mL ) a la solución fría (0°C), agitada, seguido inmediatamente por tri-n-butilamina (3 mL) .

Después de 1 minuto, se agregó solución amortiguadora de carbonato de triet i lamonio hidrógeno ÍM (100 mL) y la agitación continuó durante 30 minutos. La solución de reacción se diluyó hasta 3 L con agua desionizada y se aplicó a una columna de cromatografía de intercambio iónico 1.1 x 7.0 cm DEAE Sepahadex A25 (Aldrich) que se lavó con bicarbonato de sodio 1.0 M y se pre-equi libró con agua desionizada. El compuesto del título se eluyó con un gradiente de 0 hasta 0.5 M (4 L) de bicarbonato de amonio. Las fracciones apropiadas se combinaron y los volátiles se removieron por evaporación in vacuo, se volvieron a disolver en agua y se evaporaron nuevamente para dar la sal de amonio del compuesto del título (0.37 mmol, 37%); UV (0.1 M HCl) ? max = 260 nm. La pureza UV (detección 254 nm) fue del 100% por HPLC de intercambio aniónico de fuerza analítica (Whatman Partisil 5, SAX RAC II, gradiente 0.05 M hasta 0.95 M con solución amortiguadora de fosfato de amonio (pH 5.5), metanol al 5%) . XH RMN (D20)d 8.06 (s, 1H), 8.05 (s, 1H) , 6.13-6.21 (m, 1H), 5.82-5.88 (m, 1H), .45-5.53 (m, 1H), 3.76-3.90 (m, 2H), 3.02-3.16 (br m, 1H), 2.64-2.78 (m, 1H), 1.52-1.64 (m, 1H); 31P-RMN (D2O) -9.90 (d, 1P, J = 20.3 Hz) , -10.84 (d, 1P, J = 20.3) . Espectro de Masa (ES") m/e 390 (M- H) . E j emplo 46. O-trifosfato de ( IR, cis ) -4 - ( 6-amino- 9H-purin- 9- il) -2-ciclopenteno-J-metanol . La elución continuada de la columna descrita en el Ejemplo 45 dio, en evaporación, la sal de amonio del compuesto del título (11.4 mmoles, 11.4%) . UV (0.1 M HCl)? max = 260 nm. La pureza UV (detección 254 nm) fue del 98% por HPLC de intercambio aniónico de fuerza analítica (Whatman Partisil 5, SAX RAC II, gradiente 0.05 M hasta 0.95 M con solución amortiguadora de fosfato de amonio (pH 5.5), metanol al 5%) . 1H RMN (D20)d 8.10 (s, 2H) , 6.18-6.23 (m, 1H), 5.84-5.90 (m, 1H), .41-5.59 ,m, 1H) 2-3.98 (m, 2H) 3.04-3.1! (br m, 1H), 2.54-2.66 (m, 1H), 1.52-1.64 (m, 1H); 31P-RMN (D20) -8.38 (m, 1P) , 10.85 (d, 1P, J = 19.3 Hz) , -22.73 (m, 1P) . Espectro de masa (ES") m/e 470 (M-H) . E j emplo 47. Actividad anti-VIH. Los compuestos de conformidad con la invención se probaron para actividad anti-VIH en células MT4 de acuerdo con el método descrito por Averett, D.R., J. Virol. Methods, 23, 1989, 263-276. La actividad de los compuestos estuvo en el rango de IC50 0.009 - 2.1 µM. Ejemplo 48. Actividad anti virus de hepatitis B. Los compuestos se probaron para actividad anti virus de la hepatitis B de acuerdo con el método descrito por Jansen, R. y colaboradores, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, vol. 37, No. 3, páginas 441-447, 1993, y los resultados se muestran en la tabla siguiente. Los valores IC50 de los compuestos de acuerdo con la invención demuestran la actividad mejorada por más de 500 veces sobre el correspondiente análogo nucleósido, (IR, cis) -4- (6-amino-9H-purin-9-il) -2-ciclopenteno-1-me t anol . Ejemplo IC50 (mM) vs . HBV índice de Selectividad 2 0.018 1300 4 0.033 6100 5 0.0075 1250 6 0.0045 2000 7 0.0032 5000 8 0.11 >1800 0.002 5000 0.98 >200 Ejemplo 49. Formulación de Tabletas. Las siguientes formulaciones A, B y C se prepararon por granulación húmeda de los ingredientes con una solución de povidona, seguido por la adición de estearato de magnesio y compresión . Formulación A mg/tableta Ingrediente Activo 250 Lactosa B . P . 