JP4691101B2 - １−α−ハロ−２，２−ジフルオロ−２−デオキシ−Ｄ−リボフラノース誘導体及びその製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、ゲムシタビンの製造のための中間体として有用かつ新規なハロ−２，２−ジフルオロ−２−デオキシ−Ｄ−リボフラノース誘導体及びその製造方法に関する。

式（Ａ）のゲムシタビンは、非小細胞肺癌（ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ；ＮＳＣＬＣ）を治療する薬物であって、立体化学的にはリボフラノースのＣ−１位置でシトシン（ｃｙｔｏｓｉｎｅ）核酸塩基がβ方向に配向された構造を有する合成ヌクレオシド類似体である。

ゲムシタビンは、下記反応式１に示すように通常ラクトール化合物を反応性離脱基を有する活性リボフラノース中間体に変換する過程を介して製造し得る。

前記式中、Ｐ^１はヒドロキシ保護基であり、Ｌは離脱基である。

具体的に、ゲムシタビンは、１ａ）反応性離脱基（Ｌ）をラクトール化合物（Ｂ）のリボフラノース環のＣ−１位置に導入して活性リボフラノース中間体（Ｃ）を製造し、１ｂ）式（Ｃ）の化合物をシトシンとグリコシル化反応させてＮ−グリコシド結合を形成する手順で製造し得る。

反応式１で、グリコシル化段階１ｂ）は、二分子の求核置換反応（Ｓ_Ｎ２）メカニズムによって進行するので、ゲムシタビンの製造において離脱基（Ｌ）が下向きに配向した化合物（Ｃ）のα−アノマー（ａｎｏｍｅｒ）を高純度で得ることが重要である。従って、ラクトール化合物（Ｂ）のリボフラノース環のＣ−１位置に離脱基（Ｌ）を立体選択的に導入する方法が研究されてきた。

例えば、米国特許第４,５２６,９８８号及び第５,４５３,４９９号にはリボフラノース環のＣ−１位置にハロ離脱基が導入された１−α−ハロ−リボフラノースのような活性リボフラノース中間体が開示されている。具体的に、米国特許第４、５２６、９８８号には、下記反応式２に示すように、２ａ）式（Ｄ）のラクトール化合物の１−ヒドロキシ基を無水酢酸のようなアセチル化剤と反応させて式（Ｅ）の１−アセテート誘導体を製造し、２ｂ）式（Ｅ）の１−アセテート誘導体をＨＢｒまたはＨＣｌガスと反応させて１−ハロリボフラノースを製造して、式（Ｆ）の１−α−ハロリボフラノース誘導体を製造する方法が記載されている。

反応式２

前記反応式で、Ｒ’はヒドロキシ保護基であり、Ａｃはアセチルであり、ＸはＢｒまたはＣｌである。

しかし、この方法は立体選択性が低いので、所望のα−ハロアノマーの収率が低いという問題がある。

米国特許第５,４５３,４９９号は、反応式３に示すように、式（Ｇ）のβ−スルホネート化合物を不活性溶媒中でハロゲン化剤と反応させてα：βの比率が９：１ないし１０：１である式（Ｈ）のα−アノマーの含量が高い１−ハロリボフラノース化合物を製造する方法が記載されている。

反応式３

前記反応式で、Ｐ”はベンゾイルなどのようなヒドロキシ保護基であり、Ｒ”はスルホンニルであり、Ｙはハロゲンである。

しかし、この方法において出発物質の式（Ｇ）の１−スルホネート化合物は、米国特許第５,４０１,８６１号に記載された方法によりラクトール化合物から製造され、約１：４のα：βの比率を有するので、１−ハロアノマーの全体的なα：βの選択比は３：１に過ぎない。

また、例えば、ベンゾイル基で保護された３−及び５−ヒドロキシ基を有する１−α−ハロ−フラノースは室温でオイル状態であるが、これは固体に比べて取り扱いや保管が困難であるだけでなく、α−及びβ−アノマーの混合物から分離精製するために非経済的なカラムクロマトグラフィー工程が要求される。従って、α−ハロ−フラノースを用いてゲムシタビンを製造するために改良した方法を開発する必要がある。
米国特許第４,５２６,９８８号 米国特許第５,４５３,４９９号 米国特許第５,４０１,８６１号

