JPH02243690A

JPH02243690A - ヌクレオシド誘導体の製造法

Info

Publication number: JPH02243690A
Application number: JP1062797A
Authority: JP
Inventors: Masahiro Nishikawa; 正浩西川
Original assignee: Daicel Chemical Industries Ltd
Current assignee: Daicel Corp
Priority date: 1989-03-15
Filing date: 1989-03-15
Publication date: 1990-09-27

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明はエイズ治療薬である２’、３’−ジデオキシヌ
クレオシドの重要中間体またはそのものがエイズ治療薬
となり得る２’、３’−ジデオキシ−２’、３’−ジデ
ヒドロヌクレオシドに関する。

（従来の技術並びに発明が解決しようとする課題）２’
、３’、ジデオキシヌクレオシドは、レトロウィルス特
有の逆転写酵素を阻害しウィルスの増殖を抑える作用に
より後天性免疫不全症候群（エイズ）の治療薬として期
待されている化合物であり、特にジデオキシアデノシン
、ジデオキシイノシンは副作用の少なさの面からも期待
が大きい。ジデオキシアデノシンの製法としては、（１）アデノシンにα−アセトキシイソブチルプロミド
を作用させて得られる９−（３８（２８）−ブロモ−３
（２）−デオキシ−２（３）−０−アセチル−５−０−
（２，５，５−）ツメチル−１，３−ジオキソラン−４
−オン−２−イル）−１３−Ｄ−エリスローペントフラ
ノシル）アデニンに亜鉛−鋼合金による還元的脱離を行
い２’、３’−ジデヒドロ体に導き、脱保護後二重結合
を還元する方法［エムジエイロビンスら、テトラヘドロ
ンレターズ、２５巻、３６７頁（Ｍ、Ｊ。

Ｒｏｂｉｎｓ、ｅｔ　ａｌ、、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
　Ｌｅｔｔ、、２５，３６７（１９８４）、月。

（２）ウリジンの２′、３−メトキシメチリデン誘導体
を無水酢酸中庸熱して２′、３′−ジデオキシ−２’、
３’−ジデヒドロウリジンに導き、これを２’、３’−
ジデオキシウリジンに変換した後塩基部分をアデニンに
交換する方法［白袴ら、ジャーナルオブオーガニックケ
ミストリー、５３巻、５１７０頁（Ｈ，Ｓｈｉｒａｇａ
ｍｉ、　ｅｔａｌ、、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、、５３．５１
７０（１９８８）、月。

（３）Ｌ−グルタミン酸から２，３−ジデオキシリボー
スを合成し、これにアデニンを縮合させる方法（プイフ
ァリナら、テトラヘドロンレターズ、２９巻、１２３９
頁（Ｖ、　Ｆａｒｉｎａ、　ｅｔ　ａｌ、、　Ｔｅｔｒ
ａｈｅｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、。

２９．１２３９（１９８８）、月。

等があるが、工程数の少なさ、簡便さ、反応条件の温和
さなどから（１）のα−アセトキシイソブチリルプロミ
ドを用いる方法が工業的に適当であると考えられる。こ
の方法の概要は式の通りであるが、［■１保護デヒドロ体［Ｖ］の脱保護においてアンモニア−メ
タノール溶液によるアンモノリシスを行っているため反
応時間が比較的長く（プリン塩基がヒボキサンチンの場
合室温で約２０時間）、また次にジデオキシ体に変換す
る際に接触還元を行うため完全な精製が必要であり、反
応後に存在する前工程での亜鉛イオン、脱保護の副成物
である酸アミドを除くために強アニオン性のイオン交換
カラムを使用しなければならないという問題点があった
。

また、反応剤にメタノール性ナトリウムメトキシドを用
いた場合［ビーサミュエルソンら、アクタヒミカスカン
ジナビアシリーズＢ、３６巻、２５１頁（Ｂ、　Ｓａｍ
ｕｅｌｓｓｏｎ、　ｅｔ　ａｌ、、　Ａｃｔａ、　Ｃｈ
ｉｍ、　５ｃａｎｄ、　Ｓｅｒ、　Ｂ。

