DE68918215T2

DE68918215T2 - 2'-Halomethyliden, 2'-Ethenyliden und 2'-Ethynyl-Adenosinderivate.

Info

Publication number: DE68918215T2
Application number: DE68918215T
Authority: DE
Inventors: Michael L Edwards; Esa T Jarvi; James R Mccarthy; Nellikunja J Prakash; David M Stemerick
Original assignee: Merrell Dow Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Aventis Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1988-09-27
Filing date: 1989-09-26
Publication date: 1995-02-02
Anticipated expiration: 2009-09-27
Also published as: HUT50844A; FI894546A; NO171857B; CN1046334A; EP0365849B1; ATE111477T1; AR248283A1; JPH02160769A; DE68918215D1; IE893080L; HU204843B; FI94763B; EP0365849A2; IL91773A; DK473289D0; KR900004736A; FI894546A0; JP2968002B2; CA1336903C; NO893826D0

Description

Von S-Adenosyl-L-methionin (AdoMet) abhängige Transmethylierungsreaktionen sind mit einer Vielzahl von biologischen Prozessen, die mit viralem Wachstum und viraler Replikation, viraler Transformation von Zellen, dem Wachstum maligner Zellen zusammenhängen, und Prozessen wie Chemotaxis und Sekretion [Siehe P.M. Ueland, Pharm. Reviews 34 (1982), 223] in Verbindung gebracht worden. Im allgemeinen werden diese Transmethylierungsreaktionen durch verschiedene Transmethylasen katalysiert, die AdoMet als ein Methyl-Donorsubstrat bei der Methylierung einer Vielzahl von Methyl-Akzeptorsubstraten, etwa Catechinen, Norepinephrin, Histamin, Serotonin, Tryptamin, Membran-Phospholipiden, Lysyl-, Arginyl-, Histadyl-, Aspartyl-, Glutamyl- und Carboxylgruppen bestimmter Proteine, tRNA und mRNA sowie DNA, benutzen. Diese verschiedenen Transmethylasen erzeugen S-Adenosin-L-Homocystein (AdoHcy) als ein Nebenprodukt bei der Übertragung einer Methylgruppe von AdoMet auf das geeignete Methyl-Akzeptorsubstrat.
AdoHcy ist als ein starker Rückkopplungsinhibitor für die AdoMet-abhängigen Transmethylierungsreaktionen nachgewiesen worden. Diese Rückkopplungshemmung der Transmethylasen wird vom biologischen Abbau von AdoHcy durch S-Adenosyl-L-Homocystein-Hydrolase kontrolliert, welcher für eine hömöostatische Kontrolle der AdoHcy-Spiegel im Gewebe sorgt. Die Aktivität von S-Adenosyl-L- Homocystein-Hydrolase wird im allgemeinen von Fachleuten als wichtig bei der Regulierung der AdoHcy-Spiegel im Gewebe und damit bei der Kontrolle der Aktivität der AdoMet-abhängigen Transmethylierungsreaktionen angesehen.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Inhibitoren für S-Adenosyl-L-Homocystein-Hydrolase. Diese Verbindungen hemmen daher den natürlich vorkommenden biologischen Abbau von AdoHcy und führen zu erhöhten AdoHcy-Spiegeln im Gewebe. Erhöhte AdoHcy-Spiegel wiederum sorgen für eine endogene Rückkopplungshemmung verschiedener AdoMet-abhängiger Transmethylierungsreaktionen, welche mit biologischen Prozessen, die mit viralem Wachstum und viraler Replikation, viraler Transformation von Zellen, dem Wachstum maligner Zellen zusammenhängen, und Prozessen wie Chemotaxis und Sekretion in Verbindung stehen. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind deshalb nützlich als Inhibitoren für diese biologischen Prozesse und nützlich als therapeutische Mittel bei der Behandlung von Patienten, die an verschiedenen pathologischen Zuständen leiden, in die diese Prozesse verwickelt sind, etwa virale Infektionen und neoplastische Krankheitszustände.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue 2'-Halogenmethyliden-, 2'-Ethenyliden- und 2'-Ethinyl-adenosin-Derivate, die als Inhibitoren für S-Adenosyl-L-Homocystein-Hydrolase und als antivirale und anti-neoplastische Mittel nützlich sind.
Die vorliegende Erfindung liefert neue 2'-Halogenmethylidenderivate der Formel (1)
in der
V eine Oxy-, Methylen- oder Thio-Gruppe bedeutet,
X&sub1; und X&sub2; jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoff- oder Haogenatom stehen, mit der Maßgabe, daß mindestens eines von X&sub1; und X&sub2; ein Halogenatom ist,
Y&sub1; für ein Stickstoffatom, eine CH-Gruppe, eine CCl-Gruppe, eine CBr-Gruppe oder eine CNH&sub2;-Gruppe steht,
Y&sub2; und Y&sub3; jeweils unabhängig voneinander für ein Stickstoffatom oder eine CH-Gruppe stehen,
Q eine NH&sub2;-, NHOH- oder NHCH&sub3;-Gruppe oder ein Wasserstoffatom bedeutet und
Z ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine NH&sub2;-Gruppe ist;
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Zusätzlich liefert die vorliegende Erfindung auch neue 2'-Ethenyliden-Derivate der Formel (1a)
in der
V eine Oxy-, Methylen- oder Thio-Gruppe bedeutet,
R ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest bedeutet,
Y&sub1; für ein Stickstoffatom, eine CH-Gruppe, eine CCl-Gruppe, eine CBr-Gruppe oder eine CNH&sub2;-Gruppe steht,
Y&sub2; und Y&sub3; jeweils unabhängig voneinander für ein Stickstoffatom oder eine CH-Gruppe stehen,
Q eine NH&sub2;-, NHOH- oder NHCH&sub3;-Gruppe oder ein Wasserstoffatom bedeutet und
Z ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine NH&sub2;-Gruppe ist;
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Desweiteren liefert die vorliegende Erfindung neue 2'- Ethinyl-Derivate der Formel (1b)
in der
V eine Oxy-, Methylen- oder Thio-Gruppe bedeutet,
A&sub1; und A&sub2; jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder einen -C CR-Rest stehen, wobei R ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest ist, mit der Maßgabe, daß, wenn A&sub1; ein Wasserstoffatom ist, A&sub2; ein -C CR-Rest ist, und wenn A&sub1; ein -C CR-Rest ist, A&sub2; ein Wasserstoffatom ist,
Y&sub1; für ein Stickstoffatom, eine CH-Gruppe, eine CCl-Gruppe, eine CBr-Gruppe oder eine CNH&sub2;-Gruppe steht,
Y&sub2; und Y&sub3; jeweils unabhängig voneinander für ein Stickstoffatom oder eine CH-Gruppe stehen,
Q eine NH&sub2;-, NHOH- oder NHCH&sub3;-Gruppe oder ein Wasserstoffatom bedeutet und
Z ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine NH&sub2;-Gruppe ist;
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Die vorliegende Erfindung stellt zudem ein Verfahren zur Hemmung von AdoMet-abhängiger Transmethylierungsaktivität bei einem Patienten bereit, umfassend die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen inhibierenden Menge einer Verbindung der Formel (1), (1a) oder (1b).
Eine andere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung eines an einem neoplastischen Krankheitszustand leidenden Patienten oder zur Kontrolle des Wachstums eines Neoplasmas in einem an einem neoplastischen Krankheitszustand leidenden Patienten, umfassend die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen anti-neoplastischen Dosis einer Verbindung der Formel (1), (1a) oder (1b).
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung eines an einer viralen Infektion leidenden Patienten oder zur Kontrolle einer viralen Infektion in einem daran leidenden Patienten, umfassend die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen anti-viralen Menge einer Verbindung der Formel (1), (1a) oder (1b).
Der Begriff "Halogenatom" bezieht sich auf ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom und der Begriff "Stickstoffatom" bezieht sich auf ein dreiwertiges Stickstoffatom, das an zwei Reste gebunden ist. Der Begriff "C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest" bezieht sich auf einen gesättigten geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit einem bis vier Kohlenstoffatomen.
Die 2'-Halogenmethyliden-, 2'-Ethenyliden- und 2'- Ethinyl-adenosin-Derivate der Formel (1), (1a) oder (1b) können unter Verwendung von Verfahren hergestellt werden, welche bekannt und vom Fachmann anerkannt sind.
Ein allgemeines Syntheseverfahren für die Herstellung von Verbindungen der Formel (1), in denen sowohl X&sub1; as auch X&sub2; ein Halogenatom ist, ist in Schema A dargelegt. In den nachstehenden Schemata haben alle Substituenten die vorausgehend angegebene Bedeutung, sofern nichts anderes angegeben ist. Zusätzlich bedeutet das Symbol "φ" einen Phenylrest; der Begriff "XHAL" bezieht sich auf ein Halogenatom; der Begriff "LP=" bezeichnet eine Ylid-Einheit [zum Beispiel kann ein Difluormethyliden- Phosphonatylid die Formel (φ)&sub2;P(O)=C(F)&sub2; haben]. Schema A Schritt
In Schritt a kann das Keton-Derivat (2), zum Beispiel 6- Chlor-9-[(3,5-O-tetraisopropyldisiloxan-1,3-diyl)-2-keto-β-D- erythro-pentofuranosyl]purin, in einer Reaktion vom Wittig-Typ mit einem Dihalogenmethyliden-Phosphorylid umgesetzt werden, um das entsprechende 2-Dihalogenmethyliden-substituierte Derivat (3) zu erhalten.
Phosphorylide können nach Verfahren, die auf dem Fachgebiet der Chemie gut bekannt und anerkannt sind, hergestellt werden, etwa nach den von J. March in "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", McGraw-Hill Book Company (1968), 702-10, beschriebenen. Zum Beispiel kann ein Phosphorylid durch Behandeln eines geeigneten Phosphoran- oder Phosphonat-Derivates mit einer geeigneten Base hergestellt werden. Eine große Vielzahl von Basen kann verwendet werden, einschließlich Alkoxiden und Organometallverbindungen, etwa Alkyllithium oder Lithiumdialylamid. Wenn eine Verbindung der Formel (1) gewünscht wird, in der X&sub1; und X&sub2; Halogenatome sind, sollte in Schritt a ein Dihalogenmethyliden-Phosphorylid benutzt werden.
Geeignete Phosphorane oder Phosphonate können durch Addition von Phosphinen oder Phosphinoxiden, etwa Trialkylphosphin, Triarylphosphin (einschließlich Triphenylphosphin) und Diarylphosphinoxid (einschließlich Diphenylphosphinoxid), an das geeignete Di- oder Trihalogenmethan-Derivat hergestellt werden. Das geeignete Phosphoran oder Phosphonat wird in das entsprechende Phosphorylid umgewandelt, indem das Phosphoran oder Phosphonat mit einer Base behandelt wird. Dies kann erreicht werden, indem die Herstellung des Phosphoranes oder Phosphonates in Gegenwart einer geeigneten Base ausgeführt wird. Wenn eine Verbindung der Formel (1) gewünscht wird, in der X&sub1; und X&sub2; ein Halogenatom ist, kann das geeignete Keton (2) mit einem Dihalogenmethyliden- Phosphorylid, hergestellt durch Umsetzung eines Phosphines oder Phosphinoxides mit einem Trihalogenmethan in Gegenwart einer Base, umgesetzt werden.
Spezieller ausgedrückt, wenn eine Verbindung der Formel (1) gewünscht wird, in der X&sub1; und X&sub2; Fluoratome sind, wird das geeignete Keton (2) mit einem Difluormethyliden-Phosphorylid, hergestellt durch Umsetzung eines Phosphines oder Phosphinoxides (etwa Diphenylphosphinoxid) mit einem Difluorhalogenmethan (etwa Difluorchlormethan in Gegenwart einer Base (etwa Butyllithium), umgesetzt.
In Schritt b wird nach gebräuchlichen Verfahren, die auf dem Fachgebiet bekannt und anerkannt sind, die Tetraisopropyldisiloxan-Blockierungsgruppe von (3) entfernt, um das entblockierte Dihalogenmethyliden-Derivat (4) zu erhalten. Die Tetraisopropyldisiloxan-Blockierungsgruppe kann durch Umsetzen von (3) mit einem Fluoridanion oder einer Säure entfernt werden, um die Blockierungsgruppe ohne Zersetzung des gewünschten Produktes wirkungsvoll zu beseitigen. Es können zum Beispiel Tetrabutylammoniumfluorid oder verdünnte Salzsäure verwendet werden.
In Schritt c wird die 6-Chlor-Einheit der Purinbase von (4) durch die gewünschte, durch das Kürzel "Q" dargestellte Einheit substituiert, um das erfindungsgemäße 2'-Dihalogenmethyliden-Adenosin-Derivat (5) zu erhalten. Diese Substitution kann nach Verfahren, die auf dem Fachgebiet der Chemie bekannt und anerkannt sind, bewirkt werden. Wenn zum Beispiel eine NH&sub2;- Gruppe für Q gewünscht wird, kann (4) mit methanolischem Ammoniak umgesetzt werden, um die Substitution einer NH&sub2;-Gruppe für eine 6-Chlor-Einheit zu bewirken.
Das nachstehende Beispiel stellt eine typische Synthese dar, wie sie durch Schema A beschrieben ist. Dieses Beispiel ist lediglich als veranschaulichend zu verstehen und soll den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung in keiner Weise einschränken.
In der Beschreibung ist "deoxy..." gleichbedeutend mit "desoxy...".