従って、本発明の目的は、再結晶などのような簡単な精製工程を用いて精製及び量産に適した固体の形の新規な１−α−ハロ−Ｄ−リボフラノース誘導体を提供することである。

本発明の他の目的は、高純度、高収率かつ高い立体選択率を有する前記化合物の製造方法を提供することである。

本発明のまた他の目的は、前記方法で中間体として用いられる新規な化合物を提供することである。

前記目的を達するために、本発明では固体の形の下記式（Ｉ）の １−α−ハロ−２，２−ジフルオロ−２−デオキシ−Ｄ−リボフラノース誘導体を提供する：

前記式中、
Ｒ^１はベンゾイルまたは

であり；
Ｒ^２は水素、シアノ、ハロゲン、カルボアルコキシ、ニトロ、Ｃ_１−２アルコキシ、Ｃ_１−２アルキルまたはジアルキルアミノであり；
ＸはＣｌ、ＢｒまたはＩである。

前記他の目的を達するために、本発明では
（ｉ）式（ＩＩ）の１−オキソリボース化合物を還元して式（III）のラクトール化合物を得る段階；
（ii）前記式（III）の化合物を塩基存在下で式（IV）のハロリン酸化合物と反応させて下記式（Ｖ）の１−ホスフェートフラノース誘導体を得る段階；及び
（iii）前記式（Ｖ）の化合物をハロゲン化剤と反応させた後、得られた生成物を再結晶して前記式（Ｉ）の１−α−ハロ−２，２−ジフルオロ−２−デオキシ−Ｄ−リボフラノース誘導体を得る段階、
を含むことを特徴とする前記式（Ｉ）の１−α−ハロ−２，２−ジフルオロ−２−デオキシ−Ｄ−リボフラノース誘導体の製造方法を提供する：

前記式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＸは前記で定義された通りであり、Ｒ^３はメチル、エチルまたはフェニル、好ましくはフェニルである。

前記のまた他の目的を達するために、式（Ｉ）の１−α−ハロ−Ｄ−リボフラノース誘導体を製造する時、中間体として有用である、かつ新規な式（Ｖ）の１−ホスフェートフラノース誘導体を提供する：

前記式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は前記で定義された通りである。

本発明の１−α−ハロ−２，２−ジフルオロ−２−デオキシ−Ｄ−リボフラノース誘導体は固体の形で得られ、再結晶などのような簡単な方法によって容易に精製することができ、ゲムシタビン製造のための中間体として有用である。また、本発明による１−α−ハロ−２，２−ジフルオロ−２−デオキシ−Ｄ−リボフラノース誘導体は従来の前記前駆体に比べて高い立体選択的に高純度かつ高収率で式（Ｉ）の化合物を得ることができる。

本明細書で用いる「アノマー富化（ａｎｏｍｅｒ−ｅｎｒｉｃｈｅｄ）」という用語は、特定のアノマー含量が５０％を超えるアノマー混合物、好ましくは実質的に高い純度のα−アノマーを有するアノマー混合物を意味する。

本発明の式（Ｉ）の化合物において、Ｒ^２は水素であることが好ましい。

本発明の式（Ｉ）のリボフラノース誘導体はビフェニルカルボニル基で保護された３−ヒドロキシ基を有することを特徴とする。また、本発明の誘導体は５−ヒドロキシの保護基としてビフェニルカルボニル基を有することができる。

従って、本発明の１−α−ハロリボフラノース誘導体は固体の形で得られるので、再結晶などのような簡単な精製工程により容易に９９．５％以上の高純度に精製され得る。
また、本発明の式（Ｉ）の１−α−ハロ−リボフラノース誘導体を通常のグリコシル化反応によりシトシンと結合させてシトシン残基がリボフラノース環のＣ−１位置で上向きに配向した（β−配列）ゲムシタビンを製造できる。

