JP3128080B2

JP3128080B2 - 核酸化合物の新規な製造方法

Info

Publication number: JP3128080B2
Application number: JP03282294A
Authority: JP
Inventors: 修治石田; 鋭士小島; 英敏吉岡; 邦睦村上
Original assignee: Nippon Paper Industries Co Ltd
Current assignee: Nippon Paper Industries Co Ltd
Priority date: 1991-10-02
Filing date: 1991-10-02
Publication date: 2001-01-29
Anticipated expiration: 2016-01-29
Also published as: JPH0597847A

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、医薬品の製造における
中間体として、有用な核酸化合物を製造する方法に関す
る。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】一般式
［Ｉ］（ただし、Ｒはアセチル基，ベンゾイル基，などのエス
テル類を表す）で表される化合物、すなわち、2',3'-ジ
デオキシ-2',3'- ジデヒドロウリジンの5'- エステル誘
導体は、Chem.Pharm.Bull., 18, 554(1970) や J.Org.C
hem., 53, 5170(1988)に記載された如く、核酸化合物の
製造や、それを用いた抗ウイルス剤の製造に有用な中間
体である。

【０００３】また、前記化合物 [III]，［IV］，［Ｖ］
はそれぞれ、例えば、J.Org.Chem.,32, 817(1967) （化
合物 [III]に対して）；特開平 02-222695号公報および
特開平03-47086号公報（以上、化合物［IV］に対し
て）；特開平 01-199991号公報および特開平 01-100191
号公報（以上、化合物［Ｖ］に対して）に記載された如
く、ピリミジンヌクレオシド類似化合物及びプリンヌク
レオシド類似化合物の製造に有用な中間体である。

【０００４】一般式［Ｉ］で表される化合物の合成法
は、白神 (Shiragami)らが、 J.Org.Chem., 53, 5170(1
988)において報告している例がある。それによると、彼
らは以下に示した方法によって、オルソエステル１より
2',3'-ジデオキシ-2',3'- ジデヒドロウリジン２を合成
している。

【０００５】しかし、この反応は収率こそＨＰＬＣなど
で測定すれば、50％程度で２が得られているように見え
るものの、実際には副生成物（原料である１の未反応物
もかなり多い）が多量に生成し、シリカゲルカラムクロ
マトなどの精製処理を行なわねばならない。したがっ
て、実験室的には何とか可能な方法であるかもしれない
が、工業的にはいちいち多量の物質をカラムクロマト等
で単離操作するわけにはいかない。したがって、この方
法は工業的には全く成り立たない。また、一段階の反応
が50％とは決して満足の行くものではない。

【０００６】工業的に可能な方法とは、反応がきれいに
進行し、反応終了後の状態ではそのほとんどが目的物で
あり、精製も蒸留あるいは再結晶により、望ましくは一
段階で容易に行なえる方法をいう。

【０００７】また、白神 (Shiragami)らは、彼らの反応
（前述の１から２を合成する方法）を鍵反応として用
い、ウリジンを出発物質として、化合物 [III]および
［IV］の合成方法を開示しているが、先に述べたように、彼ら
の鍵反応であるオルソエステル１よりアセテート２の反
応が工業的でないために、この反応を用いた化合物 [II
I]，［IV］の合成方法も、工業的に容易かつ安価な方法
とは言い難い。

【０００８】またさらに、一般式［Ｉ］で表される化合
物の合成法としては、エム・エム・マンスリ(M.M.Mansu
ri) らが、 J.Org.Chem., 54, 4780(1989)に報告してい
る例がある。この報告によると、彼らは以下に示した方
法によって、3',5'-Ｏ-ジアセチル-2'-デオキシ-2'-ブ
ロモウリジン３より４を合成している。

【０００９】彼らは、化合物３のアセチル基とブロマイ
ドを脱離させるのに金属亜鉛を用いているが、3',5'-Ｏ
- ジアセチル-2'-デオキシ-2'-ブロモウリジン３は亜鉛
による脱離反応の原料としてあまり優れていない。事実
彼らの報告でも、この一段階の脱離だけで収率が50〜60
％程度と良くない。生成した化合物４の不安定性（同時
に生成した、臭素あるいは触媒として加える酢酸の酸性
度で分解する）が収率低下の一番の原因であろうかと思
われるが、本質的にアセチル基が脱離基としてあまり適
していないことも原因のひとつであると考えられる。