BEISPIEL 1

2'-DEOXY-2'-DIFLUORMETHYLIDEN-ADENOSIN

Schritt a: 6-Chlor-9-[(3,5-O-tetraisopropyldisiloxan-1,3-diyl)-β- D-erythro-pentofuran-2-(difluormethyliden)osyl]purin

Man stelle Diphenyldifluormethylphosphinoxid folgendermaßen her: Zu einer Lösung von Diphenylphosphinoxid [25 Gramm (g), 124 Millimol (mmol)] in Tetrahydrofuran (THF) [600 Milliliter (ml)], die auf -50ºCelsius (ºC) abgekühlt worden war, gibt man 70 ml einer 1,8 molaren (M) Lösung von n-Butyllithium in Hexan und läßt 20 Minuten (min) bei -50ºC stehen. Man setzt langsam einen Überschuß von Difluorchlormethan zu und rührt 3 Stunden lang bei -50ºC. Das Gemisch läßt man auf Raumtemperatur kommen und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Der Rückstand wird in Chloroform/Wasser (1/1, V/V, 200 ml) wiederaufgelöst. Man trennt die organische Schicht ab, trocknet mit wasserfreiem Magnesiumsulfat und dampft bis zur Trockenheit ein. Gereinigt wird mittels Flash-Chromatographie auf Silikagel, wobei mit Toluol/Ethylacetat (1/1, V/V) eluiert wird. Man kristallisiert aus Hexan/Dichlormethan um, wobei das gereinigte Diphenyldifluormethylphosphinoxid erhalten wird (Schmelzpunkt 93- 94ºC).
Diisopropylamin [1,7 ml, 12 mmol] in THF (24 ml) wird in einem Chloroform/Trockeneis-Bad auf -20ºC abgekühlt. n-Butyllithium [8,88 ml einer 1,35 molaren (M) Lösung in Hexan] wird tropfenweise zugesetzt und man rührt das Gemisch 20 min lang. Das Gemisch wird in einem Aceton/ Trockeneis-Bad auf -70ºC abgekühlt. Man gibt Diphenyldifluormethylphosphinoxid [3,02 g, 12 mmol] in THF (12 ml) tropfenweise so schnell zu, daß die Temperatur des Gemisches nicht über -65ºC steigt. Das Gemisch wird 30 min gerührt und dann wird 6-Chlor-9-[(3,5-O-tetraisopropyldisiloxan- 1,3-diyl)-2-keto-β-D-erythro-pentofuranosyl]purin (5,26 g, 10 mmol) in THF (20 ml) tropfenweise zugegeben. Man rührt das Gemisch 1 stunde bei -70ºC, erwärmt das Gemisch nach und nach auf Raumtemperatur und hält es dann 1/2 Stunde unter Rückfluß. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt, Ethylacetat (500 ml) wird zugesetzt und das organische Gemisch wird mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (100 ml) gewaschen. Man trennt die organische Schicht ab, trocknet mit wasserfreiem Magnesiumsulfat und dampft unter vermindertem Druck bis zur Trockenheit ein. Der Rückstand wird auf einer Silikagel-Flashsäule chromatographiert, wobei mit Ethylacetat/Hexan (1/1, V/V) eluiert wird, um die Titelverbindung zu erhalten.

Schritt b: 6-Chlor-9-[β-D-erythro-pentofuran-2-(difluormethyliden)osyl]purin

Zu einer Lösung von 1,0 M Tetrabutylammoniumfluorid in THF (2,2 ml, 2,2 mmol) gibt man 6-Chlor-9-[(3,5-O-tetraisopropyldisiloxan-1,3-diyl)-β-D-erythro-pentofuran-2- (difluormethyliden)osyl]purin (560 mg, 1 mmol) und rührt das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur. Man neutralisiert das Gemisch mit Essigsäure, gibt Flash-Silikagel zu dem Gemisch und dampft unter vermindertem Druck bis zur Trockenheit ein. Der Rückstand wird auf eine Flash-Silikagelsäule aufgebracht und mit Chloroform/ Ethanol (9/1, V/V) eluiert, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

