JPH0633313B2 - ２´−アルキリデンシチジン誘導体の製造法 - Google Patents
２´−アルキリデンシチジン誘導体の製造法Info
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- JPH0633313B2 JPH0633313B2 JP63020032A JP2003288A JPH0633313B2 JP H0633313 B2 JPH0633313 B2 JP H0633313B2 JP 63020032 A JP63020032 A JP 63020032A JP 2003288 A JP2003288 A JP 2003288A JP H0633313 B2 JPH0633313 B2 JP H0633313B2
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、シチジン誘導体からの２′−アルキリデンシ
チジン誘導体の製造法および該製造に有用な合成中間体
に関するものである。
チジン誘導体の製造法および該製造に有用な合成中間体
に関するものである。
２′−アルキリデンピリミジンヌクレオシドは、本発明
者らが開発した新規な化合物であり、抗腫瘍剤または抗
ウィルス剤としての開発が期待されているものである。
特開昭６３−２３０６９９号公報参照）。
者らが開発した新規な化合物であり、抗腫瘍剤または抗
ウィルス剤としての開発が期待されているものである。
特開昭６３−２３０６９９号公報参照）。
特開昭６３−２３０６９９号公報記載の２′−アルキリ
デンシチジン誘導体の調製は、ウリジン誘導体を原料化
合物として使用し、ウィッティヒ（Wittig）試薬を用
いる糖部２位のアルキリデン化反応、糖部３位および
５位水酸基を保護している保護基の除去反応、および
塩基部４位のアミノ化反応の各反応工程により構成され
ていた。
デンシチジン誘導体の調製は、ウリジン誘導体を原料化
合物として使用し、ウィッティヒ（Wittig）試薬を用
いる糖部２位のアルキリデン化反応、糖部３位および
５位水酸基を保護している保護基の除去反応、および
塩基部４位のアミノ化反応の各反応工程により構成され
ていた。
しかしながら、上述の従来法は調製工程が長く、最終製
品の単離収率が低いという問題点を有していた。
品の単離収率が低いという問題点を有していた。
本発明者らは、種々の化合物を用いて２′−アルキリデ
ンシチジン誘導体の調製を試みた結果、一般式〔II〕 〔式中、Ｒ1は水素原子、ハロゲン原子または低級アル
キル基、Ｒ3はアシル基、Ｒ4は水酸基の保護基を示
す。〕で表される化合物を原料化合物として用いれば、
２′−アルキリデンシチジン誘導体を収率よく得ること
ができることを発見して、本発明を完成した。
ンシチジン誘導体の調製を試みた結果、一般式〔II〕 〔式中、Ｒ1は水素原子、ハロゲン原子または低級アル
キル基、Ｒ3はアシル基、Ｒ4は水酸基の保護基を示
す。〕で表される化合物を原料化合物として用いれば、
２′−アルキリデンシチジン誘導体を収率よく得ること
ができることを発見して、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、一般式〔Ｉ〕 〔式中、Ｒ1は前記と同意義、Ｒ2は水素原子または低級
アルキル基を示す。〕で表される２′−アルキリデンシ
チジン誘導体を製造する方法において、上記一般式〔I
I〕で表される原料化合物をウィッティヒ試薬を用いる
アルキリデン化反応に付し、反応後Ｒ3およびＲ4で表さ
れる保護基を除去して上記一般式〔Ｉ〕で表される２′
−アルキリデンシチジン誘導体を製造する方法（以下、
本発明方法と略称する。）に関するものである。
アルキル基を示す。〕で表される２′−アルキリデンシ
チジン誘導体を製造する方法において、上記一般式〔I
I〕で表される原料化合物をウィッティヒ試薬を用いる
アルキリデン化反応に付し、反応後Ｒ3およびＲ4で表さ
れる保護基を除去して上記一般式〔Ｉ〕で表される２′
−アルキリデンシチジン誘導体を製造する方法（以下、
本発明方法と略称する。）に関するものである。
また、本発明は、本発明方法において合成中間体として
有用な上記一般式〔II〕で表される化合物に関するもの
である。
有用な上記一般式〔II〕で表される化合物に関するもの
である。
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明方法に使用する原料化合物は、前記一般式〔II〕
で表されるものである（以下、本発明化合物と略称する
こともある。）。式中、Ｒ1のハロゲン原子としては、
ヨウ素、臭素、塩素およびフッ素の各原子を例示するこ
とができる。Ｒ1およびＲ2の低級アルキル基としては、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピルの炭素数１〜
３のアルキル基を例示することができる。Ｒ3のアシル
基としては、アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセ
チル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、メ
トキシアセチル、プロピオニル、ｎ−ブチリル、イソブ