３６、２５１（１９８２）、月もシリカゲルカラムクロ
マトを行っており、更に簡便な方法が求められていた。

（課題を解決するための手段）本発明者は、短時間で簡便に脱保護を行い、かつ、カラ
ムクロマトグラフィーを行わず目的物を取り出す方法に
ついて検討した結果、脱保護剤としてアルカリ金属また
はアルカリ土類金属の水酸化物を用いることにより上記
の問題点が解決できることを見いだした。すなわち本発
明は、−紋穴［］（式中Ｂは保護基を有する、又は有しないプリン塩アリ
ール基又は水素原子である。）で表されるヌクレオシド
誘導体にアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物
を反応させることによって一般式［１月（式中Ｂ′は保護基を有しないプリン塩基残基である。

）で表されるヌクレオシド誘導体を製造するものである
。本発明の出発物質である前記化合物［Ｉ］の式中Ｒ２
、Ｒ３、電、Ｒ５は炭素数１〜１２のアルキル基、アリ
ール基または水素原子を示し、アルキル基としては、例
えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピ
ル基、ｔ−ブチル基等、またアリール基としてはフェニ
ル基等があげられ、すなわちＲ１としては２，５．５−
　トリメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン−２−
イルオキシ基等が例示される。式中Ｂは糖部位に９位で
結合している、核酸化学で見られるプリン塩基残基を示
し、例えばアデニン、グアニン、ヒボキサンチン、キサ
ンチン、２，６−ジアミツプリン等があげられる。必要
であればＢで示されるプリン塩基残基はアセチル基、ピ
バロイル基、ベンゾイル基、アニフィル基等のアシル型
保護基を有してもよい。すなわち本発明の出発化合物［
１］としては９−（２，３−ジデオキシ−５−０−（２
，５，５−）ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オ
ン、２−イル）−ｐ−Ｄ−グリセロ、ベント−２−エノ
フラノシル）アデニン、９−（２，３−ジデオキシ−５
−０−（２，５，５−）リメチル−１，３−ジオキソラ
ン−４−オン−２−イル）−ｐ−Ｄ−グリセロ−ベント
−２，エノフラノシル）ヒボキサンチン等が例示され、
例えば９−（２，３−ジデオキシ−５−０−（２，５，
５−トリメチル、１，３−ジオキソラン−４−オン、２
−イル）−ｐ−Ｄ−グリセ三−ベントー２−エノフラノ
シル）アデニンはブロモアセチル体（前記式［■］）に
亜鉛−酢酸による還元的脱離［ビーサミュエルソンら、
アクタヒミヵスヵンジナビア　シリーズＢ１３６巻、２
５１頁（Ｂ。