Schritt c: 2'-Deoxy-2'-difluormethyliden-Adenosin

Man erhitzt eine Lösung von 6-Chlor-9-[β-D-erythro-pentofuran-2-(difluormethyliden)osyl]purin (954 mg, 3 mmol) in methanolischem Ammoniak (10 ml, gesättigt bei 0ºC) in einem Einschmelzrohr 2 Tage bei 100ºC. Die Lösung wird bis zur Trockenheit eingedampft, wobei die Titelverbindung erhalten wird.
Die nachstehenden Verbindungen können mit Verfahren, die zu den vorstehend in Beispiel 1 beschriebenen analog sind, hergestellt werden:
2'-Deoxy-2'-difluormethyliden-N&sup6;-methyladenosin
2'-Deoxy-2'-dichlormethyliden-adenosin
2'-Deoxy-2'-difluormethyliden-aristeromycin
2'-Deoxy-2'-difluormethyliden-4'-thio-adenosin
2'-Deoxy-2'-difluormethyliden-8-amino-adenosin
2'-Deoxy-2'-difluormethyliden-3-deaza-adenosin
2'-Deoxy-2'-difluormethyliden-1-deaza-adenosin
Ein allgemeines Syntheseverfahren für die Herstellung von Verbindungen der Formel (1), in denen entweder X&sub1; oder X&sub2; ein Wasserstoffatom ist, ist in Schema B dargelegt. SCHEMA B Schritt
In Schritt a wird das Keton-Derivat (2), zum Beispiel 6- Chlor-9-[(3,5-O-tetraisopropyldisiloxan-1,3-diyl)-2-keto-β-D- erythro-pentofuranosyl]purin, in einer Wittig-Reaktion mit einem Phosphorylid umgesetzt, wie es allgemein für Schema A beschrieben wurde. Wenn eine Verbindung der Formel (1) gewünscht wird, in der entweder X&sub1; oder X&sub2; ein Wasserstoffatom ist, kann (2) mit einem Phenylsulfonyl-halogenmethyliden-Phosphorylid umgesetzt werden, um das entsprechende 2-Phenylsulfonyl-halogenmethyliden-Derivat (6) zu erhalten.
Das geeignete Phenylsulfonyl-halogenmethyliden-phosphorylid kann nach Verfahren, die auf dem Fachgebiet der Chemie bekannt und anerkannt sind, hergestellt werden. Wenn zum Beispiel eine Verbindung der Formel (1) gewünscht wird, in der entweder X&sub1; oder X&sub2; ein Wasserstoffatom ist, kann das geeignete Keton (2) mit einem Phenylsulfonyl-halogenmethyliden-phosphorylid, das durch Umsetzung eines Halogenphosphates (etwa Diethylchlorphosphat) mit einem Halogenmethylphenylsulfon in Gegenwart einer Base (etwa Lithiumdiisopropylamid) hergestellt wurde, umgesetzt werden.
Spezieller ausgedrückt, wenn eine Verbindung der Formel (1) gewünscht wird, in der entweder X&sub1; oder X&sub2; ein Fluoratom ist, kann das geeignete Keton (2) mit einem Phenylsufonylfluormethyliden-phosphorylid, das durch Umsetzung eines Halogenphosphates (etwa Diethylchlorphosphat) mit Fluormethylphenylsulfon in Gegenwart einer Base (etwa Lithiumdiisopropylamid) hergestellt wurde, umgesetzt werden.
In Schritt b wird das 2-Phenylsulfonyl-halogenmethyliden- Derivat (6) in das entsprechende 2-Tributylzinn-halogenmethyliden-Derivat (7) umgewandelt. Diese Reaktion kann zum Beispiel ausgeführt werden, indem (6) in Gegenwart von 2,2'- Azobis-isobutylnitril (AIBN) mit Tributylzinnhydrid (HSnBu&sub3;) in einem geeigneten Lösungsmittel, etwa Benzol, umgesetzt wird. Die geometrischen Isomere des 2-Tributylzinn-halogenmethyliden- Derivates (7) können gegebenenfalls unter Verwendung von Verfahren, die auf dem Fachgebiet bekannt und anerkannt sind, isoliert werden. Zum Beispiel können die geometrischen Isomere von (7) bequem durch Flasch-Chromatographie (Silikagel), unter Eluieren mit 7% Ethylacetat in Hexan, getrennt werden.
In Schritt c wird die Tributylzinn-Einheit von (7) entfernt und durch ein Wasserstoffatom ersetzt, wodurch das entsprechende 2-Halogenmethyliden-Derivat (8) erhalten wird. Dies kann durch Umsetzung von (7) mit Hexamethyldisilzan in Gegenwart einer katalytischen Menge von Ammoniak in Formamid erreicht werden. Weiterhin wird der Fachmann erkennen, daß im Verlauf der Entfernung der Tributylzinn-Einheit von (7) auch die 6-Chlor- Einheit der Purinbase von (7) durch eine Amino-Einheit ersetzt wird.
In Schritt d wird die Tetraisopropyldisiloxan- Blockierungsgruppe von (8) entfernt, wie für Schema A (Schritt b) beschrieben, um das entsprechende entblockierte 2'-Halogenmethyliden-adenosin-Derivat (9) zu erhalten. Zum Beispiel kann ein Fluoridsalz, etwa Cäsiumfluorid, verwendet werden. Ferner kann, wenn eine erfindungsgemäße Verbindung gewünscht wird, in der Q keine Aminogruppe ist, die 6-Amino-Einheit der Purinbase von (9) gemäß Verfahren, die auf dem Fachgebiet der Chemie bekannt und anerkannt sind, durch die gewünschte Einheit ersetzt werden.
Wie es für den Fachmann leicht ersichtlich ist, existiert das von der Verbindung (9) in Schema B dargestellte 2'-Halogen- methyliden-adenosin-Derivat in zwei geometrischen Isomeren, die als das (Z)- und das (E)-Isomere bezeichnet werden können. Diese Isomeren können unter Verwendung herkömmlicher, auf dem Fachgebiet bekannter und anerkannter Trennverfahren getrennt werden. Zum Beispiel können die geometrischen Isomere durch Säulenchromatographie unter Verwendung eines Dowex 1-X2 Kunstharzes (OH&supmin;-Form) aufgetrennt werden. Gegebenenfalls kann das 2- Tributylzinn-halogenmethyliden-Derivat (7) oder das entsprechende 2-Halogenmethyliden-Derivat (8) unter Verwendung bekannter Verfahren bequem in seine geometrischen Isomere aufgetrennt werden. Die entsprechenden geometrischen Isomere der 2'-Halogenmethyliden-adenosin-Derivate (9) werden erzeugt durch Weiterführen der Synthese wie in Schema B umrissen, wobei die einzelnen Isomere von (7) oder (8) verwendet werden.
Das nachstehende Beispiel zeigt eine typische Synthese, wie sie durch Schema B beschrieben ist. Dieses Beispiel ist lediglich als veranschaulichend zu verstehen und soll den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung in keiner Weise einschränken.

BEISPIEL 2

(Z)- UND (E)-2'-DEOXY-2'-FLUORMETHYLIDEN-ADENOSIN

Schritt a: 6-Chlor-9-[(3,5-O-tetraisopropyldisiloxan-1,3-diyl)-β- D-erythro-pentofuran-2-(2-fluor-2-phenylsulfonylmethyliden)oxyl]purin

Man stelle Diethylfluormethylphenylsulfonylphosphonat folgendermaßen her: Zu einer Lösung von Fluormethylphenylsulfon (2,02 g, 11,6 mmol) in trockenem THF (23 ml), die in einem trockenen 100 ml Dreihalskolben mit Rührstab, Argoneinlaßventil, Thermometer und Gummiseptum auf etwa -78ºC abgekühlt worden war, gibt man via Spritze Diethylchlorphosphat (4,02 g, 3,37 ml, 11,6 mmol). Diesem Gemisch wird via Spritze eine Lösung von 1,3 M Lithiumdiisopropylamid in Cyclohexan (17,7 ml, 23 mmol) zugesetzt und die Bildung von Diethylfluormethylphenylsulfonylphosphonat wird mittels Gaschromatographie (GC) verfolgt.
Zu der vorstehenden Lösung von Diethylfluormethylphenylsulfonylphosphonat, die man der Erwärmung auf 0ºC überlassen hatte, gibt man eine Lösung von 6-Chlor-9-[(3,5-O- tetraisopropyldisiloxan-1,3-diyl)-2-keto-β-D-erythropentofuranosyl]purin (6,11 g, 11,6 mmol) in trockenem THF (etwa 10 ml). Das Reaktionsgemisch wird der Erwärmung auf Raumtemperatur überlassen und 4 Stunden unter einer Argonatmosphäre gerührt. Man gießt das Gemisch in eine gesättigte, eiskalte Lösung von Ammoniumchlorid und extrahiert das Gemisch mit Ethylacetat (3-mal, jeweils 75 ml). Man vereinigt die organischen Schichten, trocknet mit wasserfreiem Magnesiumsulfat und dampft bis zur Trockenheit ein. Der Rückstand wird auf einer Silikagel- Flashsäule unter Eluieren mit Ethylacetat/Hexan (1/3, V/V) chromatographiert. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck bis zur Trockenheit verdampft, wobei die Titelverbindung als ein weißer Schaum erhalten wird. Man verreibt mit hexan, kühlt über nacht, filtriert und trocknet den Niederschlag, wobei 4,9 g der Titelverbindung erhalten werden.

Schritt b: 6-Chlor-9-[(3,5-O-tetraisopropyldisiloxan-1,3-diyl)-β- D-erythro-pentofuran-2-(2-fluor-2-tributylzinn-methyliden)osyl]purin

Man gibt Tributylzinnhydrid (769 mg, 0,71 ml, 2,6 mmol) und 6-Chlor-9-[(3,5-O-tetraisopropyldisiloxan-1,3-diyl)-β-D- erythro-pentofuran-2-(2-fluor-2-phenylsulfonyl-methyliden)osyl]purin (0,6 g, 0,88 mmol) zu Benzol (8,8 ml) und erhitzt bis zum Rückfluß. 2,2'-Azobis-isobutylnitril (35 mg, 0,26 mmol) in Benzol (0,5 ml) wird im Verlauf von etwa 1 Stunde zugesetzt. Die Isomere werden mittels Flash-Chromatographie (Silikagel) unter Eluieren mit 7% Ethylacetat in Hexan getrennt, wobei 0,31 g des zuerst eluierenden Isomeren (schnelles Isomer) und 0,38 g des als zweites eluierenden Isomeren (langsames Isomer) der Titelverbindung erhalten werden.