210 Povidona B . P . 15 Glicolato de almidón de sodio 20 Estearato de magnesio 5 500 Formulación B mg/tableta Ingrediente Activo 250 Lactosa B . P . 150 Avicel PH 101 60 Povidona B . P . 15 Glicolato de almidón de sodio 20 Estearato de magnesio 5 500 Formulación C mg/tableta Ingrediente Activo 250 Lactosa B . P . 200 Almidón 50 Povidona 5 Estearato de magnesio 4 359 Las siguientes formulaciones, D y E, se preparan por comprimido directo de los ingredientes mezclados. La lactosa en la formulación E es del tipo de comprimido directo (Dairy Crest- "Zeparox") . Formulación D mg/tableta Ingrediente Activo 250 Almidón pregelatinizado NF15 150 400 Formulación F mg/tableta Ingrediente Activo 250 Lactosa B . P 150 Avicel 100 500 E orinuiación ( Formulación de Liberación Controlada ) . La formulación se prepara por granulación húmeda de los ingredientes con una solución de povidona seguido por la adición de esteaiato de magnesio y comprimido. mg/tableta Ingrediente Activo 500 H i d r c x i p r op i 1me t i 1 c e 1 u 1 o s a 112 (Methocel K4M Premium) Lactosa B . P . 53 Povidona B . P . 28 Estearato de magnesio 7 700 La liberación del medicamento tiene lugar durante un periodo de alrededor de 6-8 horas y se completa después de 12 horas. Ej emplo 50. Formulaciones de Cápsula. Formulación A. Se prepara una formulación de cápsula mezclando los ingredientes de la fórmula D en el Ejemplo 49 anterior y se rellena en una cápsula de gelatina dura de dos partes. La formulación B (abajo) se prepara de manera similar. Formulación B. mg/cápsula Ingrediente Activo 250 Lactosa B . P . 143 Glicolato de almidón de sodio 25 Estearato de Magnesio 420 Formulación C . mg/cápsula Ingrediente Activo 250 Macrogel 4000 B.P. 350 60~0 Las cápsulas de la formulación C se prepararon fundiendo el Macrogel 4000 B.P., dispersando el ingrediente activo en el fundido y rellenando el fundido en una cápsula de gelatina dura de dos partes . Formulación D. mg/cápsula Ingrediente Activo 250 Lecitina 100 Aceite de cacahuate 100 450 Las cápsulas de la formulación D se preparan dispersando el ingrediente activo en la lecitina y el aceite de cacahuate y rellenando la dispersión en cápsulas de gelatina elásticas, suaves. Formulación F. mg/cápsula Ingrediente Activo 150.0 Vitamina E TPGS 400.0 Polietilen glicol 400 NF 200.5 Propilen glicol USP 39.5 Se calentaron cuatro (4) kilogramos (kg) de vitamina E TPGS (obtenido de Eastman Chemical Co.) a 50°C hasta que se hizo líquido. A la Vitamina E TPGS líquida, se le agregó 2.005 kg de polietilen glicol 400 (PEG400) (aldehido bajo, <100 ppm, obtenido de Union Carbide o Dow Chemical Co.) calentando hasta 50°C, y se mezclaron hasta que se formó una solución homogénea. La solución resultante se calentó hasta 65°C. Se disolvieron 1.5 kg del ingrediente activo en la solución líquida de Vitamina E TPGS y PEG 400. Se agregó 0.395 kg de propilen glicol a temperatura ambiente y se mezcló hasta que se formó una solución homogénea. La