【００１０】また古川（Furukawa）らは、Chem.Pharm.B
ull., 18, 554(1970) において、以下に示すように、2'
- ブロモ-3'-Ｏ- メシルウリジン誘導体５よりジデオキ
シウリジン-5'-ベンゾエート６を得る方法について述べ
ている。

【００１１】しかし、パラジウム・硫酸バリウム（Ｐｄ
・ＢａＳＯ₄）を用いる古川らの方法では、５から６の
合成に際し、かなりの頻度で収率のばらつきが見られる
（20〜60％）。この理由としては、パラジウム（Ｐｄ）
を触媒としてブロマイド（Ｂｒ）を脱離する際、その酸
性度で生成した６の分解が進むためであろうと思われ
る。さらに、生成したブロマイドは、触媒であるパラジ
ウムの触媒毒となるため、反応が途中で止まることが多
いようである。

【００１２】また、古川らはパラジウムの代わりにラネ
ー・ニッケル（Raney-Ni）を用いる方法についても述べ
ている。この方法は、先のパラジウムを用いる方法より
も反応としてはきれいに進むが、ラネー・ニッケルの細
吼中に、原料や生成物が取り込まれ吸着し易い傾向にあ
るため、回収が悪く収率としては悪い（40％以下）。従
って、いずれの方法も、工業的な製造方法とは言い難
い。古川らは、この反応を鍵反応として、ジデオキシウ
リジンを合成しているが、先に述べた理由で工業的な合
成方法ではない。

【００１３】一方J.P.Horwitz （ジェー・ピー・ホロビ
ッツ）らは、2'- デオキシウリジンから化合物 [III]，
および化合物［IV］の合成方法を開示［ J.Org.Chem.,
32,817(1967) ］しているが、彼らの出発物質は容易に
入手し難い、2'- デオシキウリジンであり、工業的な合
成方法としては無理がある。

【００１４】

【課題を解決するための手段及び作用】本発明によれ
ば、下記一般式［II］の化合物より下記一般式［Ｉ］の
化合物が、高い収量で、しかも一段階で製造する方法が
提供される。（ただし、Ｍｓはメタンスルホニル基、Ｒはアセチル
基，ベンゾイル基，などのエステル類を表す）

【００１５】しかも、上記反応を鍵反応とすれば、各種
核酸化合物の合成中間体として有用な以下の化合物 [II
I]，［IV］，［Ｖ］の簡便な合成方法が提供される。（ただし、Ｒはアセチル基，ベンゾイル基，などのエス
テル類を表す）

【００１６】特に本発明は、化合物［IV］すなわちジデ
オキシウリジンの工業的製造法として有用である。

【００１７】また本発明によれば前述の式［II］の化合
物を適当な溶媒に溶解した後、亜鉛粉末を作用させ、還
元的にブロマイドとメシレートを同時に脱離させること
により、前述の式［Ｉ］の化合物を製造する方法が提供
される。反応は、好ましくは小量の水と混合可能な有機
溶媒、例えば、メタノール，エタノール，テトラヒドロ
フラン（ＴＨＦ），ジオキサン，アセトン，メチルイソ
ブチルケトン（ＭＩＢＫ），ジメチルホルムアミド（Ｄ
ＭＦ），ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ），酢酸エチ
ルを用いて行なわれる。特に反応の前後の処理を考える
と、酢酸エチルが最も好ましい。

【００１８】適当な亜鉛粉末は、通常市販されている亜
鉛末が充分使用に耐える。亜鉛を活性化させるために有
機酸（例えば、酢酸など）を入れても構わないが、本反
応を行なう際には、必ずしも必要でない。亜鉛粉末は、
前述の式［II］で表される化合物１モルに対して、50〜
200ｇの量で存在する。亜鉛粉末が、50ｇ以下でも反応
は充分進行するが、反応速度が遅くなったり、或いは途
中で失速する傾向があるので、その場合は有機酸（例え
ば、酢酸等）を添加すると良い結果が見られることがあ
る。また、化合物［II］が１モルに対し、亜鉛粉末 200
ｇ以上加えても、反応は普通に進行するが、亜鉛を加え
た分に見合って、反応速度が、際だって早くなることは
ない。むしろ、亜鉛が多すぎると、化合物［Ｉ］，［I
I］の亜鉛への吸着が起こり適当でない。特に、好まし
くは、化合物［II］が１モルに対し、亜鉛粉末約 100ｇ
である。

