JPH0443076B2 - - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は6−O−メチルエリスロマイシンA中
間体の製法に関し、更に詳しくは6−O−メチル
−2′−O,N−ビス(ベンジルオキシカルボニ
ル)−N−デメチルエリスロマイシンAの製法に
関する。
間体の製法に関し、更に詳しくは6−O−メチル
−2′−O,N−ビス(ベンジルオキシカルボニ
ル)−N−デメチルエリスロマイシンAの製法に
関する。
エリスロマイシンAに比して、6−O−メチル
エリスロマイシンAは、グラム陽性菌、ある種の
グラム陰性菌、マイコプラズマに対する試験管内
抗菌活性が強く、更に経口投与時の血中濃度が高
く、また血中持続性がすぐれているので、従つて
その生体内抗菌活性もエリスロマイシンAの抗菌
活性よりはるかに高い。
エリスロマイシンAは、グラム陽性菌、ある種の
グラム陰性菌、マイコプラズマに対する試験管内
抗菌活性が強く、更に経口投与時の血中濃度が高
く、また血中持続性がすぐれているので、従つて
その生体内抗菌活性もエリスロマイシンAの抗菌
活性よりはるかに高い。
6−O−メチルエリスロマイシンAは、エリス
ロマイシンAのエリスロノライド部分の6位の水
酸基をメチル化することによつて得ることができ
る。
ロマイシンAのエリスロノライド部分の6位の水
酸基をメチル化することによつて得ることができ
る。
しかしながら、エリスロマイシンAはその分子
中に5個の水酸基を有しており、この6位にある
特定の水酸基だけをメチル化すること自体が困難
であり、またこの6位にある水酸基は第3級の水
酸基であるから、そのメチル化が特に困難であつ
た。
中に5個の水酸基を有しており、この6位にある
特定の水酸基だけをメチル化すること自体が困難
であり、またこの6位にある水酸基は第3級の水
酸基であるから、そのメチル化が特に困難であつ
た。
しかも、エリスロマイシンAは酸性条件下でも
塩基性条件下でも不安定で変化を受けやすく、そ
の水酸基のメチル化はほぼ中性条件下で行なわな
ければならないなど、数多くの制約があるので、
6−O−メチルエリスロマイシンAの製造は困難
であつた。
塩基性条件下でも不安定で変化を受けやすく、そ
の水酸基のメチル化はほぼ中性条件下で行なわな
ければならないなど、数多くの制約があるので、
6−O−メチルエリスロマイシンAの製造は困難
であつた。
6−O−メチルエリスロマイシンAの合成につ
いては、開昭57−82400号公報に記載の方法があ
るが、この方法はアルカリ金属水酸化物(たとえ
ば、水素化リチウム,水素化カリウム,水素化ナ
トリウムなど),アルカリ金属アミド(たとえば、
リチウムアミド,ナトリウムアミドなど)やブチ
ルリチウム,リチウムジイソプロピルアミドなど
を使用するため、反応に無水の条件を必要とし、
添加操作も面倒な上、副反応が進行しやすく、目
的物の収率,純度の再現性に問題があり、大量合
成法としては適当でない。) 本発明者らは、鋭意研究の結果、水酸化カリウ
ムまたは水酸化ナトリウムを用いることによりエ
リスロマイシンA誘導体の6位の第3級水酸基を
容易にメチル化することができ、且つ前記従来技
術の欠点を解消させることができることを見い出
して本発明を完成した。
いては、開昭57−82400号公報に記載の方法があ
るが、この方法はアルカリ金属水酸化物(たとえ
ば、水素化リチウム,水素化カリウム,水素化ナ
トリウムなど),アルカリ金属アミド(たとえば、
リチウムアミド,ナトリウムアミドなど)やブチ
ルリチウム,リチウムジイソプロピルアミドなど
を使用するため、反応に無水の条件を必要とし、
添加操作も面倒な上、副反応が進行しやすく、目
的物の収率,純度の再現性に問題があり、大量合
成法としては適当でない。) 本発明者らは、鋭意研究の結果、水酸化カリウ
