KR910008800B1

KR910008800B1 - 2'-알킬리덴 피리미딘 누클레오시드 유도체, 그 제조법, 및 그 용도

Info

Publication number: KR910008800B1
Application number: KR1019880701498A
Authority: KR
Inventors: 아끼라 마쓰다; 도루 우에다; 겐지 다께누끼; 하루히꼬 마찌다
Original assignee: 야마사 쇼오유 가부시끼가이샤; 하마구찌 미찌오
Priority date: 1987-03-19
Filing date: 1988-03-17
Publication date: 1991-10-21
Also published as: US5430139A; WO1988007049A1; EP0310673B1; ATE124702T1; EP0310673A4; US5047520A; US5300636A; DE3854110D1; EP0310673A1; KR890700598A; DE3854110T2

Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]

2'-알킬리덴 피리미딘 누클레오시드 유도체, 그 제조법, 및 그 용도

[발명의 상세한 설명]

[기술분야]

본 발명은, 신규화합물, 2′-알킬리덴 피리미딘 누클레오시드 유도체, 그 제조법 및 그것을 유효성분으로서 함유하여 이루어지는 항비루스제에 관한 것이다.

[배경기술]

근년, 여러 가지의 비루스감염중의 병원 비루스에 관한 연구가 진행됨에 따라, 그 예방약이나 치료약의 개발이 주목을 집중하고 있다.

종래, 화학요법에 의한 항비루스제로서 이도크스 우리딘, 시타라빈, 비다라빈, 아시크로비르 등의 임상에 제공되고 있다(예컨대 미즈시마유다까, 미야모도 데루마사 공저, 1986년판 금일의 치료약 해설과 편란, 제47~50페이지, 1986년 3월 10일 발행, 난꼬오도오 참조). 그러나 상기 약제는 항비루스 활성 스펙트럼, 저흡수성, 난용해성, 이분해성, 약제내성 비루스주의 출현등 여러 가지의 부작용등에 의해 임상면에서의 이용이 제한되는 등의 문제도 있는 것이 많다. 이 때문에, 신규인 항 비루스제의 개발이 강하게 요망되고 있다.

본 발명은 뛰어난 항비루스 작용을 가지는 신규인 화합물을 제공하는 것을 주된 목적으로 하는 것이다.

[발명의 개시]

본 발명자등은, 항비루스제로서 유용한 신규화합물을 개발하려고 연구를 거듭한 결과, 하기식(I)으로 표시되는 2′-알킬리덴 피리미딘 누클레오시드 유도체가 뛰어난 항비루스활성을 가지고 있는 것을 발견하였다. 본 발명은 이 식견에 의거하여 완성된 것이다.

즉, 본 발명은, 식 [I]

(식중, R¹은 아미노기 또는 수산기, R²는 수소원자, 할로겐원자 또는 저급알킬기, R³은 수소원자 또는 저급알킬기, R⁴는 수소원자 또는 인산잔기를 표시한다)로 표시되는 2′-알킬리덴 피리미딘 누클레오시드 유도체 또는 그 염에 관한 것이다.

또, 본발명은, 하기의 제1~3공정으로 이루어지는 상기식 [I]로 표시되는 2′-알킬리덴 피리미딘 누클레오시드 유도체의 제조법(이하, 제1제법이라 칭한다)에 관한 것이다.

또, 이 제1제법은, 이하 개시되는 제2~제4법을 포괄적으로 설명하는 것이다.

(식중 R¹,R²,R³및 R⁴는 상기와 동의의이고, R⁵는 알콕시기, 수산기, 아미노기, 또는 아실아미노기(-NHR⁶: R⁶은 아실기를 표시함), Z는 당부수산기의 보호기를 표시함.)

상기 방법에 있어서, 제1공정은, 식 [II]으로 표시되는 화합물의 당부 2′위를 비티히(Wittig)시약을 사용하여 알킬리덴화하는 공정이고, 제2공정은 이와 같이하여 얻은 식 [III]의 화합물의 당부수산기의 보호기를 제거하는 공정이고, 제3공정은, 그 결과 얻어진 식 [IV]의 화합물을, R⁵가 알콕시기의 경우는 염기부 4위를 가수분해 또는 아미노화하고, 또 R⁵가 아실아미노기의 경우는 이 아실보호기를 제거하고, 또한 R⁵가 알콕시기, 수산기, 아미노기 및 아실 아미노기의 어느 경우에 있어서도 이어서 소망에 의해 다시 당부 5′위를 인산화하여 식 [I]기 화합물을 얻는 공정이다.

본 발명은, 하기의 제1~3공정으로 이루어지는 상기식 [I]으로 표시되는 2′-알킬리덴 피리미딘 누클레오시드 유도체의 제조법(이하, 제2제법이라 칭한다)에 관한 것이다.

(식중 R¹,R²,R³,R⁴및 Z는 상기와 동의의이고, R^5′는 알콕실기를 표시한다)

상기 방법에 있어서의 제1 및 제2공정은, 상기 제1제법에 있어서의 제1 및 제2공정과 같은 반응공정이고, 제3공정은, 염기부 4위를 가수분해 또는 아미노화하고, 이어서 소망에 의해 다시 당부 5′위를 인산화하여 식 [I]의 화합물을 얻는 공정이다.

또, 본 발명은, 하기의 제1 및 제2공정으로 이루는 상기식[I]로 표시되는 2′-알킬리덴 피리미딘 누클레오시드 유도체의 제조법(이하, 제3제법이라 칭한다)에 관한 것이다.

(식중 R¹,R²,R³,R⁴및 Z는 상기와 동의의이다.)

상기 방법에 있어서의 제1공정은, 상기 제1제법에 있어서의 제1공정과 같은 반응공정이고, 제2공정은, 당부 수산기의 보호기를 제거하고, 이어서 소망에 의해 또한 당부 5′위를 인산화하여 식[I]의 화합물을 얻는 공정이다.

또, 본 발명은 또한, 하기의 제1~3공정으로 이루어지는 하기식[I′′′]으로 표시되는 2′-알킬리덴 피리미딘 누클레오시드 유도체의 제조법(이하, 제4제법이라 칭한다)에 관한 것이다.

(식중 R²,R³,R⁴및 Z는 상기와 동의의이고, R⁶는 아실기를 표시한다)

상기 방법에 있어서의 제1 및 제2공정은, 상기 제1제법에 있어서의 제1 및 제2공정과 같은 반응 공정이고, 제3공정은, R⁶의 아실기를 제거하고, 이어서 소망에 의해 또한 당부 5′위를 인산화하여 식 [I′′′]의 화합물을 얻는 공정이다.

또한, 본발명은, 유효량의 상기식 [I]으로 표시되는 2′-알킬리덴 피리미딘 누클레오시드 유도체 또는 그 염 및 제약상 허용될 수 있는 담체 또는 보조제를 함유하여 이루어지는 항 비루스제에 관한 것이다.

본 발명은, 또한 비루스 감염증의 피검자에 유효량의 상기 비루스제를 투여하고, 이 피검자의 비루스감염증을 치료하는 방법에도 관한 것이다.

[발명을 해결하기 위한 최량의 형태]

이하 본 발명에 대하여 상술한다.

[본발명의 화합물]

본발명 화합물인 2′-알킬리덴 피리미딘 누클레오시드 유도체는, 상기실[I]으로 표시되는 것이다.

이 식에 있어서의 R¹,R²,R³및 R⁴는 상기 정의대로이지만, R²및 R³의 저급알킬기의 구체예로서는, 탄소수 1~3의 저급알킬기, 또한 구체적으로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 등을 들 수가 있다. 또 R²의 할로겐원자의 구체예로서는 염소, 플루오린, 브롬, 요오드 등을 들 수가 있다.

이와 같은 본발명 화합물의 대표예로서는, 예컨대 2′-메틸리덴-2′-데옥시우리딘, 2′-메틸리덴티미딘, 2′-에틸리덴티미딘, 2′-메틸리덴-2′-데옥시시티딘, 2′-메틸리덴-2′-데옥시-5-플루오로우리딘, 2′-메틸리덴-2′-데옥시-5-클로로우리딘, 2′-메틸리덴-2′-데옥시-5-브로모우리딘, 2′-메틸리덴-2′-데옥시-5-요오도우리딘 등의 누클레오시드 및 이들의 5′-인산에스테르체를 들 수 있다.

이들의 본발명 누클레오시드 중에서도, 식 [I]중의 R²가 수소원자, 할로겐원자 또는 메틸기, R³이 수소 원자인 화합물군이 단순 헤루페스비루스(HSV)에 대하여 강력한 항비루스활성을 가지고 있다.

본발명 화합물은 염의 형태도 포함하는 것이고, 이러한 염으로서는, 예컨대 상기식[I]의 R⁴가 수소원자인 것에 경우에는 염산염 또는 황산염등의 산부가염, R⁴가 인산잔기인 경우에는 나트륨염, 칼륨염 또는 리튬염등의 알칼리금속염, 칼슘염등의 알칼리토류금속염 또는 암모늄염 등의 약학적으로 허용되는 임의의 염이 예시된다.

[본발명 화합물의 제조]

본발명 화합물은, 신규화합물이고, 상기식 [I] 중의 R¹이 아미노기인 것의 경우에는 상술한 제2~제4제법, R¹이 수산기인 것의 경우에는 제2 및 제3제법에 의해 제조할 수가 있다. 이들 각 제법에 있어서의 각 반응공정에 대하여는 이하에 상세하게 설명한다.

원료화합물의 조제 : 본발명 방법에 있어서의 원료화합물인 피리미딘 누클레오시드 유도체는 상기식 [II′], [II′′] 또는 [II′′′]으로 표시되는 것이다.

