JPH07206856A - ５−メチルウリジンを用いる２’，３’−ジデヒドロ−３’−デオキシチミジン（ｄ４Ｔ）の大量製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 ２’，３’−ジデヒドロ−３’−デオキシチ
ミジン（ｄ４Ｔ）を経済的に、又安全に大量合成するに
適した５−メチルウリジンを出発原料とした製造法を提
供することを目的とする。 【構成】 ５−メチルウリジンを出発原料とし、新規な
中間体５′−ベンゾイル−２′α−ハロ−３′α−アル
カンスルフォニルチミジン化合物を経て、効果的な、ま
た実際的な脱保護、単離、精製工程によりｄ４Ｔを収量
良く大量合成する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、抗ＨＩＶ薬剤であるｄ
４Ｔの大規模製造に好適な製造法に関する。この製造法
は、出発物質として５−メチルウリジンを使用する。

【０００２】

【従来の技術】化合物ｄ４Ｔ（２’，３’−ジデヒドロ
−３’−デオキシチミジン）はＡＩＤＳの治療に用いる
ものとして承認されている。この薬剤は、ＵＳＡＮによ
ってスタブジン（ｓｔａｖｕｄｉｎｅ）と命名され、ゼ
リット（ＺＥＲＩＴ^ＴＭ）として市販されている。今ま
でのところ、ｄ４Ｔは高価な出発物質、チミジンより合
成されている。大量の、市販薬剤として必要なｄ４Ｔを
より経済的に製造できる方法となるであろう低コスト工
程を発見する為に、この抗ウイルス剤合成法の別法が研
究開発されてきた。この点から、出発物質、反応試薬の
価格を考慮するのみならず、製造工程、製造時間、使用
する物質に加えて生態環境への問題、これに係わる健康
や安全性の問題をも考慮に入れなければならない。

【０００３】今までには、高価でないリボヌクレオシ
ド、５−メチルウリジン（５−ＭＵ）をｄ４Ｔに変換す
る為に、下記の四つの主たる方法が使用されてきた： （１） ５−ＭＵのサイクリックチオノカルボネート誘
導体をトリアルキル亜リン酸によるコリィーウインター
（Ｃｏｒｅｙ−Ｗｉｎｔｅｒ）熱分解。Ｌ．ドゥジック
ツ（Ｄｕｄｙｃｚ），Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ａｎｄ
Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，８（１），３５−４１（１
９８９）参照； （２） ５−ＭＵフラグメントのサイクリックオルトエ
ステルがこれに対応したｄ４Ｔ誘導体に変換するイース
トウッド（Ｅａｓｔｗｏｏｄ）反応。Ｈ．シラガマイ
（Ｓｈｉｒａｇａｍａｉ）ら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．，５３，５１７０−５１７３（１９８８）参照； （３） ５−ＭＵの２’，３’−ビスザンテート誘導体
の水素化トリブチルスズによる還元分解。Ｃ．Ｋ．チュ
ウ（Ｃｈｕ）ら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５４，２２
１７−２２２５（１９８９）参照；および （４） シス−２’−ハロ−３’−カルボン酸エステル
の、２’，３’−オレフィンヌクレオシド類への亜鉛還
元脱離反応。Ｍ．マンスリ（Ｍａｎｓｕｒｉ）ら，Ｊ．
Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５４，４７８０−４７８５（１９
８９）参照。

【０００４】これらの方法はいくつかの不利な点があ
る。方法（２）及び（４）の主な欠点は、核結合が切れ
て、除去しにくいチミンが生成することである。その他
の欠点として方法（１）及び（２）は両者とも５’−Ｏ
Ｈ基を前保護しなければならないことである。

【０００５】隣接するブロム基−トシレート基を亜鉛還
元してオレフィンにすることは、クリストル及びラドメ
イチャー（Ｃｒｉｓｔｏｌ＆Ｒａｄｅｍａｃｈｅｒ）
ら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８１，１６００−
１６０２（１９５９）に開示されている。２’−ブロモ
−３’−メタンスルフォニルエステルの亜鉛還元は、
２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロウリ
ジン誘導体を合成するのに用いられる。石田ら，公開公
報５−０９７８４７Ａ〔１９９３〕参照。

【０００６】古川らは、２’−ブロモ−２’−デオキシ
−３’−メシルウリジン誘導体のＰｄ水素化による
２’，３’−ジデオキシウリジンの合成を、Ｃｈｅｍ．
Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１８，５５４（１９７０）に
記述している。しかしこの方法は、ｄ４Ｔのような２’
位、３’位間が二重結合である化合物を生成することに
はならないだろう。

