JPH0136836B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規化合物１−β−Ｄ−アラビノフ
ラノシル−５−（２−カルボキシビニル）ウラシ
ルまたはそのアルキルエステル誘導体に関する。

本発明の化合物は、顕著な抗ウイルス活性を有
する１−β−Ｄ−アラビノフラノシル−(E)−５−
（２−ハロゲノビニル）ウラシルの合成中間体と
して有用である。すなわち、１−β−Ｄ−アラビ
ノフラノシル−５−（２−カルボキシビニル）ウ
ラシルをＮ−ハロゲノコハク酸イミドなどのハロ
ゲン化剤を反応させることによつて上記の化合物
は容易に合成できる。

本発明は一般式〔〕 で表わされる１−β−Ｄ−アラビノフラノシル−
５−（２−カルボキシビニル）ウラシル（以下５
−カルボキシビニルアラＵと略称する。）または
そのアルキルエステル誘導体である１−β−Ｄ−
アラビノフラノシル−５−（２−アルコキシカル
ボニルビニル）ウラシル（以下５−アルコキシカ
ルボニルビニルアラＵと略称する。）を提供する
ものである。なお、〔〕式においてR¹、R²、R³
はそれぞれ同一もしくは相異なり、水素または保
護基であり、R⁴は水素またはアルキル基である。
化合物〔〕はR⁴が水素であるときは５−カル
ボキシビニルアラＵであり、R⁴がアルキル基で
あるときは５−アルコキシカルボニルビニルアラ
Ｕである。

また、本発明は、上記の化合物の製造法を提供
するものである。５−アルコキシカルボニルアラ
Ｕの製造として次の二つの方法が提供される。す
なわち第１の方法は、一般式〔〕 〔式中、R¹′、R²′、R³′は保護基であり、Ｘはハ
ロゲンを示す。〕で表わされる１−β−Ｄ−アラ
ビノフラノシル−５−ハロゲノウラシル（以下５
−ハロゲノアラＵと略称する。）とアクリル酸ア
ルキルエステルとを、三級有機アミン、ホスフイ
ン類およびパラジウム触媒の存在下、極性溶媒中
で反応させて一般式〔ａ〕 〔式中、R¹′、R²′、R³′は前記と同意義であり、
R⁴′はアルキル基を示す。〕で表わされる５−アル
コキシカルボニルアラＵを得る方法である（以
下、この方法を製法１と称する。）。また第２の方
法は、一般式〔〕 〔式中、R¹、R²、R³およびＸは前記と同意義で
ある。〕で表わされる１−β−Ｄ−アラビノフラ
ノシル−５−ハロゲノマーキユリウラシル（以下
５−ハロゲノマーキユリアラＵと略称する。）と
アクリル酸アルキルエステルとをパラジウム触媒
の存在下に反応させて前記一般式〔ｂ〕 〔式中、R¹、R²、R³およびR⁴′は前記と同意義で
ある。〕で表わされる５−アルコキシカルボニル
アラＵを得る方法である（以下、この方法を製法
２とする。）。さらに所望により化合物〔ａ〕お
よび化合物〔ｂ〕を加水分解反応または加水分
解反応および脱保護反応に付して（以下、この工
程を加水分解工程と称する。）一般式〔ｃ〕 〔式中、R¹、R²、R³は前記と同意義である。〕で
表わされる５−カルボキシビニルアラＵを得る方
法を提供するものである。

以下、本発明を具体的に説明する。

本発明化合物〔〕および原料化合物〔〕、
〔〕においてR¹、R²、R³が保護基であるときの
保護基またはR¹′、R²′、R³′の保護基はヌクレオ
シド化学における通常の保護基であり、特に限定
されない。具体的にはアセチル、ブチリル、ベン
ゾイル、イソブチリルなどのアシル基、その他ベ
ンジル基、ピラニル基などを例示することができ
る。特にアシル保護基であることが好ましい。ま
た、本発明化合物〔〕が５−アルコキシカルボ
ニルビニルアラＵ〔ａ〕および〔ｂ〕である
場合、アルキル基R⁴′は、メチル基、エチル基、
プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｔ−ブ
チル基などの低級アルキル基が好適である。