チリル、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノイル、ペンタ
ノイル、ピバロイルなどの脂肪族アシル基、ベンゾイ
ル、ｏ−（ジブロモメチル）ベンゾイル、ｐ−フェニル
ベンゾイル、２，４，６−トリメチルベンゾイル、ｐ−
トルオイル、ｐ−アニソイル、ｐ−ハロベンゾイル、ｐ
−ニトロベンゾイル、ｐ−メトキシベンゾイルなどの芳
香族アシル基を例示することができる。Ｒ4の保護基は
水酸基の保護基として常用されているものであればよ
く、たとえば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベ
ンゾイル、ナフトイルなどのアシル基、エチリデン、プ
ロピリデン、イソプロビリデン、ベンジリデン、シクロ
ヘキシリデン、シクロペンチリデン、メトキシメチリデ
ン、エトキシメチリデン、ジメトキシメチリデンなどの
アセタールまたはケタール型保護基、ベンジル、ｐ−メ
トキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ジフェ
ニルメチル、トリフェニルメチル、αもしくはβ−ナフ
チルメチル、α−ナフチルジフェニルメチルなどのアル
アルキル基、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシ
リル、メチルジイソプロピルシリル、トリイソプロピル
シリル、テトライソプロピルジシロキシルなどのシリル
基を例示することができる。
で表されるものである（以下、本発明化合物と略称する
こともある。）。式中、Ｒ1のハロゲン原子としては、
ヨウ素、臭素、塩素およびフッ素の各原子を例示するこ
とができる。Ｒ1およびＲ2の低級アルキル基としては、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピルの炭素数１〜
３のアルキル基を例示することができる。Ｒ3のアシル
基としては、アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセ
チル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、メ
トキシアセチル、プロピオニル、ｎ−ブチリル、イソブ
チリル、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノイル、ペンタ
ノイル、ピバロイルなどの脂肪族アシル基、ベンゾイ
ル、ｏ−（ジブロモメチル）ベンゾイル、ｐ−フェニル
ベンゾイル、２，４，６−トリメチルベンゾイル、ｐ−
トルオイル、ｐ−アニソイル、ｐ−ハロベンゾイル、ｐ
−ニトロベンゾイル、ｐ−メトキシベンゾイルなどの芳
香族アシル基を例示することができる。Ｒ4の保護基は
水酸基の保護基として常用されているものであればよ
く、たとえば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベ
ンゾイル、ナフトイルなどのアシル基、エチリデン、プ
ロピリデン、イソプロビリデン、ベンジリデン、シクロ
ヘキシリデン、シクロペンチリデン、メトキシメチリデ
ン、エトキシメチリデン、ジメトキシメチリデンなどの
アセタールまたはケタール型保護基、ベンジル、ｐ−メ
トキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ジフェ
ニルメチル、トリフェニルメチル、αもしくはβ−ナフ
チルメチル、α−ナフチルジフェニルメチルなどのアル
アルキル基、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシ
リル、メチルジイソプロピルシリル、トリイソプロピル
シリル、テトライソプロピルジシロキシルなどのシリル
基を例示することができる。
このような本発明化合物は、たとえば、シチジン誘導体
の塩基部のアミノ基および糖部の３位および５位の水酸
基に保護基を導入し、続いて糖部２位水酸基を酸化反応
に付すことにより調製することができる。該反応工程を
反応式で示せば下記のとおりである。
の塩基部のアミノ基および糖部の３位および５位の水酸
基に保護基を導入し、続いて糖部２位水酸基を酸化反応
に付すことにより調製することができる。該反応工程を
反応式で示せば下記のとおりである。
〔式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4は前記と同意義。〕 シチジン誘導体へのＲ3およびＲ4で表される保護基の導
入は、使用した保護基で通常用いられる方法に従って行
えばよい。たとえば、Ｒ3で表されるアシル基の導入
は、シチジン誘導体１モルに対して１〜５倍のアシル化
剤（Ｒ3に対応する酸の酸無水物または酸塩化物）を用
いて反応溶媒（たとえば、ピリジン、ピコリン、ジエチ
ルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジメチルホルム
アミド、アセトニトリル、テトラブチルアミン、トリエ
チルアミンなどの単独または混合溶媒）中、反応温度０
〜５０℃で１〜３０時間反応させることにより実施する
ことができる。また、Ｒ4で表される水酸基の保護基の
導入もシリル保護基を例に挙げて説明すれば、、シチジ
ン誘導体１モルに対して１〜３倍モルのシリル化剤を使
用してアシル化と同様の反応条件にて反応させることに