이 식중의 R¹, R², R⁵, R⁶및 Z는 상기 정의대로이고, R^5′의 알콕시기의 구체예로서는 탄소수 1~3의 저급 알콕시기, 또한 구체적으로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시등을 들 수가 있다.

R⁶는 아실기로서는, 아세틸, 클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 트리플루오르 아세틸, 메톡시아세틸, 프로피오닐, n-부티릴, 이소부티릴, (E)-2-메틸-2-부텐오일, 펜탄오일, 피발로일 등의 지방족 아실기, 벤조일, 0-(디브로모메틸) 벤조일, p-페닐벤조일, 2,4,6-트리메틸 벤조일, p-톨루오일, p-아니소일, p-할로벤조일, p-니트로벤조일, p-메톡시벤조일 등의 방향족 아실기를 예시할 수가 있다.

또 Z의 보호법으로서는 수산기의 보호기로서 상용되는 것이면 좋고, 예컨대, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 벤조일, 나프토일 등의 아실기, 에틸리덴, 프로필리덴, 이소프로필리덴, 벤질리덴, 시클로 헥실리덴, 시클로 펜틸리덴, 메톡시 메틸리덴, 에톡시메틸리덴, 디메톡시 메틸리덴 등의 아세탈 또는 케탈형보호기, 벤질, p-메톡시벤질, 3,4,-디메톡시벤질, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, α 또는 β-나프틸 메틸, α-나프틸디페닐 메틸 등의 아르알킬기, 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴, 메틸디이소프로필실릴, 트리이소프로필실릴, 테트라이소프로필디실록실(TIPDS)등의 실릴기를 예시할 수가 있다.

1. 원료화합물[II′]의 조제

본 원료화합물은 공지의 방법을 응용하여 합성할 수가 있다. 식 [II′]화합물은 예컨대 다음과 같은 반응경로에 의해 조제하는 것이 가능하다.

(식중, R², R⁵및 Z는 상기와 동의의)

즉, 식(A)으로 표시되는 우리딘유도체의 당부수산기를 보호한 후, 염기부 4위를 할로겐화제에 의해 할로겐화하고, 이어서 여기에 알콕시드를 반응시켜서 알콕시기를 도입하고, 식 (B) 화합물을 얻는다. 식(B)으로 표시되는 4-알콕시체의 당부 3′ 및 5′위를 보호한 후, 당부 2′위 수산기를 산화함으로써 식[II′]화합물을 얻을 수가 있다.

할로겐화 반응에 있어서의 수산기의 보호기로서는, 할로겐화 반응의 장해로 되지 않는 것이라면 특히 한정되지 않고, 아실기, 아세탈 또는 케탈형보호기, 아르알킬기, 실릴기 등 통상의 수산기의 보호기가 적용되지만, 특히 산의 존재에 의해 이탈하지 않는 보호기, 예컨대 아실기가 바람직하다.

예컨대 아실보호반응은 상법에 의하여 행하면 좋고, 식(A) 화합물에 반응용매(예컨대, 피리딘, 피콜린, 디에틸아닐린, 트리부틸아민, 트리에틸아민 등의 염기성용매 또는 이 염기성용매와 아세토니트릴, 디메틸포름 아미드, 디메틸아세트아미드, 포름아미드, 클로로포름, 2염화메탄, 디옥산, 테트라히드로푸란, 디메틸아미노피리딘 등의 혼합용매) 중에서 아실화제(예컨대, 아세트산, 프로피온산, 낙산, 안식향산, 치환안식향산등의 산무수물 또는 그들의 산염화물등)를 3~10배몰, 반응온도 0~50℃로 반응시킴으로써 실시할 수가 있다.

할로겐화 반응은 비활성용매(예컨대, 클로로포름, 염화메틸렌 등) 중, 할로겐화제를 작용시키는 방법에 의해 행할 수가 있다. 할로겐화제로서는 염화티오닐, 브롬화티오닐, 옥시염화인 등을 적용할 수가 있고, 필요에 따라서 디메틸술폭시드 등의 유기용매 용액으로서 사용하여도 좋다. 사용량은 식(A) 화합물 1몰에 대하여 1~5배몰 정도이다. 반응은, 가열환류하에서 행하면 좋다.

알콕시기의 도입반응은, 보호기를 가지는 식(A)의 4-할로겐체에 반응용매(예컨대, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등) 중에서 알콕시드(예컨대, 나트륨메톡시드, 칼륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨에톡시드, 나트륨 프로폭시드 등)을 1~5배몰 정도 가열반응시킴으로써 실시할 수가 있다.

3′위 및 5′위의 보호기로서는, 상기 할로겐화 반응으로 사용되는 것과 동일한 것으로 좋고, 바람직하기는 실릴 보호기이고, 특히 TIPDS기가 가장 적합하다.

실릴화보호를 예로서 설명하면, 실릴화제의 사용량은 식(B) 화합물 1몰에 대하여 1~3배몰의 범위에서 적당히 선정되고, 반응조건은 상술의 아실화 반응과 같은 조건을 채용할 수 있다.

2′위 수산기의 산화방법으로서는, 크롬산-피리딘-무수아세트산의 복합체등을 사용하는 크롬산산화(A법) 또는, 염화옥살릴-디메틸술폭시드 등에 의해 생기는 활성화 디메틸술폭시드를 사용하는 활성화 디메틸술폭시드산화(B법)등을 채용할 수가 있다.

산화반응은, 화합물 1몰에 대하여 1~10배몰의 산화제의 존재하, A법의 경우에는 -10℃~실온, B법의 경우에는 -10~-80℃로 1~10시간 반응시킴으로써 실시할 수가 있다.

2. 원료화합물[II′′]의 조제

또, 식[II′′]화합물도 예컨대 다음과 같은 반응경로에 의해 조제하는 것이 가능하다.

(식중 R¹, R²및 Z는 상기와 동의의)

즉 식(C)으로 표시되는 누클레오시드류의 당부 3′ 및 5′위 수산기를 보호한 후, 당부 2′의 수산기를 산화함으로써 식 [II′′]화합물을 얻을 수가 있다.

3′ 및 5′위 수산기의 보호화 반응 및 2′위 수산기의 산화반응은 상기의 식 [II′] 화합물 제조때의 3′ 및 5′ 2′위 수산기의 보호화 반응 및 2′위 수산기의 산화반응에 따라서 실시할 수가 있다.

3. 원료화합물[II′′′]의 조제

또한, 본 원료화합물[II′′′]은, 예컨대, 시티딘 유도체의 염기부 4위의 아미노기 및 당부의 3′ 위 및 5′위의 수산기에 보호기를 도입하고, 계속해서 당부 2′위 수산기를 산화반응에 붙임으로써 조제할 수가 있다. 이 반응공정을 반응식으로 표시하면 하기와 같다.

(식중 R², R⁶, Z는 상기와 동의의)

시티딘 유도체로의 R⁶및 Z로 표시되는 보호기의 도입은, 사용한 보호기로 통상 사용되는 방법에 따라서 행하면 좋다.

예컨대, R⁶으로 표시되는 아실기의 도입은, 시티딘 유도체 1몰에 대하여 1~5배몰의 아실화제(R⁶에 대응하는 산의 산무수물 또는 산염화물)를 사용하여 반응용매(예컨대, 피리딘, 피콜린, 디메틸 아닐린, 트리부틸아민, 트리에틸아민 등의 염기성 용매 또는 이 염기성 용매와 아세토 니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 포름아미드, 클로로포름, 2염화메탄, 디옥산, 테트라히드로푸란, 디메틸아미노피리딘 등의 혼합용매) 중에서 반응온도 0~50℃로 1~30시간 반응시킴으로써 실시할 수가 있다.

또, Z로 표시되는 수산기의 보호기의 도입도 실릴보호기를 예로 들어 설명하면, 시티딘 유도체 1몰에 대하여 1~3배몰의 실릴화제를 사용하여 아실화와 같은 반응조건으로써 실시할 수가 있다.

다음에, 이와 같이하여 조제한 보호기를 가지는 화합물(D)을 산화반응에 대하여 본원료 화합물을 얻는다.

화합물(D)의 2′위 수산기의 산화방법으로서는, 상술한 크롬산피리딘-무수아세트산의 복합체등을 사용하는 크롬산산화(A법), 또는 염화옥살릴-디메틸술폭시드등에 의해 생기는 활성화 디메틸술폭시드를 사용하는 활성화 디메틸술폭시드산화(B법)를 사용하고, 상술한 조건하에서 산화반응을 실시할 수가 있다.

이와같이 하여 조제한 본원료화합물[II′], [II′′] 및 [II′′′]는, 누클레오시드의 통상의 단리정제법(예컨대, 이온교환, 흡착등의 각종 크로마토그래피법, 재결정법 등)을 적당히 조합하여 단리 정제할 수가 있다.

구체적으로는, 예컨대 용매를 유거후, 컬럼 크로마토그래피에 붙여서, n-헥산등의 적당한 유기용매로서 결정화한다.

제2제법 : 제2제법의 제1공정은 식[II′]화합물의 당부 2′위를 비티히 시약에 의해 알킬리덴화하는 반응공정이다.

알킬리덴화 반응에 사용되는 비티히시약은, 식(C₆H₅)₃P=CH-R³(식중, R³은 상기와 동의의)로 표시되는 알킬리덴 포스포란이고, 구체적으로 트리페닐포스핀메틸렌, 트리페닐포스핀에틸렌, 트리페닐포스핀 프로필렌등이 사용된다.

