JPS60239496A - Ｎ↑６−置換−アデノシン−３′，５′−環状リン酸及びその塩の製法 - Google Patents
Ｎ↑６−置換−アデノシン−３′，５′−環状リン酸及びその塩の製法Info
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- JPS60239496A JPS60239496A JP59093014A JP9301484A JPS60239496A JP S60239496 A JPS60239496 A JP S60239496A JP 59093014 A JP59093014 A JP 59093014A JP 9301484 A JP9301484 A JP 9301484A JP S60239496 A JPS60239496 A JP S60239496A
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- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はＮ６−置換−アデノシン−３’、 ５’−環状
リン酸（以下Ｎ６−置換−ＣＡＭＰと略称する）及びそ
の塩の新規な製法に関する。
リン酸（以下Ｎ６−置換−ＣＡＭＰと略称する）及びそ
の塩の新規な製法に関する。
理作用を有する６、８−置換−〇Ａ、ＭＰの重要な中間
体として利用価値の高いものである。６，８−置換−Ｃ
ＡＭＰのうち、例えばＮ６−置換−８−チオベンジル−
ＣＡＭＰをＮ６−置換−ＣＡＭＰより製造する方法とし
ては、ジャーナル・オブ・メデイシナルケミストリー・
２６巻、２４２〜２５１頁、１９８０年記載の方法等が
知られている。
体として利用価値の高いものである。６，８−置換−Ｃ
ＡＭＰのうち、例えばＮ６−置換−８−チオベンジル−
ＣＡＭＰをＮ６−置換−ＣＡＭＰより製造する方法とし
ては、ジャーナル・オブ・メデイシナルケミストリー・
２６巻、２４２〜２５１頁、１９８０年記載の方法等が
知られている。
従来ＣＡＭＰからＮ６−置換−ＣＡＭＰを得る方法とし
ては、ＣＡＭＰを亜石肖酸で脱アミノ化してイノシン−
３’、５’−環状リン酸とし、次いでオキシ塩化１ｊ゛
−ンでクロル化してろ一クロロプリンー９−β−］）
ＩＪボフラノシル−６’ 、５’−環状リン酸とし、こ
れにアルキルアミンを反応させてＮ６−置換−ＣＡＭＰ
を得る方法（バイオケミストリー、１１巻、２７０１〜
２７０９頁、１９７２年）、ＣＡＭＰにハライド類を反
応させて１−置換−ＣＡＭＰとし、これをアルカリ溶液
中でジムロート転位させて、Ｎ６−置換−ＣＡＭＰを得
る方法等が知られている。しかしこれらの方法は、何れ
も操作が複雑で、副生物が生じ易く、収率も低い等の欠
点を有する。
ては、ＣＡＭＰを亜石肖酸で脱アミノ化してイノシン−
３’、５’−環状リン酸とし、次いでオキシ塩化１ｊ゛
−ンでクロル化してろ一クロロプリンー９−β−］）
ＩＪボフラノシル−６’ 、５’−環状リン酸とし、こ
れにアルキルアミンを反応させてＮ６−置換−ＣＡＭＰ
を得る方法（バイオケミストリー、１１巻、２７０１〜
２７０９頁、１９７２年）、ＣＡＭＰにハライド類を反
応させて１−置換−ＣＡＭＰとし、これをアルカリ溶液
中でジムロート転位させて、Ｎ６−置換−ＣＡＭＰを得
る方法等が知られている。しかしこれらの方法は、何れ
も操作が複雑で、副生物が生じ易く、収率も低い等の欠
点を有する。
本発明者ちは、これらの欠点を解決すべく鋭意検討を重
ねた結果、ＣＡＭＰ又はその塩をアルデヒドと反応させ
たのち還元することにより、Ｎ６−置換−ＣＡＭＰ又は
その塩を効率良く製造しうろことを見出した。
ねた結果、ＣＡＭＰ又はその塩をアルデヒドと反応させ
たのち還元することにより、Ｎ６−置換−ＣＡＭＰ又は
その塩を効率良く製造しうろことを見出した。
本発明は、一般式
す）で表わされるアデノシン−６’、 ５’−環状リン
酸又はその塩を、一般式 ％式％（１） （式中Ｒ１はアルキル基、アルアルキル基又は芳香族基
を示す）で表わされるアルデヒドと反応させたのち還元
することを特徴とする、一般式（式中Ｒ１及びＡは前記
の意味を有する）で表わされるＮ６−置換−アデノシン
−３’、５’−環状リン酸又はその塩の製法である。
酸又はその塩を、一般式 ％式％（１） （式中Ｒ１はアルキル基、アルアルキル基又は芳香族基
を示す）で表わされるアルデヒドと反応させたのち還元
することを特徴とする、一般式（式中Ｒ１及びＡは前記
の意味を有する）で表わされるＮ６−置換−アデノシン
−３’、５’−環状リン酸又はその塩の製法である。
本発明の出発物質として用いられるＣＡＭＰ又び無機リ
ン酸塩を含む培地を用℃・て、ミクロバクテリウム属に
属し、アデニン、キシロースもしくはリボースと無機リ
ン酸塩とからＣＡＭＰを生産する能力を有する菌を培養
し、培養物よりＣＡＭＰを特徴する特許第６５１７８１
号明細書参照）。さらに遊離のＣＡＭＰにアルカリ金属
又はアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、炭塩 酸水素、等あるいは有機アミン好ましくはトリアルキル
アミンを作用させると、ＣＡＭＰのリン酸部におけるア