より実施することができる。
入は、使用した保護基で通常用いられる方法に従って行
えばよい。たとえば、Ｒ3で表されるアシル基の導入
は、シチジン誘導体１モルに対して１〜５倍のアシル化
剤（Ｒ3に対応する酸の酸無水物または酸塩化物）を用
いて反応溶媒（たとえば、ピリジン、ピコリン、ジエチ
ルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジメチルホルム
アミド、アセトニトリル、テトラブチルアミン、トリエ
チルアミンなどの単独または混合溶媒）中、反応温度０
〜５０℃で１〜３０時間反応させることにより実施する
ことができる。また、Ｒ4で表される水酸基の保護基の
導入もシリル保護基を例に挙げて説明すれば、、シチジ
ン誘導体１モルに対して１〜３倍モルのシリル化剤を使
用してアシル化と同様の反応条件にて反応させることに
より実施することができる。
次に、このようにして調製した保護基を有するシチジン
誘導体（化合物（Ａ））を酸化反応に付して本発明化合
物を得る。
誘導体（化合物（Ａ））を酸化反応に付して本発明化合
物を得る。
化合物（Ａ）の２′位水酸基の酸化方法としては、クロ
ム酸−ピリジン−無水酢酸の複合体などを用いるクロム
酸酸化（Ａ法）、または塩化オキサリル−ジメチルスル
ホキシドなどにより生じる活性化ジメチルスルホキシド
を用いる活性化ジメチルスルホキシド酸化（Ｂ法）を用
いることができる。酸化反応は、化合物１モルに対して
１〜１０倍モルの酸化剤の存在下、Ａ法の場合には−１
０℃〜室温、Ｂ法の場合には−１０〜−８０℃で１〜１
０時間反応させることにより実施することができる。
ム酸−ピリジン−無水酢酸の複合体などを用いるクロム
酸酸化（Ａ法）、または塩化オキサリル−ジメチルスル
ホキシドなどにより生じる活性化ジメチルスルホキシド
を用いる活性化ジメチルスルホキシド酸化（Ｂ法）を用
いることができる。酸化反応は、化合物１モルに対して
１〜１０倍モルの酸化剤の存在下、Ａ法の場合には−１
０℃〜室温、Ｂ法の場合には−１０〜−８０℃で１〜１
０時間反応させることにより実施することができる。
このようにして調製した本発明化合物は、ヌクレオシド
の通常の単離精製法（たとえば、イオン交換、吸着など
の各種クロマトグラフィー法、再結晶法など）を適宜組
合わせて単離精製することができる。
の通常の単離精製法（たとえば、イオン交換、吸着など
の各種クロマトグラフィー法、再結晶法など）を適宜組
合わせて単離精製することができる。
本発明方法は、たとえば上述のようにして調製した本発
明化合物をウィッティヒ試薬を用いるアルキリデン化反
応に付し、反応後Ｒ3およびＲ4で表される保護基を除去
して２′−アルキリデンシチジン誘導体を得る２′−ア
ルキリデンシチジン誘導体の製造法に関するものであ
る。
明化合物をウィッティヒ試薬を用いるアルキリデン化反
応に付し、反応後Ｒ3およびＲ4で表される保護基を除去
して２′−アルキリデンシチジン誘導体を得る２′−ア
ルキリデンシチジン誘導体の製造法に関するものであ
る。
本発明方法に使用することのできるウィッティヒ試薬
は、一般式（Ｃ6Ｈ5）3Ｐ＝ＣＨ−Ｒ2（式中、Ｒ2は前
記と同意義。）で表されるアルキリデンホスホランであ
り、具体的にはトリフェニルホスフィンメチレン、トリ
フェニルホスフィンエチレン、トリフェニルホスフィン
プロピレンなどを例示することができる。
は、一般式（Ｃ6Ｈ5）3Ｐ＝ＣＨ−Ｒ2（式中、Ｒ2は前
記と同意義。）で表されるアルキリデンホスホランであ
り、具体的にはトリフェニルホスフィンメチレン、トリ
フェニルホスフィンエチレン、トリフェニルホスフィン
プロピレンなどを例示することができる。
反応に使用するウィッティヒ試薬は、使用直前に一般式
〔（Ｃ6Ｈ5）3Ｐ+−ＣＨ2−Ｒ2〕Ｘ−（式中、Ｒ2は前
記と同意義、Ｘ-はＢｒ-、Ｉ-などのハロゲンイオンを
示す。）で表されるトリフェニルホスホニウム化合物
（たとえば臭化メチルトリフェニルホスホニウム、ヨウ
化メチルトリフェニルホスホニウム、臭化エチルトリフ
ェニルホスホニウムなど）と強アルカリ（たとえば、水
素化カリウム、水素化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウ
ム、ナトリウムメトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシ
ド、ナトリウムアミドなど）から常法に従って調製した
ものを使用するのが好ましい。ウィッティヒ試薬の使用
量は本発明化合物１モルに対して１〜３モルから適宜選
定できる。
〔（Ｃ6Ｈ5）3Ｐ+−ＣＨ2−Ｒ2〕Ｘ−（式中、Ｒ2は前
記と同意義、Ｘ-はＢｒ-、Ｉ-などのハロゲンイオンを
示す。）で表されるトリフェニルホスホニウム化合物
（たとえば臭化メチルトリフェニルホスホニウム、ヨウ
化メチルトリフェニルホスホニウム、臭化エチルトリフ
ェニルホスホニウムなど）と強アルカリ（たとえば、水
素化カリウム、水素化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウ
ム、ナトリウムメトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシ
ド、ナトリウムアミドなど）から常法に従って調製した
