JP3070863B2 - ２´，３´−ジデオキシピリミジンヌクレオシド類の製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は核酸系抗ウイルス剤の合
成原料となる2',3'-ジデオキシピリミジンヌクレオシド
類の新規かつ効率的な製造方法に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】2',3'-ジデオキシピリミジンヌクレオシ
ド類の製造方法としては、(1) ウリジンをFox らの方法
（J.Am.Chem.Soc.,82,2794,1960)により、2,2'−アンハ
イドロ-1-(5'-0−ベンゾイル-3'-0-メシル-1−β−Ｄ−
アラビノシル）−ウラシルとする。これを臭化水素で処
理し、5'-0−ベンゾイル-2'-ブロモ-2'-デオキシ-3'-0-
メシルウリジンとし、パラジウム−硫酸バリウムで還元
後、保護基を脱離して2',3'-ジデオキシウリジンを製造
する方法（Chem.Pharm.Bull.,18(3),554,1970)。

【０００３】 （２）ウリジンをオルトぎ酸メチルと触
媒量のパラートルエンスルホン酸にて処理し、２’，
３’−０−メトキシメチレンウリジンとした後、無水酢
酸中、１２ｏ℃以上で処理することにより、５’−０一
アセチル．２’，３’−不飽和ジデオキシウリジンを単
離する。これを水素添加し、５’位のアセチル基を脱離
することにより、２’，３’−ジデオキシウリジンを製
造する方法（Ｊ．０ｒｇ．ｃｈｅｍ．５１７０，１９８
８）

【０００４】(3) ウリジンをMoffatt らの方法（J.Org.
Chem.39,30,1974)により、5'位を置換した3'-0−アセチ
ル-2'-デオキシハロウリジンとする。これをエタノール
中亜鉛−酢酸で処理した後、5'位の置換基を脱離して
2',3'-不飽和ジデオキシウリジンを単離する方法（Acta
Chem.Scand.B36,251,1982）あるいは、5'位を置換した
3'−アセチル-2'-デオキシハロウリジンをＤＭＦ中亜鉛
−銅で処理した後、5'位の置換基を脱離して2',3'-不飽
和ウリジンを単離する。これを水素添加することにより
2',3'-ジデオキシウリジンを製造する方法（J.Org.Che
m.,54,4780,1989）などが報告されている。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】従来の製造方法は、大
量生産を行なう工業的な製造方法としては、それぞれ難
点があった。例えば、製造方法(1) は、各工程の収率は
比較的良いが工程数が多く、さらには後処理での乾燥、
粉砕工程があり、大量生産を行う工業的製法としては不
適当である。

【０００６】製造法(2) では、2',3'-0-メトキシメチレ
ンウリジンとした後、無水酢酸中 120℃で処理し2',3'-
不飽和ジデオキシウリジンへと導いているが、この2',
3'-不飽和ジデオキシウリジンは酸あるいは熱に対して
非常に不安定であり、容易にＮ−グリコシド結合が開裂
してしまう。従って、この方法では、反応中あるいは反
応終了後の溶媒濃縮等の操作中に生成物が分解しやす
い。

【０００７】製造法(3) においても、酸性あるいは弱酸
性の条件のもので金属による還元を行ない、2',3'-不飽
和ジデオキシヌクレオシドへと導いている。これらの方
法も、反応中あるいは反応終了後の溶媒濃縮等の操作中
に、生成物が分解しやすい。また、これらの方法では、
2',3'-不飽和ジデオキシヌクレオシドを単離・精製する
に当たっては、シリカゲルによるカラムクロマトグラフ
ィーを行って精製するなど工業的な製造法としては難点
があった。

【０００８】本発明の目的は、2',3'-ジデオキシピリミ
ジンヌクレオシド類を収率良く、工業的に安価に製造す
る方法を提供することにある。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明を概説すれば、本
発明の第一の発明は一般式（１）

【００１０】

【００１１】（式中、Ｒ₁ は−Ｈ又は−ＣＨ₃ 、Ｒ₂は
ＣＨ₃ ＣＯ−， Ｃ₆ Ｈ₅ ＣＯ−または（Ｃ₆ Ｈ₅ ）₃ Ｃ−等の保護基を
示す。）で表わされるピリミジンヌクレオシド誘導体
を、ピリジンあるいはピリジンを含む混合溶媒中で亜鉛
−銅カップルで処理することを特徴とする対応する一般
式（２）

【００１２】 （式中、Ｒ₁ 及びＲ₂ は式（１）と同じ）で表わされる
化合物の製造方法である。

【００１３】また、本発明の第二の発明は、一般式
（１）で表わされるピリミジンヌクレオシド誘導体をピ
リジンあるいはピリジンを含む混合溶液中で亜鉛−銅カ
ップルで処理して得られる反応液をキレート樹脂、及び
／又は、エチレンジアミン四酢酸塩の水溶液で処理する
ことにより亜鉛金属塩を除去した後に、2',3' 位を接触
水素添加処理することを特徴とする一般式（４）で表わ
される化合物へ収率良く導く製造方法である。