ルカリ金属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩等、ア
ルカリ土類金属塩例えばカルシウム塩、マグネシウム塩
等、有機アンモニウム塩例えばトリエチルアンモニウム
塩、トリブチルアンモニウム塩等を得ることができる。
ン酸塩を含む培地を用℃・て、ミクロバクテリウム属に
属し、アデニン、キシロースもしくはリボースと無機リ
ン酸塩とからＣＡＭＰを生産する能力を有する菌を培養
し、培養物よりＣＡＭＰを特徴する特許第６５１７８１
号明細書参照）。さらに遊離のＣＡＭＰにアルカリ金属
又はアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、炭塩 酸水素、等あるいは有機アミン好ましくはトリアルキル
アミンを作用させると、ＣＡＭＰのリン酸部におけるア
ルカリ金属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩等、ア
ルカリ土類金属塩例えばカルシウム塩、マグネシウム塩
等、有機アンモニウム塩例えばトリエチルアンモニウム
塩、トリブチルアンモニウム塩等を得ることができる。
一般式■で表わされるアルデヒドにおけるＲ１としては
、炭素数が１〜１７、特に炭素数１〜１６のアルキル基
、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピ
ル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、インペン
チル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、ヘプチル基、オ
クチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、トリデ
シル基、ペンタデシル基、ヘプタデシル基等の直鎖状も
しくは分枝状のアルキル基、アルアルキル基例えばベン
ジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、フェニル
ブチル基等及ヒ芳香族基例えばフェニル基、トリル基、
ヒドロキシフェニル基、メトキシフェニル基、クロロフ
ェニル基、フリル基等が挙げられる。
、炭素数が１〜１７、特に炭素数１〜１６のアルキル基
、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピ
ル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、インペン
チル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、ヘプチル基、オ
クチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、トリデ
シル基、ペンタデシル基、ヘプタデシル基等の直鎖状も
しくは分枝状のアルキル基、アルアルキル基例えばベン
ジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、フェニル
ブチル基等及ヒ芳香族基例えばフェニル基、トリル基、
ヒドロキシフェニル基、メトキシフェニル基、クロロフ
ェニル基、フリル基等が挙げられる。
本発明を実施するに際しては、まず式■の化合物を式■
のアルデヒドと反応させて、対応するイミン化合物を生
成させる。この反応は一般に溶剤中で行うことが好まし
く、溶剤としては水、アルコール類、例えばメタノール
、エタノール等、エーテル類例えばテトラヒドロフラン
、ジオキサン等、アミド類例えばジメチルホルムアミド
、ジメチルアセトアミド等、有機カルボン酸又はそのエ
ステル例えば酢酸、酢酸エチル、酪酸等、ハロゲン化炭
化水素類例えばジクロロメタン、クロロホルム等が、単
独で又は２種以上の混合物として適宜用いられる。
のアルデヒドと反応させて、対応するイミン化合物を生
成させる。この反応は一般に溶剤中で行うことが好まし
く、溶剤としては水、アルコール類、例えばメタノール
、エタノール等、エーテル類例えばテトラヒドロフラン
、ジオキサン等、アミド類例えばジメチルホルムアミド
、ジメチルアセトアミド等、有機カルボン酸又はそのエ
ステル例えば酢酸、酢酸エチル、酪酸等、ハロゲン化炭
化水素類例えばジクロロメタン、クロロホルム等が、単
独で又は２種以上の混合物として適宜用いられる。
式■の化合物に対する式ｌのアルデヒドの使用量は、等
モル以上が好ましく、通常は１〜４０倍モル程度である
。反応混合物の液性はイミン中間体の生成を妨げなけれ
ばよいが、あまり強いアルカリ性領域では中間体が水解
されてしまうので好ましくない。
モル以上が好ましく、通常は１〜４０倍モル程度である
。反応混合物の液性はイミン中間体の生成を妨げなけれ
ばよいが、あまり強いアルカリ性領域では中間体が水解
されてしまうので好ましくない。
次いで中間体として得られたイミン化合物を還元すると
、式Ｉの目的化合物が得られ、その際通常の還元方法を
用いることができる。還元方法としては、例えば水素化
ホウ素ナトリウム、シアン化水素化ホウ素ナトリウム、
水素化アルミニウムリチウム、シアン化水素化アルミニ
ウムリチウム等の金属水素化物又はボラン等の還元剤を
用いる方法、ニッケル、鉄、白金、パラジウム等の触媒