solución se enfrió hasta 28-35°C. La solución se desgasificó después. La mezcla se encapsuló preferiblemente a 28-35°C a un relleno equivalente en peso de 150 mg de compuesto libre de volátiles, en cápsulas blancas de gelatina suave opaca, oblongas de Tamaño 12, usando una máquina rellenadora de cápsulas. Las coberturas de cápsula se secaron hasta una humedad de llenado constante de 3-6% de agua y una dureza de cobertura de 7-10 Newtons, y se colocaron en un recipiente apropiado. Formulación F (Cápsula de Liberación Controlada) . La siguiente formulación de cápsula de liberación controlada se prepara extruyendo los ingredientes a, b, y c usando un extrusor, seguido por la formación en esferas del extruido y el secado. Los peletizados secos se recubren entonces con la membrana de liberación controlada (d) y se rellenan en una cápsula de gelatina dura, de dos piezas . mg/cápsula (a) Ingrediente activo 250 (b) Celulosa Microcristalina 125 ( c ) Lactosa B . P . 125 (d) Etil Celulosa 13 513 E j emplo 51. Formulación Inyectable. Formulación A. mg Ingrediente Activo 200 Solución de ácido clorhídrico 0.1M ó solución de hidróxido de sodio 0. ÍM c.s. hasta pH .0 hasta 7.0 Agua estéril c.s hasta 10 ml Estearato de Magnesio 2 El ingrediente activo se disolvió en la mayoría del agua (35°-40°C) y el pH se ajustó hasta entre 4.0 y 7.0 con el ácido clorhídrico o el hidróxido de sodio como sea apropiado. El lote se llevó después hasta un volumen con agua y se filtró a través de un filtro de microporo estéril en un vial de vidrio ámbar de 10 ml estéril (tipo 1) y se selló con tapones y sobresellos estériles.

Formulación B. Ingrediente Activo 125 mg solución amortiguadora de fosfato pH 7, libre de pirógeno, estéril, c.s. hasta 25 ml E j emplo 52. Inyección intramuscular. Ingrediente activo 200 mg Alcohol de bencilo 0.10 g Glicofurol 75 1.45 g Agua para inyección, c.s. para 3.00 ml El ingrediente activo se ddiissoollvviióó en glicofurol. El alcohol de bencilo se agrega entonces y se disuelve, y se agrega agua hasta 3 ml . La mezcla se filtró entonces a través de un filtro de microporo estéril y se selló en viales de vidrio ámbar de 3 ml estériles (tipo 1) .

E j emplo 53. Jarabe . Ingrediente activo 250 mg Solución de sorbitol 1.50 g Glicerol 2.00 g Benzoato de sodio 0.005 g Sabor, durazno 17.42.3169 0.0125 ml Agua purificada c.s. para 5.00 ml El ingrediente activo se disolvió en una mezcla del glicerol y la mayoría del agua purificada. Se agregó entonces una solución acuosa del benzoato de sodio a la solución, seguido por la adición de la solución de sorbitol y finalmente el sabor. El volumen se hizo con agua purificada y se mezcló completamente. Ej emplo 54. Supositorios . mg/cápsula supositorio Ingrediente Activo 250 Grasa Dura, B.P. (Witepsol H15-Dynamit Nobel) 1770 2020 Un quinto del Witepsol H15 se fundió en un cazo recubierto con vapor a 45°C máximo. El ingrediente activo se tamizó a través de una tamiz de 200 µm y se agregó a la base fundida mezclando, usando un Silverson acoplado con una cabeza cortadora, hasta que se alcanzó una dispersión suave. Manteniendo la mezcla a 45°C, se agregó el Witepsol H15 restante a la suspensión y se agitó para asegurar una mezcla