【００１４】 （式中、Ｒ₁ 及びＲ₂ は式（１）と同じ）

【００１５】さらに、本発明の第三の発明は、一般式
（４）で表わされる化合物の5'位の保護基をアルカリあ
るいは酸で除去した後、一般式（３）

【００１６】 （式中、Ｒ₁ は式（１）と同じ）で表わされる2',3'-ジ
デオキシヌクレオシド類を収率良く合成吸着剤で、容易
に単離・精製することを特徴とする製造方法である。

【００１７】一般式（１）で表わされるピリミジンヌク
レオシド誘導体は、安価なリボ核酸の構成成分あるいは
5'位を保護したそれらの誘導体からMoffatt らの方法
(J.Org.Chem.,39,30,1974)により容易に得ることができ
る。つまり、リボ核酸の構成成分あるいは5'位を保護し
たそれらの誘導体を、アセトニトリル中臭化アセチルと
反応させる。こうして一般式（１）で表わされるピリミ
ジンヌクレオシド誘導体を収率良く、容易に得ることが
できる。

【００１８】さらに、一般式（１）で表わされるピリミ
ジンヌクレオシド誘導体を2',3'-ジデオキシピリミジン
ヌクレオシドの先駆体である2',3'-不飽和ジデオキシピ
リミジンヌクレオシド誘導体へ導く方法としては、亜鉛
による還元反応が良く知られている。

【００１９】 しかし、従来の方法では酸性あるいは弱
酸性の条件のもとで還元反応を行う。このため、反応中
あるいは反応終了後の溶媒濃縮等の操作中に生成物が分
解しやすい。これは２’，３’−不飽和ジデオキシピリ
ミジンヌクレオシド及びその誘導体が酸あるいは熱に非
常に不安定であり、容易にＮ−グリコシド結合が開裂し
てしまうためである。

【００２０】本発明はこの点を改善するため種々研究し
た結果、ピリジンあるいはピリジンを含む混合溶媒中で
亜鉛−銅カップルで処理することにより対応する一般式
（２）の2',3'-ジデオキシピリミジンヌクレオシド誘導
体へ容易に、しかも収率良く導くことを発見したもので
ある。

【００２１】ピリジンは塩基性溶媒であるため生成物の
2',3'-不飽和ジデオキシピリミジンヌクレオシド誘導体
を安定化する効果がある。よって、反応中あるいは反応
終了後の溶媒濃縮等の操作中における生成物の分解を防
ぐことができる。しかも、ピリジンあるいはピリジンを
含む混合溶媒中であっても、亜鉛−銅カップルによる還
元反応は室温下ですみやかに収率良く進行する。

【００２２】亜鉛−銅カップルの使用量は、従来は大過
剰の10当量使用していたが、ピリジンあるいはピリジン
を含む混合溶媒を用いることにより、１当量でも容易に
反応する。

【００２３】なお、ピリジンを含む混合溶媒としては、
メタノール、エタノール、アセトニトリル、ＤＭＦ等が
あげられる。混合割合は、ピリジンを20％（容量％）以
上含むものが望ましい。これ以下の割合ではピリジンに
よる安定化効果が少なくなるためである。

【００２４】また、亜鉛による還元後、従来はシリカゲ
ルによるカラムクロマトグラフィーで精製を行ってい
た。このような精製を行わなかった場合、次の水素添加
反応工程で触媒が金属塩によって阻害され、反応がうま
く行かない。しかし、このような方法では効率が悪く、
大量生産を行う工業的製造方法としては不適当である。

【００２５】本発明はこれらの点についても改善を行う
ため種々検討を行なった。その結果、亜鉛−銅カップル
による還元後、反応液をキレート樹脂処理、及び／ある
いは、エチレンジアミン四酢酸塩水溶液で処理を行なう
ことを見出した。

【００２６】つまり、ピリジンあるいはピリジンを含む
混合液中で亜鉛−銅カップルで還元反応を行った後、亜
鉛−銅カップルを濾過して除去するが、金属塩の一部は
濾液中に溶存している。この溶存金属塩をキレート樹
脂、及び／あるいは、エチレンジアミン四酢酸塩水溶液
で洗浄することによって完全に除去する。こうして次工
程の水素添加反応はすみやかに収率良く進行する。

【００２７】次に、水素添加反応を終了後、常法に従い
アルカリあるいは酸で5'位の置換基を除去する。

【００２８】従来法ではこの後、反応液を中和し、シリ
カゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製してい
るが、本発明では、合成吸着剤を用いて水−メタノール
系溶離液で分画することにより、2',3'-ジデオキシピリ
ミジンヌクレオシド（一般式（３））がほぼ純粋な形で
容易に、収率良く単離できることを見出した。