を用いる接触還元法、亜鉛、亜鉛アマルガム、錫、鉄等
の金属と酢酸、塩酸、硫酸等の酸とを反応させて生ずる
発生期の水素を用いる還元法等が用いられる。この還元
においても前記の溶剤及び溶剤混合物を使用できる。
、式Ｉの目的化合物が得られ、その際通常の還元方法を
用いることができる。還元方法としては、例えば水素化
ホウ素ナトリウム、シアン化水素化ホウ素ナトリウム、
水素化アルミニウムリチウム、シアン化水素化アルミニ
ウムリチウム等の金属水素化物又はボラン等の還元剤を
用いる方法、ニッケル、鉄、白金、パラジウム等の触媒
を用いる接触還元法、亜鉛、亜鉛アマルガム、錫、鉄等
の金属と酢酸、塩酸、硫酸等の酸とを反応させて生ずる
発生期の水素を用いる還元法等が用いられる。この還元
においても前記の溶剤及び溶剤混合物を使用できる。
金属水素化物を用いて還元する場合には、モレキュラー
シーブス、酸無水物等の脱水剤を添加することが好まし
い。また金属水素化物を用いる場合には、反応を促進す
るためｐＨ７以下の酸性条件が好キしい。酸としては例
えば、塩酸ガス、硫酸、硝酸等の無機酸、塩化マグネシ
ウム、硫酸アンモニウム等のルイス酸、蟻酸、酢酸、プ
ロピオン酸、酪酸、安息香酸、フタル酸、パラトルエン
スルホン酸等の有機酸等が用いられる。
シーブス、酸無水物等の脱水剤を添加することが好まし
い。また金属水素化物を用いる場合には、反応を促進す
るためｐＨ７以下の酸性条件が好キしい。酸としては例
えば、塩酸ガス、硫酸、硝酸等の無機酸、塩化マグネシ
ウム、硫酸アンモニウム等のルイス酸、蟻酸、酢酸、プ
ロピオン酸、酪酸、安息香酸、フタル酸、パラトルエン
スルホン酸等の有機酸等が用いられる。
本発明の好ましい実施態様によれば、式Ｈの化合物と式
■のアルデヒドとの反応は還元条件下で行われる。この
場合にも前記の反応条件が適宜に用いられる。イミン中
間体の生成反応及ｙｔ−ｘ、、ｗｘ＝Ｗｒ？＋＝ゝｘ、
ｓｂａ＾Ｏ／”ｊ−１−＋ｔ＋ｅｒａ−ｘる溶媒の沸点
の範囲°５行うことが好ましい。
■のアルデヒドとの反応は還元条件下で行われる。この
場合にも前記の反応条件が適宜に用いられる。イミン中
間体の生成反応及ｙｔ−ｘ、、ｗｘ＝Ｗｒ？＋＝ゝｘ、
ｓｂａ＾Ｏ／”ｊ−１−＋ｔ＋ｅｒａ−ｘる溶媒の沸点
の範囲°５行うことが好ましい。
式■の目的化合物を単離、精製するには、例えばシリカ
ゲル、アルミナ、イオン交換樹脂、活性炭等を用いるカ
ラムクロマトグラフィ、再結晶法、ｐＨ調整による析出
法、食塩を用いる塩析法、有機溶媒を用いる抽出法等の
精製法を単独で又は適宜組合せて行うことができる。式
■の化合物の遊離酸に、例えばアルカリ金属又はアルカ
リ土類金属の水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩等あるいは
、アンモニア又は有機アミン例えばトリエチルアミン、
トリブチルアミン等の三級アミンを作用させることによ
り、式■の化合物の環状リン酸部における対応する塩に
導くことができる。
ゲル、アルミナ、イオン交換樹脂、活性炭等を用いるカ
ラムクロマトグラフィ、再結晶法、ｐＨ調整による析出
法、食塩を用いる塩析法、有機溶媒を用いる抽出法等の
精製法を単独で又は適宜組合せて行うことができる。式
■の化合物の遊離酸に、例えばアルカリ金属又はアルカ
リ土類金属の水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩等あるいは
、アンモニア又は有機アミン例えばトリエチルアミン、
トリブチルアミン等の三級アミンを作用させることによ
り、式■の化合物の環状リン酸部における対応する塩に
導くことができる。
本発明により得られる式ＩのＲ６−置換−ＣＡＭＰ及び
その塩の例としては、次のものが挙げられる。Ｒ６−ニ
チルーＣＡＭＰｌＩＮ’−プロピル−ＣＡＭＰ 。
その塩の例としては、次のものが挙げられる。Ｒ６−ニ
チルーＣＡＭＰｌＩＮ’−プロピル−ＣＡＭＰ 。
Ｒ６−イソプロピルーＣＡＭＰ 、 Ｎ’−ブチル−Ｃ
ＡＭＰ 。
ＡＭＰ 。
Ｒ６−インブチル−ＣＡＭＰ 、 Ｎ’−ペンチルーＣ
ＡＭＰ。
ＡＭＰ。
Ｒ６−イソブチル基ＣＡＭＰ −Ｎ’−ネオペンチルー
ＣＡＭＰ 、 Ｎ’−へキシル−ＣＡＭＰ 、 Ｎ６−
イソへキシＡ／ ＣＡＭＰ１Ｎ’−へブチル−ＣＡＭＰ
、 Ｎｏ−イソへブチ／ｌ、 −ＣＡＭＰ 、 Ｎ６
−オクｆｋ −ＯＡＭＰ 、 Ｎ６−／ニルＣＡＭＰ、
Ｎ’−デシ＃ −ＣＡＭＰ 、 Ｎ’−ウンデシル−
ＯＡＭＰ 、 Ｎ’−）”デシ／ｌ／ −ＣＡＭＰ 、
Ｎ６− ）リデシ／ｌ／ −ＣＡＭＰ １Ｎ６−ベン
タデ’／ ルー ＣＡＭＰ ＳＮ’−ヘグタデシルーＣ
ＡＭＰ１Ｎ６−２−フェニルエチ＃ −ＣＡＭＰ 、
Ｎ’ −５−７−Ｔ−＝ ｋプロピ／ｌ’−ＣＡＭＰ。
ＣＡＭＰ 、 Ｎ’−へキシル−ＣＡＭＰ 、 Ｎ６−
イソへキシＡ／ ＣＡＭＰ１Ｎ’−へブチル−ＣＡＭＰ
、 Ｎｏ−イソへブチ／ｌ、 −ＣＡＭＰ 、 Ｎ６
−オクｆｋ −ＯＡＭＰ 、 Ｎ６−／ニルＣＡＭＰ、
Ｎ’−デシ＃ −ＣＡＭＰ 、 Ｎ’−ウンデシル−
ＯＡＭＰ 、 Ｎ’−）”デシ／ｌ／ −ＣＡＭＰ 、
Ｎ６− ）リデシ／ｌ／ −ＣＡＭＰ １Ｎ６−ベン
タデ’／ ルー ＣＡＭＰ ＳＮ’−ヘグタデシルーＣ
ＡＭＰ１Ｎ６−２−フェニルエチ＃ −ＣＡＭＰ 、