Ｓａｍｕｅｌｓｓｏｎ、　ｅｔ　ａｌ、、　Ａｃｔａ、
　Ｃｈｉｍ、　５ｃａｎｄ、　Ｓｅｒ、　Ｂ、　３６゜
２５１（１９８２）、月を行う等、公知の方法で調製す
ることができる。反応は出発物質、又は濃度１〜９９％
の出発物質のアルコール溶液にアルカリ金属、またはア
ルカリ土類金属の水酸化物の溶液を加えることにより行
われる。本発明で使用するアルカリ金属、アルカリ土類
金属の水酸化物としては、水酸化リチウム、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バ
リウム等が例示され、これらは水溶液、メタノール、エ
タノール、２−プロパツール等のアルコール溶液、又水
−アルコール混合溶媒の溶液として使用される。溶液の
濃度としては０．１〜ＩＯＭ、使用量としては、出発物
に対して１〜１０グラム当量、好ましくは２〜４グラム
当量が用いられる。反応温度は０〜１００°Ｃ１好まし
くは０〜４０°Ｃであり、必要であればアルカリ溶液を
加える際に冷却を行う。反応時間は１分〜２４時間、好
ましくは１０分〜２時間である。反応終了後は必要であ
れば塩酸等で中和を行い　次いで溶媒を留去、特に水分
を十分除いた後、残かにメタノール、エタノール、２−
プロパツール等のアルコールを加えることにより目的物
（前記式［ＩＩ］）のみを結晶として得ることができる
。式［ＩＩ］中Ｂ′は糖部位に９位で結合しているプリ
ン塩基残基を示し、例えばアデニン、グアニン、ヒボキ
サンチン、キサンチン、２，６−ジアミツブリン等であ
る。この方法により得られた９−（２，３−ジデオキシ
−ｐ−Ｄ−グリセロ−ベント−２−エノフラノシル）ア
デニン、９−（２，３−ジデオキシ−１３−Ｄ−グリセ
ロ−ベント−２−エノフラノシル）ヒボキサンチン等の
２’、３’−ジデオキシ−２′、３−ジデヒドロヌクレ
オシド誘導体は、接触還元時の触媒毒となる物質も除が
れ、パラジウム、炭素を触媒として水素添加を行い容易
に２’、３’−ジデオキシヌクレオシドに導くことがで
きる。次に実施例により本発明を説明する。

（実施例）９−（２，３−ジデオキシ−１３−Ｄ−グリセロ−ベン
ト−２，エノフラノシル）アデニンの製造法９−（２，３−ジデオキシ−５−０−（２，５，５−）
ツメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン−２−イル
）−１３−Ｄ−グリセロ−ベント−２−エノフラノシル
）アデニン（１３，３ｇ　、　３６．８ｍｍｏｌ）をメ
タノール（２０ｍｌ）に溶かし水冷下水酸化ナトリウム
水溶液（２Ｍ　、　３８．８ｍｌ　、　７７．６ｍｍｏ
ｌ）を加え室温で１．０時間撹はんした。反応終了後減
圧濃縮し残かにエタノールを加え更に減圧濃縮を行うこ
とにより水分を除く操作を３回行った。析出した結晶を
ろ取しエタノール（１５ｍｌ　、　３回）で洗浄した。

収量６．６５ｇ（純度９７．３％、収率７５．４％）。

融点１８８〜１９０°Ｃ（文献値１９４〜１９５°Ｃ）
。”Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ　、　ＤＭＳＯ−ｄ６　、
δｐｐｍ）、　８．０５（ＩＨ、ｓ　、　Ｈ−８）　、
　７．９５（ＩＨ、ｓ　、　Ｈ−２）　、　６．８６（
ＬＨ、ｍ　。

Ｈ−１つ、６．５３（ＩＨ、ｍ、Ｈ−２’）、６．２０
（２Ｈ、ＮＨ２）、６．０７（ＬＨ、ｓ　、Ｈ−３つ、
５．１０（ＩＨ、ｍ　、Ｈ−４’）、３．７７（３Ｈ、
ｍ　、Ｈ−５’　。

５′−０Ｈ）。

（本発明の効果）本発明によればデ、ヒドロヌクレオシドを簡便に製造す
ることができ、すなわち医薬品の供給においてきわめて
有用である。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式［ I ］ ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］（式中Ｂは保護基を有する、又は有しないプリン塩基残
基であり、Ｒ＿１は▲数式、化学式、表等があります▼
基または ▲数式、化学式、表等があります▼基、Ｒ＿２、Ｒ＿３
、Ｒ＿４、Ｒ＿５はアルキル基アリール基又は水素原子
である。）で表されるヌクレオシド誘導体にアルカリ金
属又はアルカリ土類金属の水酸化物を反応させることを
特徴とする一般式［II］ ▲数式、化学式、表等があります▼［II］（式中Ｂ’は保護基を有しないプリン塩基残基である。）で表されるヌクレオシド誘導体の製造法。