ムまたは水酸化ナトリウムを用いることによりエ
リスロマイシンA誘導体の6位の第3級水酸基を
容易にメチル化することができ、且つ前記従来技
術の欠点を解消させることができることを見い出
して本発明を完成した。
本発明の方法は、非プロトン性極性溶媒中、水
酸カリウムまたは水酸化ナトリウムの存在下、
2′−O,N−ビス(ベンジルオキシカルボニル)
−N−ジメチルエリスロマイシンA〔以下、化合
物と称する。化合物は、イー・エツチ・フリ
ン(E.H.Flynn)ら(ジヤーナル・オブ・ジ・ア
メリカン・ケミカル・ソサイエテイ(Journal of
the American Chemical Society)第77巻第
3104ページ(1955年))の方法に従つて合成する
ことができる。〕にメチル化剤を作用させてO−
メチル化することを特徴とする6−O−メチル−
2′−O,N−ビス(ベンジルオキシカルボニル)
−N−デメチルエリスロマイシンA(以下、化合
物と称する。)の製法である。
酸カリウムまたは水酸化ナトリウムの存在下、
2′−O,N−ビス(ベンジルオキシカルボニル)
−N−ジメチルエリスロマイシンA〔以下、化合
物と称する。化合物は、イー・エツチ・フリ
ン(E.H.Flynn)ら(ジヤーナル・オブ・ジ・ア
メリカン・ケミカル・ソサイエテイ(Journal of
the American Chemical Society)第77巻第
3104ページ(1955年))の方法に従つて合成する
ことができる。〕にメチル化剤を作用させてO−
メチル化することを特徴とする6−O−メチル−
2′−O,N−ビス(ベンジルオキシカルボニル)
−N−デメチルエリスロマイシンA(以下、化合
物と称する。)の製法である。
ここにおいて、水酸化カリウムまたは水酸化ナ
トリウムは、粉末もしくは市販のペレツト、また
は9〜12規定の水溶液として、化合物に対して
0.9〜1.3モル当量を、一度に、または2〜3回に
分けて添加する。この塩基の添加時には、必要量
のメチル化剤の存在を要する。
トリウムは、粉末もしくは市販のペレツト、また
は9〜12規定の水溶液として、化合物に対して
0.9〜1.3モル当量を、一度に、または2〜3回に
分けて添加する。この塩基の添加時には、必要量
のメチル化剤の存在を要する。
また、非プロトン性極性溶媒とは、ジメチルス
ルホキシド単独またはジメチルスルホキシドと他
の有機溶媒との混合溶媒を指す。
ルホキシド単独またはジメチルスルホキシドと他
の有機溶媒との混合溶媒を指す。
ジメチルスルホキシドと混合可能な有機溶媒
は、反応試薬に対しては不活性な有機溶媒であ
り、たとえば、ジメトキシメタン,1,2−ジメ
トキシエタン,テトラヒドロフラン,ジオキサ
ン,酢酸エチル,酢酸ブチル,アセトン,メチル
エチルケトン,アセトニトリル,ジクロロメタ
ン,1,2−ジクロロエタン,N,N−ジメチル
ホルムアミド,テトラメチレンスルホキシド,ヘ
キサメチルリン酸トリアミドなどを挙げることが
できる。反応溶媒として最も好ましいのは、ジメ
チルスルホキシド単独、またはジメチルスルホキ
シドと1,2−ジメトキシエタンの1:1〜1:
2の混合溶媒である。
は、反応試薬に対しては不活性な有機溶媒であ
り、たとえば、ジメトキシメタン,1,2−ジメ
トキシエタン,テトラヒドロフラン,ジオキサ
ン,酢酸エチル,酢酸ブチル,アセトン,メチル
エチルケトン,アセトニトリル,ジクロロメタ
ン,1,2−ジクロロエタン,N,N−ジメチル
ホルムアミド,テトラメチレンスルホキシド,ヘ
キサメチルリン酸トリアミドなどを挙げることが
できる。反応溶媒として最も好ましいのは、ジメ
チルスルホキシド単独、またはジメチルスルホキ
シドと1,2−ジメトキシエタンの1:1〜1:
2の混合溶媒である。
メチル化剤は、ヨウ化メチル,臭化メチル,塩