Ｎ’ −５−７−Ｔ−＝ ｋプロピ／ｌ’−ＣＡＭＰ。
Ｎｌ′−４−７’工＝ルプチル−ＣＡＭＩ？ 、 Ｎ６
−５ ７ ：ｒ−＝ルペンチル−ＣＡＭＰ ＳＮ’−ベ
ンジル−ＣＡＭＰ 。
−５ ７ ：ｒ−＝ルペンチル−ＣＡＭＰ ＳＮ’−ベ
ンジル−ＣＡＭＰ 。
Ｎ６ ｐ−メチルベンジル−ＣＡ、ＭＰ １Ｎ６− ｍ
−メチルベンジル−ＣＡＭＰ 、 Ｎ’ −ｐ−クロロ
ベンジル−ＣＡＭＰ 、 Ｎ”−１） −ヒトＣ１キ’
／ ヘンシ／ｌ／ −ＣＡＭＰ 。
−メチルベンジル−ＣＡＭＰ 、 Ｎ’ −ｐ−クロロ
ベンジル−ＣＡＭＰ 、 Ｎ”−１） −ヒトＣ１キ’
／ ヘンシ／ｌ／ −ＣＡＭＰ 。
Ｎ６ ｐ−メトキシベンジル−ＣＡＭＰ 、 Ｎ’−フ
ルフリル−ＣＡＭＰ等及びこれらのアルカリ金属塩、ア
ンモニウム塩及び有ｍアンモニウム塩。
ルフリル−ＣＡＭＰ等及びこれらのアルカリ金属塩、ア
ンモニウム塩及び有ｍアンモニウム塩。
本発明によれば、優れた薬理作用を有する６、８１ −
置換−アデノシン−３′、５′−環状リン酸を製造する
ための中間体であるＮ６−置換−アデノシン−３′、５
′−環状り／酸及びその塩を効率良く製造することがで
きる。
置換−アデノシン−３′、５′−環状リン酸を製造する
ための中間体であるＮ６−置換−アデノシン−３′、５
′−環状り／酸及びその塩を効率良く製造することがで
きる。
実施例１
Ｎ６−ブチル−ＣＡＭＰの製造：
（Ａ） ＣＡＭＰのトリブチルアミン塩１．０３，９を
酢それぞれ１２７ｍｇずつ加えて一夜攪拌し、これに少
量の水を加え、溶媒を減圧留去した。残留する油状物質
を少量の水に溶解し、２Ｎ−塩酸を加えてｐＨ２に調整
し、これを活性炭カラム（ｔ８Ｘ２３ｃｒｎ）に吸着さ
せ、水洗後、メタノール／水／２８％水酸化アンモニウ
ム（容量比１０：１０：１）を用いて溶出する区分を採
取し、これを減圧乾固した。得られたカラメル状物質を
少量のメタノールに溶解し、２Ｎ−塩酸を加えてｐＨ２
とし、これをシリカゲル薄層クロマトグラフィ（展開溶
媒：メタノール／クロロホルム、容量比４：６）により
分離精製し、目的化合物のＵＶ吸収帯（Ｒｆ値０．４付
近）をかき取り、メタノールで抽出し、減圧乾固すると
、Ｎ６−プｆ ＃ −ＣＡＭＰが７００Ｉｎ９（収率９
Ｄ％）得られた。これを２Ｎ−水酸化ナトリウムに溶解
し、次いで２Ｎ−塩酸でｐＨ２とし、再結晶を行った。
酢それぞれ１２７ｍｇずつ加えて一夜攪拌し、これに少
量の水を加え、溶媒を減圧留去した。残留する油状物質
を少量の水に溶解し、２Ｎ−塩酸を加えてｐＨ２に調整
し、これを活性炭カラム（ｔ８Ｘ２３ｃｒｎ）に吸着さ
せ、水洗後、メタノール／水／２８％水酸化アンモニウ
ム（容量比１０：１０：１）を用いて溶出する区分を採
取し、これを減圧乾固した。得られたカラメル状物質を
少量のメタノールに溶解し、２Ｎ−塩酸を加えてｐＨ２
とし、これをシリカゲル薄層クロマトグラフィ（展開溶
媒：メタノール／クロロホルム、容量比４：６）により
分離精製し、目的化合物のＵＶ吸収帯（Ｒｆ値０．４付
近）をかき取り、メタノールで抽出し、減圧乾固すると
、Ｎ６−プｆ ＃ −ＣＡＭＰが７００Ｉｎ９（収率９
Ｄ％）得られた。これを２Ｎ−水酸化ナトリウムに溶解
し、次いで２Ｎ−塩酸でｐＨ２とし、再結晶を行った。
融点：１８７〜１８９℃（分解）。
元素分析値： Ｃ１４Ｈ２ＯＮ３０６ Ｐ・２／６Ｈ２
０としてＣＨＮ 測定値（％Ｊ ４２．２６ ５．２２ １７．１５１計
算値（％） ４２．３２ ５．４１ １７．６３（Ｂ）
ＣＡ Ｍ Ｐのトリブチルアミン塩５２７ｍｇを酢酸
５ ｍｌに溶解し、これにｎ−ブチルアルデヒド１ ｍ
ｌ及び水素化ホウ素ナトリウム４０〜を添加し、室温で
攪拌した。さらに水素化ホウ素ナトリウム２３０Ｔｎｇ
を添加し、−夜攪拌した。以下人と同様に処理して目的
化合物Ｎ６−ブチル−ＣＡＭＰを２９１ｗＫＩ（収率７
４％）得た。
０としてＣＨＮ 測定値（％Ｊ ４２．２６ ５．２２ １７．１５１計
算値（％） ４２．３２ ５．４１ １７．６３（Ｂ）
ＣＡ Ｍ Ｐのトリブチルアミン塩５２７ｍｇを酢酸
５ ｍｌに溶解し、これにｎ−ブチルアルデヒド１ ｍ
ｌ及び水素化ホウ素ナトリウム４０〜を添加し、室温で
攪拌した。さらに水素化ホウ素ナトリウム２３０Ｔｎｇ
を添加し、−夜攪拌した。以下人と同様に処理して目的
化合物Ｎ６−ブチル−ＣＡＭＰを２９１ｗＫＩ（収率７
４％）得た。
実施例２
Ｎ６−イツプチルーＣＡＭＰの製造：
つ素ナトリウム３７３１ｎ９を２日間で加えた。反応混
合物に少量の水を加え、溶媒を減圧留去し、残留する油
状物質を少量の水に溶解し、２Ｎ −塩酸でｐＨ２に調
整し、活性炭カラム（１，８Ｘ２’ｌ ｃｍ ）に吸着
させ、水洗後、メタノール／水／２８％水酸化アンモニ
ウム（容量比１０：１０：１）で溶出する区分を減圧乾
固した。得られた残有を少量のメタノールに溶解し、２
Ｎ−塩酸でｐＨ２に調整し、シリカゲル薄層クロマトグ
ラフィ（展開溶媒：メタノール／クロロホルム、容量比
５５：６５）により分離精製する。目的化合物のＵＶ吸
収帯（Ｒｆ値０．６４付近）をかき取り、メタノールで
抽出し、減圧乾固すると、Ｎ６−イソブチ＃ −ＣＡＭ
Ｐが３３３．２１ｎ９（収率４３．６％）得られた。融
点：１９６〜１９９℃（分解）。
合物に少量の水を加え、溶媒を減圧留去し、残留する油