반응에 사용되는 비티히시약은, 사용직전에 식 [(C₆H₅)₃P⁺-CH₂-R³)X^-(식중, R³는 상기와 동의의, X^-는 Br^-, I^-등의 할로겐이온을 표시한다)으로 표시되는 트리페닐포스포늄 화합물(예컨대 브롬화 메틸트리 페닐포스페닐포스포늄, 요오드화 메틸트릴페닐포스포늄, 므롬화 에틸트리페닐포스포늄 등)과 강알칼리(예컨대, 수소화 칼륨, 수소화 나트륨, n-부틸리튬, 나트륨메톡시드, 칼륨-t-부톡시드, 나트륨 아미드 등)에서 상법에 따라서 조제한 것을 사용하는 것이 바람직하다.

비티히시약의 사용량은 식 [II′]화합물 1몰에 대하여 1~3배몰에서 적당히 선택할 수 있다.

이와 같은 비티히시약을 사용하는 알킬리덴화 반응은, 용매(예컨대 테트라히드로푸란, 디옥산, 에테르, 벤젠, 디메틸술폭시드등의 단독 또는 혼합용매)중, 식[II′]화합물과 비티히시약을 반응온도 -30-~30℃로 0.5~20시간 반응시킴으로써 실시할 수가 있다.

상술한 바와 같이 하여 제조한 식[III′]화합물은 통상의 실리카겔 컬럼크로마토그래피에 의해 단리 정제할 수가 있다.

제2제법의 제2공정은 식 [III′]화합물의 당부수산기의 보호기를 제거하는 반응공정이다.

탈보호반응은, 사용한 보호기에 따른 산성가수분해, 알칼리성 가수분해, 플루오르화 암모늄처리, 접촉환원 등의 통상의 처리를 적당히 선택하여 행하면 좋다.

예컨대, 수산기의 보호기로서 실릴기를 사용했을 경우에는, 플루오르화 암모늄처리, 산성 또는 알칼리성 가수분해에 의한 실릴기를 제거할 수가 있다.

이와같이 하여 합성되는 식[IV′]화합물은, 통상의 실리카켈 컬럼크로마토그래피 등으로 단리할 수가 있다.

제2제법의 제3공정에서는, 목적물로서 식[I]화합물의 R¹이 아미노기의 것을 얻는 경우에는, 식 [IV′]화합물을 아미노화 반응에 붙이고, R¹이 수산기인 것을 얻는 경우에는 가수분해반응에 붙인다.

아미노화반응은 상법에 따라서 행하면 좋고, 예컨대 밀봉관내에서 메탄올성 암마니아를 식[IV′]화합물에 반응시킴으로써 행할 수가 있다. 반응온도는 50~150℃이다.

가수분해 반응도, 상법에 따라서 행하면 좋고, 특히 산성 가수분해가 바람직하다.

또, 식[I]중 R⁴가 인산잔기인 화합물의 제조를 목적으로 하는 경우에는, 상술의 아미노화반응 또는, 가수분해반응 종료 후, 옥시염화인, 테트라클로로피로인산 등의 통상의 누클레오시드의 5′위의 선택적 인산화에 사용하는 인산화제와 반응시켜서 상법에 의해 유리산형 또는 염형의 목적 화합물을 얻을 수가 있다.

제3제법 : 제3제법의 제1공정은 식 [II′]화합물당부 2′위를 비티히시약에 의해 알킬리덴화하는 반응공정이다.

알킬리덴화 반응 및 식[III′]화합물의 단리정제는, 제2제법의 제1공정에 준하여 실시할 수가 있다.

제3제법의 제2공정은, 식[III′]화합물의 당부수산기의 보호기를 제거하고, 소망에 의해 당부 5′위를 인산화하는 반응공정이다.

탈보호 및 인산화반응은 제2제법의 제2공정 및 제2공정에 준하여 실시할 수가 있다.

제4제법 : 제4제법의 제1공정은 식[II′′′]화합물의 당부 2′위를 비티히시약에 의해 알킬리덴화하는 반응공정이다.

알칼리덴화 반응 및 식[III′]화합물의 단리정제는, 제2제법의 제1공정에 준하여 실시할 수가 있다.

제4제법의 제2공정은, 식[II′]화합물의 당부수산기의 보호기를 제거하는 반응공정이다. 이 탈보호반응 및 식[IV′′′]화합물의 단리정제는, 제2제법의 제2공정에 준하여 실시할 수가 있다.

제4제법의 제3공정은, R⁶의 아실기를 제거하고, 이어서 소망에 의해 또한 당부 R′위를 인산화하는 반응공정이다.

아실기의 제거는, 사용한 아실기에 있어서 통상 사용되고 있는 제거법을 적당히 선택하여 실시할 수가 있다.

예컨대, 메탄올-암모니아(1:1), 진한 암모니아등을 사용하는 알칼리성 가수분해에 의해 제거할 수가 있다. 또, 인산화 반응은 제2제법의 제3공정에 있어서의 인산화법에 준하여 실시할 수가 있다.

이와 같이 하여 합성되는 식[I] 또는 [I′′′]화합물은, 일반의 누클레오시드, 누클레오티드의 단리정제에 사용되고 있는 방법을 적당히 조합하여 분리 정제할 수가 있다. 예컨대, 누클레오시드체(R⁴가 수소원자)의 경우에는 용매 유거후, 에탄올등의 적당한 용매에서 결정하면 좋고, 필요에 따라 염형으로 하여 얻을 수도 있다.

누클레오티드체(R⁴가 인산잔기)의 경우에는 이온교환수지 등의 이온교환 컬럼크로마토그래피, 활성탄등의 흡착 컬럼크로마토그래피 등에 의해 정제하고, 동결건조 또는 결정화에 의해 유리산형을 얻을 수가 있고, 필요에 따라서 염형으로서 얻을 수도 있다.

또, 본발명화합물의 제조법, 즉 제1~제4제법의 알킬리덴화 반응에 있어서, 반응액중에 반응중간체인 비티히 중간체의 포스포늄염[이 중간체의 구조는 명확하지는 않으나, 그 반응양식에서 제1제법의 경우에는 하기에 표시한 구조를 가지고 있다고 생각되어 진다.

(식중 R², R³, R⁵, Z 및 X^-는 상기와 동의의)가 잔존하는 경우에는, 필요에 의해 상기 중간체를 반응용매(예컨대, 테트라히드로푸란, 디옥산, 에틸에테르, 벤젠, 디메틸 술폭시드 등의 단독 또는 혼합용매)중, 강알칼리(예컨대, 수소화칼륨, 수소화나트륨, n-부틸리튬, 나트륨에톡시드, 칼륨-t-부톡시드, 나트륨아미드 등)와 반응시켜서 상기 식 [III], [III′], [III′′], [III′′′]의 화합물로 할 수가 있다.

따라서, 이 강알칼리처리를 각 제법의 제1공정의 뒤에 행함으로써 보다 최종제품의 활성수율을 높이는 것이 가능하게 된다.

본발명 화합물 2′-알킬리덴 피리미딘 누클레오시드 유도체는, 제1제법, 구체적으로는 제2~제4제법에 의해 합성할 수 있는 것은 상기에 있어서 상술한 바와 같다. 따라서, 소망하는 목적화합물과 사용하는 원료화합물을 고려하여, 이들의 제법 중에서 가장 적합한 방법을 적당히 선택하여 사용하면 좋다.

예컨대, 소망하는 목적화합물의 R¹이 아미노기인 경우에는 제2~제4제법을 사용할 수 있으나, 원료화합물로서 특정의 시티딘 유도체를 사용하는 제4제법이면, 우리딘 유도체를 원료화합물로 하는 제2제법에 비하여 이하에 표시한 바와 같은 이점을 가진다고 할 수 있다.

① 제4제법의 알킬리덴화 반응에 제공하는 원료화합물이 제2제법과 비교하여 짧은 반응공정으로 조제하는 것이 가능하다.

② 제4제법은, 실질상 알킬리덴화반응 및 보호기의 제거반응의 2개의 공정으로 이루어지고, 제2제법으로 채용되어있는 아미노화 반응을 생략할 수가 있다.

③ ① 및 ②에서 기술한 바와 같이 반응공정의 생략에 의해 최종제품의 합성수율을 향상시킬 수가 있다. 구체적으로는, 원료 화합물인 2′-케토누클레오시드에서 2′-알킬리덴 시티딘 유도체의 전체의 합성수율은, 제4제법에서는 53%인데 대하여 제2제법에서는 25%이고, 합성수율을 2배 이상으로 향상시키는 것이 가능하다.

[본발명 화합물의 용도]

본발명 화합물 또는 그 염은, DNA 비루스, 예컨대 헤르페스비루스과에 속하는 단순 헤르페스비루스(HSV) 및 사이토메갈로비루스(CMV)에 대하여 항비루스작용을 표시하고, 이들을 유효성분으로 하는 본발명약제는 비루스 감염증의 치료의 장에서 사용된다.

본발명 약제의 유효성분인 본발명 화합물의 투여량은 환자의 중독도, 약물에 대한 인용성등에 의해 다르고, 최종적으로는 의사의 판단에 의해 결정되어야 할 것이지만, 통상 성인 1일당 0.1~10g, 바람직하기로는 0.2~5g이고, 이것을 1회 또는 분할하여 투여한다. 투여방법은 투여루트에 적합한 임의의 형태를 취할 수가 있다.

본발명 약제는 임의관용의 제제방법에 의해 투여용으로 조제할 수가 있다. 따라서, 본발명 약제는 인체의 약으로서는 가장 적합한 식[I]로 표시되는 2′-알킬리덴 피리미딘 누클레오시드 유도체를 함유하는 제제조성물을 함유하는 것이다.