Schritt c: (Z)- und (E)-6-Amino-9-[(3,5-O-tetraisopropyldisiloxan-1,3-diyl)-β-D-erythro-pentofuran-2-(2-fluormethyliden)osyl]purin

Schnelles Isomer: Man vereinigt das schnelle Isomer von 6-Chlor-9-[(3,5-O-tetraisopropyldisiloxan-1,3-diyl)-β-D-erythropentofuran-2-(2-fluor-2-tributylzinn-methyliden)osyl]purin (0,7 g, 0,8 mmol) und Hexamethyldisilazan (3,5 ml) in Formamid (1,75 ml), welches mit Ammoniak gesättigt worden war. Das Gemisch wird 3 Stunden auf 100ºC erhitzt. Man verdampft das Lösungsmittel bei vermindertem Druck und reinigt den Rückstand durch Flasch- Chromatographie (Silikagel) unter Eluieren mit Ethylacetat/Hexan (1/1, V/V). Das Lösungsmittel wird verdampft, wobei die Titelverbindung (0,165 g, 0,31 mmol) erhalten wird.
Langsames Isomer: Man vereinigt das langsame Isomer von 6-Chlor-9-[(3,5-O-tetraisopropyldisiloxan-1,3-diyl)-β-D-erythropentofuran-2-(2-fluor-2-tributylzinn-methyliden)osyl]purin (0,3 g, 0,36 mmol) und Hexamethyldisilazan (1,5 ml) in Formamid (0,75 ml), welches mit Ammoniak gesättigt worden war. Das Gemisch wird 3 Stunden auf 100ºC erhitzt. Man verdampft das Lösungsmittel bei vermindertem Druck und reinigt den Rückstand durch Flasch- Chromatographie (Silikagel) unter Eluieren mit Ethylacetat/Hexan (1/1, V/V). Das Lösungsmittel wird verdampft, wobei die Titelerbindung (0,065 g, 0,12 mmol) erhalten wird.

Schritt d: (Z)- und (E)-2'-Deoxy-2'-fluormethyliden-adenosin

Schnelles Isomer: Man vereinigt 6-Amino-9-[(3,5-O-tetraisopropyldisiloxan-1,3-diyl)-β-D-erythro-pentofuran-2-(2-fluormethyliden)oxyl]purin (schnelles Isomer) (0,114 g, 0,22 mmol) und Cäsiumfluorid (1,32 g, 8,7 mmol) in Ethanol (30 ml) und rührt bei Raumtemperatur etwa 24 Stunden lang. Das Lösungsmittel wird in Gegenwart von Silikagel verdampft, der Silikagelrückstand auf eine Flash-Chromatographiesäule gegeben und mit Ethylacetat und anschließend mit 10% Ethanol in Ethylacetat eluiert. Das Lösungsmittel wird verdampft, wobei die Titelverbindung (47 mg, 0,16 mmol) in einer Gesamtausbeute von 7,0% erhalten wird.
Langsames Isomer: Man vereinigt 6-Amino-9-[(3,5-O-tetraisopropyldisiloxan-1,3-diyl)-β-D-erythro-pentofuran-2-(2-fluormethyliden)osyl]purin (langsames Isomer) (0,206 g, 0,4 mmol) und Cäsiumfluorid (2,28 g, 15 mmol) in Ethanol (60 ml) und rührt bei Raumtemperatur etwa 24 Stunden lang. Das Lösungsmittel wird in Gegenwart von Silikagel verdampft, der Silikagelrückstand auf eine Flash-Chromatographiesäule gegeben und mit Ethylacetat und anschließend mit 10% Methanol in Ethylacetat eluiert. Das Lösungsmittel wird verdampft, wobei die Titelverbindung (81 mg, 0,28 mmol) in einer Gesamtausbeute von 5,9% erhalten wird.
Die nachstehenden Verbindungen können mit Verfahren, die zu den vorstehend in Beispiel 2 beschriebenen analog sind, hergestellt werden:
(E)- und (Z)-2'-Deoxy-2'-fluormethyliden-N&sup6;-methyladenosin
(E)- und (Z)-2'-Deoxy-2'-chlormethyliden-adenosin
(E)- und (Z)-2'-Deoxy-2'-fluormethyliden-aristeromycin
(E)- und (Z)-2'-Deoxy-2'-fluormethyliden-4'-thioadenosin
(E)- und (Z)-2'-Deoxy-2'-fluormethyliden-8-aminoadenosin
(E)- und (Z)-2'-Deoxy-2'-fluormethyliden-3-deazaadenosin
Ein allgemeines Syntheseverfahren für die Herstellung von Verbindungen der Formel (1a), in denen R&sub2; ein Wasserstoffatom ist, ist in Schema C dargelegt. SCHEMA C Schritt
In Schritt a kann das Keton-Derivat (2), zum Beispiel 6- Chlor-9-[(3,5-O-tetraisopropyldisiloxan-1,3-diyl)-2-keto-β-D- erythro-pentofuranosyl]purin, mit einem acetylenischen Grignard- Reagenz, wie dem durch die allgemeine Formel R&sub1;C CMgBr dargestellten, umgesetzt werden, um den entsprechenden 2- Ethinylalkohol (10) zu erhalten. Alternativ kann der Alkohol (10) aus anderen Organometallverbindungen von reaktiven Metallen hergestellt werden, etwa aus jenen durch die allgemeine Formel RCCLi dargestellten.
Das geeignete Grignard-Reagenz, oder anderes Organometall-Reagenz, kann nach Verfahren, die auf dem Fachgebiet der Chemie bekannt und anerkannt sind, hergestellt werden, etwa nach den von J. March in "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", McGraw-Hill Book Company (1968), 684- 88 und 697-98, beschriebenen. Zum Beispiel kann ein Grignard- Reagenz aus Acetylen oder einem alkyl-substituierten Acetylen durch Behandeln von Acetylen oder einem alkyl-substituierten Acetylen mit Methylmagnesiumbromid unter wasserfreien Bedingungen hergestellt werden.
Es ist für den Fachmann selbstverständlich, daß der 2- Ethinylalkohol (10) als eines von zwei geometrischen Isomeren existieren kann, d.h. eines, in dem sich die Ethinylgruppe auf der gleichen Seite des Furanosylringes befindet wie die 3- Hydroxygruppe, und eines, in dem sich die Ethinylgruppe auf der gleichen seite des Furanosylringes befindet wie die Puringruppe. Diese geometrischen Isomere können 6-Chlor-9-[(3,5-O-tetraisopropyldisiloxan-1,3-diyl)-β-D-ribo-pentofuran-2-(ethinyl)osyl]purin beziehungsweise 6-Chlor-9-[(3,5-O-tetraisopropyldisiloxan- 1,3-diyl)-β-D-arabino-pentofuran-2-(ethinyl)osyl]purin genannt werden.
In Schritt b wird der 2-Ethinylalkohol (10) reduziert, um das 2-Ethenyliden-Derivat (11) zu erhalten. Diese Reduktion kann nach Verfahren, die auf dem Fachgebiet der Chemie bekannt und anerkannt sind, durchgeführt werden, etwa durch Behandeln des 2- Ethinylalkoholes (10) mit Lithiumaluminiumhydrid und Aluminiumchlorid.
In Schritt c wird die Tetraisopropyldisiloxan- Blockierungsgruppe von (11) entfernt, wie für Schema A (Schritt b) beschrieben, um das entsprechende entblockierte 2-Ethenyliden- Derivat (12) zu erhalten.
In Schritt d wird die 6-Chlor-Einheit der Purinbase von (12) durch die gewünschte, durch das Kürzel "Q" dargestellte Einheit substituiert, um das erfindungsgemäße 2'-Ethenylidenadenosin-Derivat (13) zu erhalten. Diese Substitution kann nach Verfahren, die auf dem Fachgebiet der Chemie bekannt und anerkannt sind, bewirkt werden, wie für Schema A (Schritt d) beschrieben.
Das nachstehende Beispiel zeigt eine typische Synthese, wie sie durch Schema C beschrieben wurde. Dieses Beispiel ist lediglich als veranschaulichend zu verstehend und soll den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung in keiner Weise einschränken.

BEISPIEL 3

2'-DEOXY-2'-ETHENYLIDEN-ADENOSIN

Schritt a: 6-Chlor-9-[(3,5-O-tetraisopropyldisiloxan-1,3-diyl)-β- D-(ribo oder arabino)-pentofuran-2-(ethinyl)osyl]purin

Bei 0ºC sättigt man THF (750 ml) mit Acetylen und gibt tropfenweise 1,95 N Methylmagnesiumbromid (51 ml, 0,1 mol) zu, während weiterhin Acetylen durch die Lösung geblasen wird. Der Acetylenstrom wird 20 min nach Beendigung der Zugabe des Methylmagnesiumbromides abgebrochen und man spült 20 min mit Argon. Dieser Lösung wird 6-Chlor-9-[(3,5-O-tetraisopropyldisiloxan-1,3-diyl)-2-keto-β-D-erythro-pentofuranosyl]purin (2,61 g, 5 mmol) in THF (20 ml) zugesetzt, das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und 16 Stunden gerührt. Man gibt 1600 ml Ethylacetat zu und wäscht das Gemisch mit gesättigter wässriger NH&sub4;Cl-Lösung (200 ml). Die organische Schicht wird mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bis zur Trockenheit eingedampft. Die Rückstand wird auf einer Silikagel-Flaschsäule unter Eluieren mit Ethylacetat/Hexan (1/1, V/V) chromatographiert, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

Schritt b: 6-Chlor-9-[(3,5-O-tetraisopropyldisiloxan-1,3-diyl)-β- D-erythro-pentofuran-2-(ethenyliden)osyl]purin

Zu einer gerührten Lösung von Lithiumaluminiumhydrid (76 mg, 2 mmol) und Aluminiumchlorid (132 mg, 1 mmol) in wasserfreiem Diethylether (4 ml), die auf 0ºC abgekühlt worden war, gibt man tropfenweise eine Lösung von 6-Chlor-9-[(3,5-O-tetraisopropyldisiloxan-1,3-diyl)-β-D-(ribo oder arabino)-pentofuran-2- (ethinyl)osyl]purin (0,52 g, 1 mmol) in wasserfreiem Diethylether (2 ml). Man rührt das Reationsgemisch 1 Stunde lang und schreckt dann die Reaktion durch Zugabe von 10%-iger Kaliumhydrogensulfatlösung (10 ml) ab. Die wässrige Lösung wird mit Ethylacetat gewaschen (3-mal, jeweils 20 ml). Man vereinigt die organischen Schichten, trocknet mit wasserfreiem Magnesiumsulfat und konzentriert die Lösung unter vermindertem Druck. Der Rückstand wird auf einer Silikagel-Flashsäule unter Eluieren mit Ethylacetat/Hexan (1/1, V/V) chromatographiert, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