【００２９】合成吸着剤とは、単純な多孔性形のスチレ
ン−ＤＶＢ共重合体からなり、ほとんど極性を持たない
ものをいう。例えば、三菱化成社製のダイヤイオンＨＰ
−20、オルガノ社製のＸＡＤ−2000等が挙げられるが、
これらに限定されるものではない。

【００３０】

【実施例】次にこの発明の実施例を示す。 実施例１ ウリジン49.6ｇをアセトニトリル3000mlに懸濁し、撹拌
する。さらに臭化アセチル 100ｇを加え、昇温、還流さ
せる。１時間後、反応液を濃縮し重ソウ水中にブロー
し、クロロホルムで抽出する。抽出液を濃縮し、残渣に
ピリジン 800mlを加えて溶かし、これに亜鉛末13.3ｇを
２％硫酸銅水溶液で処理した亜鉛−銅カップルを加えて
良く撹拌する。反応は直ちに完結する。

【００３１】亜鉛−銅カップルを濾過して除去し、さら
に濾液をキレート樹脂アンバーライトＩＲＣ−718 （オ
ルガノ社製）で処理する。処理後濃縮し、残渣にエチレ
ンジアミン四酢酸ナトリウム水溶液とクロロホルムを添
加し、撹拌する。30分後、クロロホルム層を濃縮乾固す
る。

【００３２】残渣にメタノール 400mlを加えて溶かし、
これをパラジウムカーボン（パラジウム５％） 2.6ｇの
100ml水懸濁液に加え、水素雰囲気下25〜30℃で撹拌、
反応させる。24時間後、パラジウムカーボンを濾過し、
濾液に28％ナトリウムメチラート50ｇを添加し、撹拌す
る。10分後、塩酸にて中和し、濃縮する。

【００３３】残渣を合成吸着剤ダイヤイオンＨＰ−20
（三菱化成社製）1000mlでカラム処理し、20％メタノー
ル画分を濃縮し、乾固する。残渣にアセトンを加えて結
晶化する。このようにしてほぼ純粋な2',3'-ジデオキシ
ウリジン21.6ｇ（全収率50.1％）を得た。

【００３４】実施例２ ウリジン24.8ｇをアセトニトリル3000mlに懸濁し、撹拌
する。さらに臭化アセチル50ｇを加え、昇温、還流させ
る。１時間後、反応液を濃縮し重ソウ水中にブローし、
酢酸エチルで抽出する。抽出液を濃縮し、残渣にピリジ
ン−メタノール混合溶媒（１：４） 400mlを加えて溶か
し、これに亜鉛末66.5ｇを２％硫酸銅水溶液で処理した
亜鉛−銅カップルを加えて良く撹拌する。反応は直ちに
完結する。

【００３５】亜鉛−銅カップルを濾過して除去し、さら
に濾液をキレート樹脂アンバーライトＩＲＣ−718 （オ
ルガノ社製）で処理する。処理後濃縮し、残渣にエチレ
ンジアミン四酢酸ナトリウム水溶液とクロロホルムを添
加し、撹拌する。30分後、クロロホルム層を濃縮乾固す
る。

【００３６】残渣にメタノール 200mlを加えて溶かし、
これをパラジウムカーボン（パラジウム５％） 1.3ｇの
50ml水懸濁液に加え、水素雰囲気下25〜30℃で撹拌、反
応させる。24時間後、パラジウムカーボンを濾過し、濾
液に28％ナトリウムメチラート25ｇを添加し、撹拌す
る。10分後、塩酸にて中和し、濃縮する。

【００３７】残渣を合成吸着剤ダイヤイオンＨＰ−20
（三菱化成社製）500mlでカラム処理し、20％メタノー
ル画分を濃縮し、乾固する残渣にアセトンを加えて結晶
化する。このようにしてほぼ純粋な2',3'-ジデオキシウ
リジン 9.7ｇ（全収率44.9％）を得た。

【００３８】実施例３ ウリジン24.8ｇをアセトニトリル1500mlに懸濁し、撹拌
する。さらに臭化アセチル 100ｇを加え、昇温、還流さ
せる。１時間後、反応液を濃縮し重ソウ水中にブロー
し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を濃縮し、残渣にピ
リジン−アセトニトリル混合溶媒（１：４） 400mlを加
えて溶かし、これに亜鉛末66.5ｇを２％硫酸銅水溶液で
処理した亜鉛−銅カップルを加えて良く撹拌する。反応
は直ちに完結する。

【００３９】亜鉛−銅カップルを濾過して除去し、さら
に濾液をキレート樹脂アンバーライトＩＲＣ−718 （オ
ルガノ社製）で処理する。処理後濃縮し、残渣にエチレ
ンジアミン四酢酸ナトリウム水溶液とクロロホルムを添
加し、撹拌する。30分後、クロロホルム層を濃縮乾固す
る。