化メチルなどのハロゲン化メチル;ジメチル硫
酸,p−トルエンスルホン酸メチルエステル,メ
タンスルホン酸メチルエステルなどを指す。メチ
ル化剤として最も好ましいものはヨウ化メチルで
ある。
化メチルなどのハロゲン化メチル;ジメチル硫
酸,p−トルエンスルホン酸メチルエステル,メ
タンスルホン酸メチルエステルなどを指す。メチ
ル化剤として最も好ましいものはヨウ化メチルで
ある。
メチル化剤は化合物に対して1〜8モル当量
を用いることができるが、通常は1〜3モル当量
で十分である。メチル化剤は塩基の添加に先立つ
て反応液に加えておく必要がある。
を用いることができるが、通常は1〜3モル当量
で十分である。メチル化剤は塩基の添加に先立つ
て反応液に加えておく必要がある。
本発明の方法は、以下のようにして実施するこ
とができる。
とができる。
化合物とメチル化剤を前記の非プロトン性極
性溶媒に溶解し、氷冷下に撹拌しながら塩基を加
え、0℃室温で2〜5時間撹拌して反応させる。
反応経過はシリカゲルなどの薄層クロマトグラフ
イー,高速液体クロマトグラフイーなどにより追
跡することができる。
性溶媒に溶解し、氷冷下に撹拌しながら塩基を加
え、0℃室温で2〜5時間撹拌して反応させる。
反応経過はシリカゲルなどの薄層クロマトグラフ
イー,高速液体クロマトグラフイーなどにより追
跡することができる。
非プロトン性極性溶媒としてジメチルスルホキ
シドを用いた場合は、化合物1モルに対してヨ
ウ化メチル1〜1.2モル、水酸化カリウム1〜1.1
モルを用いることが好ましく、またジメチルスル
ホキシドと1,2−ジメトキシエタンの1:1混
合溶媒を用いた場合、化合物1モルに対してヨ
ウ化メチル1.0〜4.0モル,水酸化カリウム0.9〜
1.2モルを用いることが望ましい。
シドを用いた場合は、化合物1モルに対してヨ
ウ化メチル1〜1.2モル、水酸化カリウム1〜1.1
モルを用いることが好ましく、またジメチルスル
ホキシドと1,2−ジメトキシエタンの1:1混
合溶媒を用いた場合、化合物1モルに対してヨ
ウ化メチル1.0〜4.0モル,水酸化カリウム0.9〜
1.2モルを用いることが望ましい。
メチル化反応終了後、
この反応液をその5〜10倍量の水に注いで析
出物を取するか、 この反応液にアミン類(たとえば、トリメチ
ルアミン,トリエチルアミン,ジメチルアミ
ン,モルホリン,アンモニアなど)を加え、過
剰のアルキル化剤を4級塩とした後、酢酸エチ
ルなどで抽出するかして、 化合物の粗製物を得ることができる。
出物を取するか、 この反応液にアミン類(たとえば、トリメチ
ルアミン,トリエチルアミン,ジメチルアミ
ン,モルホリン,アンモニアなど)を加え、過
剰のアルキル化剤を4級塩とした後、酢酸エチ
ルなどで抽出するかして、 化合物の粗製物を得ることができる。
次いでこれをジクロロメタンに溶解し、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフイー(溶出溶媒:ジク
ロロメタン)に付し、化合物を含むフラクシヨ
ンを集め、これからかなり精製された化合物を
得ることができる。この物質は、化合物として
の純度が80〜90%であるが、通常はこれ以上精製
することなく、そのまま6−O−メチルエリスロ
マイシンAの製造に中間体として使用することが
できる。
ゲルカラムクロマトグラフイー(溶出溶媒:ジク
ロロメタン)に付し、化合物を含むフラクシヨ
ンを集め、これからかなり精製された化合物を
得ることができる。この物質は、化合物として
の純度が80〜90%であるが、通常はこれ以上精製
することなく、そのまま6−O−メチルエリスロ
マイシンAの製造に中間体として使用することが
できる。
必要に応じて、この物質をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイー(溶出溶媒:クロロホルム−メ