【００１９】前述の化合物［II］において、Ｒはエステ
ルであれば何でも良く、例えば、アセチル基，プロピル
基，ベンゾイル基などが挙げられる。

【００２０】反応は、好ましくは、20〜60℃の温度で反
応系を攪拌して行なわれる。ただし、反応自体が進行す
るにつれて、自然に加速されるので、特にジャケットな
どで反応装置を温める必要はない。

【００２１】反応は、室温でその開始と停止とを行なう
ことができる。好ましくは、反応を30分以上、そして通
常30時間以内で行なわれる。化合物［II］が充分純度が
高く、特に不純物などの問題がないときには、反応は通
常１時間以内に終了する。

【００２２】上述の反応は、それが式［Ｉ］化合物の大
量生産に適しているので有利である。またさらに、本発
明は、上述の反応で得られた式［Ｉ］を原料として用い
ることによって、式 [III]，［IV］，［Ｖ］で表される
化合物の大量かつ安価な供給を可能にした。

【００２３】式 [III]の化合物は、式［Ｉ］の化合物を
適当なアルカリで処理することにより、容易に得られ
る。この場合、適当なアルカリの例としては、アンモニ
アやナトリウムメトキシドなどがある。反応は、アルコ
ール中で行なわれるのが好ましい。本発明で合成された
式［Ｉ］の化合物は純度が高いので、式 [III]の化合物
を得る反応も、高収率で進行する。

【００２４】式［Ｖ］の化合物は、式［Ｉ］の化合物を
適当な金属溶媒の存在下で接触水素添加を行なうことに
よって得られる。適当な金属触媒としては、パラジウム
・チャーコール（Ｐｄ／Ｃ）などが特に好ましい。本発
明で得られる式［Ｉ］の化合物は純度が高いので、金属
触媒の触媒毒になるような不純物を含まず、反応はきれ
いにかつほぼ定量的に進行する。好ましい溶媒は、メタ
ノールやエタノールなどのアルコール類である。

【００２５】式［IV］の化合物は、式 [III]の化合物あ
るいは式［Ｖ］の化合物より製造できる。すなわち、式
[III]の化合物を金属触媒の存在下で接触水素添加を行
なうことによって式［IV］の化合物が得られる。適当な
金属触媒としては、パラジウム・チャーコール（Ｐｄ／
Ｃ）などが特に好ましい。本発明で得られる式 [III]の
化合物は純度が高いので、金属触媒の触媒毒になるよう
な不純物を含まず、反応はきれいにかつほぼ定量的に進
行する。好ましい溶媒は、メタノールやエタノールなど
のアルコール類である。また、式［Ｖ］の化合物を、適
当なアルカリで処理することにより、式［IV］の化合物
は容易に得られる。この場合、適当なアルカリの例とし
ては、アンモニアやナトリウムメトキシドなどがある。
反応は、アルコール中で行なわれるのが好ましい。本発
明で合成された式［Ｖ］の化合物は純度が高いので、式
［IV］の化合物を得る反応も、高収率で進行する。

【００２６】本発明中で用いている、式［II］で表わさ
れる化合物は、既に良く知られている方法（ Chem.Phar
m.Bull. 18,554(1970)および J.Org.Chim., 29, 558(19
64)など参照）によって容易に合成できるし、また、本
発明の実施例に記載したように、既存の方法を少し改良
した方法なども、用いることができる。

【００２７】本発明は、特に、各種抗ウイルス剤の有用
な合成中間体（特開平02-222695号公報および特開平03-
47086号公報参照）である、2',3'-ジデオキシウリジン
の工業的合成法として有用である。