１−ハロリボフラノース誘導体を用いるグリコシル化反応を経るゲムシタビンの製造において、α−ハロアノマーの純度は非常に重な要素である。例えば、β−ハロアノマーの含量が増加したら、グリコシル化反応の立体選択性は顕著に低下し、その結果、所望のβ−ヌクレオシドであるゲムシタビンの収率が低くなる。

従って、本発明のα−ハロ化合物を用いるグリコシル化を行うことによって、β−／α−アノマーが従来の方法（β−／α−アノマーが２〜３倍）に比べて著しく向上した４ないし１４倍のゲムシタビン製造效果を可能にする

式（Ｉ）の１−α−ハロフラノース誘導体の製造方法は下記反応式４に示す。
反応式４

前記式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＸは前記で定義された通りである。

前記反応式４で、式（Ｉ）の１−ハロ−２，２−ジフルオロ−２−デオキシ−Ｄ−リボフラノース誘導体は、（ｉ）式（ＩＩ）の１−オキソリボース化合物を通常の方法で還元させてα−アノマーとβ−アノマーとの混合物である式（III）のラクトール化合物を得る段階、（ii）式（III）の混合物を塩基存在下で式（IV）のハロリン酸化合物と反応させてβ／αの比率が１０以上である式（Ｖ）の１−ホスフェートフラノースを得る段階、及び、iii）式（Ｖ）の化合物をハロゲン化剤と反応させて式（Ｉ）の化合物を得る段階、によってα−アノマーの含量が９９．５％以上の混合物の状態で製造できる。

本発明は、高比率のα−アノマーを含む式（Ｉ）の１−ハロリボフラノースを製造するために、リン酸離脱基を有する新規な式（Ｖ）のフラノース中間体を用いることを技術構成上の特徴とする。

従って、式（III）のラクトール化合物から式（Ｖ）のホスフェートフラノースを製造する段階（ii）において、β／αの比率が１０を超える形でβ−ホスフェートアノマーを得ることができる。また、前記中間体を分離せずに段階（iii）以下を順次に行ってα／βの比率が１０倍以上の高比率の式（Ｉ）のα−ハロフラノースを得ることができる。
また、本発明によると、リボフラノース環の３−及び／または５−ヒドロキシ保護基としてビフェニルカルボニル基が導入された場合、α−ハロフラノースが固体の形で得られ、またこの固体の形は簡単な精製工程を用いて光学異性体の純度９９．５％以上に容易に精製することができ、これによりβ／αの比率が４ないし１４の高比率を有する所望のβ−ヌクレオシドを製造できる。このような高いβ／αの比率は従来の方法におけるβ／αの比率の２ないし３倍よりも著しく高い。

反応式４の段階（ｉ）で、式（ＩＩ）の化合物は米国特許第４,５２６,９８８号及び第５,４６４,８２６号に記載された方法に従って、還元剤と還元反応させることで式（III）のラクトール化合物を製造できる。段階（ｉ）で出発物質として用いられる式（ＩＩ）の１−オキソリボース化合物は、下記式（VI）の化合物の３−ヒドロキシ基をビフェニルカルボニル保護基で保護した後、得られた生成物を塩基存在下で加水分解して下記式（VII）の３Ｒ−カルボン酸光学異性体を得る段階を含む手順で製造できる：

前記式中、Ｒ^２は前記で定義された通りであり、Ｒ^４はメチルまたはエチルであり、Ｒ^５はＣ_１−３アルキルであり、ＭはＮＨ_４、ナトリウムまたはカリウムである。

前記段階（ｉ）における好適な溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルまたはジオキサンなどがあげられ；還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウムまたは水素化トリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウムリチウム、好ましくは水素化トリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウムリチウムを用い、前記反応は−５０ないし−２０℃で還元剤を添加した後、常温で１ないし２時間行う。

前記還元段階（ｉ）で、式（III）のラクトール化合物は、α−及びβ−アノマーが１：１ないし２：１の混合物として得られ、段階（ｉ）で得た各アノマーを分離するか、または分離工程なしに直ちに次の段階（ii）を行うことができる。