ものを使用するのが好ましい。ウィッティヒ試薬の使用
量は本発明化合物１モルに対して１〜３モルから適宜選
定できる。
このようなウィッティヒ試薬を用いるアルキリデン化反
応は、溶媒（たとえばテトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、エーテル、ベンゼン、ジメチルスルホキシドなどの
単独もしくは混合溶媒）中、本発明化合物とウィッティ
ヒ試薬を反応温度−３０〜３０℃で０．５〜２０時間反
応させることにより実施することができる。
応は、溶媒（たとえばテトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、エーテル、ベンゼン、ジメチルスルホキシドなどの
単独もしくは混合溶媒）中、本発明化合物とウィッティ
ヒ試薬を反応温度−３０〜３０℃で０．５〜２０時間反
応させることにより実施することができる。
また、上記アルキリデン化反応において、反応液中に反
応中間体であるウィッティヒ中間体のホスホニウム塩
〔該中間体の構造は明かではないが、その反応様式より
下記に示す構造を有していると考えられる。
応中間体であるウィッティヒ中間体のホスホニウム塩
〔該中間体の構造は明かではないが、その反応様式より
下記に示す構造を有していると考えられる。
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＸは前記と同意
義。）〕が残存する場合には、必要により上記中間体を
反応溶媒（たとえば、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、エチルエーテル、ベンゼン、ジメチルスルホキシド
などの単独もしくは混合溶媒）中、強アルカリ（たとえ
ば、水素化カリウム、水素化ナトリウム、ｎ−ブチルリ
チウム、ナトリウムメトキシド、カリウム−ｔ−ブトキ
シド、ナトリウムアミドなど）と反応させて保護基を有
する２′−アルキリデンシチジン誘導体として回収して
もよい。
義。）〕が残存する場合には、必要により上記中間体を
反応溶媒（たとえば、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、エチルエーテル、ベンゼン、ジメチルスルホキシド
などの単独もしくは混合溶媒）中、強アルカリ（たとえ
ば、水素化カリウム、水素化ナトリウム、ｎ−ブチルリ
チウム、ナトリウムメトキシド、カリウム−ｔ−ブトキ
シド、ナトリウムアミドなど）と反応させて保護基を有
する２′−アルキリデンシチジン誘導体として回収して
もよい。
かくして調製した保護基を有する２′−アルキリデンシ
チジン誘導体は、必要に応じて上述した本発明化合物と
同様の単離精製手段により単離精製して保護基の除去反
応に供すればよい。
チジン誘導体は、必要に応じて上述した本発明化合物と
同様の単離精製手段により単離精製して保護基の除去反
応に供すればよい。
保護基の除去は、使用した保護基において通常用いられ
ている除去法を適宜選択して実施することができる。た
とえば、Ｒ3のアシル基の除去は、メタノール−アンモ
ニア（１：１）、濃アンモニアなどを用いるアルカリ性
加水分解法により除去することができ、Ｒ4の水酸基の
保護基としてシリル基を用いた場合にはフッ化アンモニ
ウム処理、酸性もしくはアルカリ性加水分解によりシリ
ル基を除去することができる。
ている除去法を適宜選択して実施することができる。た
とえば、Ｒ3のアシル基の除去は、メタノール−アンモ
ニア（１：１）、濃アンモニアなどを用いるアルカリ性
加水分解法により除去することができ、Ｒ4の水酸基の
保護基としてシリル基を用いた場合にはフッ化アンモニ
ウム処理、酸性もしくはアルカリ性加水分解によりシリ
ル基を除去することができる。
かくして得られた２′−アルキリデンシチジン誘導体
は、ヌクレオシドの通常の単離精製手段（吸着またはイ
オン交換などの各種クロマトグラフィー法、再結晶法な
ど）を適宜組合わせて単離精製することができる。
は、ヌクレオシドの通常の単離精製手段（吸着またはイ
オン交換などの各種クロマトグラフィー法、再結晶法な
ど）を適宜組合わせて単離精製することができる。
以下、実施例を示し、本発明を具体的に説明する。
実施例１ ３′，５′，−Ｏ−（テトライソプロピルジシロキサン
−１，３−ジイル）−２′−ケト−Ｎ4−ベンゾイルシ
チジン〔一般式〔II〕、Ｒ1＝Ｈ、Ｒ3＝ＣＯＣ6Ｈ5、Ｒ
4（３′）−Ｒ4（５′）＝テトライソプロピルジシロキ
サン（ＴＩＰＤＳ）〕の製造。
−１，３−ジイル）−２′−ケト−Ｎ4−ベンゾイルシ
チジン〔一般式〔II〕、Ｒ1＝Ｈ、Ｒ3＝ＣＯＣ6Ｈ5、Ｒ
4（３′）−Ｒ4（５′）＝テトライソプロピルジシロキ
サン（ＴＩＰＤＳ）〕の製造。
１）３′，５′−Ｏ−（テトライソプロピルジシロキサ
ン−１，３−ジイル）−Ｎ4−ベンゾイルシチジンの合
成 Ｎ4−ベンゾイルシチジン５ｇ（２０．６mmol）をピリ
ジン５０ｍに溶解させ、これに１，１，３，３−ジク
ロロテトライソプロピルジシロキサン７．１ｍ（２
２．６mmol）を加え、０℃で３時間、続けて室温で３時
間攪拌反応させた。反応後、反応液に氷水を加えた後溶
媒を減圧下留去し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解さ