【００２８】

【実施例】以下の実施例により本発明をさらに詳細に説
明する。

【００２９】（実施例１） 5'- Ｏ- ベンゾイル-2'-ブ
ロモ-2'-デオキシ-3'-Ｏ- メシルウリジンの合成（亜鉛
による脱離反応の原料合成）

【００３０】ａ） 2',3',5'- トリ- Ｏ- メシルウリジ
ンの合成密閉可能な、20Ｌのフラスコにウリジン 2.44kg(10mol)
［Ｒｆ値0.05（クロロホルム：エタノール＝９：
１）］，ピリジン7.5Ｌを入れ攪拌する。フラスコの外
側を氷水で冷却しながら、塩化メタンスルホニル 3.78k
g(33mol)をゆっくりと滴下する。このとき、内温が30℃
以上にならないように気をつける。滴下終了後、ＴＬＣ
（シリカゲル薄層クロマトグラフィー）で反応終了を確
認してから、反応液をゆっくりと氷水 100Ｌ中に滴下す
る。このとき、氷水ははげしく攪拌しておく。滴下終了
後、そのまま30分攪拌する。得られた白色の固形分を濾
過し、良く水洗する。水洗後、メタノールで良く置換
し、水分を取り去り、50℃で６時間乾燥する。

【００３１】反応は定量的に進行し、目的物である2',
3',5'- トリ- Ｏ- メシルウリジンを得た。Ｒｆ値 0.6
1（クロロホルム：メタノール＝９：１）。こうして得
られた白色固形分をそのまま次の反応に用いた。

【００３２】ｂ）２，２′，アンヒドロ−１−（５−
Ｏ−ベンゾイル−３−Ｏ−メシル−β−_Ｄ−アラビノフ
ラノシル）ウラシルの合成３０Ｌの還流管付きのフラスコに、前述のａ）で得られ
た２′，３′，５′−トリ−Ｏ−メシルウリジンを全量
と、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）１５Ｌを入れ、攪
拌する。さらに安息香酸ナトリウム３．１７ｋｇを入れ
て、内温を１１０℃前後になるまで加熱する。そのま
ま、攪拌しながら３０分間保持し反応を終結させる。Ｔ
ＬＣ（シリカゲル薄層クロマトグラフィー）で反応終了
を確認してから、反応液をゆっくりと水２００Ｌ中に、
激しく攪拌しながらゆっくりと滴下し、生成物を固化さ
せる。滴下終了後、３０分間そのまま攪拌を続ける。得
られた固形分を濾過により集め、水で良く洗浄する。さ
らに、メタノールで充分置換洗浄して水分を除く。

【００３３】こうして、目的物である、２，２′−アン
ヒドロ−１−（５−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｏ−メシル−
β−_Ｄ−アラビノフラノシル）ウラシルを、ウリジンよ
り９５％で得た。収量３．８８ｋｇ（９．５ｍｏｌ）。
Ｒｆ値０．５０（クロロホルム：メタノール＝９：１）

【００３４】ｃ）５′−Ｏ−ベンゾイル−２′−ブロ
モ−２′−デオキシ−３′−Ｏ−メシルウリジンの合成還流管付きの３０Ｌフラスコに、ｂ）で得られた２，
２′−アンヒドロ−１−（５−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｏ
−メシル−β−_Ｄ−アラビノフラノシル）ウラシルを全
量（３．８８ｋｇ）入れ、酢酸エチル２６Ｌ、メタノー
ル５２０ｍｌを入れ攪拌する。攪拌しながら、フラスコ
をゆっくりと加熱し、フラスコの内部が還流し始めるま
で昇温する。還流が始まったら、臭化アセチル１．６ｋ
ｇをゆっくりと、突沸に気を付けながら滴下する。反応
温度は、フラスコの内部がわずかに還流する程度に制御
する。

【００３５】滴下終了後、約30分間さらにそのまま還流
し、反応させる。ＴＬＣ（シリカゲル薄層クロマトグラ
フィー）で反応終了を確認してから、反応液をゆっくり
と氷水50Ｌ中に、激しく攪拌しながらゆっくりと滴下し
ブローする。酢酸エチル24Ｌを追加し、良く分離抽出す
る。水層を捨てた後、酢酸エチル層を良く水洗し、ｐＨ
が中性になるのを確認する。酢酸エチル層を、無水硫酸
ナトリウムで脱水濾過し、その濾過母液をロータリー・
エバポレーターでアメ状になるまで濃縮する。