タノール100:1混合溶媒)で精製し、白色泡状
の化合物を得ることができる。これを更に含水
エタノール(エタノール−水2:1)から再結晶
して、針状晶の化合物を得ることができる。
ロマトグラフイー(溶出溶媒:クロロホルム−メ
タノール100:1混合溶媒)で精製し、白色泡状
の化合物を得ることができる。これを更に含水
エタノール(エタノール−水2:1)から再結晶
して、針状晶の化合物を得ることができる。
このようにして得た化合物は6−O−メチル
エリスロマイシンAの製造に有利に利用すること
ができる。
エリスロマイシンAの製造に有利に利用すること
ができる。
すなわち、化合物をエタノールに溶解し、こ
れに酢酸−酢酸ナトリウム緩衝液(2.5M,PH5)
を加え、パラジウム黒またはパラジウム炭素の存
在下に常温常圧で接触還元して2′−O位およびN
位のベンジルオキシカルボニル基を脱離後、ホル
ムアルデヒド水溶液を添加し、更に接触還元をつ
づけてN−メチル化を行なう。
れに酢酸−酢酸ナトリウム緩衝液(2.5M,PH5)
を加え、パラジウム黒またはパラジウム炭素の存
在下に常温常圧で接触還元して2′−O位およびN
位のベンジルオキシカルボニル基を脱離後、ホル
ムアルデヒド水溶液を添加し、更に接触還元をつ
づけてN−メチル化を行なう。
還元反応終了後、触媒を別し、その液を3
〜10倍量の水に注いでPHを10〜10.3に調整し、生
成した析出物を取、水洗後、エタノールから再
結晶することにより6−O−メチルエリスロマイ
シンAを得ることができる。
〜10倍量の水に注いでPHを10〜10.3に調整し、生
成した析出物を取、水洗後、エタノールから再
結晶することにより6−O−メチルエリスロマイ
シンAを得ることができる。
以上のように、本発明の方法は反応条件が穏和
で反応に無水の条件を必要とせず、反応の進行中
に危険な可燃性ガスを発生することなく安全性が
高い。
で反応に無水の条件を必要とせず、反応の進行中
に危険な可燃性ガスを発生することなく安全性が
高い。
また、その反応操作が容易で副反応が起りにく
くその後の精製もきわめて容易である。
くその後の精製もきわめて容易である。
従つて、本発明の方法6−O−メチルエリスロ
マイシンAの中間体の工業的製造方法としてきわ
めて有用である。
マイシンAの中間体の工業的製造方法としてきわ
めて有用である。
以下、化合物の製造例を示す実施例と、化合
物を利用する6−O−メチルエリスロマイシン
Aの製造例を示す参考例を挙げて、本発明を具体
的に説明する。
物を利用する6−O−メチルエリスロマイシン
Aの製造例を示す参考例を挙げて、本発明を具体
的に説明する。
実施例 1
化合物98.8g(0.1モル)とヨウ化メチル15
mlをジメチルスルホキシド−1,2−ジメトキシ
エタン1:1混合溶媒1000mlに溶解し、氷冷下に
撹拌しながら85%水酸化カリウム粉末7.26g
(1.1モル当量)を一度に添加し、次いで室温で2
時間撹拌した。
mlをジメチルスルホキシド−1,2−ジメトキシ
エタン1:1混合溶媒1000mlに溶解し、氷冷下に
撹拌しながら85%水酸化カリウム粉末7.26g
(1.1モル当量)を一度に添加し、次いで室温で2
時間撹拌した。
この反応液を水5000mlに撹拌しながら注ぎこ
み、析出物を取し、水洗後乾燥し、粗生成物約
102gを得た。
み、析出物を取し、水洗後乾燥し、粗生成物約
102gを得た。
これをジクロロメタン100mlに溶解し、シリカ
ゲル・カラムクロマトグラフイー(エー・メル
ク・ダルムシユタツト社製カラムクロマトグラフ
イー用シリカゲル60,70〜230メツシユ,500g;
溶出溶媒:ジクロロメタン)に付した。薄層クロ
マトグラフイー分析(エー・メルク・ダルムシユ