【０００７】あまり重要でないものとして、Ｄ−キシロ
ースを出発物質としてＡＺＴを合成することを記載して
いる米国特許第４，９２１，９５０号中のウイルソン
（Ｗｉｌｓｏｎ）の記述がある。出発物質、合成中間
体、及び生成物は本発明の製造法とは同じではない。

【０００８】結論として、上記のいずれの参照例も、ｄ
４Ｔを大量合成する場合、効果的な、またより低コスト
の製造工程を提供している本発明の経済的なｄ４Ｔ製造
法が自明である事を証するものではない。

【０００９】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、低価格の５
−メチルウリジンを出発物質として、２’，３’−ジデ
ヒドロ−３’−デオキシチミジン（ｄ４Ｔ）を効果的
に、またより低コストで製造する方法を提供することを
目的としている。

【００１０】

【課題を解決するための手段】

〔発明の説明〕本発明は、より高価な出発物質であるチ
ミジンに代えて５−メチルウリジンを出発物質としてｄ
４Ｔを合成するより経済的な製造法に関する。この製造
法はまた、大量生産に用いることが出来る、特に有用な
工程となる反応工程と操作、反応試薬と生成物の処理と
精製、などの選択に於いてなされるさまざまな修飾を包
含している。特に重要な合成中間体であるチミジンのシ
ス−２’α−ハロ−３’α−スルフォン酸エステル誘導
体が本製造法に使用されていることが開示されている。

【００１１】〔詳細な説明〕最も広い観点として、本発
明はｄ４Ｔを製造する大量生産に良く適した、より高価
でない製造法である。この製造法は５−メチルウリジン
（５−ＭＵ）から出発し、一般式（Ｖ）で示される新規
な化合物である５−ＭＵのシス−２’α−ハロ−２′−
デオキシ−３’α−スルフォン酸エステル誘導体を経て
進められる。

【００１２】

【化８】

【００１３】式中、Ｒ^５は水素、またはヒドロキシ基保
護基；Ｒ^３はＣ_１−６アルキル基、Ｃ_６−３０アリール
基、Ｃ_１−６アルコキシ基、またはＣ_６−３０アリール
オキシ基；及びＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｉであってもよい。
「ヒドロキシ基保護基」とは、５’−酸素基が反応に預
からない方が望ましい場合、反応から５’−酸素基を保
護し、またそれから続いて容易に脱離して元のヒドロキ
シ基になる酸素に結合した保護基を意味する。使用する
ことが出来る好ましいヒドロキシ保護基は、Ｃ_１−６ア
ルキルまたはＣ_６−３０アリール残基をもつアルキルま
たはアリールカルボン酸エステル基に加えて、トリアル
キルシリル基及びアルキルオキシカルボニル基である。
本発明の製造法に於いて用いられているベンゾイル基
は、好ましいＲ^５であり、好ましいＲ^３はメチル基、Ｘ
はブロムである。

【００１４】より狭い観点に於いては、本発明は、ｄ４
Ｔの大規模生産に採用する事が出来る実用的、経済的工
程によるｄ４Ｔの製造法に係わる。全体として、この製
造工程は５−ＭＵ（式Ｘ）から出発し、スキーム１に示
した反応にしたがって行われる。

【００１５】スキーム１に記述したように、ｄ４Ｔの合
成は次のような化学反応依りなっている： （ａ） ５−ＭＵから２’，３’，５’−トリ−Ｏ−メ
シル−５−メチルウリジン（ＩＸ）の合成；この工程の
改良点は、アセトンの様な極性溶媒の使用、及び２〜４
当量のピリジンより強く、トリメチルアミンより弱い有
機塩基の使用を含んでいる。有用な有機塩基としては、
ピコリン類、ルチジン類、及び好ましくはＮ−メチルモ
ルフォリンである；効果のあるものとしては、ｐｋａ値
が５．５〜８．０である塩基である。反応は室温から６
５℃の間で行われ、０．５〜２．０時間以内で完了す
る。 （ｂ） 化合物（ＩＸ）を６ＮＮａＯＨのような強ヒド
ロキシド溶液で処理することによりジーメシル化された
２，２’−アンヒドロ−５−メチルウリジン（ＶＩＩ
Ｉ）の合成。 （ｃ） 化合物（ＶＩＩＩ）は、ＤＭＦ中ベンゾエート
アニオンとの反応により５’−メシル基が置換して５’
−ベンゾエートエステル中間体（ＶＩＩ）を与える。カ
リウム及びナトリウムベンゾエートが好ましい試薬であ
る。 （ｄ） メタノール中のアセチルハライド、又は酢酸中
の水素化ハロゲン酸を用いたハロゲン化反応は、一般式
（Ｖ）で示される中間体を与える。特に、化合物（ＶＩ
Ｉ）をＨＢｒ／ＨＯＡｃで処理すると、新規なシス−
２’α−ブロモ−３’α−メシル中間体（ＶＩ）を提供
する。 （ｅ） 化合物（ＶＩ）を金属還元試薬、好ましくは亜
鉛またはＺｎ−Ｃｕのような亜鉛−結合物で還元脱離反
応を行うと、ｄ４Ｔの５−ベンゾエートエステル（ＩＩ
Ｉ）が生成する。この特異的な還元脱離反応の利点は、
生成物からの分離が非常に難しい分解物チミンが殆ど、
または全く生成せず、副産物のない高収量で反応が進む
ことである。 （ｆ） ５’−ベンゾエートエステル中間体（ＩＩＩ）
はｎ−ブチルアミンによる容易な反応で、きれいに脱保
護される。Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰＯ）の酢酸
ブチル溶液を加えると、反応混合物からｄ４Ｔ・ＮＭＰ
Ｏ溶媒和（ＩＩ）が分離する。このｄ４Ｔ・ＮＭＰＯ溶
媒和を介した分離は、生成物からの分離が困難な、特に
大量合成の場合には困難である不純物を効果的に除く。 （ｇ） 溶媒和（ＩＩ）はイソロパノール中で加熱する
ことにより分解してｄ４Ｔを高収量、高純度で与える。