【００３６】濃縮物をエタノールで再結晶すると、目的
物である5'- Ｏ- ベンゾイル-2'-ブロモ-2'-デオキシ-
3'-Ｏ- メシルウリジンの針状結晶が、 3.52kg(7.20mo
l)得られた。再結晶母液を濃縮乾固するとガラス状の5'
- Ｏ- ベンゾイル-2'-ブロモ-2'-デオキシ-3'-Ｏ- メシ
ルウリジンが0.971kg(1.98mol)得られた。Ｒｆ値 0.92
（クロロホルム：メタノール＝９：１）合計収量 4.49k
g(9.18mol)。ウリジンよりのトータル収量 92％。

【００３７】（実施例２） 5'- Ｏ- ベンゾイル-2',3'
- ジデオシキ-2',3'- ジデヒドロウリジンの合成（亜鉛
粉末を用いた脱離反応） 100Ｌのフラスコを用意し、これに実施例１の方法で合
成した5'- Ｏ- ベンゾイル-2'-ブロモ-2'-デオキシ-3'-
Ｏ- メシルウリジンの全量 4.49kg(9.18mol)を酢酸エチ
ル40Ｌに溶解した。液をゆっくりと攪拌しながら、亜鉛
粉末 1.0kgを少しづつゆっくりと加えて、反応させる。
このとき、フラスコ外部をジャケットなどで特に温める
必要はない。反応液は、自己の反応によって発熱し、室
温から約50℃付近まで上昇する。そのまま放置し、反応
温度が再び室温付近に落ち付いたのを確認して、ＴＬＣ
（シリカゲル薄層クロマトグラフィー）で反応終了を確
認する。濾過により亜鉛を除き、濾液に水を入れて攪拌
し、抽出分離操作および水洗を行なう。この水洗操作の
際、最初の一度は水層を塩酸によって弱酸性（ｐＨ２〜
３付近）にし、洗浄する。次に、炭酸水素ナトリウムを
加えた水で洗浄し、水層が完全に中性（ｐＨ６〜７）に
なるようにする。得られた酢酸エチル層を濃縮乾固す
る。

【００３８】この乾固物を、イソプロピル・アルコール
（ＩＰＡ）より再結晶して、5'- Ｏ- ベンゾイル-2',3'
- ジデオキシ-2',3'- ジデヒドロウリジン 2.88kg(8.26
mol)を得た。収量 90％。Ｒｆ値 0.54（酢酸エチルの
み）。

【００３９】その他、母液には、多少の生成物（5'- Ｏ
- ベンゾイル-2',3'- ジデオキシ -2',3'-ジデヒドロウ
リジン）が数％含まれているが、以下の反応で触媒毒を
嫌う接触還元などの操作を行なうので、母液よりの回収
物は、次の反応には用いない。以下の反応には、結晶の
みを用いた。また、ＩＰＡの代わりに、エタノールを再
結晶の際の溶媒として用いることもできる。

【００４０】（実施例３） 2',3'-ジデオキシ-2',3'-
ジデヒドロウリジンの合成（製法１）実施例２で得た、5'- Ｏ- ベンゾイル-2',3'- ジデオキ
シ-2',3'- ジデヒドロウリジン1.0kg(3.18mol)を、メタ
ノール５Ｌに溶解する。これに、ナトリウムメトキサイ
ドの28％メタノール溶液を、 500ml加えて攪拌する。Ｔ
ＬＣ（シリカゲル薄層クロマトグラフィー）で反応終了
を確認した後、イオン交換樹脂ＩＲＣ５０（オルガノ
製）でｐＨ 7.5〜 8.0に調整する。濃縮し、メタノール
を留去すると、固形分が析出してくる。メタノールより
再結晶し、2',3'-ジデオキシ-2',3'- ジデヒドロウリジ
ンを0.602kg(2.86mol)得た。収率 90％。Ｒｆ値 0.32
（クロロホルム：メタノール＝９：１）。こうして得ら
れた、化合物の¹ＨＮＭＲは、従来のものと一致し
た。