段階（ii）では、式（III）の化合物を塩基存在下で式（IV）をハロリン剤と反応させてβ／α比が１０以上である式（Ｖ）の高いβ−異性体を含む混合物を得ることができる。この段階で、リン酸離脱基には、リン酸ジメチル、リン酸ジエチルまたはリン酸ジフェニル、好ましくはリン酸ジフェニルを用いる。

段階（iii）は、段階（ii）で得た所望のβ−アノマーを、水、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、酢酸エチル及びこれらの混合物、好ましくはイソプロパノールまたは水−イソプロパノール混合物などの溶媒を用いて再結晶することで分離してから行うことができる。また、この段階は、このような分離工程なしに段階（ii）の粗生成物をそのままの状態で行われることもできる。

式（IV）のハロリン酸化合物は、式（III）のラクトール化合物に対し１．１ないし１．５モル当量で用いることができる。式（IV）の化合物は市販されているか、または文献［Ｂｉｏｃｈｅ融点ｒｅｐｓ．,１,５０（１９５１）］または［Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．,２９２１（１９４９）］に開示された従来の方法により容易に製造され得る。段階（ii）では、４−ジメチルアミノピリジンまたは４−ピロリジノピリジンなどのような触媒を用いて反応を促進させることができる。

また、段階（ii）で生成された酸を中和させるために用いられる塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、メチルピペリジン、好ましくはトリエチルアミンで構成された群から選ばれ、この時、塩基は、式（III）のラクトール化合物に対し１．２ないし２．０モル当量で用いられ、段階（ii）で用いられる溶媒としては、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルム、好ましくはトルエンを用いられ、該反応は−２５ないし５０℃で２〜１０時間行われることができる。

なお、段階（iii）では、式（Ｖ）の１−ホスフェートフラノースをハロゲン化剤と反応させた後、得られた生成物を再結晶して９９．５％以上の高純度のα−アノマー（すなわち、β−アノマー含量が０．５％未満）を得ることができる。

段階（iii）で使用可能なハロゲン化剤としては、ＨＣｌ／酢酸、ＨＢｒ／酢酸、ＨＢｒ／プロピオン酸、ハロゲン化トリアルキルシリル、ハロゲン化リチウム、ハロゲン化ナトリウム、ハロゲン化セシウム、ハロゲン化カリウム、ハロゲン化テトラアルキルアンモニウム及びこれらの混合物が挙げられ、特に３０％−ＨＢｒ／酢酸、３０％−ＨＢｒ／プロピオン酸、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化トリメチルシリル、臭化トリメチルシリル、塩化トリメチルシリル及び塩化トリメチルシリル−臭化リチウム混合物を用いることが好ましい。このようなハロゲン化剤は、式（Ｖ）の化合物に対し５ないし３０モル当量、好ましくは１０ないし２０モル当量で用いられる。

ハロゲン化剤として１．０ＭＨＣｌ／酢酸、３０％−ＨＢｒ／酢酸または ３０％−ＨＢｒ／プロピオン酸を用いる場合には原液（ｎｅａｔ）で用い、この他のハロゲン化剤は、ジクロロメタン、ジブロモエタン、ジクロロエタン、クロロホルム、ＴＨＦ、１、４−ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのような溶媒で希釈された形態で用いることができる。

段階（iii）は、ジクロロメタン、ジブロモエタン、ジクロロエタンまたはクロロホルムなどのような溶媒中で０ないし５０℃、好ましくは１０ないし３０℃の温度で３０分〜２４時間行うことができる。

生成した１−ハロリボフラノースは、α／βの比率が１０以上であるα−及びβ−アノマーの混合物であり、好適なα−ハロアノマーは、前記混合物をメタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、水またはこれらの混合物、好ましくはイソプロパノールまたはイソプロパノール水混合物などのような溶媒を用いて再結晶することで分離して１−α−ハロリボフラノースを９９．５％以上の高純度で含む生成物を得ることができる。

本発明の式（Ｖ）の１−ホスフェートフラノースを中間体として用いて式（Ｉ）の１−α−ハロフラノースを製造する方法の全体的な収率は６５ないし７５％であって、これは従来方法によって達成できる生成物の全収率（全収率約４５％）よりも著しく高い。