【００１６】本発明は、スキーム１に示された全反応工
程のみならず、新規な化合物、式（ＶＩ）の中間体から
ｄ４Ｔの合成、ｄ４Ｔ・ＮＭＰＯ溶媒和（ＩＩ）を経由
しての単離／精製を、それら自身分離可能であり、それ
ぞれ別個の工程として包含する。

【００１７】５−ＭＵからｄ４Ｔの商業的な大規模生産
を行う工程として、製造工程や中間体の単離及び／又は
精製の段階数を最も少なくすることができる利点があ
る。この点に関して、スキーム１の塩基反応は、スキー
ム２に示した様にｄ４Ｔに導く幾つかの経路を企画する
ことができる。本発明のもう一つの観点は、反応工程に
おいて、中間体の単離及び／又は精製操作を少なくする
と共に、反応の組み合わせによって大量合成の効果を最
大にする合成経路の選択である。研究及び実験を行った
後、以下の新規な製造工程が開発され、これらはスキー
ム３に纏められている。

【００１８】スキーム３の製造工程は、以下の工程を包
含している： （ａ） ルチジン類、ピコリン類または好適なＮ−メチ
ルモルフォリンの存在下、５−ＭＵの２’，３’及び
５’ヒドロキシ基のメシルクロリドの反応によるメシル
化；続いて水性ヒドロキシドで処理して２，２’−アン
ヒドロチミジン誘導体（ＶＩＩＩ）を生成する。 （ｂ） ５’−メシル基のベンゾエートアニオン置換、
及びこれに続くヒドロブロム化により５’−ベンゾイル
−２’α−ブロモ，３’α−メシルチミジン化合物（Ｖ
Ｉ）の生成、続いて化合物（ＶＩ）を還元金属、好まし
くは亜鉛、または亜鉛−銅結合化合物で還元的脱離反応
を行って、ｄ４Ｔの５’−ベンゾエートエステル（ＩＩ
Ｉ）を生成。 （ｃ） 化合物（ＩＩＩ）の５’−ヒドロキシ位をブチ
ルアミンにより脱保護、続いてＮ−メチルピロリジノン
の酢酸ブチル溶液で処理してｄ４Ｔ・ＮＭＰＯ溶媒和
（ＩＩ）を沈殿させ、それを反応溶液から濾過によって
単離。 （ｄ） ｄ４Ｔ・ＮＭＰＯ溶媒和（ＩＩ）をアルコール
性媒質、好ましくはイソロパノール中で加熱することに
より脱溶媒和して高純度のｄ４Ｔ（Ｉ）を高収量で生
成。

【００１９】この工程に於いてベンゾイル基（又は他の
アシル基）を５’−位から除去することはｎ−ブチルア
ミンを用いることにより成就される。このようなアミン
とエステルの反応は、通常過激な反応条件（特に反応温
度と反応時間）が要求されるので、しばしば用いられる
反応ではない。反応副生物も問題があり、それらはしば
しば生成物からの分離が困難なものである。