Schritt c: 6-Chlor-9-[(β-D-erythro-pentofuran-2-(ethenyliden)oxyl]purin

Zu einer Lösung von 1,0 M Tetrabutylammoniumfluorid in THF (2,2 ml, 2,2 mmol) gibt man 6-Chlor-9-[(3,5-O-tetraisopropyldisiloxan-1,3-diyl)-β-D-erythro-pentofuran-2-(ethenyliden)osyl]purin (542 mg, 1 mmol) und rührt das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur. Man neutralisiert das Gemisch mit Essigsäure, gibt Flash-Silikagel zu dem Gemisch und dampft unter vermindertem Druck bis zur Trockenheit ein. Der Rückstand wird auf eine Flash- Silikagelsäule gegeben und mit Chloroform/Ethanol (20/1, V/V) eluiert, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

Schritt d: 2'-Deoxy-2'-ethenyliden-adenosin

Man erhitzt eine Lösung von 6-Chlor-9-[β-D-erythropentofuran-2-(ethenyliden)osyl]purin (882 mg, 3 mmol) in methanolischem Ammoniak (10 ml, gesättigt bei 0ºC) in einem Einschmelzrohr 2 Tage bei 100ºC. Die Lösung wird bis zur Trockenheit eingedampft, wobei die Titelverbindung erhalten wird.
Die nachstehenden Verbindungen können mit Verfahren, die zu den vorstehend in Beispiel 3 beschriebenen analog sind, hergestellt werden:
2'-Deoxy-2'-ethenyliden-N&sup6;-methyladenosin
2'-Deoxy-2'-ethenyliden-aristeromycin
2'-Deoxy-2'-ethenyliden-4'-thioadenosin
2'-Deoxy-2'-ethenyliden-8-aminoadenosin
2'-Deoxy-2'-ethenyliden-8-chloradenosin
2'-Deoxy-2'-ethenyliden-N&sup6;-hydroxyadenosin
2'-Deoxy-2'-ethenyliden-3-deazaadenosin
Ein allgemeines Syntheseverfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (1b) ist in Schema D dargelegt. SCHEMA D Schritt
In Schritt a kann das Keton-Derivat (2), zum Beispiel 6- Chlor-9-[(3,5-O-tetraisopropyldisiloxan-1,3-diyl)-2-keto-β-D- erythro-pentofuranosyl]purin wie in Schema C (Schritt a) beschrieben umgesetzt werden, um den entsprechenden 2-Ethinylalkohol (10) zu erhalten. Wie für Schema C beschrieben, kann der 2-Ethinylalkohol (10) in zwei geometrischen Isomeren vorliegen, d.h. 6-Chlor-9-[(3,5-O-tetraisopropyldisiloxan-1,3-diyl)-β-D- ribo-pentofuran-2-(ethinyl)osyl]purin und 6-Chlor-9-[(3,5-O- tetraisopropyldisiloxan-1,3-diyl)-β-D-arabino-pentofuran-2- (ethinyl)osyl]purin.
In Schritt b wird der 2-Ethinylalkohol (10) reduziert und die Tetraisopropyldisiloxan-Blockierungsgruppe wird entfernt, um das 2-Ethinyl-Derivat (14) zu erhalten. Diese Reduktion kann nach Verfahren, die auf dem Fachgebiet der Chemie bekannt und anerkannt sind, ausgeführt werden, indem der 2-Ethinylalkohol (10) mit einem Reduktionsmittel, etwa Triethylsilan, in Gegenwart einer Säure, etwa Trifluoressigsäure, behandelt wird.
Es ist für den Fachmann selbstverständlich, daß das 2- Ethinyl-Derivat (14) als eines von zwei geometrischen Isomeren existieren kann, d.h., eines, in dem sich die Ethinylgruppe auf der gleichen Seite des Furanosylringes befindet wie die 3- Hydroxygruppe, und eines, in dem sich die Ethinylgruppe auf der gleichen Seite des Furanosylringes befindet wie die Puringruppe. Diese geometrischen Isomere können 6-Chlor-9-[β-D-erythropentofuran-2(R)-(ethinyl)osyl]purin beziehungsweise 6-Chlor-9-[β- D-erythro-pentofuran-2(S)-(ethinyl)osyl]purin genannt werden.
In Schritt c wird die 6-Chlor-Einheit der Purinbase von (14) durch die gewünschte, durch das Kürzel "Q" dargestellte Einheit substituiert, um das erfindungsgemäße 2'-Ethinyladenosin-Derivat (15) zu erhalten. Diese Substitution kann nach Verfahren, die auf dem Fachgebiet der Chemie bekannt und anerkannt sind, bewirkt werden, wie für Schema A (Schritt d) beschrieben. Wiederum ist es für den Fachmann selbstverständlich, daß das 2'-Ethinyl-adenosin-Derivat (14) als eines von zwei geometrischen Isomeren existieren kann, d.h., eines, in dem sich die Ethinylgruppe auf der gleichen Seite des Furanosylringes befindet wie die 3-Hydroxygruppe, und eines, in dem sich die Ethinylgruppe auf der gleichen Seite des Furanosylringes befindet wie die Puringruppe. Diese geometrischen Isomere können 2'-Deoxy- 2'(R)-ethinyl-adenosin (oder 6-Amino-9-[β-D-erythro-pentofuran- 2(R)-(ethinyl)osyl]purin) beziehungsweise 2'-Deoxy-2'(S)-ethinyl adenosin (oder 6-Amino-9-[β-D-erythro-pentofuran-2(S)-(ethinyl)oxyl]purin) genannt werden.
Wie es für den Fachmann leicht ersichtlich ist, können die geometrischen (R)- und (S)-Isomere des 2'-Ethinyl-adenosin- Derivates (15) unter Verwendung herkömmlicher Trennverfahren getrennt werden. Zum Beispiel können die geometrischen Isomere durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Verfahren, die auf dem Fachgebiet bekannt und anerkannt sind, aufgetrennt werden.
Das nachstehende Beispiel zeigt eine typische Synthese, wie sie durch Schema D beschrieben ist. Dieses Beispiel ist lediglich als veranschaulichend zu verstehen und soll den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung in keiner Weise einschränken.

BEISPIEL 4

2'-DEOXY-2'(R oder S)-ETHINYL-ADENOSIN

Man stellt die Titelverbindung wie vorstehend in Beispiel 3 (Schritt a) beschrieben her.

Schritt b: 6-Chlor-9-[β-D-erythro-pentofuran-2(R oder S)- (ethinyl)osyl]purin

Man löst unter einer Stickstoffatmosphäre 6-Chlor-9- [(3,5-O-tetraisopropyldisiloxan-1,3-diyl)-β-D-(ribo oder arabino)-pentofuran-2-(ethinyl)osyl]purin (489 mg, 0,94 mmol) in Dichlormethan (3 ml) auf und kühlt die Lösung in einem Eisbad (0ºC). Man setzt Trifluoressigsäure (0,54 ml, 7,08 mmol) und anschließend Triethylsilan (0,27 ml, 1,71 mmol) zu und rührt die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird mit Ethylacetat (10 ml) verdünnt und mit eiskalter 1N Natriumhydroxidlösung gewaschen (2-mal, jeweils 5 ml). Man trocknet die organische Schicht mit wasserfreiem Magnesiumsulfat und dampft bis zur Trockenheit ein.

Schritt d: 2'-Deoxy-2'-ethinyl-adenosin und 9-(2-Ethinyl-β-D- arabinofuranosyl)adenin