タツト社製薄層クロマトグラフイープレート,シ
リカゲル60F254プレコーテツド,0.25mm厚;展開
溶媒:酢酸エチル−ジクロロメタン1:2混合溶
媒:不飽和N展開槽)でRf値0.42(出発物質化合
物のRf値=0.17)を示すフラクシヨンを集め、
減圧下に濃縮乾固し、白色泡状物質として化合物
40.1gを得た。
ゲル・カラムクロマトグラフイー(エー・メル
ク・ダルムシユタツト社製カラムクロマトグラフ
イー用シリカゲル60,70〜230メツシユ,500g;
溶出溶媒:ジクロロメタン)に付した。薄層クロ
マトグラフイー分析(エー・メルク・ダルムシユ
タツト社製薄層クロマトグラフイープレート,シ
リカゲル60F254プレコーテツド,0.25mm厚;展開
溶媒:酢酸エチル−ジクロロメタン1:2混合溶
媒:不飽和N展開槽)でRf値0.42(出発物質化合
物のRf値=0.17)を示すフラクシヨンを集め、
減圧下に濃縮乾固し、白色泡状物質として化合物
40.1gを得た。
この物質1gをクロロホルム2mlに溶解し、シ
リカゲルカラムクロマトグラフイー(エー・メル
ク・ダルムシユタツト社製カラムクロマトグラフ
イー用シリカゲル60,70〜230メツシユ,200g,
カラムサイズ30mmΦ×570mm,溶出溶媒:クロロ
ホルルム−メタノール100:1混合溶媒)に付し、
この溶出液を更に薄層クロマトグラフイー(エ
ー・メルク・ダルムシユタツト社製薄層クロマト
グラフイープレートシリカゲル60F254プレコーテ
ツド,0.25mm厚;展開溶媒:クロロホルム−メタ
ノール30:1混合溶媒;飽和N展開槽)により分
析し、Rf値0.32を示すフラクシヨンを集め、減圧
下に溶媒を留去して白色泡状物質0.85gを得た。
リカゲルカラムクロマトグラフイー(エー・メル
ク・ダルムシユタツト社製カラムクロマトグラフ
イー用シリカゲル60,70〜230メツシユ,200g,
カラムサイズ30mmΦ×570mm,溶出溶媒:クロロ
ホルルム−メタノール100:1混合溶媒)に付し、
この溶出液を更に薄層クロマトグラフイー(エ
ー・メルク・ダルムシユタツト社製薄層クロマト
グラフイープレートシリカゲル60F254プレコーテ
ツド,0.25mm厚;展開溶媒:クロロホルム−メタ
ノール30:1混合溶媒;飽和N展開槽)により分
析し、Rf値0.32を示すフラクシヨンを集め、減圧
下に溶媒を留去して白色泡状物質0.85gを得た。
これをエタノール−水2:1混合溶媒から再結
晶し、針状晶として化合物0.78gを得た。
晶し、針状晶として化合物0.78gを得た。
m.p. 105〜110℃
元素分析値 C53H79NO17 1002.17として
理論値(%):C 63.52,H 7.95,N 1.40
実測値(%):C 63.24,H 7.55,N 1.41
IR νKBr nax,cm-1:3420,1745(sh),1735(sh)
,
1730,1700(sh),1685 1H−NMR(CDCl3) δ=3.00(3H,s,6−
OCH 3) 13C−NMR(CDCl3) δ=50.43(C−6−OC
H3) 実施例 2 化合物120g(0.122モル)とヨウ化メチル20
mlをジメチルスルホキシド−1,2−ジメトキシ
エタン1:1混合溶媒800mlに溶解し、氷冷下に
撹拌しながら85%水酸化カリウム粉末3.76g
(0.47モル当量)を加え、30分撹拌後、更に水酸
化カリウム粉末3.76g(0.47モル当量)を加えて
2時間撹拌した。
,
1730,1700(sh),1685 1H−NMR(CDCl3) δ=3.00(3H,s,6−
OCH 3) 13C−NMR(CDCl3) δ=50.43(C−6−OC
H3) 実施例 2 化合物120g(0.122モル)とヨウ化メチル20
mlをジメチルスルホキシド−1,2−ジメトキシ