せ、水で３回分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥させた後、溶媒を減圧下留去させた。残渣をシリカ
ゲルカラム（５×１０cm）に吸着させ、３３％酢酸エチ
ル−ヘキサンの混合溶媒で溶出して目的化合物画分を
得、これを減圧下濃縮して３′，５′−Ｏ−（テトライ
ソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−Ｎ4−ベ
ンゾイルシチジンの非結晶性粉末７．３ｇ（収率８６
％）を得た。
ン−１，３−ジイル）−Ｎ4−ベンゾイルシチジンの合
成 Ｎ4−ベンゾイルシチジン５ｇ（２０．６mmol）をピリ
ジン５０ｍに溶解させ、これに１，１，３，３−ジク
ロロテトライソプロピルジシロキサン７．１ｍ（２
２．６mmol）を加え、０℃で３時間、続けて室温で３時
間攪拌反応させた。反応後、反応液に氷水を加えた後溶
媒を減圧下留去し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解さ
せ、水で３回分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥させた後、溶媒を減圧下留去させた。残渣をシリカ
ゲルカラム（５×１０cm）に吸着させ、３３％酢酸エチ
ル−ヘキサンの混合溶媒で溶出して目的化合物画分を
得、これを減圧下濃縮して３′，５′−Ｏ−（テトライ
ソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−Ｎ4−ベ
ンゾイルシチジンの非結晶性粉末７．３ｇ（収率８６
％）を得た。
元素分析：C28H43N3O7Si・H2Oとして 計算値 Ｃ：５５．３２％，Ｈ：７．４６％，Ｎ：６．
９１％ 実測値 Ｃ：５５．５４％，Ｈ：７．４１％，Ｎ：６．
９９％ ２）３′，５′−Ｏ−テトライソプロピルジシロキサン
−１，３−ジイル）−２′−ケト−Ｎ4−ベンゾイルシ
チジンの合成 三酸化クロム（CrO3）５ｇ（４０mmol）、ピリジン８．
３ｍ（８０mmol）および無水酢酸５ｍ（４０mmol）
を塩化メチレン１１０ｍに混合溶解させてクロム酸コ
ンプレックス溶液を得た。これに３′，５′−Ｏ−（テ
トライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−Ｎ
4−ベンゾイルシチジン５．９ｇ（１０mmol）を溶解さ
せて、室温で１時間攪拌反応させた。反応後、反応液に
酢酸エチル５００ｍを滴下してシリカゲルカラム（６
×１．５cmに通液して濾液を得た。集めた濾液を減圧下
乾固させて、残渣をシリカゲルカラム（３．０×２１c
m）に吸着させ、２５％酢酸エチル−ヘキサンの混合溶
媒にて溶出し、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化して
３′，５′−Ｏ−（テトライソプロピルジシロキサン−
１，３−ジイル）−２′−ケト−Ｎ4−ベンゾイルシチ
ジン４．６ｇ（収率７８％）を得た。
９１％ 実測値 Ｃ：５５．５４％，Ｈ：７．４１％，Ｎ：６．
９９％ ２）３′，５′−Ｏ−テトライソプロピルジシロキサン
−１，３−ジイル）−２′−ケト−Ｎ4−ベンゾイルシ
チジンの合成 三酸化クロム（CrO3）５ｇ（４０mmol）、ピリジン８．
３ｍ（８０mmol）および無水酢酸５ｍ（４０mmol）
を塩化メチレン１１０ｍに混合溶解させてクロム酸コ
ンプレックス溶液を得た。これに３′，５′−Ｏ−（テ
トライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−Ｎ
4−ベンゾイルシチジン５．９ｇ（１０mmol）を溶解さ
せて、室温で１時間攪拌反応させた。反応後、反応液に
酢酸エチル５００ｍを滴下してシリカゲルカラム（６
×１．５cmに通液して濾液を得た。集めた濾液を減圧下
乾固させて、残渣をシリカゲルカラム（３．０×２１c
m）に吸着させ、２５％酢酸エチル−ヘキサンの混合溶
媒にて溶出し、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化して
３′，５′−Ｏ−（テトライソプロピルジシロキサン−
１，３−ジイル）−２′−ケト−Ｎ4−ベンゾイルシチ
ジン４．６ｇ（収率７８％）を得た。
融点：１３５〜１３７℃ 元素分析：C28H41N3O7Si2として 計算値Ｃ：５７．２１％，Ｈ：７．０３％，Ｎ：７．１
５％ 実測値Ｃ：５７．０８％，Ｈ：７．１２％，Ｎ：７．０
１％ 実施例２ ２′−デオキシ−２′−メチリデンシチジン
・塩酸塩〔一般式〔Ｉ〕、Ｒ1＝Ｈ、Ｒ2＝Ｈ〕の製造 １）３′，５′−Ｏ−（テトライソプロピルジシロキサ
ン−１，３−ジイル）−２′−デオキシ−２′−メチリ
デン−Ｎ4−ベンゾイルシチジンの合成 臭化メチルトリフェニルホスホニウム１０．７ｇ（３０
mmol）をテトラヒドロフラン６０ｍに懸濁させ、−２
０℃に冷却し、これにｎ−ブチルリチウム試液１５．８
ｍ（２５mmol）を滴下して１時間攪拌反応させた。こ
の溶液にテトラヒドロフラン２０ｍに３′，５′−Ｏ
−（テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイ
ル）−２′−ケト−Ｎ4−ベンゾイルシチジン２．９ｇ
（５mmol）を溶解させたものを滴下して−２０℃で１時