이와 같은 조성물은 임의 소요의 제약용담체 또는 보조제에 의해 관용의 방법으로 투여에 제공된다.

예컨대 경구투여용의 조성물 제제인 경우에는, 소화관에서의 흡수의 가장 적합한 형태로 제공되고, 정제, 캡슐제, 산제, 당의정, 과립제등의 고형제, 시럽제, 현탁제, 엑릭시르등의 액제로서 조제하면 좋다.

고형제의 경우, 시럽, 아라비아고무, 젤라틴, 소르비톨, 트라가칸트, 폴리비닐피롤리돈등의 결합제, 유당, 설탕, 콘스타치, 인산칼슘, 소르비톨, 글라신등의 부형제, 스테아르산 마그네슘, 활석, 폴리에틸렌글리콜, 실리카 등의 윤홀제, 감자전분등의 붕괴제, 습윤제, 안정화제, 교미제등의 보조제를 제제학적 배려에 의해 선택사용하여 제제화할 수가 있다.

액제의 경우는, 보조제로서, 필요에 따라 소르비톨시럽, 에틸 셀룰로스, 글루코오스/당시럽, 젤라딘, 히드록시에틸 셀룰로스, 카로복시메틸셀룰로스, 스테아르산 알루미늄겔, 수소화식용지등의 현탁화제, 유화제, p-히드록시 안식향산메틸, p-히드록시 안식향산 프로필, 소르브산 등의 방부제를 사용할 수가 있다.

또, 주사투여용의 조성물제제를 조제하는 경우는, 본발명의 유효성분인 본발명화합물에 필요에 의해 pH 조정제, 완충제, 안정화제, 보존제, 가용성화제 등을 첨가하고, 상법에 의해, 피하, 근육내, 정맥내주사제로 한다.

이하에, 본발명약제의 유효성분인 식 [I]화합물의 항 HSV작용 및 항CMV작용에 대해서의 시험방법 및 결과를 기술한다.

시험방법(HSV) :

A. 사람태아폐유래세포를 이글 MEM배지(10% 준태아 혈청첨가)로 계대 배양한다.

B. 상기 계대배양한 것을 친배양액으로 하고, 이것을 2배로 희석한 세포현탁액을 150㎕/웰의 비율로 96구멍 미크로웰로 뿌리고, 탄산가스 포육기내에서 37℃, 4~5일간 배양한다.

C. 배양액을 버리고, 50% 조직배양 감염량의 100~320배(100~320TCID₅₀)의 HSV타이프 1(HSV-1)VR-3주 또는 HSV타이프 2(HSV-2)MS주를 접종한다. 37℃, 1시간 포육기간 후, 비루스액을 버리고, 적당농도의 피험화물을 함유하는 이글 MEM배지(2.5%준태아혈청 첨가)150㎕을 가하여 37℃로 배양한다. 피험화합물은 통상 100~1㎍/㎖의 범위로 0.5log 10배 단계 희석하여 시험에 제공한다.

D. 2~3일간 배양후, 피험화합물을 포함하지 않은 대조가 비루스감염에 의해 완전히 세포가 변성한 시점에서 현비경하 각 웰의 세포변성효과(CPE)의 정도로 관찰하고, 스코어-0~4를 붙인다.

E. CPE를 50%이상 저지(CPE스코어 2이하)하는 최소농도를 피험화합물의 최소유효농도(MIC)로 한다.

시헙방법(CMV) :

A. 사람태아폐유래 세포를 이글 MEM배지(10% 준태아 혈청첨가)로 계대 배양한다.

B. 상기 계대배양한 것을 친배양액으로 하고, 이것을 2배로 희석한 세포현탁액을 150㎕/웰의 비율로 24구멍 세미미크로웰로 뿌리고, 탄산가스 포육기내에서 37℃, 4~5일간 배양한다.

C. 배양액을 버리고, 약 50프랑크 포우밍 유니트(plaque formig unit)CMV의 AD 169주를 접종한다. 37℃, 1시간 포육기한 후, 적당농도의 피험화합물을 함유하는 이글 MEM배지 (2.5%준태아혈청 첨가) 400㎕을 가하여 37℃로 배양한다.

피험화합물은 통상 100~1㎍/㎖의 범위로 0.5log 10배 단계에서 희석하여 시험에 제공한다.

D. 4~6일간 배양후, 감염세포를 0.5% 크리스탈 바이오렛 염색액으로 염색하고, 형성된 프라크수를 현미경하에서 계산한다.

E. 피험화합물 무첨가의 대조군에 있어서의 프라크수에 대하여, 프라크형성수를 50%이상 저지하는 최소농도를 피험화합물의 최소유효 농도(MIC)로 한다.

시험결과 :

[실시예]

이하에 본발명의 실시예를 들어서 본발명에 대하여 구체적으로 설명하지만, 본발명은 하등 이것들에 의해 한정되는 것은 아니다.

[실시예 1]

2′-메틸리딘-2′-데옥시시티딘[식[I], R¹=NH₂, R²=H, R³=H, R⁴=H]의 염산염의 제조

1) 4-0-에틸우리딘[식(B), R²=H, R^5′=OC₂H₂]의 합성2′,3′,5′-트리-0-아세틸우리딘 3.35g을 클로로포름 50㎖에 용해시켜, 염화티오닐 8.1㎖ 및 디메틸포름아미드 0.5㎖을 가하고, 6시간 30분 환류한후, 감압하 건고시켰다.

잔사를 에탄올 20㎖에 용해시켜, 1규정의 나트륨 에톡시드 30㎖가하고, 2시간 환류한 후, 1규정의 염산으로 중화하고, 석출된 염을 여별하여 용액을 농축 건고하였다.

이것을 실리카겔 컬럼(4×31cm)에 흡착시켜, 목적화합물 유획분을 16% 에탄올-클로로포름으로 용출하고, 용매를 유거하여 목적물의 조결정을 얻었다. 이것을 에탄올에서 개결정하여 목적물 2.08g(수율 84.2%)을 얻었다.

융점 : 136∼137.5℃

원소분석 : C₁₁H₁₆N₂O₆·1/3H₂0

계산치 : C; 46.97, H ; 6.09, N ; 9.96, 0 ; 36.98(%)

실측치 : C; 46.91, H ; 6.02, N ; 9.98, 0 ; 37.09(%)

2) 1-(3,5-0-TIPDS-β-D-에리트로펜토푸란-2-우로실)-4-에톡시-2-피리미디논[식[II], R²=H, R⁵=OC₂H₅, Z(3′)-Z(5′)=TIPDS]의 합성 4-0-에틸우리딘 7.04g을 피리딘 80㎖로 용해시켜, 빙냉하고 나서 1,1,3,3-디클로로테트라이소프로필디실록산 9.57g을 가하고, 실온으로 4시간 30분 교반 반응시켰다.

빙수를 가하고, 용매를 유거하고, 잔사를 클로로포름-물로 분배하고, 클로로포름층을 건조 후, 용매를 유거하여, 잔사를 실리카겔컬럼(10×130cm)으로 흡착시켜 40%아세트산 에틸-헥산으로 용출된 부분을 모아서 농축하고, 3′-5′T-IPDS체 12.3g을 얻었다.

다음에 염화옥살릴 2.7㎖을 염화메틸렌 40㎖에 용해시켜, -70℃로 냉각하였다. 여기에 아르곤 기류하, 염화에틸렌 20㎖에 용해시킨 디메틸 술폭시드 4.8㎖을 20분간 걸려서 적하하고, 그 후 30분간 교반하였다.

여기에 염화에틸렌 50㎖에 용해시킨 상기 3′-5′-TIPDS체(12.3g)을 적하하고, -70℃로 2시간 교반한 후, 트리에틸아민 20㎖을 가하여 또한 1시간 교반하였다.

이 반응액을 실온으로 되돌리고, 물을 가하여 분배하고, 염화메틸렌층을 분산하여 용매를 유거하고. 잔사를 아세트산 에틸에 용해시켜, 물과 분배하였다.

아세트산 에틸층을 농축건고하고, 실리카겔 컬럼(5×28cm)에 흡착시켜, 20% 아세트산에틸 -n-헥산으로 용출되는 목적물질을 포함한 획분을 몰아서, 용매유지후 n-헥산으로부터 결정화하여 목적물질 10.2g(수율 72.1%)을 얻었다.

융점 : 157.5∼159℃

원소분석 : C₂₀H₄₀N₂0₇·Si₂

계산치 : C ; 53.87, H : 7.86, N ; 5.46(%)

실측치 : C ; 53.73, H ; 7.87, N ; 5.57(%)

3) 2′-메틸리덴-4-0-에틸-2′-데옥시 우리딘[식(IV], R²=H, R³=H, R⁵=OC₂H₅]의 합성

수소화칼륨 232mg를 아르곤 기류하 디메틸술폭시드 2.4㎖에 가하여, 실온에서 40분간 교반하였다.

브롬화메틸 트리페닐포스포늄 2.2g을 디메틸 술폭시드 8㎖에 용해시켜서, 이것에 빙냉하 아르곤 기류 중상기의 수소화칼륨-디메틸술폭시드 혼합물을 적하하여, 10분간 교반하였다.

이것에 상기한 1-(3,5-TIPDS-β-D-에리트로 펜토푸란-2우로실)-4-에톡시-2-피리미디논의 결정 1.02g을 디메틸술폭시드 10㎖에 용해시킨 것을 아르곤 기류하에서 적하하여, 빙냉하 2시간 교반하였다.