エタン1:1混合溶媒800mlに溶解し、氷冷下に
撹拌しながら85%水酸化カリウム粉末3.76g
(0.47モル当量)を加え、30分撹拌後、更に水酸
化カリウム粉末3.76g(0.47モル当量)を加えて
2時間撹拌した。
この反応液にトリエチルアミン40mlを0〜10℃
で滴下して30分撹拌し、次いでこれを酢酸エチル
3000mlと飽和食塩水1000mlとの混液に注ぎこみ、
撹拌後酢酸エチル層を分離した。
で滴下して30分撹拌し、次いでこれを酢酸エチル
3000mlと飽和食塩水1000mlとの混液に注ぎこみ、
撹拌後酢酸エチル層を分離した。
この酢酸エチル層を飽和食塩水1000mlで2回洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃
縮乾固して泡状物質118gを得た。
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃
縮乾固して泡状物質118gを得た。
以、実施例1に準じて処理し、化合物47.4g
を得た。
を得た。
実施例 3
化合物1.98g(0.002モル)とヨウ化メチル
0.15mlをジメチルスルホキシド60mlに容解し、85
%水酸化カリウム粉末146mg(1.1モル当量)を添
加し、室温で5時間撹拌した。
0.15mlをジメチルスルホキシド60mlに容解し、85
%水酸化カリウム粉末146mg(1.1モル当量)を添
加し、室温で5時間撹拌した。
以下、実施例1に準じて処理し、化合物0.88
gを得た。
gを得た。
実施例 4
化合物60g(0.06モル)とヨウ化メチル15ml
をジメチルスルホキシド−1,2−ジメトキシメ
タン1:1混合溶媒600mlに溶解し、12規定水酸
化カリウム水溶液6.1ml(1.2モル当量)を加え、
室温で3時間撹拌した。
をジメチルスルホキシド−1,2−ジメトキシメ
タン1:1混合溶媒600mlに溶解し、12規定水酸
化カリウム水溶液6.1ml(1.2モル当量)を加え、
室温で3時間撹拌した。
以下、実施例1に準じて処理し、化合物23g
を得た。
を得た。
実施例 5
化合物6g(0.006モル)をヨウ化メチル
0.75mlをジメチルスルホキシド−1,2−ジメト
キシエタン1:1混合溶媒60mlに溶解し、95%水
酸化ナトリウム粉末28.1mg(1.1モル当量)を添
加し、室温で2時間撹拌した。
0.75mlをジメチルスルホキシド−1,2−ジメト
キシエタン1:1混合溶媒60mlに溶解し、95%水
酸化ナトリウム粉末28.1mg(1.1モル当量)を添
加し、室温で2時間撹拌した。
以下、実施例1に準じて処理し、化合物2.4
gを得た。
gを得た。
参考例 1
実施例1で得た化合物の一部20gをエタノー
ル300mlに溶解し、この溶液に、氷酢酸1.48ml,
酢酸ナトリウム5.06gを含有する水溶液(35ml)
とパラジウム黒1gを加え、水素の雰囲気下、常
温常圧で7時間激しく撹拌した。
ル300mlに溶解し、この溶液に、氷酢酸1.48ml,
酢酸ナトリウム5.06gを含有する水溶液(35ml)
とパラジウム黒1gを加え、水素の雰囲気下、常
温常圧で7時間激しく撹拌した。
薄層クロマトグラフイー分析(エー・メルク・
ダルムシユタツト社製薄層クロマトグラフイープ
レート:シリカゲル60F254プレコーテツド;展開
溶媒:クロロホルム−メタノール−濃アンモニア
水8:2:0.01(v/v/v)混合溶媒)により
反応液から出発物質(化合物)が消失したこと
を確認後、35%ホルムアルデヒド水溶液20mlを添
加し、更に7時間水素雰囲気下に撹拌した。
ダルムシユタツト社製薄層クロマトグラフイープ
レート:シリカゲル60F254プレコーテツド;展開
溶媒:クロロホルム−メタノール−濃アンモニア
水8:2:0.01(v/v/v)混合溶媒)により