Man erhitzt eine Lösung von 6-Chlor-9-[β-D-erythropentofuran-2(R oder S)-(ethinyl)osyl]purin (880 mg, 3 mmol) in methanolischem Ammoniak (10 ml, gesättigt bei 0ºC) in einer Einschmelzrohr 2 Tage bei 100ºC. Die Lösung wird bis zur Trockenheit eingedampft und die Arabino- und Riboverbindung werden auf einer Dowex 1-X2 Chromatographiesäule (OH&supmin;-Form) getrennt, wobei die Titelverbindung erhalten wird.
Die nachstehenden Verbindungen können mit Prozeduren, die zu den vorstehend in Beispiel 4 beschriebenen analog sind, hergestellt werden:
2'-Deoxy-2'(R oder S)-ethinyl-N&sup6;-methyladenosin
2'-Deoxy-2'(R oder S)-ethinyl-aristeromycin
2'-Deoxy-2'(R oder S)-ethinyl-4'-thioadenosin
2'-Deoxy-2'(R oder S)-ethinyl-8-aminoadenosin
2'-Deoxy-2'(R oder S)-ethinyl-8-chloradenosin
2'-Deoxy-2'(R oder S)-ethinyl-N&sup6;-hydroxyadenosin
2'-Deoxy-2'(R oder S)-ethinyl-3-deazaadenosin
Obwohl in jedem der für die Herstellung der Verbindungen der Formel (1), (1a) und (1b) gezeigten Reaktionsschemata das Ausgangsmaterial als ein 6-Chlor-9-[(3,5-O-tetraisopropyldisiloxan-1,3-diyl)-2-keto-β-D-erythro-pentofuranosyl]purin- Derivat angegeben ist, ist es für den Fachmann leicht ersichtlich, daß die Verbindungen der Formel (1), (1a) und (1b) auch unter Verwendung anderer 9-[(3,5-O-tetraisopropyldisiloxan- 1,3-diyl)-2-keto-β-D-erythro-pentofuranosyl]purin-Derivate als Ausgangsmaterial in Reaktionsschemata, die zu den gezeigten analog sind, hergestellt werden können.
Ausgangsmaterialien zur Verwendung in dem allgemeinen Syntheseverfahren, das in den Schemata A bis D umrissen ist, sind durch den Einsatz von Syntheseverfahren, die auf dem Fachgebiet bekannt und anerkannt sind, leicht erhältlich. Zum Beispiel kann 6-Amino-9-[(3,5-O-tetraisopropyldisiloxan-1,3-diyl)-2-keto-β-D- erythro-pentofuranosyl]purin als Ausgangsmaterial für viele der Verbindungen der Formel (1), (1a) und (1b) verwendet werden und es kann nach dem von Usui und Ueda [Chem. Pharm. Bull. 34 (1986), 15] beschriebenen Verfahren aus Adenosin hergestellt werden. 6- Chlor-9-[(3,5-O-tetraisopropyldisiloxan-1,3-diyl)-2-keto-β-D- erythro-pentofuranosyl]purin kann aus 6-Chlor-9(β-D-ribofuranosyl)purin durch ein Verfahren, das zu dem von Usui und Ueda beschriebenen analog ist, hergestellt werden. Andere 2-keto- Ausgangsmaterialien können unter Verwendung von Verfahren, die zu den von Usui und Ueda beschriebenen analog sind, sowie anderen gebräuchlichen Verfahren, wie sie auf dem Fachgebiet bekannt und anerkannt sind, hergestellt werden.
In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Hemmung von AdoMet-abhängiger Transmethylierungsaktivität bei einem Patienten bereit, welches die Verabreichung einer Verbindung der Formel (1), (1a) oder (1b) in einer therapeutisch wirksamen inhbierenden Menge umfaßt. Der Begriff "therapeutisch wirksame inhibierende Menge" bezieht sich auf eine Menge, die ausreicht, um die AdoMet-abhängige Transmethylierungsaktivität nach der Verabreichung einer Einzel- oder Mehrfachdosis zu hemmen.
Der Begriff "Patient", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf ein warmblütiges Tier, etwa ein Säugetier, das an einem speziellen Krankheitszustand leidet. Es versteht sich von selbst, daß Hunde, Katzen, Ratten, Mäuse, Pferde, Vieh, Schafe und Menschen Beispiele für Tiere im Rahmen der Bedeutung des Begriffes sind.
Es wird angenommen, daß die Verbindungen der Formel (1), (1a) oder (1b) ihre inhibierende Wirkung auf die AdoMet-abhängige Transmethylierung ausüben, indem sie AdoHcy-Hydrolase hemmen und dadurch für eine Zunahme der AdoHcy-Spiegel im Gewebe sorgen, welche wiederum für Feedback-Hemmung von AdoMet-abhängiger Transmethylierung sorgt. Allerdings versteht es sich von selbst, daß die vorliegende Erfindung nicht durch irgendeine besondere Theorie oder einen vorgeschlagenen Mechanismus zur Erklärung ihrer Wirksamkeit in einer Endnutzungsanwendung eingeschränkt ist.
Wie unter Fachleuten bekannt und anerkannt ist, sind verschiedene Krankheitszustände, etwa bestimmte neoplastische Krankheitszustände und virale Infetionen, durch eine übermäßige AdoMet-abhängige Transmethylierungsaktivität gekennzeichnet. Der Begriff "übermäßig", wie er hier verwendet wird, bedeutet ein Maß an Aktivität, das das Fortschreiten des Krankheitszustandes zuläßt.
Spezieller ausgedrückt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung eines Patienten, der an einem neoplastischen Krankheitszustand leidet, welcher durch übermäßige AdoMet-abhängige Transmethylierungsaktivität gekennzeichnet ist, bereit, umfassend die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen anti-neoplastischen Menge einer Verbindung der Formel (1), (1a) oder (1b) an diesen Patienten. Der Begriff "neoplastischer Krankheitszustand", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf einen abnormen Zustand oder eine abnorme Verfassung, die durch rasch wucherndes Zellwachstum oder Neoplasma gekennzeichnet sind. Neoplastische Krankheitszustände, die durch eine übermäßige AdoMet-abhängige Transmethylierungsaktivität gekennzeichnet sind und für die die Behandlung mit einer Verbindung der Formel (1), (1a) oder (1b) besonders nützlich ist, schließen ein: Leukämien, unter anderen etwa akute lymphoblastische, chronische lymphocytische, akute myoblastische und chronische myocytische; Karzinome, unter anderen etwa die der Cervix, des Oesophagus, des Magens, des Dünndarmes, des Dickdarmes und der Lungen; Sarkome, unter anderen etwa Oestome, Osteosarkome, Lipome, Liposarkome, Hämangiome und Hämangiosarkome; Melanome, einschließlich amelanotische und melanotische; und gemischte Typen von Neoplasien, unter anderen etwa Karzinosarkome, lymphoide Gewebetypen, follikulares Retikulumzellsarkom und Hodgkinsche Krankheit.
Eine therapeutisch wirksame anti-neoplastische Menge einer Verbindung der Formel (1), (1a) oder (1b) bezieht sich auf eine Menge, die, bei Verabreichung als Einzel- oder Mehrfachdosis an den Patienten, die Eindämmung des Wachstums des Neoplasmas oder die Verlängerung der Überlebensfähigkeit des Patienten über die bei Fehlen einer solchen Behandlung erwartete hinaus bewirkt. In der vorliegenden Verwendung bedeutet "Eindämmung des Wachstums" des Neoplasmas eine Verlangsamung, Unterbrechung, Stockung oder Beendigung seines Wachstums und desjenigen von Metastasen und bezeichnet nicht notwendigerweise eine völlige Vernichtung des Neoplasmas.
Außerdem stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren bereit für die Behandlung eines Patienten, der an einer viralen Infektion leidet, welche durch übermäßige AdoMet-abhängige Transmethylierungsaktivität gekennzeichnet ist, umfassend die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen anti-viralen Menge einer Verbindung der Formel (1), (1a) oder (1b) an diesen Patienten. Der Begriff "virale Infektion", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf einen abnormen Zustand oder eine abnorme Verfassung, die durch virale Transformation von Zellen, virale Replikation und Proliferation gekennzeichnet sind. Virale Infektionen, die durch eine übermäßige AdoMet-abhängige Transmethylierungsaktivität gekennzeichnet sind und für die die Behandlung mit einer Verbindung der Formel (1), (1a) oder (1b) besonders nützlich ist, schließen ein: Retroviren, unter anderen etwa HTLV- I, HTLV-II, menschliche Immundefekt-Viren, HTLV-III (AIDS-Virus) und dergleichen; RNA-Viren, unter anderen etwa Influenza Typ A, B und C, Mumps, Masern, Rhinovirus, Siebentagefieber, Röteln, Tollwut, Hepatitis-Virus A, Enzephalitis-Virus und dergleichen; DNA-Viren, unter anderen etwa Herpes, Vaccinia, Papilloma-Virus (Warze), Hepatitis-Virus B und dergleichen.
Eine therapeutisch wirksame anti-virale Menge einer Verbindung der Formel (1), (1a) oder (1b) bezieht sich auf eine Menge, die die Kontrolle des Virus bewirkt. Diese virale Kontrolle bedeutet ein Verlangsamen, Unterbrechen, Stocken oder Beenden der viralen Transformation von Zellen oder der Replikation und Proliferation des Virus und bezeichnet nicht notwendigerweise eine völlige Vernichtung des Virus.
Eine therapeutisch wirksame Dosis kann von dem behandelnden Diagnostiker als Fachmann unter Verwendung gebräuchlicher Verfahren und durch Beobachtung von Ergebnissen, die unter anlogen Umständen erhalten wurden, leicht ermittelt werden. Beim Festlegen der therapeutisch wirksamen Dosis werden vom behandelnden Diagnostiker eine Vielzahl von Faktoren berücksichtigt, einschließlich unter anderem: die Art des Säugetieres; seine Größe, sein Alter und seine allgemeine Gesundheit; die spezielle beteiligte Krankheit; der Grad oder die Kompliziertheit oder die Schwere der Krankheit; das Ansprechen des individuellen Patienten; die spezielle verabreichte Verbindung; die Art der Verabreichung; die Charakteristik der Bioverfügbarkeit des verabreichten Präparates; das gewählte Dosisregime; die Verwendung begleitender Medikation; und andere relevante Umstände.
Eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (1), (1a) oder (1b) sollte von etwa 0,1 Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag (mg/kg/Tag) bis etwa 100 mg/kg/Tag variieren. Bevorzugte Mengen sollten von etwa 0,5 bis etwa 10 mg/kg/Tag variieren.
In einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung eines an einem neoplastischen Krankheitszustand oder einer viralen Infektion leidenden Patienten, umfassend die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen anti-neoplastischen oder anti-viralen Menge einer Verbindung der Formel (1), (1a) oder (1b), in der Q eine NH&sub2;-Gruppe ist, an diesen Patienten in konjunktiver Therapie mit einer therapeutisch wirksamen inhibierenden Menge eines Adenosin-Deaminase(ADA)-Inhibitors. Der Begriff "konjunktive Therapie" beinhaltet die gemeinsame Verabreichung von (1), (1a) oder (1b) zusammen mit einem ADA-Inhibitor zur im wesentlichen gleichen Zeit oder die Behandlung des Patienten mit einem ADA- Inhibitor vor oder nach der Behandlung mit einer Verbindung der Formel (1), (1a) oder (1b). Eine therapeutisch wirksame inhibierende Menge eines ADA-Inhbitors ist eine Menge, die in dem Patienten signifikant ADA-hemmend wirkt.