状物質を少量の水に溶解し、２Ｎ −塩酸でｐＨ２に調
整し、活性炭カラム（１，８Ｘ２’ｌ ｃｍ ）に吸着
させ、水洗後、メタノール／水／２８％水酸化アンモニ
ウム（容量比１０：１０：１）で溶出する区分を減圧乾
固した。得られた残有を少量のメタノールに溶解し、２
Ｎ−塩酸でｐＨ２に調整し、シリカゲル薄層クロマトグ
ラフィ（展開溶媒：メタノール／クロロホルム、容量比
５５：６５）により分離精製する。目的化合物のＵＶ吸
収帯（Ｒｆ値０．６４付近）をかき取り、メタノールで
抽出し、減圧乾固すると、Ｎ６−イソブチ＃ −ＣＡＭ
Ｐが３３３．２１ｎ９（収率４３．６％）得られた。融
点：１９６〜１９９℃（分解）。
元素分析値： Ｃ１４Ｈ２０Ｎ５０ｅＰ・２／３Ｈ２０
としてｃ ＨＮ 測定値（％） ４２．１５ ５．２０ １７．５０計算
値（％） ４２．３２ ５．４１ １７．６３実施例６ Ｎ６−イツプチルーＣＡＭＰのＮａ塩の製造：ＣＡＭＰ
のトリブチルアミン塩１．０６ｇを酢酸１０ｍ１に溶解
し、イソブチルアルデヒド１．８ｍ１３及び水素化ホウ
素ナトリウム５０ｍｇを加え、室温で攪拌する。さらに
イソブチルアルデヒドを０、４ ｍｌ加え、水素化ホウ
素ナトリウムを２日間で約１００■ずつ５回（合計４８
０ｍｇ）加えた。
としてｃ ＨＮ 測定値（％） ４２．１５ ５．２０ １７．５０計算
値（％） ４２．３２ ５．４１ １７．６３実施例６ Ｎ６−イツプチルーＣＡＭＰのＮａ塩の製造：ＣＡＭＰ
のトリブチルアミン塩１．０６ｇを酢酸１０ｍ１に溶解
し、イソブチルアルデヒド１．８ｍ１３及び水素化ホウ
素ナトリウム５０ｍｇを加え、室温で攪拌する。さらに
イソブチルアルデヒドを０、４ ｍｌ加え、水素化ホウ
素ナトリウムを２日間で約１００■ずつ５回（合計４８
０ｍｇ）加えた。
反応混合物に少量の水を加え溶媒を減圧留去する。残留
する油状物質を少量の水に溶解し、２Ｎ−塩酸を加えて
Ｉ）Ｈ２に調整し、活性炭カラム（１，８Ｘ２６ｆｆｉ
）に吸着させ、水洗後、メタノール／水／２８％水酸化
アンモニウム（容量比１０：１０：１）で溶出する区分
を減圧乾固する。得られた残有を少量の水に溶解し、２
Ｎ −水酸化ナトリウムでｐＨ１０とし、シリカゲル薄
層クロマトグラフィ（展開溶媒：メタノール：クロロホ
ルム、容量比４：６）により分離精製する。目的化合物
のＵＶ吸収帯（Ｐｔｆ値０．４，３）をかき取り、メタ
ノールで抽出し、減圧乾固すると、Ｎ６−インブチル−
ＣＡＭＰのＮａ塩が４６１ｍｇ（収率５６．６％）得ら
れた。これを少量の水に溶解し、２Ｎ−塩酸でｐＨ２と
し、エタノールを加えると白色沈殿物が得られる。この
ものは実施例２で得られたＮ６−インブチル−ＣＡＭＰ
とＩＲ，ＵＶ及び融点が一致した。
する油状物質を少量の水に溶解し、２Ｎ−塩酸を加えて
Ｉ）Ｈ２に調整し、活性炭カラム（１，８Ｘ２６ｆｆｉ
）に吸着させ、水洗後、メタノール／水／２８％水酸化
アンモニウム（容量比１０：１０：１）で溶出する区分
を減圧乾固する。得られた残有を少量の水に溶解し、２
Ｎ −水酸化ナトリウムでｐＨ１０とし、シリカゲル薄
層クロマトグラフィ（展開溶媒：メタノール：クロロホ
ルム、容量比４：６）により分離精製する。目的化合物
のＵＶ吸収帯（Ｐｔｆ値０．４，３）をかき取り、メタ
ノールで抽出し、減圧乾固すると、Ｎ６−インブチル−
ＣＡＭＰのＮａ塩が４６１ｍｇ（収率５６．６％）得ら
れた。これを少量の水に溶解し、２Ｎ−塩酸でｐＨ２と
し、エタノールを加えると白色沈殿物が得られる。この
ものは実施例２で得られたＮ６−インブチル−ＣＡＭＰ
とＩＲ，ＵＶ及び融点が一致した。
実施例４
Ｎ’ −ｎ−オクチル−ＣＡＱＰの製造：ＣＡＭＰのト
リブチルアミン塩１．０３ｇを酢酸１０ｒｎｌに溶解し
、ｎ−オクチルアルデヒド３．１ｍｌ及びシアン化水素
化ホウ素ナトリウム１０５■を加えて室温で攪拌する。
リブチルアミン塩１．０３ｇを酢酸１０ｒｎｌに溶解し
、ｎ−オクチルアルデヒド３．１ｍｌ及びシアン化水素
化ホウ素ナトリウム１０５■を加えて室温で攪拌する。
さらにシアン化水素化ホウ素ナトリウムを２．５時間後
に１６０１ｎｇ、５時間後に４０１ｎ９加えた。７時間
後にモレキュラーシーブス（４Ａ１／１６）を加え、さ
らに−夜攪拌した。反応混合物を沢過し、モレキュラー
シーブスをメタノールで洗浄した。ｆ液と洗浄液を合わ
せて溶媒を減圧留去したのち、残有を少量の水に懸濁し
、２Ｎ−塩酸を加えてｐＨ２に調整し、活性炭カラム（
ｔ８Ｘ２１ｃｍ）に吸着させ、水洗後、メタノール／水
／２８％水酸化アンモニウム（容量比１０：１０：１）
で溶出する区分を減圧乾固する。得られた残有を少量の
メタノールに溶解し、シリカゲル薄層クロマトグラフィ
（展開溶媒：メタノール／クロロホルム、容量比２：６
）により分離精製する。
に１６０１ｎｇ、５時間後に４０１ｎ９加えた。７時間
後にモレキュラーシーブス（４Ａ１／１６）を加え、さ
らに−夜攪拌した。反応混合物を沢過し、モレキュラー
シーブスをメタノールで洗浄した。ｆ液と洗浄液を合わ
せて溶媒を減圧留去したのち、残有を少量の水に懸濁し
、２Ｎ−塩酸を加えてｐＨ２に調整し、活性炭カラム（
ｔ８Ｘ２１ｃｍ）に吸着させ、水洗後、メタノール／水
／２８％水酸化アンモニウム（容量比１０：１０：１）
で溶出する区分を減圧乾固する。得られた残有を少量の