【００２０】ｄ４Ｔから５’−アシル基の除去を複雑に
しているもう一つの問題は、ｄ４Ｔが水及びアルコール
類に非常に良く溶けることである。水及びアルコール類
又はそれらの混合物は、５’−脱保護反応に使用される
典型的な溶媒である。ｄ４Ｔの先行技術の合成法は、通
常ナトリウムメトキシドのメタノール溶液を用い、５’
−脱保護を行っている。水性抽出液は、この水溶性の生
成物から副生成物のナトリウム塩を分離することが出来
ないので、脱保護反応で生成したナトリウム塩を分離す
る為に通常強酸レジンが使用される。これに続いてメタ
ノールが除去され、次にメチレンクロリド混合物からｄ
４Ｔが単離される。

【００２１】大規模製造の場合、強酸レジンの使用、メ
タノール溶媒をメチレンクロリドに置き換えることは、
これらの単離及び精製工程の他の好ましくない性状を考
慮するまでもなくそれ自身、またそれだけで好ましくな
い操作である。

【００２２】これに対して、本発明によるこの新規な脱
保護／単離／精製工程は以下の工程を包含する： ○ ５’−アシルｄ４Ｔ中間体をブチルアミン中７０℃
で６時間攪拌； ○ ＮＭＰＯおよび酢酸ブチルを加える； ○ 減圧下、過剰のブチルアミン（および少量の酢酸ブ
チル）を除去； ○ 一１０℃に冷却し、沈殿を濾取し、その沈殿を冷酢
酸ブチルで洗い、必要であれば５０℃で減圧下オブン中
で乾燥する。

【００２３】この工程は、より効果的であるばかりでは
なく、水溶性のｄ４Ｔに除去する事が難しい無機塩が混
入する問題をなくしている。

【００２４】５−ＭＵからｄ４Ｔを合成するこのより効
果的な製造工程は、生成物の収量、および純度に関して
利点があるのみならず、その工程で使用される企画され
た製造工程および試薬、反応条件が、大規模生産によく
適応しているという利点がある。

【００２５】要約すれば、ｄ４Ｔおよびその関連化合物
を製造するこの新規な、低コストである製造法は、製造
工程および試薬、反応条件、および毒性であるかまたは
大量排出するかのいずれかである廃液を生成することな
く、高収量、高純度の生成物を提供するばかりではな
く、不純物の問題、生成物の分解の問題を最小限にする
効果的な方法となる単離／精製の形式を選択することに
よって大規模製造によく適応したものである。

【００２６】

【実施例】

実施態様の説明：本発明による改良された製造法は、前
に記述した製造工程の好ましい態様を示す以下の例によ
ってより詳細に説明されている。これらの例はいかなる
場合も本発明の範囲を限定するものと理解すべきではな
い。例示したいくつかの化合物は実際に単離したもので
はないものもあるが、いずれも本発明の製造工程で使用
されたものである。これに続く他の実施例は今までに使
用されていた工程であり、本発明による工程と比較する
目的で示されている。

【００２７】Ａ． 化合物ＩＸ： 実施例１： ２’，３’，５’，−トリス（メタンスル
フォニル）−５−メチルウリジン （ａ） ピリジン工程：攪拌した５−メチルウリジン
（１２．８ｇ，５０ｍｍｏｌ）とピリジン（７５ｍｌ）
の混合物中にメタンスルフォニルクロリド（１７．４ｍ
ｌ，２２５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この反応混合物
を０℃で５時間攪拌し、氷水（５００ｍｌ）中に攪拌し
ながら加えた。トリス（メタンスルフォニル）−５−メ
チルウリジン（ＩＸ）が沈殿し、この混合物を５分間攪
拌した。固体生成物を濾過して集め、水（３×２００ｍ
ｌ）で洗い、乾燥した。収量２１．６ｇ，８９％。^１ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．７７（Ｓ，３
Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），
３．３６（ｓ，３Ｈ），４．４７−４．６０（ｍ，２
Ｈ），５．３３（ｍ，１Ｈ），５．５４（ｍ，１Ｈ），
５．９７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５６
（ｓ，１Ｈ），１１．５６（ｓ，１Ｈ）．

【００２８】（ｂ） Ｎ−メチルモルホリン工程：５−
メチルウリジンヘミヒドレート（１５．６４ｇ，５８．
５ｍｍｏｌ）のアセトン（６８ｍｌ）中のスラリーにＮ
−メチルモルホリン（２９．６ｍｌ，２６６ｍｍｏｌ）
を加え、この混合物を５℃に冷却した。アセトン（３０
ｍｌ）中のメタンスルフォニルクロリド（２０．１ｍ
ｌ，２５５ｍｍｏｌ）を４５分で加えると、反応温度は
４５〜５０℃になった。更に１．４時間攪拌した後Ｎ−
メチルモルホリン塩酸塩を濾過して除き、濾過ケーキは
アセトン（２×３０ｍｌ）で洗浄した。合した濾液およ
び洗液は、１０〜１５℃で水（１ｌ）に加えた。１．１
時間攪拌した後、白色の沈殿を濾取し、水（２×７５ｍ
ｌ）で洗い、減圧下乾燥した。収量２７．９５ｇ（９７
％）。