本発明化合物の製造は前記製法１または製法
２、さらにこれらの工程に所望により加水分解工
程を付加して行なわれる。

製法１について説明する。

原料である５−ハロゲノアラＵにおけるハロゲ
ンとしては沃素、臭素、塩素が挙げられる。ま
た、この化合物は、１−β−Ｄ−アラビノフラノ
シルウラシル（以下アラＵと略称する。）を常法
によりハロゲン化することにより得られる。たと
えば１−β−Ｄ−アラビノフラノシル−５−ヨー
ドウラシル（以下５−ヨードアラＵと略称する。）
はアラＵを沃素および硝酸存在下、ジオキサン−
水中で反応させることにより得られる。また、糖
部水酸基を前記のような保護基で保護して製法１
の原料として用いる。無保護のものを原料として
用いると副反応生成物を生じ、好ましくない。

アクリル酸アルキルエステルのアルキル基は５
−アルコキシカルボニルアラＵのアルキル基と同
一であり、低級アルキル基が好ましい。

三級有機アミンの種類は特に限定されるもので
はないが、トリメチルアミン、トリエチルアミ
ン、トリ−ｎ−ブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル
プロピルアミン、テトラメチルエチレンジアミン
などを例示することができる。

ホスフイン類としては、アルキル基、アルアル
キル基および／またはアリール基で置換された第
三級ホスフインが用いられる。アルキル基として
は、メチル、エチル、ブチルなどの炭素数１−８
のアルキル基、アラアルキル基としてはベンジル
基など、アリール基としてはフエニル、ナフチ
ル、またはｐ−アニシル、ｏ−トリルなどの低級
アルキルないし低級アルコキシ置換フエニル基
（低級はC₁−C₄程度を示す）などが例示される。
このような第三級ホスフインの具体例としては、
トリメチルホスフイン、トリエチルホスフイン、
トリ−ｎ−ブチルホスフイン、トリベンジルホス
フイン、トリフエニルホスフイン、トリ−ｐ−ア
ニシルホスフイン、トリ−ｏ−トリルホスフイ
ン、メチルジフエニルホスフイン、ジエチルトリ
ルホスフイン、フエニルジベンジルホスフインな
どが挙示される。

パラジウム触媒としては酢酸パラジウムなどの
パラジウム有機酸塩、特にC₂−C₄脂肪族モノカ
ルボン酸塩、塩化パラジウムなどのハロゲン化パ
ラジウムなどを例示できる。

反応は無溶媒でも行われる。しかし、収率が悪
く副反応生成物の生成をみるので、溶媒中で反応
させる態様がより有利で好ましい。反応溶媒とし
ては、反応体の少なくとも一方、好ましくは両方
を溶解し、本反応における反応性官能基や結合を
有しない極性溶媒を適用できる。このような溶媒
としてはテトラヒドロフラン、ジオキサン、酢
酸、アセトニトリルなどを例示することができる
が、特にテトラヒドロフランが好適である。

反応に際して原料および反応試薬の量比は特に
限定されるものではないが、５−ハロゲノアラＵ
に対し、アクリル酸アルキルエステル１〜４倍当
量、三級有機アミン１〜1.5倍当量、ホスフイン
類1/10〜1/20倍当量、パラジウム触媒1/20〜1/40
倍当量程度が好適である。

反応条件は、反応試薬の種類および濃度により
異るので適宜に選択すべきである。たとえば、反
応試薬の濃度が高ければ反応は短時間で終了す
る。通常、室温〜還流温度において数時間〜数十
時間で反応は終了する。

反応終了後、常法により単離精製して５−アル
コキシカルボニルビニルアラＵを精製品として得
るか、さらにこれを５−カルボキシビニルアラＵ
への加水分解工程に供する。

次に製法２について説明する。

原料である５−ハロゲノマーキユリアラＵにお
けるハロゲンとしては塩素、臭素、沃素が挙げら
れる。また、この化合物は、アラＵと酢酸第二水
銀とを反応させた後、塩化ナトリウムなどのハロ
ゲン化アルカリと反応させることにより容易に合
成することができる。以下に５−クロロマーキユ
リアラＵの製造法を参考例として具体的に例示す
る。