メタノールに溶解し、シリカゲル薄層クロマトグラフィ
（展開溶媒：メタノール／クロロホルム、容量比２：６
）により分離精製する。
目的化合物の石吸収帯（Ｒｆ値０．４７付近）をかき取
り、これをメタノールで抽出し、減圧乾固スると、Ｎ’
−ｎ−オクチル−ＣＡＭＰ）のアンモニウム塩が６４５
．５ｍ５Ｆ（収率７ｏ、５％）得られた。これを水に溶
解し、２Ｎ＝塩酸でｐＨ２に調整すると、Ｎ’ −ｎ−
オクチル−ＣＡＭＰが得られた。融点＝１８０〜１８２
℃。
り、これをメタノールで抽出し、減圧乾固スると、Ｎ’
−ｎ−オクチル−ＣＡＭＰ）のアンモニウム塩が６４５
．５ｍ５Ｆ（収率７ｏ、５％）得られた。これを水に溶
解し、２Ｎ＝塩酸でｐＨ２に調整すると、Ｎ’ −ｎ−
オクチル−ＣＡＭＰが得られた。融点＝１８０〜１８２
℃。
元素分析値： Ｃ，８Ｈ２８Ｎ５０６Ｐ・１／２Ｈ，，
０としてＣＨＮ 実測値（（６） ４７．９１ ６．６７ １５．３２計
算値（％Ｊ ４８．０ ６．４９ １５．５５実施例５ Ｎ６−ベンジル−ＣＡＭＰの製造： ＣＡＭＰのトリブチルアミン塩１．０３ｇを酢酸１０ｍ
１に溶解し、ベンズアルデヒド’ｌ ｒｎｌ及びシアン
化水素化ホウ素ナトリウム１１０ｍｇを加え、室温で攪
拌ける。さらに２日間でシアン化水素化ホウ素ナトリウ
ム５４５■を加える。反応混合物に少量の水を加え、溶
媒を減圧留去したのち残有を少量の水に溶解し、２Ｎ−
塩酸を加え、ｐＨ２に調整し、活性炭カラム（１，８ｘ
２３ｃｒｎ）（ｃ吸着させ、水洗後、メタノール／水／
２８％水酸化アンモニウム（容量比１０：１０：１）で
溶出する区分を減圧乾固する。残有をメタノールに溶解
し、２Ｎ−塩酸を加えｐＨ２に調整し、これをシリカゲ
ル薄層クロマトグラフィ（展開溶媒：メタノール：クロ
ロホルム、容量比２：６）により分離精製する。目的化
合物のＵＶ吸収帯（Ｒｆ値０．４２付近）をかき取り、
メタノールで抽出し、減圧乾固すると、ｆ−ベンジル−
ＣＡＭＰが６１７．９ｍｇ（収率７６．６％）得られた
。融点：１９３〜１９５℃（分解）。
０としてＣＨＮ 実測値（（６） ４７．９１ ６．６７ １５．３２計
算値（％Ｊ ４８．０ ６．４９ １５．５５実施例５ Ｎ６−ベンジル−ＣＡＭＰの製造： ＣＡＭＰのトリブチルアミン塩１．０３ｇを酢酸１０ｍ
１に溶解し、ベンズアルデヒド’ｌ ｒｎｌ及びシアン
化水素化ホウ素ナトリウム１１０ｍｇを加え、室温で攪
拌ける。さらに２日間でシアン化水素化ホウ素ナトリウ
ム５４５■を加える。反応混合物に少量の水を加え、溶
媒を減圧留去したのち残有を少量の水に溶解し、２Ｎ−
塩酸を加え、ｐＨ２に調整し、活性炭カラム（１，８ｘ
２３ｃｒｎ）（ｃ吸着させ、水洗後、メタノール／水／
２８％水酸化アンモニウム（容量比１０：１０：１）で
溶出する区分を減圧乾固する。残有をメタノールに溶解
し、２Ｎ−塩酸を加えｐＨ２に調整し、これをシリカゲ
ル薄層クロマトグラフィ（展開溶媒：メタノール：クロ
ロホルム、容量比２：６）により分離精製する。目的化
合物のＵＶ吸収帯（Ｒｆ値０．４２付近）をかき取り、
メタノールで抽出し、減圧乾固すると、ｆ−ベンジル−
ＣＡＭＰが６１７．９ｍｇ（収率７６．６％）得られた
。融点：１９３〜１９５℃（分解）。
元素分析値：Ｃ１□Ｈ，８Ｎ、０６Ｐ ａ Ｈ２Ｏとし
てＣＨＮ 実測値−４６，５Ｑ ４．６６ １５．８４計算値（％
）４６．７２ ４．５８ １６．０３１ 実施例６ Ｎ６−フルフリル−ＣＡＭＰのＮａ塩の製造：ＣＡＭＰ
のトリブチルアミン塩１．０３ ｇにメタノール１ｏｍ
ｌ及び酢酸２ ｍｌを加え、攪拌下に溶解し１．これに
フルフラール’ｌ、 ７ ｒｎｌ及びシアン化水素化ホ
ウ素ナトリウム１２６〜を添加し、室温で攪拌した。さ
らにシアン化水素化ホウ素ナトリウム７５６Ｉｎｇを２
日間で加えた。反応混合物に少量の水を加え、溶媒を減
圧留去したのち残有を少量の水に溶解し、２Ｎ−塩素を
加え、活性炭カラム（１，８ｘ２６ｃｒｒＬ）に吸着さ
せ、水洗後、メタノール／水／２８％水酸化アンモニウ
ム（容量比１０：１０：１）を用いて溶出する区分を減
圧乾固する。得られた残有を少量の１Ｎ−水酸化ナトリ
ウムに溶解し、シリカゲル薄層クロマトグラフィ（展開
溶媒：メタノール：クロロホルム、容量比６：７）によ
り分離精製する。目的化合物のＵＶ吸収帯（Ｒｆ値０．
１４付近）をかき取り、これをメタノールで抽出し、減
圧乾固すると、Ｎ６−フルフリル−ＣＡＭＰのＮａ 塩
ｈ’５６０ Ｉｎ９（収率６５％）得られた。融点：２
２０〜２２６℃（分解）。
てＣＨＮ 実測値−４６，５Ｑ ４．６６ １５．８４計算値（％
）４６．７２ ４．５８ １６．０３１ 実施例６ Ｎ６−フルフリル−ＣＡＭＰのＮａ塩の製造：ＣＡＭＰ
のトリブチルアミン塩１．０３ ｇにメタノール１ｏｍ
ｌ及び酢酸２ ｍｌを加え、攪拌下に溶解し１．これに
フルフラール’ｌ、 ７ ｒｎｌ及びシアン化水素化ホ
ウ素ナトリウム１２６〜を添加し、室温で攪拌した。さ
らにシアン化水素化ホウ素ナトリウム７５６Ｉｎｇを２
日間で加えた。反応混合物に少量の水を加え、溶媒を減
圧留去したのち残有を少量の水に溶解し、２Ｎ−塩素を
加え、活性炭カラム（１，８ｘ２６ｃｒｒＬ）に吸着さ
せ、水洗後、メタノール／水／２８％水酸化アンモニウ