以下、製造例及び実施例により本発明をさらに詳細に説明する。但し、下記実施例は、本発明を例示するためのものに過ぎず、本発明の範囲を限定するのではない。
下記製造例及び実施例において、「−ＯＣＯＢｉＰｈ」または「ＢｉＰｈＯＣＯ−」という用語は

を意味する。

式（Ｖ）の化合物に対するＨＰＬＣ分析は、溶離液として緩衝溶液とメタノールとの混合物（１７：８３、ｖ／ｖ）を用いてＹＭＣ ｐａｃｋ ｐｒｏ Ｃ１８ ＲＳ（４．６ｘ１５０ｍｍ、５μm）を用いて；式（Ｉ）の化合物は、遊離液として緩衝溶液とメタノールとの混合物（１：４、ｖ／ｖ）のＣａｐｃｅｌｌｐａｋ ＭＧ Ｃ１８ ＲＳ（４．６ｘ１５０ｍｍ、５μm）コラムを用いて行った。前記緩衝溶液は、１３．８ｇのＮａＨ_２ＰＯ_４と１Ｌの蒸留水とを混合し、これにｐＨが２．５になるまでＨ_３ＰＯ_４を添加して製造した。

製造例１
Ｄ−エリトロ−２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−ペントフラノース−１−ウロース−５−ベンゾイル−３−（４−フェニル）安息香酸塩（式（ＩＩ）の化合物）の製造

Ｄ−エリトロ−２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−ペントフラノース−１−イロース−３−（４−フェニル）安息香酸塩１５ｇをジクロロメタン１５０ｍｌに溶解させ、攪拌しながらピリジン６．９ｍｌを滴加した。ジクロロメタン４０ｍｌに溶解させた塩化ベンゾイル７．４ｍｌを前記反応混合物に５ないし１０℃を維持しながら徐々に加えてから、常温で７時間攪拌した。生成混合物を１Ｎ−塩酸１０５ｍｌで中和し、ここに水を加えた。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム１００ｍｌ及び生理食塩水１００ｍｌで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で濃縮した。その結果得られた残渣をジエチルエーテル／ヘキサン（５：１、ｖ／ｖ）から再結晶して白色固体の標題化合物１６．８ｇ（収率：８６％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：４．９０〜４．７５（ｄｄｄ，２Ｈ），５．１０（ｄｄ，１Ｈ），５．８７（ｄｄｄ，１Ｈ），７．６５〜７．５０（ｍ，５Ｈ），７．７８〜７．６７（ｍ，３Ｈ），７．８１（ｄ，２Ｈ），８．１３（ｄ，２Ｈ），８．２３（ｄ，２Ｈ）
融点：１３０〜１３１℃

製造例２
Ｄ−エリトロ−２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−ペントフラノース−１−イロース−３、５−ジ−（４−フェニル）安息香酸塩（式（ＩＩ）の化合物）の製造

Ｄ−エリトロ−２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−ペントフラノース−１−イロース−３−（４−フェニル）安息香酸塩２０ｇをクロロホルム３００ｍｌに溶解させ、これにピリジン９.５ｍｌを攪拌しながら滴加した。この反応混合物にクロロホルム５５ｍｌに溶解させた塩化ベンゾイル１０．１ｍｌを徐々に加えてから、常温で６時間反応させた。生成混合物を１Ｎ−ＨＣｌ１４０ｍｌで中和し、水１５０ｍｌ、飽和重炭酸ナトリウム１５０ｍｌ、及び生理食塩水１５０ｍｌで順次洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、これを減圧下で濃縮した。その結果得られた残渣を酢酸エチル／ヘキサン（３：１、ｖ／ｖ）から再結晶して白色固体の２１．８ｇ（収率：７２％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：４．７２〜４．７９（ｍ，２Ｈ），５．０３（ｑ，１Ｈ），５．８４〜５．７６（ｍ，１Ｈ），７．４８〜７．４４（ｍ，６Ｈ），７．７２〜７．６０（ｍ，８Ｈ），８．１５〜８．０７（ｍ，４Ｈ）
融点：１３７〜１３９℃