이것에 1규정의 염화암모늄수용액 10㎖를 가하여, 더우기 아세트산에틸 50㎖, 물 40㎖을 가하여 분배하였다.

유기층을 감압하 농축하여 실리카겔 컬럼(2.4×30cm)에 흡착시켜, n-헥산-아세트산에틸 혼합용매로 용출하여, 2′-메틸리덴화된 화합물을 얻었다.

상기에서 얻어진 화합물 320mg을 테트라히드로푸란 10㎖에 용해시켜서 플루오르화 트리 n-부틸암모늄 1㎖을 가하여, 실온 10분간 교반하였다.

아세트산으로 중화 후 실리카겔 컬럼(2.4×12cm)에 흡착시켜, 클로로포름-에탄올로 용출하여 목적물을 포함한 용출 회분을 모아서 탈보호된 2′-메틸리덴-4-0-에틸체 155mg(수율 30%)을 얻었다.

융점 : 157.5∼159℃

원소분석 : C₁₂H₁₆N₂0₅

계산치 : C ; 53.72, H : 6.01, N ; 10.44(%)

실측치 : C ; 53.80, H ; 5.99, N ; 10.37(%)

4) 2′-메틸리덴-2′-데옥시시티린[식[I], R¹=NH₂, R²=H, R³=H, R⁴=H]염산염의 합성

2′-메틸리덴-4-0-에틸체 150mg를 빙냉하 암모니아 포화 메탄올용액 10㎖에 용해시켜, 밀봉관에 넣어 100℃, 2일간 가열하였다.

방냉후 2규정의 염산 2㎖를 가하여 농축하여, 에탄올-물에서 결정화하여 표기의 화합물 125mg(수율 81.7%)를 얻었다.

융점 : 〉300℃(148-155℃에서 탄화)

원소분석 : C₁₀H₁₃N₃0₄·HCl

계산치 : C ; 43.57, H ; 5.19, N ; 15.24(%)

실측치 : C ; 43.47, H ; 5.23, N ; 15.22(%)

[실시예 2]

2′-메틸리덴티미딘 [식[I], R¹=OH, R²=CH₃, R³=H, R⁴=H]의 제조

1) 3′, 5′-0-TIPDS-2′-케토티미딘[식[II], R²=CH₃, Z(3′)-Z(5′)=TIPDS]의 합성

5-메틸우리딘 4.13g을 피리딘 50㎖에 용해시켜 빙냉하, 1,1,3,3-디클로로 테트라 이소프로필디실록산 5.57g을 가하여, 실온에서 6시간 교반하였다. 여기에 소량의 물을 가하여, 30분간 교반 후, 감압하 농축건고하였다. 잔사를 클로로포름-물로 분해하여 유기층을 농축한 후 실리카겔 컬럼(5×21cm)에 흡착시켜 2% 에탄올-클로로포름의 용출 획분으로부터 3′,5′-보호체를 얻었다. 한편 염화 옥살릴 1.7㎖를 염화메틸렌 40㎖에 용해시켜서, -70℃에 냉각하여 아르곤 기류하 디메틸 술폭시드 3㎖와 염화에틸렌 20㎖ 혼합액을 적하하여 다시 30분간 교반하였다. 이 용액에 상기의 3′,5′-보호체 8.04g를 염화 메틸렌 50㎖에 용해시킨 것을 적하하여, 또한 -70℃에서 2시간 교반하였다. 여기에 트리에틸아민 6.6㎖를 적하하여 1시간 교반후 실온에 되돌려서 클로로포름과 물을 가하여 분배하여 유기층을 감압하 농축 건고하여 실리카겔 컬럼(4×28cm)에 전개하여, 40% 아세트산 에틸-n-헥산으로 용출시키는 획분을 농측하여, n-헥산으로 부터 결정화하여 2′-케토체 6.68g(수율 83.2%)를 얻었다.

융점 : 168-170℃

원소분석 : C₂₂H₃₈N₂0₇Si₂

계산치 : C ; 52.98, H ; 7.68, N ; 5.62(%)

실측치 : C ; 52.92, H ; 7.71, N ; 5.61(%)

2) 2′-메틸리덴티미딘 [식[I], R¹=OH, R²=CH₃, R³=H, R⁴=H]의 합성

수소화 칼륨 455mg을 아르곤 기류하 디메틸 술폭시드 5㎖에 가하여 실온에서 50분간 교반하였다. 한편 브롬화 메틸 트리 페닐 포스포늄 4.28g을 디메틸 술폭시드 10mg에 용해시켜서, 이 용액에 상기한 수소화 칼륨 포함 용액을 빙냉하 적하하여, 다시 20분간 교반하였다. 이 용액에 상기한 3′,5′-0-TIPDS-2′-케토 티미딘 1.5g을 테트라히드로푸란 5㎖와 디메틸술폭시드 5㎖의 혼합용액에 용해시킨 것을 적하하여 실온에서 10시간 교반하였다. 다음에 반응액을 1규정의 염화암모늄으로 중화 후, 이것에 아세트산 에틸 120㎖, 물 120㎖를 가하여 분배하여 유기층을 농축 건고하여 잔사를 실리카겔 컬럼(2.4×24cm)으로 전개하여 20% 아세트산에틸-n-헥산으로 용출되는 적분을 모아서 2′-메틴리덴체를 얻었다. 이것을 테트라히드로푸란 l0㎖에 용해시켜, 플루오르화 테트라 n-부틸암모늄/테트라히드로푸란 1몰 용액 1㎖를 가하여 실온에서 10시간 교반하여 탈보호하였다. 다음에 아세트산으로 중화 후, 감압하 농축 건고하여 실리카겔 컬럼(2.4×14cm)에 전개하여, 7%에탄올-클로로포름 용액에서 용출되는 획분을 모아 농축으로서 2′-메틸리덴 티미딘의 결정성 분말257mg(수율 85%)를 얻었다.

융점 : 161-162℃

원소분석 : C₁₁H₁₄N₂O₅으로서

계산치 : C ; 49.58, H ; 5.83, N ; 11.57(%)

실측치 : C ; 49.46, H ; 5.91, N ; 11.48(%)

[실시예 3]

2′-에틸리덴 티미딘 [식[I],R¹=OH, R²=CH₃, R³=CH₃, R⁴=H]의 제조

수소화 칼륨 455mg을 아르곤 기류하 디메틸술폭시드 5㎖에 가하여, 실온에선 50분간 교반하였다. 한편 브롬화 에틸트리페닐포스포늄 4.44g를 디메틸술폭시드 10㎖에 용해시켜, 이 용액에 상기한 수소화칼륨을 포함한 용액을 빙냉하 적하하여 또한 20분간 교반하였다. 이 용액에 실시예 2에서 얻어진 3′,5′-0-TIPDS-2′-케토티미딘 1.5g을 테트라히드로푸란 5㎖와 디메틸술폭시드 5㎖의 혼합용매에 용해시킨 것을 적하하여, 실온에서 12시간 교반하였다. 다음에 반응액을 1규정의 염화암모늄에서 중화 후, 이것에 아세트산에틸 140㎖, 물 140㎖를 가하여 분배하여, 유기층을 농축 건고하여 잔사를 실리카겔 컬럼(2×18cm)에 전개하여 10% 아세트산 에틸-n-헥산으로 용출되는 획분을 모아, 2′-에틸리덴체를 얻었다. 이것을 테트라히드로푸란 10㎖에 용해시켜, 플루오르화 테트라 n-부틸 암모늄/테트라히드로푸란 1몰 용액 1㎖를 가하여 실온에서 30분간 교반하여 탈보호하였다. 다음에 아세트산으로 중화 후, 감압하 농축 건고하여 실리카겔 컬럼(2×10cm)에 전개하여, 7% 에탄올-클로로포름 용액으로 용출되는 회분을 모아 농축하여 2′-에틸리덴티미딘의 비결정성 분말 190mg를 얻었다.

원소분석 : C₁₂H₁₆N₂0₅

계산치 : C ; 53.72, H ; 6.01, N ; 10.44(%)

실측치 : C ; 53.68, H ; 6.15, N ; 10.39(%)

[실시예 4]

2′-메틸리덴-2′-데옥시-5-플루오로 우리딘[식[1], R¹=OH, R²=F, R³=H, R⁴=H]의 제조

1) 1(3,5-0-TIPDS-β-D-에리트로 펜토푸란-2-우로실)-5-플루오르우라실[식[II], R²=F, Z(3′ ) -Z(5′)=TIPDS]의 합성

5-플루오르우리딘 22.42g를 피리딘 30㎖에 용해시켜, 빙냉하 1,1,3,3,-디클로로 테트라이소프로필 디실록산 3.3g를 가하여, 2시간 교반하여, 실온에 되돌려서 1시간 30분 교반하였다. 이것에 소량의 물을 가하여, 교반 후 감압하 농축건조 고정하여, 실리카겔 컬럼(2.4×23cm)에 전개하여, 25% 아세트산에틸-n-헥산으로 용출되는 획분을 모아 3′,5′-0-TIPDS체를 얻었다.

3′,5′-0-TIPDS체 3.91%을 염화메틸렌 10㎖에 용해시켜, 4당량의 크롬산 콤프렉스(3 산화크롬 CrOv)3g, 5㎖, 무수 아세트산 3㎖를 염화메틸렌 80㎖에 가하여 혼합한 것)을 가하여 실온에서 1시간, -4℃에서 14시간 교반후, 또한 4당량의 크롬산 콤프렉스를 가하여 실온에서 1시간 교반하였다.