ム（容量比１０：１０：１）を用いて溶出する区分を減
圧乾固する。得られた残有を少量の１Ｎ−水酸化ナトリ
ウムに溶解し、シリカゲル薄層クロマトグラフィ（展開
溶媒：メタノール：クロロホルム、容量比６：７）によ
り分離精製する。目的化合物のＵＶ吸収帯（Ｒｆ値０．
１４付近）をかき取り、これをメタノールで抽出し、減
圧乾固すると、Ｎ６−フルフリル−ＣＡＭＰのＮａ 塩
ｈ’５６０ Ｉｎ９（収率６５％）得られた。融点：２
２０〜２２６℃（分解）。
ＣＨＮ
実測値（％） ３９．２７ ３．６７ １４．９６計算
値（％） ３９．３１ ３．９５ １５．２８出願人
キッコーマン株式会社 代理人 弁理士小 林 正 雄
値（％） ３９．３１ ３．９５ １５．２８出願人
キッコーマン株式会社 代理人 弁理士小 林 正 雄
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 一般式 （式中Ａは水素イオン、アルカリ金属イオン、アンモニ
ウムイオン又は有機アンモニウムイオンを示す）で表わ
されるアデノシン−６′１５′−環状リン酸又はその塩
を、一般式 （式中Ｒ０はアルキル基、アルアルキル基又は芳香族恭
を示す）で表わされるアルデヒドと反応させたのち還元
することを特徴とする、一般式（式中Ｒ１及びＡは前記
の意味を有する）で表わされるＮ６−置換−アデノシン
−３’、５’−環状リン酸又はその塩の製法。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59093014A JPS60239496A (ja) | 1984-05-11 | 1984-05-11 | Ｎ↑６−置換−アデノシン−３′，５′−環状リン酸及びその塩の製法 |
| US06/727,062 US4751293A (en) | 1984-05-11 | 1985-04-25 | Process for preparation of N6 -substituted 3',5'-cyclic adenosine monophosphate and salt thereof |
| DE19853516953 DE3516953A1 (de) | 1984-05-11 | 1985-05-10 | Verfahren zur herstellung von n(pfeil hoch)6(pfeil hoch)-substituiertem 3',5'-cyclischen adenosinmonophosphat oder eines salzes davon |
| GB08511949A GB2160526B (en) | 1984-05-11 | 1985-05-10 | Method for preparations of n6 - substituted 3',5' -cyclic adenosine monophosphate and salt thereof |
| FR8507225A FR2564093B1 (fr) | 1984-05-11 | 1985-05-13 | Procede pour la preparation d'adenosine3', 5'-monophosphate cyclique n6-substitue ou des sels correspondants |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59093014A JPS60239496A (ja) | 1984-05-11 | 1984-05-11 | Ｎ↑６−置換−アデノシン−３′，５′−環状リン酸及びその塩の製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60239496A true JPS60239496A (ja) | 1985-11-28 |
| JPH058200B2 JPH058200B2 (ja) | 1993-02-01 |
Family
ID=14070587
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59093014A Granted JPS60239496A (ja) | 1984-05-11 | 1984-05-11 | Ｎ↑６−置換−アデノシン−３′，５′−環状リン酸及びその塩の製法 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4751293A (ja) |
| JP (1) | JPS60239496A (ja) |
| DE (1) | DE3516953A1 (ja) |
| FR (1) | FR2564093B1 (ja) |
| GB (1) | GB2160526B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5246922A (en) * | 1989-08-25 | 1993-09-21 | Kikkoman Corporation | N6,N6 -disubstituted-cyclic adenosine-3',5'-monophosphates and pharmacutical compositions |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS63208525A (ja) * | 1987-02-25 | 1988-08-30 | Kikkoman Corp | 心不全治療剤 |