homogénea. La suspensión completa se pasó a través de una malla de acero inoxidable de 250 µm y, con agitación continua, se permitió enfriarse hasta 45°C. A una temperatura de 38°C hasta 40°C, se llenaron 2.02 g de la mezcla en moldes de plástico de 2 ml, apropiados. Se permitió que los supositorios se enfriaran hasta temperatura ambiente. E j emplo 55. Pesarios . mg/pesar io Ingrediente Activo 2 5 0 Dextrosa anhidra 3 8 0 Almidón de papa 3 63 Estearato de magnesio 7 1000 Los ingredientes anteriores se mezclaron directamente . E j emplo 56. Estabilidad acida. Los compuestos de conformidad con la invención se probaron para su estabilidad hacia la descomposición hidrolítica mediada por ácido empleando una prueba diseñada para simular condiciones estomacales. Cada uno de los compuestos se incubó a una concentración inicial de 0.3 mg/ml en ácido clorhídrico diluido a un pH de 1 a 37°C. Se corrió inmediatamente la HPLC para t=0 y a intervalos de aproximadamente 24 horas. La vida media del compuesto del título del Ejemplo 7 fue de 76 horas bajo estas condiciones. Los fosforamidatos comparativos de 2 ', 3 ' -dideoxiadenosina (Compuesto 1093) y 2 ' , 3 ' -didehidro-2 ' , 3 ' -dideoxi-adenosina (Compuesto 1001), descritos en PCT/GB 96/ 00580 , fueron significativamente menos estables a un pH de 1. El compuesto 1001 se descompuso completamente en <1 minuto a un pH de 1 (25°C) . El compuesto 1093 se descompuso completamente después de 13 horas a un pH de 1 (25°C) .

Ej emplo 57. Estabilidad Biológica. El compuesto del título del Ejemplo 7 y fosforamidatos de 2 ' , 3 ' -dideoxi -adenos ina (Compuesto 1093) y 2 ', 3 ' -didehidro-2 ', 3 ' -dideoxiadenosina (Compuesto 1001), descritos en PCT/GB96/00580, se probaron para su habilidad hacia la descomposición biológica. Cada uno de los compuestos se incubó en plasma humano heparizado normal a 37°C. A puntos de tiempo selectos, se eliminaron las muestras duplicadas y se desprot eini zaron por extracción con acetonitrilo. Las concentraciones del medicamento se determinaron entonces por análisis LC/MS/MS usando métodos estándar. Las vidas medias se calcularon y se muestran en la taba siguiente. Compuesto Vida media (horas) Ej emplo 7 53 1001 4.6 1093 4.2 La vida media en plasma humano del compuesto de la presente invención es más de 10 veces mayor que aquella de los compuestos 1001 y 1093.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención .

Claims (32)

1. Reivindicaciones . Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones. 1. Un compuesto de la fórmula (I)
2. (I) caracterizado porque R1 es hidrógeno; arilo C6-14 ; o heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alcoxi C?_6, nitro, halógeno, amino, hidroxi, carboxilato y esteres de los mismos, carboxialquilo, -CONHR6, y -CONR6R7, en donde R6 y R7, que pueden ser el mismo o diferente, se seleccionan independientemente de alquilo C?_8, alquilarilo C?_8 o arilo Cß-? ;