間反応させたのち、室温にもどしてさらに２時間攪拌反
応させた。反応後、反応液に１規定の臭化アンモニウム
水溶液５０ｍを加え、さらに酢酸エチルで分配した。
分配後、有機層を２回水洗いして無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、溶媒を減圧下留去して、得られた残渣をシリカ
ゲルカラム（２．４×２０cm）に吸着させ、２５％酢酸
エチル−ヘキサンの混合溶媒で溶出して３′，５′−Ｏ
−（テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイ
ル）−２′−デオキシ−２′−メチリデン−Ｎ4−ベン
ゾイルシチジンの非結晶性粉末0.9ｇを得た。
５％ 実測値Ｃ：５７．０８％，Ｈ：７．１２％，Ｎ：７．０
１％ 実施例２ ２′−デオキシ−２′−メチリデンシチジン
・塩酸塩〔一般式〔Ｉ〕、Ｒ1＝Ｈ、Ｒ2＝Ｈ〕の製造 １）３′，５′−Ｏ−（テトライソプロピルジシロキサ
ン−１，３−ジイル）−２′−デオキシ−２′−メチリ
デン−Ｎ4−ベンゾイルシチジンの合成 臭化メチルトリフェニルホスホニウム１０．７ｇ（３０
mmol）をテトラヒドロフラン６０ｍに懸濁させ、−２
０℃に冷却し、これにｎ−ブチルリチウム試液１５．８
ｍ（２５mmol）を滴下して１時間攪拌反応させた。こ
の溶液にテトラヒドロフラン２０ｍに３′，５′−Ｏ
−（テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイ
ル）−２′−ケト−Ｎ4−ベンゾイルシチジン２．９ｇ
（５mmol）を溶解させたものを滴下して−２０℃で１時
間反応させたのち、室温にもどしてさらに２時間攪拌反
応させた。反応後、反応液に１規定の臭化アンモニウム
水溶液５０ｍを加え、さらに酢酸エチルで分配した。
分配後、有機層を２回水洗いして無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、溶媒を減圧下留去して、得られた残渣をシリカ
ゲルカラム（２．４×２０cm）に吸着させ、２５％酢酸
エチル−ヘキサンの混合溶媒で溶出して３′，５′−Ｏ
−（テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイ
ル）−２′−デオキシ−２′−メチリデン−Ｎ4−ベン
ゾイルシチジンの非結晶性粉末0.9ｇを得た。
さらに上記シリカゲルカラムにおいて６．２５％エタノ
ール−ジクロロメタンで溶出される画分を集め濃縮乾固
し、得られた残渣をテトラヒドロフラン３５ｍに溶解
させ、水素化ナトリウムの６０％粉末試薬６．１ｇをア
ルゴン気流下加え、室温で３時間攪拌した。これを上記
と同様に臭化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチル−
水で分配し、さらにシリカゲルカラムで精製して、
３′，５′−Ｏ−（テトライソプロピルジシロキサン−
１，３−ジイル）−２′−デオキシ−２′−メチリデン
−Ｎ4−ベンゾイルシチジン１．２ｇ（計２．１ｇ，収
率７２％）の非結晶性粉末を得た。
ール−ジクロロメタンで溶出される画分を集め濃縮乾固
し、得られた残渣をテトラヒドロフラン３５ｍに溶解
させ、水素化ナトリウムの６０％粉末試薬６．１ｇをア
ルゴン気流下加え、室温で３時間攪拌した。これを上記
と同様に臭化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチル−
水で分配し、さらにシリカゲルカラムで精製して、
３′，５′−Ｏ−（テトライソプロピルジシロキサン−
１，３−ジイル）−２′−デオキシ−２′−メチリデン
−Ｎ4−ベンゾイルシチジン１．２ｇ（計２．１ｇ，収
率７２％）の非結晶性粉末を得た。
元素分析：C23H43N3O6Si2として 計算値Ｃ：５９．４６％，Ｈ：７．４０％，Ｎ：７．１
７％ 実測値Ｃ：５９．３９％，Ｈ：７．５２％，Ｎ：７．１
０％ ２）２′−デオキシ−２′−メチリデン−Ｎ4−ベンゾ
イルシチジンの合成 ３′，５′−Ｏ−（テトライソプロピルジシロキサン−
１，３−ジイル）−２′−デオキシ−２′−メチリデン
−４−Ｎ−ベンゾイルシチジン343mg（１mmol）をテト
ラヒドロフラン１０ｍに溶解させ、これに１規定のフ
ッ化トリブチルアンモニウム２．２ｍ加え、０℃で３
０分間攪拌反応させた。反応液を酢酸で中和後、溶媒を
減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラム（１．
６×３０cm、溶出溶媒：８％エタノール−クロロホル
ム）で展開し、エチルエーテル−エタノールから結晶化
して２′−デオキシ−２′−メチリデン−Ｎ4−ベンゾ
イルシチジン３０２mg（収率８８％）を得た。
７％ 実測値Ｃ：５９．３９％，Ｈ：７．５２％，Ｎ：７．１
０％ ２）２′−デオキシ−２′−メチリデン−Ｎ4−ベンゾ
イルシチジンの合成 ３′，５′−Ｏ−（テトライソプロピルジシロキサン−
１，３−ジイル）−２′−デオキシ−２′−メチリデン
−４−Ｎ−ベンゾイルシチジン343mg（１mmol）をテト
ラヒドロフラン１０ｍに溶解させ、これに１規定のフ
ッ化トリブチルアンモニウム２．２ｍ加え、０℃で３
０分間攪拌反応させた。反応液を酢酸で中和後、溶媒を