| US5681941A (en) * | 1990-01-11 | 1997-10-28 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Substituted purines and oligonucleotide cross-linking |
| US6232463B1 (en) | 1997-10-09 | 2001-05-15 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Substituted purines and oligonucleotide cross-linking |
| CN102875625B (zh) * | 2012-10-29 | 2015-07-08 | 北京林业大学 | 一种具有抗过敏活性的大枣中环磷酸腺苷的提取方法 |
| CN110845561A (zh) * | 2019-11-22 | 2020-02-28 | 湖南中启制药有限公司 | 一种3′,5′-环化腺苷酸盐的制备方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3852267A (en) * | 1972-08-04 | 1974-12-03 | Icn Pharmaceuticals | Phosphoramidates of 3{40 ,5{40 -cyclic purine nucleotides |
| US3872098A (en) * | 1972-10-10 | 1975-03-18 | Syntex Inc | 1,n{hu 6{b ethenoadenosine cyclophosphate compounds |
| US4044123A (en) * | 1975-05-02 | 1977-08-23 | Schering Corporation | 6'-N-alkyl-4,6-di-O-(aminoglycosyl)-1,3-diaminocyclitols, methods for their use as antibacterial agents and compositions useful therefor |
| JPS59116298A (ja) * | 1982-12-23 | 1984-07-05 | Kikkoman Corp | ６，８−置換−アデノシン−３′，５′−環状リン酸及びその塩の製法 |
| US4567254A (en) * | 1984-09-19 | 1986-01-28 | Kikkoman Corporation | Method for preparing N6,8-disubstituted 3',5'-cyclic adenosine monophosphate and salt thereof |
-
1984
- 1984-05-11 JP JP59093014A patent/JPS60239496A/ja active Granted
-
1985
- 1985-04-25 US US06/727,062 patent/US4751293A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-05-10 DE DE19853516953 patent/DE3516953A1/de not_active Ceased
- 1985-05-10 GB GB08511949A patent/GB2160526B/en not_active Expired
- 1985-05-13 FR FR8507225A patent/FR2564093B1/fr not_active Expired
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5246922A (en) * | 1989-08-25 | 1993-09-21 | Kikkoman Corporation | N6,N6 -disubstituted-cyclic adenosine-3',5'-monophosphates and pharmacutical compositions |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2564093B1 (fr) | 1988-10-14 |
| GB2160526B (en) | 1987-12-09 |
| FR2564093A1 (fr) | 1985-11-15 |
| JPH058200B2 (ja) | 1993-02-01 |
| GB8511949D0 (en) | 1985-06-19 |
| GB2160526A (en) | 1985-12-24 |
| US4751293A (en) | 1988-06-14 |
| DE3516953A1 (de) | 1985-11-14 |
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