参考例 アラU7.59ｇを100mlの水に加熱溶解後、酢酸
第二水銀水溶液（10.45ｇ／45ml）を加え、50℃、
13時間加熱した。反応液を室温まで冷却後、食塩
水（4.5ｇ／15ml）を加えて30分間攪拌した。生
成した沈澱物を濾取後、0.1N水酸化ナトリウム
溶液60mlとエタノール30mlで洗い真空乾燥して５
−クロロマーキユリアラU14.26ｇを得た（収率
95.7％）。

融点：256〜257℃（分解） 紫外線吸収スペクトル：λ^0.05N-HCl _nax266nｍ 元素分析値：C₉H₁₁N₂O₆HgClとして 計算値：Ｃ、22.56；Ｈ、2.31；Ｎ、5.84％ 実測値：Ｃ、22.47；Ｈ、2.05；Ｎ、5.66％ 本反応において用いられるパラジウム触媒とし
てはパラジウム塩、たとえば式LiPdX₃（Ｘはハロ
ゲン）で表わされるハロゲン化リチウムパラジウ
ムを適用することができる。この化合物としては
塩化リチウムパラジウムが好適である。この化合
物は、ハロゲン化リチウムたとえば塩化リチウム
とハロゲン化パラジウムたとえば塩化パラジウム
を適当な溶媒たとえば無水アルコール中で反応さ
せることによつて得られるが、本発明の反応に
は、この反応液をそのまま使用することもでき
る。

アクリル酸アルキルエステルは製法１に使用さ
れるものと同様である。

反応溶媒としてはメタノール等のアルコールま
たはアセトニトリルなどが好適である。

反応に際して原料および反応試薬の量比は特に
限定されるものではないが、通常５−ハロゲノマ
ーキユリアラＵに対してアクリル酸アルキルエス
テル１〜10倍当量、好ましくは６倍当量程度、パ
ラジウム触媒は当量程度が適当である。

反応条件は反応試薬の種類および濃度により異
り、適宜に選択すべきであるが、通常、室温また
はわずかに加温して反応を行えばよく、数時間〜
数十時間で反応は完了する。

反応終了後、パラジウム塩および水銀塩を沈澱
させるために、例えば硫化水素、水素化ホウ素ナ
トリウムなどの還元剤またはエチレンジアミン四
酢酸（EDTA）などのキレート剤で処理しても
よい。また、常法により単離精製して５−アルコ
キシカルボニルビニルアラＵを精製品として得る
か、さらにこれを５−カルボキシビニルアラＵへ
の加水分解工程に供する。

製法１と製法２を比較すると、有機水銀を取
扱わない、目的化合物の単離精製が容易であ
る、精製時における重金属塩の処理が容易であ
るなどの点で製法１がより工業的生産法として適
している。

次いで加水分解工程について説明する。

ここで加水分解工程とは前記のとおり、製法１
または製法２で得た糖部保護基を有するかもしく
は有さない５−アルコキシカルボニルビニルアラ
Ｕのアルキルエステルの加水分解反応またはこの
加水分解反応と糖部の脱保護反応とを順次別々
に、もしくは同時に行ない糖部保護基を有するか
もしくは有さない５−カルボキシビニルアラＵを
得る工程をいう。

加水分解反応は常法によつて行えばよく、塩基
触媒または酸触媒のいずれを使用する方法でもよ
い。塩基触媒としては水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、アンモニア、炭酸ナトリウムまたは炭
酸カリウムなどを使用することができる。反応に
際してはこれらの塩基触媒は0.1〜0.5N程度の濃
度で使用することが好ましい。反応時間は数十分
〜数時間が好ましい。反応温度は０℃〜室温が好
ましい。酸触媒としては塩酸、硫酸、酢酸または
ギ酸などを使用することができる。