3. R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo C?_8, cicloalquilo C3-8, alquenilo C2_8, cicloalquenilo C5-8, arilo C6-i4r o aralquilo en donde cada uno de alquilo C?-8, cicloalquilo C3_8, alquenilo C2_8, cicloalquenilo C5-8, arilo C6-?4, o aralquilo puede opcionalmente sustituirse con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo C1-8, halo, hidroxi, alcoxi, amino, aminoalquilo, aminodialquilo , -SH, tioalquilo, heterociclo, carboxilato y esteres de los mismos, carboxialquilo, -CONHR6, y -CONR6R7, en donde R6 y R , que pueden ser el mismo o diferente, se seleccionan independientemente de alquilo C?_s, alquilarilo C?-8 ó arilo C6_?4; o R2 y R3 pueden, de manera conjunta, formar un anillo de 3 hasta 8 miembros ; R4 es -OR8, -NR8R9 ó -SR8, donde R8 y R9, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan independientemente de hidrógeno; o alquilo Ci-s, cicloalquilo C3_8, alquenilo C2_8, cicloalquenilo C5-8, aralquilo, heteroarilo, o arilo Ce-14 en donde cada uno de alquilo C?-8, cicloalquilo C3_8, alquenilo C2_8, cicloalquenilo C5_8, aralquilo, heteroarilo, o arilo Ce-1 puede opcionalmente sustituirse con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, hidroxi, alcoxi, amino, aminoalquilo, aminodialquilo , -SH, tioalquilo, carboxilato y esteres de los mismos, carboxialquilo, -CONHR6, y -CONR6R7, en donde R6 y R7, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan independientemente de alquilo C?_8, alquilarilo C?_8 ó arilo C6-?4; R5 es hidrógeno; alquilo C?-8; ó arilo C6-?4; ó R2 y R5 pueden, de manera conjunta, formar un anillo de 5 ó 6 miembros o R3 y R5 pueden, de manera conjunta, formar un anillo de 5 ó 6 miembros; o un derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos, y su uso en el tratamiento de infecciones virales . 2. Un compuesto de la fórmula (II) caracterizado porque R1 es hidrógeno; ariloC6-?4; o heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alcoxi C?-6, nitro, halógeno, amino, carboxilato e hidroxi; R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C?_6, cicloalquilo C3.8, arilo C6-1 , o aralquilo; R es OR 10 NHR 10 SR 1J0 donde R 10 es hidrógeno, alquilo C?-6, cicloalquilo C3. o aralquilo; ó NHR11 en donde R11 es alquilo C?-6, aralquilo, o arilo C6-?4; o un derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos . 3. El compuesto de la fórmula (II) de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R1 es H o arilo C6-?4, R2 es alquilo C?_6 o aralquilo, R3 es hidrógeno, alquilo C?_6 o aralquilo y R4 es OR10 en donde R10 es alquilo C?-6 o cicloalquilo C3_8.
4. 4. El compuesto de la fórmula (II) de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R1 es arilo C6-? , R2 es metilo, R3 es hidrógeno, y R es OR donde R es metilo o etilo.
5. 5. El compuesto de la fórmula (II) de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R1 es hidrógeno.
6. 6. El compuesto de la fórmula (II) de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R1 es arilo C6-?4.
7. 7. El compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque de R2 y R3 ninguno es hidrógeno.
8. 8. El compuesto de la fórmula (II) de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque es el 0-(fenil et oxi-L-alaninil ) fos fat o de (IR, cis) -4- (6-amino-9H-purin-9-il) -2-ciclopenteno-1-metanol o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. 9. Un compuesto de la fórmula (III) (lll) caracterizado porque R12 es ). en donde n es 0, 1, ó 2, y en donde R , 12 es opcionalmente sustituido con arilo Cd-i .