実施例１
１−α−ブロモ−２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−Ｄ−リボフラノシル−３−ベンゾイル−５−（４−フェニル）安息香酸塩（式（Ｉ）の化合物；Ｒ ^１ ＝ベンゾイル、Ｒ ^２ ＝Ｈ）の製造
段階１）
２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−Ｄ−リボフラノシル−３−ベンゾイル−５−（４−フェニル）安息香酸塩（式（III）の化合物）の製造

水素化トリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウムリチウム１３．５ｇをＴＨＦ１６０ｍｌに溶解させ、常温で３０分間攪拌した後、−４０℃に冷却させた。製造例１で得た化合物をＴＨＦ８０ｍｌに溶解させた溶液を反応混合物に加え、徐々に常温へ昇温させ、その温度で２時間反応させた。反応が終わると、１Ｎ ＨＣｌ ２２０ｍｌを反応混合物に滴加し、過量の水素化トリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウムリチウムを分解した。有機層（ＴＨＦ）と水層とを分離し、水層をジエチルエーテル２２０ｍｌで抽出した。エーテル抽出物をＴＨＦ層と混合した後、水２２０ｍｌ、飽和重炭酸ナトリウム２２０ｍｌ及び生理食塩水２２０ｍｌで順次洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。その結果得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して淡黄色シロップ状の標題化合物１８．３ｇ（収率：９１％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：３．８９〜３．９１（ｄ，１Ｈ），４．６１〜４．８１（ｍ，２Ｈ），５．３１〜５．９２（ｍ，２Ｈ），７．２６〜７．７０（ｍ，１０Ｈ），８．０５〜８．１６（ｍ，４Ｈ）

段階２）
２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−Ｄ−リボフラノシル−３−ベンゾイル−５−（４−フェニル）ベンゾイル−１β−リン酸ジフェニル（式（Ｖ）の化合物）の製造

段階１で得た化合物１８．３ｇをトルエン１４６ｍｌに溶解させ、これにトリエチルアミン６．７ｍｌを加えた。この混合物にジフェニルクロロホスフェート１２．４ｍｌをトルエン３７ｍｌに溶解させて滴加した後、室温で４時間攪拌した。反応が終わってから、１Ｎ ＨＣｌ ４８ｍｌを加えて残っているトリエチルアミンを中和し、トルエンと水層とを分離し、水層をジエチルエーテル４８ｍｌで抽出した。エーテル抽出物をトルエン層と混合し、水、飽和重炭酸ナトリウム及び生理食塩水で順次洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮することで固体のα−及びβ−リン酸塩の混合物を得た。この混合物を^１Ｈ−ＮＭＲで分析してα−リン酸塩：β−リン酸塩の比率が１：１０．６の比率で生成されたことを確認した。イソプロパノール−水（３：１、ｖ／ｖ）からβ−リン酸塩を選択的に再結晶して白色固体の標題化合物２６．５ｇ（収率：８７％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：４．５６−４．２５（ｍ，３Ｈ），５．８０（ｍ，１Ｈ），５．９５（ｔ，１Ｈ），７．４４−６．９８（ｍ，１６Ｈ），７．５１（ｄ，２Ｈ），７．５７（ｄ，２Ｈ），７．８９（ｄ，２Ｈ），８．０１（ｄ，２Ｈ）
融点：１０１〜１０３℃
ＨＰＬＣの純度（面積％）：α−ホスフェートアノマー１．７６％、β−ホスフェートアノマー９８．２４％

段階３）
１−α−ブロモ−２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−Ｄ−リボフラノシル−３−ベンゾイル−５−（４−フェニル）安息香酸塩（式（Ｉ）の化合物）の製造