【００４１】以下の反応には、この結晶部分のみ用い
た。シリカゲルカラムで分離すると、母液より0.015kg
(0.07mol)の2',3'-ジデオキシ-2',3'- ジデヒドロウリ
ジンが得られた（ 2.2％）。

【００４２】（実施例４） 2',3'-ジデオキシ-2',3'-
ジデヒドロウリジンの合成（製法２） 20Ｌのナスフラスコに、実施例２で得た、5'- Ｏ- ベン
ゾイル-2',3'- ジデオキシ-2',3'- ジデヒドロウリジン
0.500kg(1.59mol)を入れ、さらに25％アンモニアを含む
メタノール10Ｌを加えて溶解させる。室温にて、そのま
ま24時間攪拌して反応させる。反応終了をＴＬＣで確認
後、メタノールと過剰のアンモニアを留去すると、2',
3'-ジデオキシ-2',3'- ジデヒドロウリジンが析出して
くる。小量のメタノールで処理すると、結晶として0.31
0kg(1.48mol)得られた。収率93％。さらに母液にも、小
量の生成物が確認された。

【００４３】（実施例５） 2',3'-ジデオキシウリジン
の合成（製法Ａ） 10Ｌの丸底フラスコに、実施例３で得られた2',3'-ジデ
オキシ-2',3'- ジデヒドロウリジン0.600kg(2.86mol)を
入れ、６Ｌのメタノールに溶解する。さらに25ｇの５％
パラジウム・チャーコール（Ｐｄ／Ｃ）を加える。反応
系内を一度減圧により完全に脱気してから、水素で置換
する。そのまま、水素雰囲気下で、２時間、室温で反応
させる。この際、反応系が酸性に傾くと、原料である
2',3'-ジデオキシ-2',3'- ジデヒドロウリジンのＮ- グ
リコシド結合が切れて、分解が起きる場合があるので、
小量のアルカリ（炭酸水素ナトリウトムなど）を添加し
ておくと良い。ＴＬＣで反応終了を確認した後、濾過に
よりＰｄ／Ｃを取り除き、濾液を濃縮する。

【００４４】濃縮乾固物をアセトンより再結晶して、
2',3'-ジデオキシウリジンを 0.516kg(2.43mol) 得た。
収率 85％。Ｒｆ値 0.44（クロロホルム：メタノール
＝９：１）；0.28（酢酸エチルのみ）。こうして得られ
た化合物の¹ＨＮＭＲは、従来報告のものと一致し
た。

【００４５】（実施例６） 5'- Ｏ- ベンゾイル-2',3'
- ジデオキシウリジンの合成実施例２で得られた、5'- Ｏ- ベンゾイル-2',3'- ジデ
オキシ-2',3'- ジデヒドロウリジン 1.00kg(3.18mol)を
10Ｌのメタノールに溶解した。そこへ、５％パラジウム
・チャーコール（Ｐｄ／Ｃ）を 100ｇ加え、水素雰囲気
下で、２時間室温にて攪拌した。反応終了をＴＬＣで確
認した後、パラジウム触媒を濾過操作により除去し、濾
液を濃縮した。濃縮乾固物を、イソプロピルアルコール
（ＩＰＡ）より再結晶して、5'- Ｏ-ベンゾイル-2',3'-
ジデオキシウリジンを得た。収率 94％。Ｒｆ値 0.7
5（クロロホルム：メタノール＝９：１）；0.75（酢酸
エチルのみ）

【００４６】（実施例７） 2',3'-ジデオキシウリジン
の合成（製法Ｂ）実施例６で得られた、5'- Ｏ- ベンゾイル-2',3'- ジデ
オキシウリジンの結晶0.900kg(2.56mol)を、20％のアン
モニアを含む15Ｌのメタノールに溶解しオートクレーブ
中で60℃，１時間で反応させる。反応終了をＴＬＣで確
認した後、濃縮して、メタノールと過剰のアンモニアを
留去する。得られた濃縮物を、アセトンより再結晶し
て、2',3'-ジデオキシウリジン0.486kg(2.29mol)を得
た。Ｒｆ値 0.44（クロロホルム：メタノール＝９：
１）；0.28（酢酸エチルのみ）。収率 89.4％。ウリジ
ンよりのトータル収率 69％。