【００２９】Ｂ． 化合物ＶＩＩＩ： 実施例２： ３’，５’−ジ−Ｏ−メタンスルフォニル
−２，２’−アンヒドロ−５−メチルウリジン アセトン（４００ｍｌ）中の攪拌した５−メチルウリジ
ン（２００ｇ，０．７４８ｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−メチ
ルモルホリン（ＮＭＭ，３８０ｍｌ，３．４６ｍｏｌ）
を５℃で加えた。それからアセトン（４０ｍｌ）中のメ
シルクロリド（２５６ｍｌ，３．３１ｍｏｌ）溶液を１
０分間で加え、反応温度が６５℃に上昇した。滴下の間
温度を６０〜６５℃に保った。反応混合物は温度が漸次
２５℃になるまで２時間攪拌した。ＮＭＭ−ＨＣｌ塩を
濾去し、濾過ケーキはアセトン（３×３５０ｍｌ）で洗
浄した。濾液と洗液を合し、水（４００ｍｌ）を加え
た。６ＮＮａＯＨを自動滴定器を用いて加え、反応混合
物のｐＨを８．８〜９．０に調節した。その間反応混合
物を５０〜５５℃に温めた。ｐＨ９で３０分保った後、
この溶液を５０℃で１時間攪拌した。得られた濃いスラ
リーを２〜５℃に冷却し、濾過した。濾過ケーキは水
（３×６００ｍｌ）で洗い、乾燥して中間体（ＶＩＩ
Ｉ）２６６ｇ（８９．７％）を得た。^１ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．８０（ｓ，３
Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），
４．１６（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｍ，１Ｈ），４．７
０（ｍ，１Ｈ），５．４４（ｓ，１Ｈ），５．６２
（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝
５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ）．

【００３０】Ｃ．化合物ＶＩＩ： 実施例３： ５’−ベンゾイル−３’−メタンスルフォ
ニル−２、２’−アンヒドロ−５−メチルウリジン アセトアミド（５０ｇ）中の安息香酸ナトリウム（１０
ｇ，６９．３ｍｍｏｌ）のスラリーに、１１５℃で
２’，３’，５’，−トリス（メタンスルフォニル）−
５−メチルウリジン（ＩＸ，１０ｇ，２０．３ｍｍｏ
ｌ）を加えた。反応混合物を１１５℃で６５分攪拌し、
それから氷水（２ｌ）中にあけた。混合物は０℃で１５
分攪拌した。白色固体を濾取し、水洗（２×５０ｍｌ）
し、乾燥して化合物（ＶＩＩ）を７．７６ｇ（９０％）
得た。^１ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．７４（ｓ，３
Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），４．１６−４．３３
（ｍ，２Ｈ），４．７８（ｍ，１Ｈ），５．６３（ｓ，
１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．
４５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１
Ｈ），７．４７−７．８９（ｍ，５Ｈ）．

【００３１】Ｄ． 化合物ＶＩ： 実施例４： ５’−ベンゾイル−３’α−メタンスルフ
ォニル−２’α−ブロモチミジン （ａ） ５’−ベンゾイル−３’−メタンスルフォニル
−２、２’−アンヒドロ−５−メチルウリジン（ＶＩ
Ｉ）からの合成 酢酸メチル（１００ｍｌ）およびメタノール（１０ｍ
ｌ）中の５’−ベンゾイル−３’−メタンスルフォニル
−２、２’−アンヒドロ−５−メチルウリジン（ＶＩ
Ｉ）（４．０ｇ，９．５ｍｍｏｌ）の混合物にアセチル
ブロミド（５ｍｌ，６７．７ｍｍｏｌ）を加えた。この
反応混合物を１時間加熱還流し、それから冷却した。反
応混合物を分液漏斗に移した。酢酸エチル（１５０ｍ
ｌ）を加えた。この溶液を飽和重炭酸ソーダ（１００ｍ
ｌ）で洗浄し、続いてブライン（１００ｍｌ）で洗浄し
た。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。溶媒を除
いて固体生成物（ＶＩ）を得た。収量４．８６ｇ（１０
０％）^１ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．６３（ｓ，３
Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），４．５０−４．５５
（ｍ，１Ｈ），４．６０−４．６４（ｍ，２Ｈ），５．
０９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｍ，１
Ｈ），６．１４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４
９（ｓ，１Ｈ），７．５０−８．０４（ｍ，５Ｈ），１
１．５６（ｓ，１Ｈ）．