反応液から出発物質(化合物)が消失したこと
を確認後、35%ホルムアルデヒド水溶液20mlを添
加し、更に7時間水素雰囲気下に撹拌した。
反応終了後、触媒を別し、液を氷水1500ml
に注ぎ、2規定水酸化ナトリウムでPHを10.3に調
整した。この混合物を一夜放置後、析出物を取
し、水で十分洗浄し、エタノールから2回再結晶
を繰り返し、無色針状晶として6−O−メチルエ
リスロマイシンA10.3gを得た。
に注ぎ、2規定水酸化ナトリウムでPHを10.3に調
整した。この混合物を一夜放置後、析出物を取
し、水で十分洗浄し、エタノールから2回再結晶
を繰り返し、無色針状晶として6−O−メチルエ
リスロマイシンA10.3gを得た。
参考例 2
化合物98.8g(0.1モル)とヨウ化メチル15
mlを、ジメチルスルホキシド−1,2−ジメトキ
シエタン1:1混合溶媒500mlに溶解し、室温で
撹拌しながら85%水酸化カリウム粉末7.26g
(1.1モル当量)を加え、室温で3時間撹拌した。
mlを、ジメチルスルホキシド−1,2−ジメトキ
シエタン1:1混合溶媒500mlに溶解し、室温で
撹拌しながら85%水酸化カリウム粉末7.26g
(1.1モル当量)を加え、室温で3時間撹拌した。
この反応液を水2500mlに撹拌しながら注ぎこ
み、生成した析出物を取し、水洗し乾燥した。
これを酢酸エチル250mlに溶解し、短かいシリカ
グルカラム(シリカゲル100g)に通し、酢酸エ
チル300mlで溶出した。この溶出液を集めて減圧
濃縮し、白色泡状物質100gを得た。
み、生成した析出物を取し、水洗し乾燥した。
これを酢酸エチル250mlに溶解し、短かいシリカ
グルカラム(シリカゲル100g)に通し、酢酸エ
チル300mlで溶出した。この溶出液を集めて減圧
濃縮し、白色泡状物質100gを得た。
これをエタノール1500mlに溶解し、これに氷酢
酸7.4ml、酢酸ナトリウム25.3g、水175mlからな
る水溶液と10%パラジウム炭素15gを加え、この
混合物を常温常圧で水素雰囲気下、7時間激しく
撹拌し、次いで35%ホルムアルデヒド水溶液100
mlを加え、更に水素雰囲気下に7時間撹拌を続け
た。反応終了後、参考例1に準じて処理し、6−
O−メチルエリスロマイシンA16.4gを得た。
酸7.4ml、酢酸ナトリウム25.3g、水175mlからな
る水溶液と10%パラジウム炭素15gを加え、この
混合物を常温常圧で水素雰囲気下、7時間激しく
撹拌し、次いで35%ホルムアルデヒド水溶液100
mlを加え、更に水素雰囲気下に7時間撹拌を続け
た。反応終了後、参考例1に準じて処理し、6−
O−メチルエリスロマイシンA16.4gを得た。
Claims (1)
- 1 非プロトン性極性溶媒中、水酸化ナトリウム
または水酸化カリウムの存在下、2′−O,N−ビ
ス(ベンジルオキシカルボニル)−N−デメチル
エリスロマイシンAにハロゲン化メチル、ジメチ
ル硫酸、p−トルエンスルホン酸メチルエステル
およびメタンスルホン酸メチルエステルから選ば
れるメチル化剤を作用させてO−メチル化するこ
とを特徴とする6−O−メチル−2′−O,N−ビ
ス(ベンジルオキシカルボニル)−N−デメチル
エリスロマイシンAの製法。
Priority Applications (10)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP58228219A JPS60120895A (ja) | 1983-12-02 | 1983-12-02 | 6−0−メチル−2′−0,ν−ビス(ベンジルオキシカルボニル)−ν−デメチルエリスロマイシンaの製法 |