ADA deaminiert Verbindungen der Formel (1), (1a) oder (1b), in denen Q eine NH&sub2;-Gruppe ist und baut dadurch die aktiven Verbindungen zu relativ unwirksamen Metaboliten ab. Wenn eine Verbindung der Formel (1), (1a) oder (1b), in der Q eine NH&sub2;- Gruppe ist, und ein ADA-Inhibitor in konjunktiver Therapie verabreicht werden, ist die Dosis in der Menge oder Häufigkeit der Verabreichung geringer als diejenige, die erforderlich ist, wenn de Verbindung der Formel (1), (1a) oder (1b) allein verabreicht wird.
Verschiedene pharmazeutisch verträgliche nicht-toxische ADA-Inhibitoren können verwendet werden, unter anderen Deoxycoformycin. Eine therapeutisch wirksame inhibierende Menge des ADA-Inhibitors variiert von etwa 0,05 mg/kg/Tag bis etwa 0,5 mg/kg/Tag und liegt vorzugsweise bei etwa 0,1 mg/kg/Tag bis etwa 0,3 mg/kg/Tag. Deoxycoformycin ist der bevorzugte ADA-Inhibitor für die Verwendung in konjunktiver Therapie mit Verbindungen der Formel (1), (1a) oder (1b), in denen Q eine NH&sub2;-Gruppe ist.
Zum Bewirken der Behandlung eines Patienten, der an einem vorstehend beschriebenen Krankheitszustand leidet, kann ein Verbindung der Formel (1), (1a) oder (1b) in irgendeiner Form oder Weise verabreicht werden, die die Verbindung in wirksamen Mengen bioverfügbar macht, einschließlich oraler und parenteraler Wege. Zum Beispiel können Verbindungen der Formel (1), (1a) oder (1b) oral, subkutan, intramuskulär, intravenös, transdermal, intranasal, rektal und dergleichen verabreicht werden. Die orale Verabreichung wird allgemein bevorzugt. Ein Fachmann in der Herstellung von Formulierungen kann leicht die passende Form und Weise der Verabreichung auswählen, abhängig von den besonderen Eigenschaften der gewählten Verbindung, dem zu behandelnden Krankheitszustand, dem Stadium der Krankheit und anderen relevanten Umständen.
Die Verbindungen können allein oder in Form eines Arzneimittels in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Trägern oder Excipienten verabreicht werden, deren Anteil und Natur durch die Löslichkeit und chemischen Eigenschaften der gewählten Verbindung, den gewählten Weg der Verabreichung und geläufige pharmazeutische Praxis bestimmt sind. Außerdem können Verbindungen der Formel (1), (1a) oder (1b), in denen Q eine NH&sub2;-Gruppe ist, wie vorstehend in weiterer Kombination mit einem ADA- Inhibitor verabreicht werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen, obgleich selbst wirksam, können zum Zweck der Stabilität, des Vorteils bei der Kristallisation, der gesteigerten Löslichkeit und dergleichen in Form ihrer pharmazeutisch verträglichen Säureadditionsalze formuliert und verabreicht werden.
In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung Arzneimittel bereit, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (1), (1a) oder (1b) im Gemisch oder anderenfalls in Verbindung mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern oder Excipienten. Zusätzlich stellt die vorliegende Erfindung ein Arzneimittel bereit, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (1), (1a) oder (1b), in der Q eine NH&sub2;-Gruppe ist, und eine therapeutisch wirksame ADA-hemmende Menge eines ADA- Inhibitors im Gemisch oder anderenfalls in Verbindung mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern oder Excipienten. Der Begriff "therapeutisch wirksame Mengen", wie er auf Verbindungen der Formel (1), (1a) oder (1b) angewandt wird, bezieht sich entsprechend auf wirksame inhibierende, antineoplastische oder anti-virale Mengen.
Die Arzneimittel werden in einer auf dem pharmezeutischen Fachgebiet gut bekannten Weise hergestellt. Der Träger oder Excipient kann ein festes, halb-festes oder flüssiges Material sein, das als Vehikulum oder Medium für den Wirkstoff dienen kann. Geeignete Träger oder Excipienten sind auf dem Fachgebiet gut bekannt. Das Arzneimittel kann für die orale oder parenterale Verwendung angepaßt werden und kann dem Patienten in Form von Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Suspensionen oder dergleichen verabreicht werden.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können oral zum Beispiel mit einem inerten Verdünnungsmittel oder mit einem eßbaren Träger verabreicht werden. Sie können in Gelatinekapseln eingeschlossen oder zu Tabletten gepreßt werden. Zum Zweck der oralen therapeutischen Verabreichung können die Verbindungen mit Excipienten eingeschlossen sein und in Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirups, Oblaten, Kaugummis und dergleichen verwendet werden. Diese Präparate sollten mindestens 4% der erfindungsgemäßen Verbindung, dem Wirkstoff, enthalten, können aber abhängig von der speziellen Form variiert werden und liegen vorteilhafterweise zwischen 4% und etwa 70% des Einheitsgewichtes. Die in Mitteln anwesende Menge der Verbindung ist so, daß eine geeignete Dosierung erreicht wird. Bevorzugte Mittel und Präparate gemäß der vorliegenden Erfindung werden so hergestellt, daß eine orale Einheitsdosierungsform zwischen 5,0 und 300 Milligramm einer erfindungsgemäßen Verbindung enthält.
Die Tabletten, Pillen, Kapseln, Pastillen und dergleichen können auch eines oder mehrere der nachstehenden Adjuvanzien enthalten: Bindemittel, etwa mikrokristalline Cellulose, Tragantgummi oder Gelatine; Excipienten, etwa Stärke oder Lactose, Zerfallshilfsmittel, etwa Alginsäure, Primogel, Maisstärke und dergleichen; Schmiermittel, etwa Magnesiumstearat oder Sterotex; Gleitmittel, etwa kolloides Siliziumdioxid; und Süßstoffe, etwa Sucrose oder Saccharin, können zugesetzt werden oder ein Aromastoff, etwa Pfefferminz, Methylsalicylat oder Orangenaroma. Wenn die Einheitsdosierungsform eine Kapsel ist, kann sie, zusätzlich zu den Materialien der vorstehenden Art, einen flüssigen Träger, etwa Polyethylenglykol oder ein Fettöl enthalten. Andere Einheitsdosierungsformen können verschiedene andere Materialien enthälten, die die physikalische Form der Einheitsdosierung modifizieren, zum Beispiel als Überzüge. Somit können Tabletten oder Pillen mit Zucker, Schellack oder anderen enterischen Beschichtungsmitteln überzogen werden. Ein Sirup kann, zusätzlich zu den vorliegenden Verbindungen, Sucrose als Süßstoff und bestimmte Konservierungsmittel, Farbstoffe und färbende Substanzen und Aromastoffe enthalten. Materialien, die bei der Herstellung dieser verschiedenen Mittel verwendet werden, sollten pharmazeutisch rein und in den verwendeten Mengen nichttoxisch sein.
Zum Zweck der parenteralen therapeutischen Verabreichung können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in eine Lösung oder Suspension integriert werden. Diese Präparate sollten mindestens 0,1% einer erfindungsgemäßen Verbindung enthalten, können aber variiert werden, sodaß sie zwischen 0,1 und etwa 50% des Gewichtes desselben liegen. Die in solchen Mitteln vorliegende Menge der erfindungsgemäßen Verbindung ist so, daß eine geeignete Dosierung erreicht wird. Bevorzugte erfindungsgemäße Mittel und Präparate werden so hergestellt, daß eine parenterale Einheitsdosierung zwischen 5,0 und 100 Milligramm der erfindungsgemäßen Verbindung enthält.
Die Lösungen oder Suspensionen können auch eines oder mehrere der nachstehenden Adjuvanzien enthalten: sterile Verdünnungsmittel, etwa Wasser zur Injektion, Kochsalzlösung, fixierte Öle, Polyethylenglykole, Glycerin, Propylenglykol oder andere synthetische Lösungsmittel; antibakterielle Mittel, etwa Benzylalkohol oder Methylparaben; Antioxidanzien, etwa Ascorbinsäure oder Natriumbisulfit; Chelatbildner, etwa Ethylendiamintetraessigsäure; Puffer, etwa Acetate, Citrate oder Phosphate und Mittel zum Einstellen der Tonizität, etwa Natriumchlorid oder Dextrose. Das parenterale Präparat kann in Ampullen, Einwegspritzen oder Fläschchen aus Glas oder Plastik für Mehrfachdosen eingeschlossen werden.
Jedes der vorstehend beschriebenen Arzneimittel, das Verbindungen der Formel (1), (1a) oder (1b) enthält, in denen Q eine NH&sub2;-Gruppe ist, kann auch eine therapeutisch wirksame inhibierende Menge eines ADA-Inhibitors im Gemisch oder anderenfalls in Verbindung mit den vorstehend beschriebenen Bestandteilen enthalten.
Wie bei jeder Gruppe strukturell verwandter Verbindungen, die einen speziellen generischen Nutzen hat, werden bei Verbindungen der Formel (1), (1a) oder (1b) bestimmte Gruppen und Konfigurationen in ihrer Endnutzungsanwendung bevorzugt.
Hinsichtlich der Substituenten X&sub1; und X&sub2; werden Verbindungen der Formel (1), in denen X&sub1; ein Fluoratom und X&sub2; ein Wasserstoffatom ist,und jene, in denen X&sub1; ein Wasserstoffatom und X&sub2; ein Fluoratom ist allgemein bevorzugt.
Hinsichtlich des Substituenten R werden Verbindungen der Formeln (1a) und (1b), in denen R ein Wasserstoffatom ist, allgemein bevorzugt.
Die nachstehenden sind zusätzliche bevorzugte Ausführungsformen für Verbindungen der Formel (1), (1a) oder (1b): Verbindungen, in denen V eine Oxy-Gruppe ist, Verbindungen, in denen, Y&sub1; eine CH-Gruppe ist, Verbindungen, in denen Y&sub2; ein Stickstoffatom ist, Verbindungen, in denen Y&sub3; ein Stickstoffatom ist und Verbindungen, in denen Z ein Wasserstoffatom ist, werden allgemein bevorzugt. Was schließlich Q betrifft, werden jene Verbindungen der Formel (1), (1a) oder (1b), in denen Q eine NH&sub2;- oder NHCH&sub3;-Gruppe ist, allgemein bevorzugt, wobei jene, in denen Q eine NH&sub2;-Gruppe ist, besonders bevorzugt sind.
Die nachstehende Liste weist Verbindungen der Formel (1), (1a) und (1b) aus, die besonders bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung sind:
2'-Deoxy-2'-difluormethyliden-adenosin
2'-Deoxy-2'-difluormethyliden-aristeromycin
2'-Deoxy-2'-difluormethyliden-3-deazaadenosin
(Z)- und (E) 2'-Deoxy-2'-fluormethyliden-adenosin
(Z)- und (E) 2'-Deoxy-2'-fluormethyliden-aristeromycin
(Z)- und (E) 2'-Deoxy-2'-fluormethyliden-3-deazaadenosin
2'-Deoxy-2'-ethenyliden-adenosin
2'-Deoxy-2'-ethenyliden-3-deazaadenosin
2'-Deoxy-2'-ethenyliden-aristeromycin
2'-Deoxy-2'(R) und (S)-ethinyl-adenosin
2'-Deoxy-2'(R) und (S)-ethinyl-3-deazaadenosin
2'-Deoxy-2'(R) und (S)-ethinyl-aristeromycin
Die vorstehende Liste soll lediglich veranschaulichend für besonders bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung sein und es versteht sich von selbst, daß die Liste den Schutzbereich der Erfindung in keiner Weise einschränkt.