【００３２】（ｂ） ２’，３’，５’，−トリス（メ
タンスルフォニル）−５−メチルウリジン（ＩＸ）から
の合成 ＤＭＦ（２５ｍｌ）中の粉末にした安息香酸ナトリウム
（３．５ｇ，２４．３ｍｍｏｌ）のスラリーに９０℃
で、２’，３’，５’，−トリス（メタンスルフォニ
ル）−５−メチルウリジン（ＩＸ，５．０ｇ，１０．２
ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を９０℃で５．５
時間攪拌した。ＨＢｒ／ＨＯＡｃ（３０−３２％，５ｍ
ｌ，２５．１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１時間攪
拌した。冷却した後、反応混合物は、５００ｍｌの酢酸
エチルと１００ｍｌの水で希釈した。層を分離し、有機
層は１００ｍｌの水、５０ｍｌのブラインで洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ_４で乾燥した。溶媒を除去して化合物（ＶＩ）を
５．０１ｇ（９８％）得た。

【００３３】Ｅ． 化合物ＩＩＩ： 実施例５： ５’−ベンゾイル−２’，３’−ジデヒド
ロ−３’−デオキシチミジン（５’−ベンゾイルｄ４
Ｔ） （ａ） ５’−ベンゾイル−３’α−メタンスルフォニ
ル−２’α−ブロモチミジン（ＶＩ）からの合成 ５’−ベンゾイル−３’α−メタンスルフォニル−２’
α−ブロモチミジン（ＶＩ，６．０ｇ，１１．９ｍｍｏ
ｌ）を、酢酸エチル（１１２．５ｍｌ）およびメタノー
ル（３７．５ｍｌ）の混合物の中に懸濁させた。このス
ラリーに酢酸（０．６８ｍｌ）と亜鉛末（１．３６ｇ）
を１８℃で加えた。３．５時間後、過剰の亜鉛末を濾過
して除き、濾過ケーキは酢酸エチル／メタノール混合溶
液（３：１，２×３０ｍｌ）で洗浄した。溶媒は減圧下
除去し、さらに３：１酢酸エチル／メタノール混合溶液
（２０ｍｌ）を加えた。このスラリーに水（２２５ｍ
ｌ）を加えた。得られたスラリーを濾過し、生成物は水
洗し、乾燥した。中間体生成物（ＩＩＩ）の収量：３．
８ｇ（９７％）。^１ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．３５（ｓ，３
Ｈ），４．４１−４．４８（ｍ，２Ｈ），５．１０
（ｍ，１Ｈ），６．０４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１
Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８
０（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．５１−
７．９５（ｍ，５Ｈ），１１．３７（ｓ，１Ｈ）．

【００３４】（ｂ） ３’，５’−ビス（メタンスルフ
ォニル）−２，２’−アンヒドロ−５−メチルウリジン
（ＶＩＩＩ）からの合成 ＤＭＦ（６００ｍｌ）中の３’，５’−ビス（メタンス
ルフォニル）−２，２’−アンヒドロ−５’メチルウリ
ジン（ＶＩＩＩ，２００ｇ，０．５０５ｍｏｌ）の攪拌
した混合物に、９５〜９７℃で粉末の安息香酸ナトリウ
ム（７９．５６ｇ，０．５５２ｍｏｌ）を少しづつ、１
時間で加えた。得られた混合物を更に５時間９５〜９７
℃で攪拌した。８０℃に冷却した後、アセチルブロミド
（３．８ｍｌ）を加え、続いてＨＢｒ／ＨＯＡｃ（３０
−３２％，１２０ｍｌ，０．６０５ｍｏｌ）を加えた。
反応混合物を１時間から２時間攪拌し、それから０−５
℃に冷却した。亜鉛末（４２．８ｇ，０．６５５ｍｏ
ｌ）を少量づつ加え、反応は発熱して５０−５５℃にな
った。反応混合物はそれから１８−２５℃で１時間攪拌
した。ブロモ酢酸（２１．０ｇ）を加え、反応混合物を
２から３時間攪拌し、過剰の亜鉛を消費させた。次に、
得られた澄明な溶液に水（１．５−２．０ｍｌ）加え、
反応混合物を２℃に冷却した。スラリーを濾過し、濾過
ケーキを氷水（６×６００ｍｌ）で洗い、それから冷Ｉ
ＰＡ（−１０℃，４００ｍｌ）で洗浄した。濾過ケーキ
を一定になるまで乾燥した。収量１３６．９ｇ（８７．
９％）。