脱保護反応はヌクレオシド化学における糖保護
基の除去に使用される通常の方法を適用でき、特
に限定されるものではない。保護基の種類によつ
ては前記加水分解反応と同一の方法が使用でき、
この場合は前記の加水分解反応と脱保護反応を同
時に行うこともできる。たとえば、保護基がアセ
チル、ベンゾイルなどのアシル基である場合、ア
ルカリ触媒による前記加水分解反応により同時に
脱保護反応も進行する。またアシル基の脱保護方
法としては上記の方法のほか、たとえば、ナトリ
ウムメチラート、ナトリウムエチラートなどのア
ルコラートによつて無水アルコール中で室温〜還
流温度下、数十分〜数時間加アルコール分解する
方法も好適である。

かくして得られた本発明化合物は反応液より、
イオン交換クロマトグラフイー、吸着クロマトグ
ラフイー、分配クロマトグラフイーなどのクロマ
トグラフイー法、有機溶媒、温度差などによる再
結晶法など公知の方法によつて単離精製すること
ができる。

なお、本発明により得られる５−カルボキシビ
ニルアラＵをハロゲン化脱炭酸反応に付すること
によつて抗ウイルス剤として有用な１−β−Ｄ−
アラビノフラノシル−(E)−５−（２−ハロゲノビ
ニル）ウラシルを製造することができる。ハロゲ
ン化脱炭酸反応は通常のカルボン酸またはその塩
にハロゲン化剤を作用させる方法によつて行う。
ハロゲン化剤としては、反応系において原子状ハ
ロゲンを遊離しうるものが適用できる。このよう
なハロゲン化剤としては、Ｎ−ブロモコハク酸イ
ミド、Ｎ−ヨードコハク酸イミド、Ｎ−クロロコ
ハク酸イミド、などのＮ−ハロゲノコハク酸イミ
ド、Ｎ−ブロモアセトアミドなどのＮ−ハロゲノ
アセトアミド、Ｎ−クロロフタール酸イミド、Ｎ
−ブロモフタール酸イミドなどのＮ−ハロゲノフ
タール酸イミド、Ｎ−ジクロロフエニルスルホン
アミドなどのＮ−ハロゲノスルホンアミド、ｔ−
ブチルハイポクロライド、ｔ−ブチルハイポブロ
マイドなどのｔ−ブチルハイポハライド、臭素、
塩素、ヨウ素などの原子状ハロゲンなどを使用す
ることができる。これらのうち特にＮ−ハロゲノ
コハク酸イミドが好適である。反応溶媒の選択は
ハロゲン化剤の溶解度および安定度ならびに原料
化合物の溶解度により適宜に行なわれる。たとえ
ば、水、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ホルムアミドな
どのアミド系溶媒の単独、混合溶媒もしくは含水
溶媒が使用される。反応は通常、室温〜80℃、数
時間で完了する。

以下、５−カルボキシビニルアラＵの利用例と
して１−β−Ｄ−アラビノフラノシル−(E)−５−
（２−ハロゲノビニル）ウラシルの製造法を具体
的に示す。

利用例 60℃に加温した水５に酢酸カリウム70ｇと５
−カルボキシビニルアラU109.7ｇを加えて溶解
後、Ｎ−ブロモコハク酸イミド74.2ｇを15分間で
添加し、さらに60℃で１時間加熱した。反応終了
後、吸着樹脂ダイヤオンHP20（商品名；三菱化
成工業(株)製）の５カラムに吸着後、20％エタノ
ールで溶出した。目的化合物の溶出フラクシヨン
を減圧濃縮乾固し、得られた残渣を水から再結晶
して１−β−Ｄ−アラビノフラノシル−(E)−５−
（２−ハロゲノビニル）ウラシルの結晶51.7ｇを
得た（収率42.4ｇ）。