【００４０】残渣にメタノール 200mlを加えて溶かし、
これをパラジウムカーボン（パラジウム５％） 1.3ｇの
50ml水懸濁液に加え、水素雰囲気下25〜30℃で撹拌、反
応させる。24時間後、パラジウムカーボンを濾過し、濾
液に28％ナトリウムメチラート25ｇを添加し、撹拌す
る。10分後、塩酸にて中和し、濃縮する。

【００４１】残渣を合成吸着剤ダイヤイオンＨＰ−20
（三菱化成社製）500mlでカラム処理し、20％メタノー
ル画分を濃縮し、乾固する残渣にアセトンを加えて結晶
化する。このようにしてほぼ純粋な2',3'-ジデオキシウ
リジン 8.2ｇ（全収率38.0％）を得た。

【００４２】実施例４ ウリジン 2.0kgをアセトニトリル 25.0literに懸濁し、
撹拌する。さらに臭化アセチル 2.5kgを加え、昇温、還
流させる。１時間後、反応液を濃縮し重ソウ水中にブロ
ーし、クロロホルムで抽出する。抽出液を濃縮し、残渣
にピリジン32.0liter を加えて溶かし、これに亜鉛末 5
36ｇを２％硫酸銅水溶液で処理した亜鉛−銅カップルを
加えて良く撹拌する。反応は直ちに完結する。

【００４３】亜鉛−銅カップルを濾過して除去し、さら
に濾液をキレート樹脂アンバーライトＩＲＣ−718 （オ
ルガノ社製）で処理する。処理後濃縮し、残渣にエチレ
ンジアミン四酢酸ナトリウム水溶液とクロロホルムを添
加し、撹拌する。30分後、クロロホルム層を濃縮乾固す
る。

【００４４】残渣にメタノール 16.0literを加えて溶か
し、これをパラジウムカーボン（パラジウム５％） 10
4.8ｇの4.0liter水懸濁液に加え、水素雰囲気下25〜30
℃で撹拌、反応させる。24時間後、パラジウムカーボン
を濾過し、濾液に水酸化ナトリウム 0.7kg水溶液を添加
し、撹拌する。10分後、塩酸にて中和し、濃縮する。

【００４５】残渣を合成吸着剤ダイヤイオンＨＰ−20
（三菱化成社製）40literのカラム処理し、20％メタノ
ール画分を濃縮し、乾固する残渣にアセトンを加えて結
晶化する。このようにしてほぼ純粋な2',3'-ジデオキシ
ウリジン 924.6ｇ（全収率53.2％）を得た。

【００４６】

【発明の効果】以上説明したように、本発明の製造方法
によれば、安価なリボ核酸の構成成分及びその誘導体か
ら、2',3'-ジデオキシピリミジンヌクレオシドを収率良
く、しかも、容易に単離することができる。反応装置に
ついても特殊な装置を必要とせず、工業的に実施できる
優れた製造方法である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 ＮＵＣＬＥＯＳＩＤＥＳ ＆ ＮＵＣ ＬＥＯＴＩＤＥＳ，Ｖｏｌ．９，Ｎｏ. ７（1990）Ｐ．885−897 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 405/04 C07D 407/14 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (4)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（１） （式中、Ｒ₁ は−Ｈ又は−ＣＨ₃ 、Ｒ₂ はＣＨ₃ ＣＯ
   −， Ｃ₆ Ｈ₅ ＣＯ−又は（Ｃ₆ Ｈ₅ ）₃ Ｃ−等の保護基を示
   す。）で表されるピリミジンヌクレオシド誘導体をピリ
   ジンあるいはピリジンを含む混合溶媒中で亜鉛−銅カッ
   プルで処理することを特徴とする一般式（２） （式中、Ｒ₁ 及びＲ₂ は式（１）と同じ）で表される化
   合物の製造方法。
2. 【請求項２】 請求項１記載の、亜鉛−銅カップルで処
   理した反応液をキレート樹脂、及び／又は、エチレンジ
   アミン四酢酸塩の水溶液で後処理する一般式（２）記載
   の化合物の製造方法。
3. 【請求項３】 一般式（２）で表わされる化合物を接触
   水素添加することを特徴とする一般式（４） （式中、Ｒ₁ 及びＲ₂ は式（１）に同じ）で表わされる
   化合物の製造方法。
4. 【請求項４】 一般式（４）で表される化合物の5'位の
   保護基をアルカリあるいは酸で除去した後、合成吸着剤
   により精製することを特徴とする一般式（３） （式中、Ｒ₁ は式（１）と同じ）で表される2',3'-ジデ
   オキシピリミジンヌクレオシド類の製造方法。