【００３５】（ｃ） ２′，３′，５′−トリス（メタ
ンスルフォニル）−５−メチルウリジン（ＩＸ）からの
合成 ＤＭＦ（２５ｍｌ）中の粉末にした安息香酸ナトリウム
（３．５ｇ，２４．３ｍｍｏｌ）のスラリーに、２′，
３′，５′−トリス（メタンスルフォニル）−５−メチ
ルウリジン（ＩＸ，５．０ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）を９
０℃で加えた。反応混合物を９０℃で５．５時間攪拌し
た。ＨＢｒ／ＨＯＡｃ（３０−３２％，５ｍｌ，２５．
１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１時間攪拌した。反
応混合物を２５℃に冷却し、亜鉛末（２．０ｇ，３０．
６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分攪拌した。
過剰の亜鉛を濾過して除き、メタノール（２×１００ｍ
ｌ）で洗浄した。濾液に１００ｍｌの氷水を加えた。得
られたスラリーを０℃で３０分攪拌し、それから濾過
し、乾燥すると５′−ベンゾイル−ｄ４Ｔ（ＩＩＩ）が
２．３４ｇ（７１％）得られた。

【００３６】Ｆ． 化合物ＩＩ： 実施例６： ２’，３’−ジデヒドロ−３’−デオキシ
チミジン・Ｎ−メチルピロリジノン溶媒和 ｎ−ブチルアミン（１３３ｍｌ）に、５′−ベンゾイル
−ｄ４Ｔ（ＩＩＩ，７０．０ｇ）を加えた。反応混合物
を６時間、７０℃に加熱した。２０−２５℃に冷却した
後、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰＯ，４１．３ｍ
ｌ）及び酢酸ブチル（３５０ｍｌ）を加えた。過剰のｎ
−ブチルアミン（〜１１２．４ｍｌ）を、１７５ｍｌの
酢酸ブチルと共に５０℃で減圧蒸留することにより除い
た。得られたスラリーは、２０−２５℃で１時間冷却
し、３０分間攪拌した。このスラリーは、それから−１
０から−１５℃に冷却し、１．５時間攪拌した。濾過ケ
ーキを濾取し、冷酢酸ブチル（−１０〜−１５℃，２×
５０ｍｌ）で洗い、そして乾燥すると、ｄ４Ｔ・ＮＭＰ
Ｏ溶媒和（ＩＩ）が、５９．０ｇ（８５．６％）得られ
た。

【００３７】Ｇ． 化合物Ｉ： 実施例７： ２’，３’−ジデヒドロ−３’−デオキシ
チミジン（ｄ４Ｔ） （ａ） メトキシドを用いた合成 メタノール（２４ｍｌ）中の５′ベンゾイル−ｄ４Ｔ
（ＩＩＩ）（２．４ｇ，７．３１ｍｍｏｌ）の攪拌した
スラリーに、ナトリウムトキシド溶液（４．８ｍｌ，２
５％，２１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で
３時間攪拌した。反応混合物を強酸性レジン（Ｄｏｗｅ
ｘ ５０ｘ８−２００，メタノールで前洗浄）でｐＨ４
に中和した。レジンを濾去し、濾過ケーキをメタノール
（２×１０ｍｌ）で洗浄した。メタノールを除いて得た
固体にメチレンクロリド（１０ｍｌ）を加えた。得られ
た混合物を３０分攪拌し、それからｄ４Ｔ生成物（Ｉ）
を濾過して集め、メチレンクロリド（２×５ｍｌ）で洗
浄し、乾燥した。収量１．２９ｇ（７９％）。^１ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．７１（ｓ，３
Ｈ），３．５９（ｍ，２Ｈ）４．７６（ｍ，１Ｈ），
５．０２（ｓ，１Ｈ），５．８９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），
６．８０（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），１１．
２７（ｓ，１Ｈ）．

【００３８】（ａ） ｄ４Ｔ・ＮＭＰＯ溶媒和（ＩＩ）
からの合成 ５００ｍｌのイソプロパノールに、５０．０ｇのｄ４Ｔ
・ＮＭＰＯ溶媒和（ＩＩ）、５．０ｇのダイカライト、
５．０ｇのダルコ（Ｄａｒｃｏ）ＫＢを加えた。この混
合物を加熱還流し、熱時ダイカライト床を通して濾過し
た。濾過ケーキは１５０ｍｌの熱イソプロパノールで濯
いだ。濾液及び濯液を合し、減圧下２００ｍｌまでに濃
縮した。濃縮した混合溶液は加熱還流して溶液にし、そ
れから５０℃にゆっくり冷却して生成物のスラリーにし
た。このスラリーを０℃に冷却し、３０分保った。ケー
キを濾取し、冷イソプロパノール（０℃）で洗い、乾燥
するとｄ４Ｔ（Ｉ）が３０．５ｇ（８７．９％）得られ
た。