減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラム（１．
６×３０cm、溶出溶媒：８％エタノール−クロロホル
ム）で展開し、エチルエーテル−エタノールから結晶化
して２′−デオキシ−２′−メチリデン−Ｎ4−ベンゾ
イルシチジン３０２mg（収率８８％）を得た。
融点：３００℃以上 元素分析：C17H17N3O5として 計算値 Ｃ：５９．４７％，Ｈ：４．９９％，Ｎ：１
２．２４％ 実測値 Ｃ：５９．２８％，Ｈ：５．０５％，Ｎ：１
２．１１％ ３）２′−デオキシ−２′−メチリデンシチジンの塩酸
塩の合成 ２′−デオキシ−２′−メチリデン−Ｎ4−ベンゾイル
シチジン１３９mg（０．５mmol）をメタノリックアンモ
ニア１０ｍに溶解させ、室温で６時間攪拌反応させた
後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラム
（１．６×１０cm、溶出溶媒：２０％エタノールクロロ
ホルム）で展開して目的化合物画分を集め、これに１規
定塩酸を２ｍ加え、溶媒を減圧下留去後、残渣をアセ
トン−メタノールより結晶化して２′−デオキシ−２′
−メチリデンシチジン１１５mg（収率８３％）を得た。
２．２４％ 実測値 Ｃ：５９．２８％，Ｈ：５．０５％，Ｎ：１
２．１１％ ３）２′−デオキシ−２′−メチリデンシチジンの塩酸
塩の合成 ２′−デオキシ−２′−メチリデン−Ｎ4−ベンゾイル
シチジン１３９mg（０．５mmol）をメタノリックアンモ
ニア１０ｍに溶解させ、室温で６時間攪拌反応させた
後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラム
（１．６×１０cm、溶出溶媒：２０％エタノールクロロ
ホルム）で展開して目的化合物画分を集め、これに１規
定塩酸を２ｍ加え、溶媒を減圧下留去後、残渣をアセ
トン−メタノールより結晶化して２′−デオキシ−２′
−メチリデンシチジン１１５mg（収率８３％）を得た。
本発明方法は、原料化合物として特定のシチジン誘導体
を使用することを特徴とするものであり、従来のウリジ
ン誘導体を原料化合物とする方法と比較して以下に示す
利点を有するものである。
を使用することを特徴とするものであり、従来のウリジ
ン誘導体を原料化合物とする方法と比較して以下に示す
利点を有するものである。
本発明方法のアルキリデン化反応に供する原料化合物
が従来と比較して短い反応工程にて調製することが可能
である。
が従来と比較して短い反応工程にて調製することが可能
である。
本発明方法は、アルキリデン化反応および保護基の除
去反応の２工程よりなり、従来法で採用されていたアミ
ノ化反応を省略することができる。
去反応の２工程よりなり、従来法で採用されていたアミ
ノ化反応を省略することができる。
およびで述べたような反応工程の省略により最終
製品の合成収率を向上せしめることができる。具体的に
は、原料化合物である２′−ケトシチジン誘導体から
２′−アルキリデンシチジン誘導体の全体の合成収率
は、本発明方法では５３％であるに対して従来法では２
５％であり、本発明方法により合成収率を従来法の２倍
以上に向上せしめることが可能となった。
製品の合成収率を向上せしめることができる。具体的に
は、原料化合物である２′−ケトシチジン誘導体から
２′−アルキリデンシチジン誘導体の全体の合成収率
は、本発明方法では５３％であるに対して従来法では２
５％であり、本発明方法により合成収率を従来法の２倍
以上に向上せしめることが可能となった。
また、上記一般式〔II〕で表される化合物は、本発明方
法において合成中間体として有用である。
法において合成中間体として有用である。
Claims (3)
- 【請求項１】一般式〔Ｉ〕 （式中、Ｒ1は水素原子、ハロゲン原子または低級アル
キル基、Ｒ2は水素原子または低級アルキル基を示
す。）で表わされる２′−アルキリデンシチジン誘導体
の製造法であって、一般式〔II〕 （式中、Ｒ1は前記と同意義、Ｒ3はアシル保護基、Ｒ4
は水酸基の保護基を示す。）で表わされる原料化合物を
ウィッティヒ試薬を用いるアルキリデン化反応に付し、
反応後、Ｒ3、Ｒ4で表わされる保護基を除去して上記一
般式〔Ｉ〕で表わされる２′−アルキリデンシチジン誘
導体を得ることを特徴とする２′−アルキリデンシチジ
ン誘導体の製造法。 - 【請求項２】ウィッティヒ試薬が一般式〔III〕 （Ｃ6Ｈ5）3Ｐ＝ＣＨ−Ｒ2 〔III〕 （式中、Ｒ2は水素原子または低級アルキル基を示
す。）で表わされるものである請求項１記載に記載の
２′−アルキリデンシチジン誘導体の製造法。 - 【請求項３】ウィッティヒ試薬を用いるアルキリデン化
反応とＲ3、Ｒ4で表わされる保護基の除去反応の間にさ
らに強アルカリ処理を行う請求項１に記載の２′−アル
キリデンシチジン誘導体の製造法。
Priority Applications (10)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63020032A JPH0633313B2 (ja) | 1988-01-30 | 1988-01-30 | ２´−アルキリデンシチジン誘導体の製造法 |