Claims

1. Verbindung der allgemeinen Formel

in der

E für

(X&sub1; und X&sub2; sind jeweils Halogenatome oder eines ist ein Wasserstoff- und das andere ein Halogenatom)

(R ist ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;-C&sub4;- Alkylrest) oder

(eines von A&sub1; und A&sub2; ist ein Wasserstoffatom, das andere -C C-R, wobei R die vorstehend angegebene Bedeutung hat), steht,

V für eine Oxy-, Methylen- oder Thiogruppe steht,

Y&sub1; ein Stickstoffatom, eine CH-Gruppe, eine CCl-Gruppe, eine CBr-Gruppe oder eine CNH&sub2;-Gruppe ist,

Y&sub2; und Y&sub3; jeweils unabhängig voneinander für ein Stickstoffatom oder eine CH-Gruppe stehen,

Q eine NH&sub2;-, NHOH-, NHCH&sub3;-Gruppe oder ein Wasserstoffatom bedeutet, und

Z für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine NH&sub2;-Gruppe steht;

oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

2. Verbindung nach Anspruch 1, in der E für

steht und X&sub1; ein Fluoratom ist und X&sub2; ein Wasserstoffatom ist.

3. Verbindung nach Anspruch 1, in der E für

steht und X&sub1; ein Wasserstoffatom ist und X&sub2; ein Fluoratom ist.

4. Verbindung nach Anspruch 1, in der E für

steht und R ein Wasserstoffatom ist.

5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, in der V für eine Oxy-Gruppe steht.

6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, in der Q für eine NH&sub2;-Gruppe steht.

7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, in der Z ein Wasserstoffatom ist.

8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, in der Y&sub1; für eine CH-Gruppe steht.

9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, in der Y&sub2; ein Stickstoffatom ist.

10. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, in der Y&sub2; eine CH-Gruppe ist.

11. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, in der Y&sub3; ein Stickstoffatom ist.

12. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung 2'-Desoxy- 2'-difluormethyliden-adenosin ist.

13. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung (Z)-2'- Desoxy-2'-fluormethyliden-adenosin ist.

14. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung (E)-2'- Desoxy-2'-fluormethyliden-adenosin ist.

15. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung 2'-Desoxy- 2'-ethenyliden-adenosin ist.

16. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung 2'-Desoxy- 2'(R)-ethinyl-adenosin ist.

17. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung 2'-Desoxy- 2'(S)-ethinyl-adenosin ist.

18. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung 2'-Desoxy- 2'-difluormethyliden-aristeromycin ist.

19. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung 2'-Desoxy- 2'-difluormethyliden-3-deazaadenosin ist.

20. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung (E)- oder (Z)-2'-Desoxy-2'-fluormethyliden-aristeromycin ist.

21. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung (E)- oder (Z)-2'-Desoxy-2'-fluormethyliden-3-deazaadenosin ist.

22. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung 2'-Desoxy- 2'-ethenyliden-aristeromycin ist.

23. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung 2'-Desoxy- 2'-ethenyliden-3-deazaadenosin ist.

24. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung 2'-Desoxy- 2'(R oder S)-ethinyl-aristeromycin ist.

25. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung 2'-Desoxy- 2'(R oder S)-ethinyl-3-deazaadenosin ist.

26. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 5 bis 12, 18 und 19, wobei E für

steht und X&sub1; und X&sub2; jeweils Halogenatome sind,

umfassend die Schritte

(a) Umsetzen eines 6-Chlor-2'-keto-adenosin-Derivates, das geeignete Blockierungsgruppen trägt, mit einem Dihalogenmethyliden-phosphorylid, wobei ein 6-Chlor-2'-dihalogenmethyliden-adenosin-Derivat, das geeignete Blockierungsgruppen trägt, erhalten wird,

(b) Entblockieren des 6-Chlor-2'-dihalogenmethyliden-adenosin- Derivates durch Umsetzen mit Säure,

(c) Substituieren der 6-Chlor-Einheit des entblockierten 6-Chlor- 2'-dihalogenmethyliden-adenosin-Derivates mit einer gewünschten Einheit, wie sie durch das Kürzel "Q" repräsentiert wird, und gegebenenfalls

(d) Umwandeln der erhaltenen Verbindung in ihr pharmazeutisch verträgliches Salz.

27. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, 5 bis 11, 13, 14, 20 und 21, wobei E für

steht und eines von X&sub1; und X&sub2; ein Wasserstoffatom und das andere ein Halogenatom ist,

umfassend die Schritte

(a) Umsetzen eines 2'-Phenylsulfonyl-halogenmethyliden-adenosin- Derivates, das geeignete Blockierungsgruppen trägt, mit Tributylzinnhydrid in Gegenwart von 2,2'-Azobis-isobutylnitril, um das entsprechende 2'-Tributylzinn-halogenmethyliden-Derivat zu erzeugen,

(b) Umsetzen des so erzeugten 2'-Tributylzinn-halogenmethyliden- Derivates mit Hexamethyldisilazan in Gegenwart einer katalytischen Menge von Ammoniak in Formamid,

(c) Entfernen der Blockierungsgruppe, und gegebenenfalls

28. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 2, 6 bis 13, 17, 24 und 25, wobei E für

C = C = CHR

steht, umfassend die Schritte

(a) Reduzieren eines 6-Chlor-2'-ethinyl-2'-hydroxy-adenosin-Derivates, das geeignete Blockierungsgruppen trägt, wobei das 6- Chlor-2'-ethenyliden-adenosin-Derivat, das geeignete Blockierungsgruppen trägt, erhalten wird,

(b) Entblockieren des 6-Chlor-2'-ethenyliden-adenosin-Derivates durch Umsetzen mit Säure,

(c) Substituieren der 6-Chlor-Einheit des entblockierten 6-Chlor- 2'-ethenyliden-adenosin-Derivates mit der gewünschten Einheit, wie sie durch das Kürzel "Q" repräsentiert wird, und gegebenenfalls

29. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 3, 6 bis 13, 18, 19, 26 und 27, wobei E für

steht, umfassend die Schritte

(a) Reduzieren eines 6-Chlor-2'-ethinyl-2'-hydroxy-adenosin- Derivates, das geeignete Blockierungsgruppen trägt, wobei das 6- Chlor-2'-ethinyl-adenosin-Derivat erhalten wird,

(b) Substituieren der 6-Chlor-Einheit des entblockierten 6-Chlor- 2'-ethenyliden-adenosin-Derivates mit der gewünschten Einheit, wie sie durch das Kürzel "Q" repräsentiert wird, und gegebenenfalls

(c) Umwandeln der erhaltenen Verbindung in ihr pharmazeutisch verträgliches Salz.

30. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 25 oder ein Gemisch davon zur Verwendung als pharmazeutischen Wirkstoff.

31. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 25 oder ein Gemisch davon zur Verwendung as Inhibitor der AdoMet-abhängigen Transmethylierungsaktivität.

32. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 25 oder ein Gemisch davon zur Verwendung als anti-neoplastisches Mittel.

33. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 25 oder ein Gemisch davon zur Verwendung als anti-virales Mittel.

34. Ein Arzneimittel, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 25 im Gemisch oder anderenfalls in Verbindung mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern oder Excipienten.

35. Ein Arzneimittel, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 25, in der Q eine NH&sub2;-Gruppe ist, und eine therapeutisch wirksame ADA- inhibierende Menge eines ADA-Inhibitors im Gemisch oder anderenfalls in Verbindung mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern oder Excipienten.