【化９】

【化１０】

【化１１】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 デロン アール スターク アメリカ合衆国ニューヨーク州 13203 シラキューズ スコビル アベニュー 671 (72)発明者 ステフェン アール ベーカー アメリカ合衆国ニューヨーク州 13039 シセロボックス 1267 (72)発明者 サンドラ エル クインラン アメリカ合衆国ニューヨーク州 13104 マンリウス グレンクリフ ロード 4635

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 工程： （ａ） 式Ｘ： 【化１】 で示される５−メチルウリジンを、ｐｋａ値が５．５と
   ８．０の間にある有機塩基の存在下メシルクロリドと反
   応させ、２’、３’及び５’のヒドロキシ基をメシル化
   し、続いてヒドロキシドで処理して２，２’−アンヒド
   ロ化合物（ＶＩＩＩ）を合成する； 【化２】 （ｂ） ５’−メシル基をベンゾエートアニオンで置換
   し、続いてヒドロプロム化することによって５’−ベン
   ゾイル−２’−ブロモ化合物（ＶＩ）を合成する； 【化３】 化合物ＶＩを還元金属の存在下還元脱離反応を行ってｄ
   ４Ｔの５’−ベンゾエート（ＩＩＩ）とする； 【化４】 （ｃ） 化合物（ＩＩＩ）をブチルアミンで処理し、続
   いてＮ−メチルピロリジノンおよび酢酸ブチルで処理し
   てｄ４Ｔ・ＮＭＰＯ溶媒和（ＩＩ）を得；そして （ｄ） アルコール性媒質中でｄ４Ｔ・ＮＭＰＯ溶媒和
   を脱溶媒和してｄ４Ｔ生成物（Ｉ）を産生する；を包含
   する２’，３’−ジデヒドロ−３’−デオキシチミジン
   （ｄ４Ｔ）の製造法。
2. 【請求項２】 工程（ａ）に於ける有機塩基がＮ−メチ
   ルモルホリンである請求項１記載の製造法。
3. 【請求項３】 工程（ｂ）のヒドロブロム化反応が、酢
   酸中のＨＢｒで行われることである請求項１記載の製造
   法。
4. 【請求項４】 工程（ｂ）の還元金属が亜鉛である請求
   項１記載の製造法。
5. 【請求項５】 工程： １） 合成反応混合物からｄ４ＴのＮ−メチルピロリジ
   ノン溶媒和（ＩＩ）の形成および単離； ２） 溶媒和（ＩＩ）をアルコール性媒質中加熱して分
   解することにより精製されたｄ４Ｔを産生する；を包含
   する粗ｄ４Ｔの精製法。
6. 【請求項６】 溶媒和（ＩＩ）を分解するアルコール性
   媒質がイソプロパノールである請求項５記載の精製法。
7. 【請求項７】 核酸誘導体合成において有用である中間
   体、式Ｖ： 【化５】 （式中、Ｒ^５は水素又はヒドロキシ保護基；Ｒ^３はＣ
   _１−６アルキル基およびアルコキシ基又はＣ_６−３０ア
   リール基およびアリールオキシ基；そしてＸは塩素、臭
   素、又はヨウ素である）。
8. 【請求項８】 Ｒ^５がベンゾイル基；Ｒ^３がメチル基；
   およびＸが臭素である請求項７記載の中間体。
9. 【請求項９】 工程： （ａ） 式ＶＩの化合物（式中、Ｒ^３およびＲ^５は独立
   してＣ_１−６アルキル基およびＣ_６−３０アリール基よ
   り選ばれたものである）： 【化６】 を金属亜鉛と反応させて化合物（ＩＩＩ）を合成； 【化７】 （ｂ） 化合物ＩＩＩを一級アミン又は二級アミンと反
   応させ、続いてＮ−メチルピロリジノンで処理してｄ４
   Ｔ・ＮＭＰＯ溶媒和（ＩＩ）を合成；そして （ｃ） アルコール性媒質中でｄ４Ｔ・ＮＭＰＯ溶媒和
   （ＩＩ）を脱溶媒和してｄ４Ｔを得ること；によるｄ４
   Ｔの製造法。
10. 【請求項１０】 工程（ｃ）のアルコール性媒質がイソ
    プロパノールである請求項９記載の製造法。
11. 【請求項１１】 Ｒ^３がメチル基、そしてＲ^５がフェニ
    ル基である請求項９記載の製造法。
12. 【請求項１２】 工程（ｂ）のアルキルアミンがｎ−ブ
    チルアミンである請求項９記載の製造法。