반응액을 아세트산에틸 600㎖에 적하하여 실리카겔(6×15cm)을 사용하여 여과하여, 여액을 감압하에 농축건고하여, 잔사를 실리카겔 컬럼(2.4×21cm)에 전개하여, 20% 아세트산에틸-n-헥산으로 용출된 획분을 모아서 2′-케토체 2.8g(수율 71.6%)를 얻었다.

융점 : 183∼186℃

원소분석 : C₂₁H₃₄N₂0₇FSi₂

계산치 : C ; 50.15, H ; 7.01, N ; 5.57(%)

실측치 : C ; 50.01, H ; 7.22, N ; 5.49(%)

2) 2′-메틸리덴-2′-데옥시-5-플루오로우리딘[식[I], R¹=OH, R²=F, R³=H, R⁴=H]의 합성

수소화칼륨 1.1g을 아르곤 기류하에 메틸술폭시드 12㎖에 가하여 1시간 교반하였다. 한편 브롬화메틸 트리페닐포스포늄 11g을 디메틸술폭시드 25㎖에 용해시켜 이 용액에 상기의 수소화칼륨을 포함한 용액을 빙냉하 적하하여 또한 10분간 교반하였다. 이 용액에 상기 2′-케토체 1.4g를 디메틸술폭시드 25㎖에 용해시킨 것을 저하하여, 실온에서 10시간 교반하였다. 다음에 반응액을 1규정의 염화암모늄으로 중화 후, 아세트산 에틸 200㎖, 물 200㎖를 가하여 분배하고, 유기층을 농축건고하여, 잔사를 실리카겔 컬럼(2.4×22cm)에 전개하여, 20% 아세트산에틸-n-헥산으로 용출되는 획분을 모아서 2′-메틸리덴체를 얻었다. 이것을 테트라히드로푸란 5㎖에 용해시켜, 플루오르화 테트라 n-부틸암모늠/테트라히드로푸란 1몰 용액 4㎖를 가하여, 실온에서 30분간 교반하여 탈보호하였다. 다음에 아세트산으로 중화 후, 감압하 농축 건고하여 실리카겔 컬럼(2.4×17cm)에 전개하여 7% 에탄올-클로로포름 용액에서 용출되는 회분을 모아 농축하여, 2′-메틸리덴-2′-데옥시-5-플루오로 우리딘 0.37g(수율 54%)을 얻었다.

융점 : 154∼156℃

원소분석 : C₁₀H₁₁N₂0₅

계산치 : C ; 46.55, H ; 4.30, N ; 10.86(%)

실측치 : C ; 46.49, H ; 4.41, N ; 10.78(%)

[실시예 5]

2′-메틸리덴-2′-데옥시-5-요오도 우리딘[식[1], R¹=OH, R²=I, R³=H, R⁴=H]의 제조

1) 1-(3,5-0TIPDS-β-D-에리트로 펜토푸란-2-우로실)-5요오도 우라실[식[II], R²=I, Z(3′)- Z(5′)=TIPDS]의 합성

5-요오도 우리딘 10.0g를 피리딘 100㎖에 용해시켜, 빙냉하 1,1,3,3-디클로로테트라 이소프로필 디실록산 8.94g를 가하여, 1시간 30분 교반하여, 실온에 되돌려 다시 3시간 교반하였다. 이것에 소량의 물을 가하여, 교반 후, 감압하 농축 건고하여 실리카겔 컬럼(3×30cm)에 전개하여, 25% 아세트산에틸-n-헥산으로 용출되는 획분을 모아 3′, 5′-0-TIPDS체를 얻었다.

3′, 5′-0-TIPDS체 13.65g을 염화 메틸렌 30㎖에 용해시켜, 4당량의 크롬산콤프렉스(3산화크롬(CrO₃)9g, 피리딘 15㎖, 무수아세트산 9㎖를 염화메틸렌 230㎖에 가하여 혼합한 것)을 가하여, 실온에서 2시간 교반한 후, 다시 2당량의 크롬산 콤프렉스를 가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 교반후, 반응액을 아세트산 에틸 1.5l에 적하하여, 실리카 겔(10×20cm)을 사용하여 여과하여, 여액을 감압하 농축 건고하여, 잔사를 실리카겔 컬럼(3.0×32cm)에 전개하여, 20% 아세트산 에틸-n-헥산으로 용출되는 직분을 모아서 2′-케토체 4.4g을 얻었다.

2) 2′-메틸리덴 2′-데옥시-5-요오도 우리딘 [식[I], R¹=OH, R²=I, R³=H, R⁴=H]의 합성

브롬화 메틸트리페닐포스포늄 22.Og를 테트라히드로푸란 100㎖에 용해시켜, 아르곤 기류하, n-부틸리튬 37.5㎖를 적하하여 1시간 교반하였다. 이 용액에 상기 2′-케토체 4.0g를 테트라히드로푸란 20㎖에 용해시킨 것을 -10℃에서 적하 후, 30분간 교반하여 다시 실온에서 1시간 30분간 교반하였다. 다음에 반응액을 1규정의 염화 암모늄으로 중화 후, 아세트산에틸 200㎖, 물 200㎖를 가하여 분배하고 유기층을 농축 건고하여 잔사를 실리카겔 컬럼(3×23cm)에 전개하여 20% 아세트산에틸-n-헥산으로 용출되는 획분을 모아서, 2′-메틸리덴체를 얻었다. 이 2′-메틸리덴체 300mg를 테트라히드로푸란 5㎖에 용해시켜서 플루오르화 테트라 n-부틸암모늄/테트라히드로푸란 1몰 용액 1.1㎖를 가하여, 실온에서 30분간 교반하여 탈보호하였다.

다음에 아세트산으로 중화 후, 감압하 농축건고하여 실리카겔 컬럼(2.4×17cm)에 전개하여, 7% 에탄올-클로로포름 용액에서 용출되는 획분을 모아서 농축하여 2′-메틸리덴-2′-데옥시-5-요오드 우리딘 118mg을 얻었다.

융점 : 169-l72℃

원소분석 : C₁₀N₁₁N₂0₅I

계산치 : C ; 32.82, H ; 3.03, N ; 7.65(%)

실측치 : C ; 32.76, H ; 3.15, N ; 7.60(%)

[실시예 6]

2′-메틴리덴-2′-데옥시-5-브로모 우리딘 [식[I], R¹=OH, R²=Br, R³=H, R⁴=H]의 제조

5-브로모 우리딘 3.32g을 피리딘 30㎖에 용해시켜, 빙냉하 1,1,3,3-디클로로 테트라 이소프로필디실록산 3.3g을 가하여 2시간 교반하여, 실온에 되돌려 다시 1시간 40분 교반하였다. 이것에 소량의 물을 가하여, 교반후, 감압하 농축 건고하여, 실리카겔 컬럼(2.4×25cm)에 전개하여, 25% 아세트산 에틸-n-핵산으로 용출되는 획분을 모아서 3′,5′-0-TIPDS체를 얻었다.

3′,5′-0-TIPDS체 4.30g을 염화에틸렌 10㎖에 용해시켜, 4당량의 크롬산 콤프렉스(3 산화크롬(CrO₃) 3g, 피리딘 5㎖, 무수아세트산 3㎖를 염화에틸렌 80㎖에 가하여 혼합한 것)을 가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 교반후 반응액을 아세트산에틸 300㎖에 적하하여, 실리카겔(6×10cm)을 사용하여 여과하고, 여액을 감압하 농축 건고하여, 잔사를 실리카겔 컬럼(2.4×32cm)에 전개하여 20% 아세트산에틸-n-헥산으로 용출되는 획분을 모아서 2′-케토체 2.4g을 얻었다. 브롬화 메틸트리페닐포스포늄 -3.3g를 테트라히드로푸란 20㎖에 용해시켜서 아르곤 기류하, x-부틸리튬 6.6㎖를 빙냉하에 적하하여, 다시 50분간 교반하였다. 이 용액에 상기 2′-케토체 650mg를 테트라히드로푸란 10㎖에 용해시킨 것을-10℃에서 적하후, 1시간 교반하여 다시 실온에서 4시간 교반하였다. 다음에 반응액을 1규정의 염화암모늄으로 중화후, 아세트산 에틸 100㎖, 물 100㎖를 가하여 분배하여, 유기충을 농축 건고하여, 잔사를 실리카겔 컬럼(2.4×18cm)에 전개하여, 20% 아세트산에틸-n-헥산으로 용출된 획분을 모아서 2′-메틸리덴체를 얻었다. 이것을 테트라히드로푸란 5㎖에 용해시켜 플루오르화 테트라 n-부틸 암모늄/테트라히드로푸란 1몰 용액 1.4㎖를 가하여, 실온에서 30분간 교반하여 탈보호하였다. 다음에 아세트산으로 중화후, 감압하 농축 건고하여 실리카겔 컬럼(2.4×12cm)에 전개하여, 7% 에탄올-클로로포름 용액으로 용출되는 획분을 모아서, 농축하여 2′-메틸리덴-2′-데옥시-5-브로모우리딘을 비결정성 분말로서 얻었다.

원소분석 : C₁₀H₁₁0₅Br

계산치 : C ; 37.65, H ; 3.48, N ; 8.78(%)

실측치 : C ; 37.49, H ; 3.55, N ; 8.79(%)

[실시예 7]

2′-메틸리덴-2′-데옥시-우리면 [식[I], R¹=OH, R²=H, R³=H, R⁴=H]의 제조

우리딘 3.91g를 피리딘 50㎖에 용해시켜서 빙냉하 1,1,3,3,-디클로로 테트라 이소프로필 디실록산 5.57g를 가하여, 실온에서 6시간 교반하였다. 이것에 소량의 물을 가하여, 30분간 교반후, 감압하 농축건고하였다. 잔사를 클로로포름-물로 분배하여 유기층을 농축후 실리카겔 컬럼(5×21cm)에 흡착시켜 2%에탄올-클로로포름의 용출 획분으로부터 3′,5′-보호체를 얻었다.