| DE3854110T DE3854110T2 (de) | 1987-03-19 | 1988-03-17 | 2'-alkyliden-pyrimidin-nukleosid-derivate, verfahren zur herstellung und verwendung. |
| US07/295,948 US5047520A (en) | 1987-03-19 | 1988-03-17 | 2'-alkylidenepyrimidine nucleoside derivatives, process for production thereof, and uses thereof |
| KR1019880701498A KR910008800B1 (ko) | 1987-03-19 | 1988-03-17 | 2'-알킬리덴 피리미딘 누클레오시드 유도체, 그 제조법, 및 그 용도 |
| EP88902560A EP0310673B1 (en) | 1987-03-19 | 1988-03-17 | 2'-alkylidenepyrimidine nucleoside derivatives, process for their preparation, and their use |
| PCT/JP1988/000278 WO1988007049A1 (en) | 1987-03-19 | 1988-03-17 | 2'-alkylidenepyrimidine nucleoside derivatives, process for their preparation, and their use |
| AT88902560T ATE124702T1 (de) | 1987-03-19 | 1988-03-17 | 2'-alkyliden-pyrimidin-nukleosid-derivate, verfahren zur herstellung und verwendung. |
| CA000583659A CA1319932C (en) | 1988-01-30 | 1988-11-21 | 2'-alkylidenepyrimidine nucleoside derivatives, process for production thereof, and uses thereof |
| US07/721,828 US5300636A (en) | 1987-03-19 | 1991-06-26 | 2'-alkylidenepyrimidine nucleoside compounds and a process for production of same |
| US08/125,839 US5430139A (en) | 1987-03-19 | 1993-09-24 | 2'-alkylidenepyrimidine nucleoside derivatives, process for production thereof, and uses thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63020032A JPH0633313B2 (ja) | 1988-01-30 | 1988-01-30 | ２´−アルキリデンシチジン誘導体の製造法 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5248676A Division JP2511803B2 (ja) | 1993-09-09 | 1993-09-09 | ２’−アルキリデンシチジン誘導体の製造に有用な化合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01197497A JPH01197497A (ja) | 1989-08-09 |
| JPH0633313B2 true JPH0633313B2 (ja) | 1994-05-02 |
Family
ID=12015727
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63020032A Expired - Lifetime JPH0633313B2 (ja) | 1987-03-19 | 1988-01-30 | ２´−アルキリデンシチジン誘導体の製造法 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0633313B2 (ja) |
| CA (1) | CA1319932C (ja) |
-
1988
- 1988-01-30 JP JP63020032A patent/JPH0633313B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-21 CA CA000583659A patent/CA1319932C/en not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４０巻１号，１２５−１３５頁（１９８４） |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA1319932C (en) | 1993-07-06 |
| JPH01197497A (ja) | 1989-08-09 |
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