以下、本発明化合物およびその製造法を実施例
によつて具体的に示す。

実施例 １ ５−メトキシカルボニルビニル−2′，3′，
5′−トリ−Ｏ−アセチルアラＵの製造（製法
１） ５−ヨード−2′，3′，5′−トリ−Ｏ−アセチル
アラU421ｇ、アクリル酸メチル300ml、トリエチ
ルアミン150ml、トリフエニルホスフイン22.5ｇ
および酢酸パラジウム19.1ｇをテトラヒドロフラ
ン1.36に加え、攪拌下、３時間加熱還流した。
反応液を冷却後、クロロホルム1.5を加えて攪
拌し、不溶物を濾去した後、減圧濃縮乾固した。
得られた残渣にエタノールを加えて２とし、冷
却した。析出した結晶を濾取後、エタノールから
再結晶して５−メトキシカルボニル−2′，3′，
5′−トリ−Ｏ−アセチルアラＵの結晶213ｇを得
た（収率55.3％）。

融点：118〜120℃ 紫外線吸収スペクトル：λメタノール max297、265n
ｍ（肩） 実施例 ２ ５−メトキシカルボニルビニル−2′，3′，
5′−トリ−Ｏ−ベンゾイルアラＵの製造（製法
１） ５−ヨード−2′，3′，5′−トリ−Ｏ−ベンゾイ
ルアラU4.24ｇ、アクリル酸メチル2.2ml、トリエ
チルアミン1.1ml、トリフエニルホスフイン165mg
および酢酸パラジウム140mgをテトラヒドロフラ
ン20mlに加え、攪拌下、４時間加熱還流した。反
応液を冷却後、クロロホルム20mlを加えて攪拌
し、不溶物を濾去した後、減圧濃縮乾固した。得
られた残渣にエタノールを加えて冷却し、析出し
た結晶を濾取した後、エタノール−酢酸エチルか
ら再結晶して、５−メトキシカルボニルビニル−
2′，3′，5′−トリ−Ｏ−ベンゾイルアラＵの結晶
2.31ｇを得た（収率58.3％）。

融点：114〜116℃ 紫外線吸収スペクトル：λメタノール max300、284
（肩）、233nｍ 元素分析値：C₃₄H₂₈O₁₁N₂として 計算値：Ｃ、63.75；Ｈ、4.41；Ｎ、4.37％ 実測値：Ｃ、63.55；Ｈ、4.16；Ｎ、4.14％ 実施例 ３ ５−メトキシカルボニルビニルアラＵの製造
（製法２） 塩化パラジウム46ｇと塩化リチウム22.1ｇを無
水メタノール2.6に加え室温で１日攪拌した。

上記メタノール溶液に５−クロロマーキユリア
ラU124.8ｇとアクリル酸メチル142mlとを加え、
室温で20時間攪拌した。反応後、反応液に硫化水
素を飽和させ、生じた沈澱物を濾去後、濾液を減
圧濃縮乾固した。得られた残渣を水400mlに溶解
後、減圧濃縮した。残渣に水200mlを加えて冷却
し、生じた沈澱を濾取後、水から再結晶して５−
メトキシカルボニルビニルアラＵの結晶45.5ｇを
得た（収率53.3％）。

融点：122〜123℃ 紫外線吸収スペクトル：λ^H2O _nax302、267nｍ（肩） 元素分析値：C₁₃H₁₆O₈N₂・1/2H₂Oとして 計算値：Ｃ、46.29；Ｈ、5.08；Ｎ、8.31％ 実測値：Ｃ、46.48；Ｈ、4.78；Ｎ、8.33％ 実施例 ４ ５−カルボキシビニルアラＵの製造（加水分
解工程） ５−メトキシカルボニルビニル−2′，3′，5′−
トリ−Ｏ−アセチルアラU10ｇを0.1N水酸化ナト
リウム溶液2.5に溶解後、室温で４時間放置し
た。反応液をPH7.0とし、250mlまで減圧濃縮し、
一夜冷却した。析出した結晶を濾取後、水から再
結晶して５−カルボキシビニルアラＵの結晶5.99
ｇを得た（収率86.7％）。