【００４７】

【発明の効果】以上、説明したように、本発明の製造方
法によれば、安価なリボ核酸の構成成分から、医薬品合
成の重要中間体である、2',3'-ジデオキシウリジン，
2',3'-ジデオキシ-2',3'- ジデヒドロウリジン，5'- Ｏ
- ベンゾイル-2',3'- ジデオキシウリジン，及び5'- Ｏ
- ベンゾイル-2',3'- ジデオキシ-2',3'- ジデヒドロウ
リジン等を、通常の入手し易い試薬だけを使用し、また
特殊な反応装置を使用することなく容易にかつ収率良く
製造することができるもので経済的かつ工業的に実施可
能な優れた製造方法である。そして、特に近年抗ウイル
ス剤の中間原料としての需要が高い2',3'-ジデオキシウ
リジンを工業的に製造する方法として優れている。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 405/04 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式［II］（ただし、Ｍｓはメタンスルホニル基、Ｒはアセチル
基，ベンゾイル基，などのエステル類を表す）の化合物
と金属亜鉛粉末とを、適当な有機溶媒中で反応させるこ
とにより合成する、一般式［Ｉ］（ただし、Ｒはアセチル基，ベンゾイル基，などのエス
テル類を表す）で表される化合物を製造する方法。
【請求項２】適当な有機溶媒が、以下に示す溶媒のい
ずれかより選ばれる請求項１記載の方法。ｉ）酢酸エチル ii）メタノール iii）テトラヒドロフラン iv）ジオキサン v）アセトン vi）ジメチルホルムアミド vii）ジメチルスルホキシド viii）メチルイソブチルケトン ix）エタノール
【請求項３】金属亜鉛粉末が、式［II］の化合物１モ
ルに対して、50〜200 ｇの量で存在する請求項１又は２
記載の方法。
【請求項４】Ｒがベンゾイル基である請求項１〜３の
いずれか１項記載の方法。
【請求項５】Ｒがアセチル基である請求項１〜３のい
ずれか１項記載の方法。
【請求項６】一般式［II］から請求項１〜５のいずれ
か１項記載の方法により製造された一般式［Ｉ］で表さ
れる化合物を、さらに適当な溶媒中でアルカリで処理す
ることにより、式 [III]で表される化合物を製造する方
法。
【請求項７】適当な溶媒がメタノールである請求項６
記載の方法。
【請求項８】一般式［II］から一般式［I］を経て請
求項６または７記載の方法により製造された式 [III]で
表される化合物を、さらに溶媒に溶解し、適当な金属触
媒の存在下、水素雰囲気下で水素添加し、式［IV］で表
される化合物を製造する方法。
【請求項９】適当な金属触媒が、パラジウム・チャー
コール（Ｐｄ／Ｃ）である請求項８記載の方法。
【請求項１０】溶媒がメタノールである請求項８また
は９記載の方法。
【請求項１１】一般式［II］から請求項１〜５のいず
れか１項記載の方法により製造された一般式［Ｉ］で表
される化合物を、さらに溶媒に溶解し、適当な金属触媒
の存在下、水素雰囲気下で水素添加することにより、式
［Ｖ］で表される化合物を製造する方法。（ただし、Ｒはアセチル基，ベンゾイル基，などのエス
テル類を表す）
【請求項１２】適当な金属触媒が、パラジウム・チャ
ーコール（Ｐｄ／Ｃ）である請求項１１記載の方法。
【請求項１３】溶媒がメタノールである請求項１１ま
たは１２記載の方法。
【請求項１４】一般式［II］から一般式［I］を経て
請求項１１記載の方法により製造された式［Ｖ］で表さ
れる化合物を、さらに適当な溶媒中でアルカリで処理し
て、式［IV］で表される化合物を製造する方法。
【請求項１５】適当な溶媒がメタノールである請求項
１４記載の方法。