10. 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de O- (fenil metoxi-L-alaninil) fosforamidato de (IR, cis) -4- (6-amino-9H-purin-9-il) -2-ciclopenteno-1 -metanol ; 0-(fenil etoxi-L-alanini 1 ) fosforamidato de (IR, cis) -4- (6-amino-9H-purin-9-il) -2-ciclopenteno-1 -met anol ; 0-(fenil metoxi-D-alaninil ) fosforamidato de (IR, cis) -4- (6-amino-9H-purin-9-il) -2-ciclopenteno-1-met anol; 0-(fenil benciloxi -L-alanini 1 ) fos foramidato de (IR, cis) -4- (6-amino-9H-purin-9-il) -2-ciclopenteno-1 -metanol ; 0-(fenil metoxi-L-fenilalaninil ) fosforamidato de (lR,cis)-4-( 6-amino-9H-purin-9-il ) -2-ciclopenteno- 1 -metanol ; O- (fenil etoxi-L-fenilalaninil ) fosforamidato de (IR, cis) -4- (6-amino-9H-purin-9-il) -2-ciclopenteno- 1 -metanol ; Sal de disodio del O- ( L-fenilalaninil ) fosforamidato de ( IR, cis ) -4 - ( 6-amino- 9H-purin- 9-il) -2 -ciclopenteno- 1-metanol; 0-(fenil met oxi-a, -dimet ilglicinil ) fos foramidato de (lR,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenteno-1 -metanol; 0-[fenil metoxi-L- ( O- tert-but i ltirosini 1 ) ] fosforamidato de ( IR, ci s ) -4 - ( 6-amino- 9H-pur in- 9-il) -2 -ciclopent eno- 1 -metanol ; O- (fenil isopropoxi-L-alaninil ) fosforamidato de (IR, cis) -4- (6-amino-9H-purin-9-il) -2-ciclopenteno-1 -metanol ; 0-(fenil tert-butoxi ) -L-alaninil ) fos foramidato de (IR, cis) -4- (6-amino-9H-purin-9-il) -2-ciclopenteno-1 -metanol ; O- [ fenil (2,2-dimetilpropoxi)-L-alaninil ] fosforamidato de ( IR, cis ) - 4 - ( 6-amino- 9H-purin-9-il) -2-ciclopenteno-l-metanol; O- (fenil ciclopropilmetoxi-L-alaninil) fosforamidato de ( IR, cis ) -4 - ( 6-amino- 9H-pur in- 9-il) -2-ciclopenteno-l-metanol ; O- (fenil metoxi-L-leucinil ) fosforamidato de (IR, cis) -4- (6-amino-9H-purin-9-il) -2-ciclopenteno- 1-met anol ; 0- [fenil metoxi-L- (O-metiltirosinil) ] fosforamidato de (lR,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ci clopenteno-1 -metanol; 0-(fenil met oxi-D-fenilalaninil ) fosforamidato de (IR, cis) -4- ( 6-amino-9H-purin-9-il) -2-ciclopenteno- 1 -metanol ; 0- (fenil met oxi-D-leucinil ) fos foramidato de (IR, cis) -4- (6-amino-9H-purin-9-il) -2-ciclopenteno-1 -metanol ; 0-[fenil metoxi-D-triptofanil ) fosforamidato de (IR, cis) -4- (6-amino-9H-purin-9-il) -2-ciclopenteno- 1 -metanol ; - [fenil metoxi-D-triptofanil ) fosforamidato de (IR, cis) -4- (6-amino-9H-purin-9-il) -2-ciclopenteno- 1-metanol; -(fenil metoxi-D-valinil ) fosforamidato de (IR, cis) -4- (6-amino-9H-purin-9-il) -2-ciclopenteno- 1-metanol; O- (fenil dimetoxi-D-aspartil ) fosforamidato de (IR, cis) -4- (6-amino-9H-purin-9-il) -2-ciclopenteno- 1 -metanol ; 0-(fenil metoxi-L-prolinil ) fosforamidato de (IR, cis) -4- ( 6-amino-9H-purin- 9-il) -2-ciclopenteno- 1-met anol ; 0-(fenil metoxi-L-isoleucinil ) fosforamidato de (IR, cis) -4- (6-amino-9H-purin-9-il) -2-ciclopenteno- 1-metanol ; O- (fenil met oxi-L-norvalinil ) fos foramidato de (IR, cis) -4- (6-amino-9H-purin-9-il) -2-ciclopenteno- 1-met anol ; O- (fenil isopropoxi-L-fenilalaninil ) fosforamidato de (lR,cis)-4- ( 6-amino- 9H-pur in- 9-i 1 ) -2-ciclopenteno-1-metanol ; O- (fenil tert-butoxi-L-fenilalaninil ) fosforamidato de (lR,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenteno-1-metanol ; O- [fenil (2, 2 -dimetilpropoxi)-L- feni lalaninil] fosforamidato de ( IR, ci s ) -4 - ( 6-amino- 9H-pur in- 9-il) -2-ciclopenteno-l-metanol; O- (fenil benci loxi-L-fenilalaninil) fosforamidato de (lR,cis)-4-( 6-amino- 9H-purin- 9-i 1 )-2-ciclopenteno-1 -metanol; O- [ (2-carbometoxi ) fenil metoxi-L-alaninil] fosforamidato de ( IR, cis ) -4 - ( 6-amino- 9H-pur in- 9-il ) -2 -ciclopent eno-1-metanol ; 0-[4-(3-oxo-3-fenilpropenilfenil metoxi-L-alaninil] fosforamidato de ( IR, cis ) -4 - ( 6-amino- 9H-purin- 9-il) -2 -ciclopenteno- 1 -metanol; 0-(fenil metoxiglicinil ) fosforamidato de (lR,cis)- 4- (6-amino-9H-purin-9-il) -2 -ciclopenteno- 1 -metanol ; 0-(fenil met oxi-L-val ínil ) fos foramidato de (IR, cis) -4- ( 6 -amino- 9H-purin-9-il) -2-ciclopenteno- 1 -metanol ; 0-[fenil (metoxi ) -L-met ioninil ) fosforamidato de (IR, cis) -4- (6-amino-9H-purin-9-il) -2-ciclopenteno-1 -metanol; O- (fenil etoxi-a, a-dimet ilglicinil ) fosforamidato de (lR,cis)-4-( 6 - amino - 9H-purin- 9-il ) -2-c icl openteno- 1-met anol; O- (fenil isopropoxi-a, a-dimet ilglicinil ) fosforamidato de ( IR, cis ) - 4 - ( 6-amino-9H-purin-9-il) -2 -ciclopent eno- 1 -met anol ; O- [ fenil (2,2-dimetilpropoxi)-a,a-dimetilglicinil ] fosforamidato de ( IR, cis ) -4 - ( 6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenteno-l-metanol; O- (feníl metoxi-ciclopentanoglicinil ) fosforamidato de (lR,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenteno-1 -metanol; O- (fenil metoxi-ciclohexanoglicinil ) fosforamidato de (IR, cis) -4- ( 6-amino- 9H-purin- 9-i 1 ) -2-ciclopenteno-1 -metanol; 0-(fenil dimetoxi-L-aspart il ) fosforamidato de (IR, cis) -4- (6-amino-9H-purin-9-il) -2-ciclopenteno- 1-metanol ; O- [( 4 -cloro ) fenil met oxi-L-alaninil ] fos foramidato de (lR,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ci clopenteno-1 -metanol; Sal de sodio de 0-[L-(N-metil ) amino ) alaninil ] fosforamidato de (lR,cis)-4- ( 6-amino-9H-purin-9-il) -2 -ciclopenteno- 1-metanol; y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos .
11. 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porgue se selecciona del grupo gue consiste de 0-(fenil metoxi-L-alaninil ) fos foramidato de (IR, cis) -4- (6-amino-9H-purin-9-il) -2-ciclopenteno- 1-metanol ; 0-(fenil etoxi-L-alaninil ) fosforamidato de (lR,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenteno- 1-met anol ; 0-(fenil metoxi-D-alaninil ) fosforamidato de (IR, cis) -4- (6-amino-9H-purin-9-il) -2-ciclopenteno- 1 -metanol ; 0-(fenil benciloxi-L-alaninil ) fosforamidato de (IR, cis) -4- (6-amino-9H-purin-9-il) -2-ciclopenteno- 1-metanol ; O- (fenil metoxi-L-fenilalaninil ) fosforamidato de (IR, cis) -4- (6-amino-9H-purin-9-il) -2-ciclopenteno- 1 -metanol ; 0-(fenil etoxi-L-fenilalaninil ) fosforamidato de (IR, cis) -4- (6-amino-9H-purin-9-il) -2-ciclopenteno-1-metanol; Sal de disodio O- ( L- feni lalaninil ) fos foramidato de (IR, cis) -4- (6-amino-9H-purin-9-il) -2-ciclopenteno- 1 -metanol ; O- (fenil metoxi-a, a-dimetilglicinil) fosforamidato de (IR, cis) -4- ( 6-amino- 9H-purin- 9-i 1 ) -2-ci clopenteno-1 -metanol; y derivados farmacéuticamente aceptable de los mi smos .