한편 염화옥살릴 1.7㎖를 염화메틸렌 40㎖에 용해시켜, -70℃에 냉각하여, 아르곤 기류하 디메틸술폭시드 3㎖와 염화 에틸렌 20㎖ 혼합액을 적하하여, 다시 30분간 교반하였다. 이 용액에 상기의 3′,5′-보호체 7.8g를 염화에틸렌 50㎖에 용해 시킨것을 적하하여, 다시 -70℃에서 2시간 교반하였다. 이것에 트리에틸아민 6.6㎖를 적하하여 1시간반 교반후, 실온에 되돌려, 클로로포름과 물을 가하여 분배하여, 유기층을 감압하 농축 건고하여, 실리카겔 컬럼(4×28cm)에 전개하여, 40% 아세트산 에틸-n-헥산으로 용출되는 획분을 농축하여 n-헥산으로 부터 결정화하여 2′-케토체 6.53g를 얻었다.

한편 브롬화 메틸트리페닐포스포늄 22.Og를 테트라히드로푸란 100㎖에 용해시켜서, 아르곤 기류하. n-부틸리튬 37.5㎖를 직하하여 1시간 교반하였다. 이 용액에 상기의 2′-케토체 3.2g를 테트라히드로푸란 20㎖에 용해시킨 것을 -10℃에서 적하후, 30분간 교반하여, 또한 실온에서 1시간 30분간 교반하였다. 다음에 반응액를 1규정의 염화암모늄으로 중화후, 이것에 아세트산 에틸 200㎖, 물 200㎖를 가하여 분배하고 유기층을 농축 건고하여 잔사를 실리카겔 컬럼(3×24cm)에 전개하여 20%아세트산 에틸-n-적상으로 용출되는 획분을 모아서, 2′-메틸리덴체를 얻었다. 이 2′-메틸리덴체 240mg를 테트라 히드로푸란 5㎖에 용해시켜서, 플루오르화 테트라 n-부틸암모늄/테트라히드로푸란 1몰 용액 1㎖ 가하여 실온에서 30분간 교반하여 탈보호하였다.

다음에 아세트산으로 중화후, 감압하 농축 건고하여 실리카겔 컬럼(2.4×14cm)에 전개하여, 7%에탄올-클로로포름용액으로 용출되는 획분을 모아서 농축하여 2′-메틸리덴-2′-데옥시-우리딘의 결정성분말 77mg를 얻었다.

응점 : 163∼165℃

원소분석 : C_l0H₁₂N₂0₅

계산치 : C ; 50.00, H ; 5.04, N : 11.66(%)

실측치 : C ; 49.88, H ; 5,13, N ; 11.59(%)

[실시예 8]

2′-메틸리덴-2′-데옥시-5-클로로 우리딘 [식[I], R¹=OH, R²=Cl, R³=H, R⁴=H]의 제조

실시예 7의 우리딘의 대신에 5-클로로 우리딘을 사용하여 실시예 7과 같이 보호, 산화, 메틸리덴화 및 탈보호의 각 반응에 붙여서, 2′-메틸리덴-2′-데옥시-5-클로로 우리딘을 얻었다.

또한 40% 아세트산 에틸-n-헥산의 대신에 30% 아세트산에틸-n-헥산을 사용하였다.

융점 : 149∼152℃

원소분석 : C^＋±H₁₁N₂0₅Cl

계산치 : C ; 43.68, H ; 4.03, N ; 10.19(%)

실측치 : C ; 43.77, H ; 3.98, N ; 10.20(%)

[실시예 9]

2′-메틸리덴티미딘-5′-인산의 제조

2′-메틸리덴티미딘 2.54g를 트리메틸인산 60㎖에 가하여 빙냉하여 이것에 1.53g의 옥시염화인을 적하하여 또한 1시간 교반한다. 이 반응액을 8g의 탄산수소나트륨을 포함한 100g의 빙냉중에 주입 가하여 그대로 1시간 교반하여, 이것에 에테르 100㎖를 가하여 분배한다.

수층을 농축하여 음이온 교환수지 다우엑스 1(포름산형)에 흡착시켜서 1몰의 포름산 용액으로 용출하여 목적물질을 함유한 획분을 모아서 농축하여 동결건조하여 2′-메틸리덴티미딘-5′-인산을 얻는다.

[실시예 10]

2′-데옥시-2′-메틸리덴시티딘 [식[I], R¹=NH₂, R²=H, R³=H, R⁴=H]의 염산염의 제조

1) 3′,5′-0-(테트라이소프로필 디실록산-1,3-디일)-4-N-벤조일 시티딘 [식[D], R²=H, R⁶= COC₆H₅, Z(3′)-Z(5′)=TIPDS]의 합성

4-N-벤조일시티딘 5g(20.6mmol)을 피리딘 50㎖에 용해시켜, 이것에 1,1,3,3-디클로로 테트라 이소프로필 디실록산 7.1㎖(22.6mmol)를 가하여, 0℃에서 3시간 계속하여 실온에서 3시간 교반 반응시켰다.

반응후, 반응액에 빙수를 가한후 용매를 감압하여 유거하여, 얻어진 잔사를 아세트산에틸에 용해시켜서, 물로 3회 분배하였다. 유기층을 무수황산 나트륨으로 건조시킨후, 용매를 감압하에 유거시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼(5×10cm)에 흡착시켜, 33% 아세트산 에틸-헥산의 혼합용매로 용출하여 목적화합물 획분을 얻고 이것을 감압하 농축하여 3′,5′-0-(테트라 이소프로필 디실록산-1,3-디일)-4-벤조일 시티딘의 비결정성분말 7.3g(수율 86%)을 얻었다.

원소분석 : C₂₈H₄₃N₃0₇Si·H₂0으로서

계산치 : C : 55.32. H : 7.46, N : 6.91(%)

실측치 : C : 55.54, H : 7,41, N : 6.99(%)

2) 3′,5′-0-(테트라이소프로필디실록산-1,3-디일)-2′-케토-4-N-벤조일 시티딘 [식[II], R²= H, R²=NHCOC₆H₅, Z(3′)-Z(5′)=TIPDS]의 합성 3 산화크롬(CrO₃) 5g(40mmol), 피리딘 8.3㎖(80mmol) 및 무수아세트산 5㎖(40mmol)을 염화에틸렌 110㎖에 혼합용해시켜서 크롬산 큼프렉스 용액을 얻었다.

여기에 3′,5′-0-(테트라이소프로필디실록산-1,3-디일)-4-M-벤조일 시티딘 5.9g(10mmol)을 용해시켜서, 실온에서 1시간 교반 반응시켰다.

반응후, 반응액에 아세트산에틸 500㎖를 적하하여 실리카겔 컬럼 (6×l.5cm)에 통액하여 여액을 얻었다.

모인 여액을 감압하 건조고정시켜서, 잔사를 실리카겔 컬럼 (3.0×21cm)에 흡착시켜서 25% 아세트산에틸-헥산의 혼합용매에서 용출하여, 아세트산 에틸-헥산에서 결정화하여 3′,5′-0-(테트라이소프로필디실록산-1,3-디일)2′-케토-4-N-N-벤조일시티딘 4.6g(수율 78%)을 얻었다.

융점 : 135∼137℃

원소분석 : C₂₈H₄₁N₃0₇Si₂으로서

계산치 : C ; 57.21, H ; 7.03, N ; 7.15(%)

실측치 : C ; 57.08, H ; 7.12, N ; 7.01(%)

3) 3′,5′-0-(테트라이소프로필디실록산-1,3-디일)-2′-데옥시-2′-메틸리덴-4-벤조일 시티딘[4[III], R^-=H, R³=H, R⁵=NHCOC₆H₅, Z(3′)-Z(5′)=TIPDS]

브롬화 메틸트리페닐포스포늄 10.7g(30mmol)을 테트라히드로푸란 60㎖에 현탁시켜서 -20℃에 냉각하여 이것에 n-부틸리튬용액 15.㎖(25mmol)을 적하하여 1시간 교반 반응시켰다. 이 용액에 테트라히드로푸란 20㎖에 3′,5′-0-(테트라이소프로필디실록산-1.3-디일)-2′-케토-4-N-벤조일시티딘 2.9g(5mmol)을 용해시킨 것을 적하하여 -20℃에서 1시간 반응시킨후, 실온에 되돌려 다시 2시간 교반반응시켰다. 반응후, 반응액에 1규정의 브롬화 암모늄 수용액 50㎖를 가하여, 다시 아세트산에틸로 분배하였다.

분배후, 유기층을 2회 수세하여 무수황산나트륨으로 건조후, 용매를 감압하 유거하여, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼(2.4×20cm)에 흡착시켜, 25% 아세트산에틸-헥산의 혼합용매로 용출하여 비결정성 분말 0.9g을 얻었다.

또한 상기 실리카겔 컬럼에 있어서 6.25% 에탄올-디플로로메탄으로 용출되는 획분을 모아서 농축 건고하여, 얻어진 잔사를 테트라히드로푸란 35㎖에 용해시켜서, 수소화 나트륨의 67%분말 시약 6.1g을 아르곤 기류하에 가하여, 실온에서 3시간 교반하였다. 이것을 상기와 같이 브롬화 암모늄 수용액을 가하여, 아세트산 에틸-물로 분배하여, 또한 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 3′,5′-4-N-벤조일 시티딘 1.2g(계 2.1g, 수율 72%)의 비결정 분말을 얻었다.