融点：272〜273℃（分解） 紫外線吸収スペクトル：λ^0.05N-HCl _nax301、267nｍ
（肩） 元素分析値：C₁₂H₁₄N₂O₈として 計算値：Ｃ、45.87；Ｈ、4.49；Ｎ、8.91％ 実測値：Ｃ、45.87；Ｈ、4.37；Ｎ、8.78％ 実施例 ５ ５−カルボキシビニルアラＵの製造（加水分
解工程） ５−メトキシカルボニルビニル−2′，3′，5′−
トリ−Ｏ−ベンゾイルアラU1.6ｇを無水メタノ
ール150mlに溶解後、28％ナトリウムメチラー
ト・メタノール溶液2.5ｇを加え、室温で2.5時間
放置した、反応液にカオチン交換樹脂ダイヤオン
PK216（Ｈ型）（商品名；三菱化成工業(株)製）を加
えて中和後、減圧濃縮乾固し、得られた残渣を
0.1N水酸化ナトリウム溶液に溶解して室温で４
時間放置した。反応終了後、中和した後、減圧濃
縮乾固し、残渣を水から再結晶して５−カルボキ
シビニルアラＵの結晶500mgを得た（収率63.7
％）。

実施例 ６ ５−カルボキシビニルアラＵの製造（加水分
解工程） ５−メトキシカルボニルビニルアラU27ｇを
0.1N水酸化ナトリウム溶液2.7に溶解後、室温
で６時間放置した。反応終了後、カチオン交換樹
脂ダイヤオンPK216（Ｈ型）を加えてPH３とし、
樹脂を濾過して除き、濾液を減圧濃縮乾固した。
得られた残渣を水から再結晶して５−カルボキシ
ビニルアラＵの結晶21ｇを得た（収率81.3％）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式〔〕 〔式中、R¹、R²、R³はそれぞれ同一もしくは相
   異なり、水素または保護基を示し、R⁴は水素ま
   たはアルキル基を示す。〕で表わされる１−β−
   Ｄ−アラビノフラノシル−５−（２−カルボキシ
   ビニル）ウラシルまたはその誘導体。 ２ 一般式〔〕 〔式中、R¹′、R²′、R³′は保護基を示し、Ｘはハ
   ロゲンを示す。〕で表わされる１−β−Ｄ−アラ
   ビノフラノシル−５−ハロゲノウラシルとアクリ
   ル酸アルキルエステルとを、三級有機アミン、ホ
   スフイン類およびパラジウム触媒の存在下、極性
   溶媒中で反応させて一般式〔ａ〕 〔式中、R¹′、R²′、R³′は前記と同意義であり、
   R⁴′はアルキル基を示す。〕で表わされる１−β−
   Ｄ−アラビノフラノシル−５−（２−アルコキシ
   カルボニルビニル）ウラシル誘導体を得、または
   所望により該化合物を加水分解反応または加水分
   解反応および脱保護反応に付して一般式〔ｃ〕 〔式中、R¹、R²、R³は水素または保護基を示
   す。〕で表わされる１−β−Ｄ−アラビノフラノ
   シル−５−（２−カルボキシビニル）ウラシルを
   得ることを特徴とする１−β−Ｄ−アラビノフラ
   ノシル−５−（２−カルボキシビニル）ウラシル
   またはその誘導体の製造法。 ３ 一般式〔〕 〔式中、R¹、R²、R³はそれぞれ同一もしくは相
   異なり、水素または保護基を示し、Ｘはハロゲン
   を示す。〕で表わされる１−β−Ｄ−アラビノフ
   ラノシル−５−ハロゲノマーキユリウラシルとア
   クリル酸アルキルエステルとをパラジウム触媒の
   存在下に反応させて一般式〔ｂ〕 〔式中、R¹、R²、R³は前記と同意義であり、
   R⁴′はアルキル基を示す。〕で表わされる１−β−
   Ｄ−アラビノフラノシル−５−（２−アルコキシ
   カルボニルビニル）ウラシル誘導体を得、または
   所望により該化合物を加水分解反応または加水分
   解反応および脱保護反応に付して一般式〔ｃ〕 〔式中、R¹、R²、R³は前記と同意義である。〕で
   表わされる１−β−Ｄ−アラビノフラノシル−５
   −（２−カルボキシビニル）ウラシルを得ること
   を特徴とする１−β−Ｄ−アラビノフラノシル−
   ５−（２−カルボキシビニル）ウラシルまたはそ
   の誘導体の製造法。