12. 12. El compuesto de conformidad con cualesguiera de las reivindicaciones 1 hasta 11, caracterizado porque está en la forma de un isómeros simple.
13. 13. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 11, caracterizado porque está en la forma de una mezcla de diastereoisómeros.
14. 14. Un método para el tratamiento de una infección por virus en un humano, caracterizado porque ' comprende administrar al humano una cantidad de tratamiento anti-virus efectiva de un compuesto de las fórmulas (I), (II) ó (III) de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 13 o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo.
15. 15. El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el virus se selecciona del virus de inmunodeficiencia humano y virus de hepatitis B.
16. 16. Un método para el tratamiento de la infección por virus de hepatitis B en un humano, caracterizado porque comprende administrar al humano una cantidad efectiva de un tratamiento ant i-hepat i t i s B de 0-(fenil etoxi-L-alaninil ) fos fato de ( IR, cis ) -4- ( 6-amino- 9H-purin-9-il ) -2 -ciclopenteno- 1 -met anol o de 0-(fenil etoxi-L-fenilalaninil ) fosfato de ( IR, cis ) -4 - ( 6-amino-9H-purin-9-il ) -2-ciclopenteno- 1 -metanol o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo.
17. 17. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 13, caracterizado porque el derivado farmacéuticamente aceptable es una sal.
18. 18. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad anti-viral efectiva de un compuesto de las fórmulas (I), (II), ó (III) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo en conjunto con un portador farmacéuticamente aceptable del mismo.
19. 19. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada porque comprende, además, un agente antiviral diferente a un compuesto de las fórmulas (I) , (II) , ó (III) .
20. 20. La composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 18 ó 19, caracterizada porque está en la forma de una tableta o cápsula.
21. 21. La composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 18 ó 19, caracterizada porque está en la forma de una solución, suspensión, o jarabe.
22. 22. El uso de un compuesto de las fórmulas (I), (II), ó (III), de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-13 en la manufactura de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de una infección por virus.
23. 23. El compuesto de las fórmulas (I), (II), ó (III), de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 13, para usarse en la terapia médica.
24. 24. Un método para entregar un compuesto de la fórmula (III) (lll) En donde RJ 12 es en donde n es 0,' 1, ó 2, y en donde R ,12 es opcionalmente sustituido por arilo Cß-14, en las células, caracterizado porque se tratan las mencionadas células con un compuesto de las fórmulas (I) ó (II) como se define en cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 8.
25. 25. Un paquete para paciente, caracterizado porque comprende al menos un ingrediente activo seleccionado de un compuesto de las fórmulas (I), (II) ó (III) de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 13.
26. 26. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I), como se define en la reivindicación 1, el proceso caracterizado porque comprende la reacción de un compuesto de la fórmula (IV) (IV) con un compuesto de la fórmula (VI) (VI) en donde R1-R5 son como se definió anteriormente por la fórmula (I) .
27. 27. El proceso de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque el solvente para la reacción es piridina, piridina-tet rahidrofurano o acetonitrilo en presencia de cloruro de t-butil magnesio.
28. 28. El proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (II) de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el proceso comprende la reacción de un compuesto de la fórmula (IV) (iv) con un compuesto de la fórmula (V) M en donde R1-R4 son como se definió anteriormente por la fórmula (II) .
29. 29. El proceso de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque el solvente para la reacción es piridina, piridina-tetrahidrofurano o acetonitrilo en presencia de cloruro de t-butil magnesio.
30. 30. El proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (III), de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el proceso comprende el tratamiento de un compuesto de la fórmula (IV) como se definió anteriormente, con un agente fosforilante apropiado.
31. 31. El proceso de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque el agente fosforilante es cloruro de fosforilo.
32. 32. El proceso de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 26 hasta 31, caracterizado porque el compuestos obtenido está en la forma de un isómero simple, una mezcla de diastereómeros, o una sal.