원소분석 : C₂₉H₄₃N₃0₆Si₂으로서

계산치 : C ; 59.46, H : 7.40, N ; 7.17(%)

실측치 : C ; 59.39, H : 7.52, N ; 7.10(%)

4) 2′-데옥시-2′-메틸리덴-4-N-벤조일 시티딘 [식(IV), R²=H, R³=H, R⁵=NHCOC₆H₅]

3,5′-0-(테트라이소프로필 디실록산-1,3-디일)-2′-데옥시-2′-메틸리덴-4-N-벤조일 시티딘 343mg(1mmol)을 테트라히드로푸란 10㎖에 용해시켜서, 이것을 1규정에 플루오르화 트리부틸암모늄 2.2㎖ 가하여, 0℃에서 30분간 교반 반응시켰다.

반응액을 아세트산으로 중화한 후, 용매를 감압하 유거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼(1.6×30cm), 용출 용매 : 8% 에탄올-클로로포름)으로 전개하여, 에틸에테르-에탄올에서 결정화하여 2′-데옥시-2′-메틸리덴-4-N-벤조일 시티딘 302mg(수율 88%)를 얻었다.

융점 : 〉300℃

원소분석 : C₁₇H₁₇N₃O₅으로서

계산치 : C ; 59.47, H ; 4.99, N ; 12.24(%)

실측치 : C ; 59.28, H ; 5.05, N ; 12.11(%)

5) 2′-데옥시-2′-메틸리덴 시티딘 [식[I], R¹=NH₂, R²=H, R³=H, R⁴=H] 염산염의 합성

2′-데옥시-2′-메틸리덴-4-N-벤조일 시티딘 139mg(0.5mmol)을 메탄올성 암모니아 10㎖에 용해시켜서, 실온에서 6시간 교반반응시킨후, 용매를 감압하 유거하였다.

잔사를 실리카겔 컬럼(1.6×10cm, 용출용매 : 20% 에탄올-클로로포름)으로 전개하여 목적화합물 획분을 모아서 이것에 1규정 염산을 2㎖가하여, 용매를 감압하에 유거후 잔사를 아세톤-메탄올로 부터 결정화하여 2′-데옥시-2′-메틸리덴 시티딘 115mg(수율 83%)를 얻었다.

[실시예 11]

정 제

2′-메틸리덴티미딘 10g

콘스타치 65g

카르복시셀루로오스 20g

폴리비닐피롤리든 3g

스테아르산칼슘 2g

전 량 100g

상법에 의해서 1정 100mg의 정제를 제조한다. 정제 1정중 2′-메틸리덴티미딘 10mg를 함유한다.

[실시예 12]

산제, 캡슐제

2′-메틸리덴-2′-데옥시시티딘 염산염 20g

결정셀루로오스 80g

전 량 100g

양분말을 혼합하여 산제로 한다. 또 산제 100mg를 5호의 하드캡슐에 충전하여 캡슐제로 한다.

[산업상의 이용가능성]

이상과 같이 본 발명의 신규화합물, 2′-알킬리덴 피리미딘 누클레오시드 유도체 또는 그의 염은, 우수한 항 비루스 작용, 특히 단순 헤르페스비루스(HSV) 및 사이토 메가비루스(CMV)에 대하여 항 비루스 작용을 가지므로 이것들을 유효성분으로 하는 약제는 항 비루스제로서 유용하다.

Claims

식[I]

(식중, R¹은 아미노기 또는 수산기, R²는 수소원자, 할로겐 원자 또는 저급알킬기, R³은 수소원자 또는 저급 알킬기, R⁴는 수소원자 또는 인산잔기를 표시)로 나타내는 2′-알킬리덴 피리미딘 누클레오시드 유도체 또는 그의 염.
제1항에 있어서, R³이 수소원자인 것을 특징으로 하는 2′-알킬리덴 피리미딘 누클레오시드 유도체 또는 그의 염.
제1항에 있어서, R²이 수소원자, 할로겐 원자 또는 메틸기, R³이 수소원자인 것을 특징으로 하는 2′-알킬리덴 피리미딘 누클레오시드 유도체 또는 그의 염.
제1항에 있어서, R¹이 아미노기, R²및 R³이 수소원자인 것을 특징으로 하는 2′-알킬리덴 피리미딘 누클레오시드 유도체 또는 그의 염.
제1항에 있어서, R¹이 수산기, R²는 메틸기, R³이 수소원자인 것을 특징으로 하는 2′-알킬리덴 피리미딘 누클레오시드 유도체 또는 그의 염.
하기의 제1 내지 3공정으로 구성된 식[I]

(식중, R¹은 아미노기 또는 수산기, R²는 수소원자, 할로겐원자 또는 저급알킬기, R³는 수소원자 또는 저급 알킬기, R⁴는 수소원자 또는 인산잔기를 표시)으로 나타내는 2′-알킬리덴 피리미딘 누클레오시드 유도체의 제조법 : 제1공정; 하기식[II]로 나타내는 화합물이 당부 2′ 위치를 비티히 시약에 의하여 알킬리덴화하여, 하기식[III]으로 나타내는 화합물을 얻는 공정.

(식중, R²및 R³은 상기와 동의의이며 R⁵는 알콕시기, 수산기, 아미노기 또는 아실아미노기(-NHR⁶: R⁶은 아실기를 나타냄), Z는 당부 수산기의 보호기를 나타냄), 제2공정 : 하기식[III]으로 나타내는 화합물의 당부 수산기의 보호기를 제거하여 하기식[IV]로 나타내는 화합물을 얻는 공정

(식중, R²,R³,R⁵및 Z는 상기와 동의의), 제3공정 : 하기식[IV]으로 나타내는 화합물을 R⁵이 알콕시기의 경우는 염기부 4위를 가수분해 또는 아미노화하여, 또 R⁵이 아실아미노기의 경우는 이 아실보호기를 제거하여 이어서 소망에 의해서 다시 당부 5위를 인산화함으로써 하기식[I]로 나타내는 화합물을 얻는 공정

(식중 R¹,R²,R³,R⁴및 R⁵는 상기와 동의의).
제6항에 있어서, 식[I]로 나타내는 화합물의 R¹이 아미노기 또는 수산기이며, 식[II]로 나타내는 화합물의 R⁵이 알콕시기인 것을 특징으로 하는 2′-알킬리덴 피리미딘 누클레오시드 유도체의 제조법.
제6항에 있어서, 식[I]로 나타내는 화합물이 R¹이 수산기 또는 아미노기이며, 식[II]로 나타내는 화합물의 R⁵이 수산기 또는 아미노기인 것을 특징으로 하는 2′-알킬리덴 피리미딘 누클레오시드 유도체의 제조법.
제6항에 있어서, 식[I]로 나타내는 화합물의 R¹이 아미노기이며, 식[ll]로 나타내는 화합물의 R⁵이 아실 아미노기인 것을 특징으로 하는 2′-알킬리덴 피리미딘 누클레오시드 유도체의 제조법.
제6항 내지 제9항의 어느 1항에 있어서, 제1공정의 후에 강알칼리 처리를 행하는 것을 특징으로는 2′-알킬리덴 피리미딘 누클레오시드 유도체의 제조법.
제6항 내지 제9항의 어느 1항에 있어서, 비티히시약이 아래식(C₆H₅)₃P=CH-R³[식중, R³는 수소원자 또는 저급알칼기를 표시]로 나타내는 것을 특징으로 하는 2′-알킬리덴 피리미딘 누클레오시드 유도체의 제조법.
유효량의 식[I]

[식중, R¹는 아미노기 또는 수산기, R²는 수소원자, 할로겐원자 또는 저급알킬기, R³는 수소원자 또는 저급 알킬기, R⁴는 수소원자 또는 인산잔기로 나타냄]으로 나타나는 2′-알킬리덴 피리미딘 누클레오시드의 유도체 또는 그의 염 및 제약상 허용될 수 있는 담체 또는 보조제를 함유하여 이루어진 항 비루스제.
제12항에 있어서, 비루스가 DNA 비루스인 것을 특징으로 하는 항 비루스제.
제12항에 있어서, 비루스가 헤르페스 비루스과에 속하는 DNA 비루스인 것을 특징으로 하는 항 비루스제.
제12항 내지 제14항의 어느 1항에 있어서, R³이 수소원자인 것을 특징으로 하는 항비루스제.
제12항 내지 제14항의 어느 1항에 있어서, R²이 수소원자, 할로겐 원자 또는 메틸기인 것을 특징으로 하는 항비루스제.
식[II′]

의 화합물. 상기식에서, R²는 수소 또는 할로겐원자 또는 저급알킬기이고, R^5′는 알콕시기이고 Z는 당부(sugarmoiety)수산기의 보호기이다.
제17항에 있어서, R^5′는 에톡시인 것을 특징으로 하는 화합물.
제17항에 있어서, R^5′는 에톡시이고 Z는 실릴기인 것을 특징으로 하는 화합물.
식[II″]

의 화합물. 상기식에서, R¹는 아미노 또는 히드록시기이고 R²는 수소 또는 할로겐원자 또는 저급알킬기이고, Z는 당부 수산기의 보호기이다. 단, R²가 수소원자이고 Z가 실릴기인 경우는 제외한다.
식[II″′] :

의 화합물. 상기식에서 R²는 수소 또는 할로겐원자 또는 저급 알킬기이고 R⁶은 아실기이고 Z는 당부 수산기의 보호기이다.
제21항에 있어서, R⁶은 벤조일인 것을 특징으로 하는 화합물.