DK548384A DK548384A (da) | 1983-12-02 | 1984-11-19 | Fremgangsmaade til fremstilling af 6-o-methyl-2'-o,n-bis(benzyloxycarbonyl)-n-demethylerythromycin a |
CA000468292A CA1226279A (en) | 1983-12-02 | 1984-11-21 | Method for preparing 6-0-methyl-2'-0, n-bis (benzyloxycarbonyl)-n-demethylerythromycin a |
KR1019840007366A KR910005898B1 (ko) | 1983-12-02 | 1984-11-23 | 6-0-메틸-2'-o,n-비스(벤질옥시카르보닐)-n-탈메틸에리트로마이신a의제조방법 |
EP84308163A EP0147062A3 (en) | 1983-12-02 | 1984-11-26 | Method for preparing 6-0-methyl-2'-0,n-bis (benzyloxycarbonyl)-n-demethylerythromycin a. |
ZA849223A ZA849223B (en) | 1983-12-02 | 1984-11-26 | Method for preparing 6-o-methyl-2'-o,n-bis(benzyloxycarbonyl)-n-demethylerythromycin a |
ES538106A ES8507570A1 (es) | 1983-12-02 | 1984-11-29 | Un metodo de preparacion de 6-0-metil-2'-0, n-bis(benciloxicarbonil)-n-desmetileritromicina a |
FI844699A FI76811C (fi) | 1983-12-02 | 1984-11-29 | Foerfarande foer framstaellning av 6-0-metyl-2'-0,n-bis(bensyloxikarbonyl)-n-demetylerytromycin a. |
AU36018/84A AU572591B2 (en) | 1983-12-02 | 1984-11-29 | Method of preparing 6-0-methyl-2'-0, n-bis(benzyloxy carbonyl)-n-demethylerythromycin |
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Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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JP58228219A JPS60120895A (ja) | 1983-12-02 | 1983-12-02 | 6−0−メチル−2′−0,ν−ビス(ベンジルオキシカルボニル)−ν−デメチルエリスロマイシンaの製法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
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JPS60120895A JPS60120895A (ja) | 1985-06-28 |
JPH0443076B2 true JPH0443076B2 (ja) | 1992-07-15 |
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-
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