３０％−ＨＢｒ／酢酸８０．５ｍｌに、段階２で得た化合物２２．８ｇを加えてから、常温で６時間攪拌した。反応が終わってから生成混合物をジクロロメタン４００ｍｌで希釈し、この希釈液を氷水５００ｍｌに注入した。有機層を分離し、氷水、重炭酸ナトリウム及び生理食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して固体のα−及びβ−ブロモアノマー混合物を得た。この混合物を^１Ｈ−ＮＭＲで分析してα−ブロモ：β−ブロモの比率が１０．７：１であることを確認した。α−ブロモ混合物をイソプロパノールから選択的に再結晶して白色固体の標題化合物１７．０ｇ（収率：８２％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ１_３）：８．１９（ｄ，２Ｈ），８．０６（ｄ，２Ｈ），７．７３（ｄ，２Ｈ），７．６３（ｄ，２Ｈ），７．６４−７．４１（ｍ，６Ｈ），６．５６（ｄ，１Ｈ），５．６０（ｄｄ．１Ｈ）
融点：１１１〜１１２℃
ＨＰＬＣの純度（面積％）：α−ブロモアノマー９９．７４％、β−ブロモアノマー ０．２６％

実施例２
１−α−ブロモ−２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−Ｄ−リボフラノシル−３，５−ジ−（４−フェニル）安息香酸塩（式（Ｉ）の化合物；Ｒ ^１ ＝４−ビフェニルカルボニル、Ｒ ^２ ＝Ｈ）の製造
段階１）
２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−Ｄ−リボフラノシル−３、５−ジ−（４−フェニル）安息香酸塩（式（ＩＩＩ）の化合物）の製造

水素化トリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウムリチウム８．６６ｇをＴＨＦ１２０ｍｌに溶解させ、常温で３０分間攪拌した後、−４０℃に冷却した。製造例２で得た化合物をＴＨＦ１００ｍｌに溶解させた溶液を反応液に加え、常温で１時間攪拌した。反応が終わってから１Ｎ−ＨＣｌ １４２ｍｌを反応混合物に徐々に滴加し、過量の水素化トリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウムリチウムを分解し、ＴＨＦ層と水層とを分離し、水層をジエチルエーテル１５０ｍｌで抽出した。エーテル抽出物をＴＨＦ層と混合し、水、飽和重炭酸ナトリウム及び生理食塩水で順次洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をトルエンから再結晶して白色固体の標題化合物１３．４ｇ（収率：８９％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：３．４５（ｓ，１Ｈ），３．８（ｓ），４．８５〜４．５０（ｍ，３Ｈ），５．８〜５．４（ｍ，２Ｈ），７．４９〜７．４３（ｍ，６Ｈ），７．７１〜７．６１（ｍ，８Ｈ），８．１８〜８．１２（ｍ，４Ｈ）
融点：１５６−１５８℃

段階２）
２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−Ｄ−リボフラノシル−３、５−ジ−（４−フェニル）ベンゾイル−１β−リン酸ジフェニル（式（Ｖ）の化合物）の製造

段階１で得た化合物１３ｇをトルエン１３０ｍｌ及びジクロロメタン１００ｍｌの混合溶媒に溶解させ、これにトリエチルアミン５．１ｍｌを加えた。前記生成混合物にジフェニルクロロホスフェート７．６ｍｌを滴加し、室温で５時間攪拌した。反応が終わってから減圧下で溶媒を除去し、生成された固体をジメチルメタン１３０ｍｌに溶解させ、これに１Ｎ ＨＣｌ ６５ｍｌを加えた。有機層を分離し、水、飽和重炭酸ナトリウム及び生理食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して固体のα−及びβ−リン酸混合物を得た。前記混合物を^１Ｈ−ＮＭＲで分析してα−リン酸塩：β−リン酸塩の比率が１：１０．８であることを確認した。ジイソプロパノールによりβ−リン酸塩を選択的に再結晶して白色固体の標題化合物１５．６ｇ（収率：８３％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：４．７０−４．４０（ｍ，３Ｈ），５．９０（ｍ，１Ｈ），６．０８（ｔ，１Ｈ），７．７０〜７．０８（ｍ，２４Ｈ），８．１５〜８．０４（ｄｄ，４Ｈ）
融点：１４５−１４７℃
ＨＰＬＣの純度（面積％）：α−ホスフェートアノマー１．２９％、β−ホスフェートアノマー９８．７１％

段階３）
１−α−ブロモ−２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−Ｄ−リボフラノシル−３、５−ジ−（４−フェニル）安息香酸塩（式（Ｉ）の化合物）の製造

段階２で得た化合物１３ｇを３０％−ＨＢｒ／酢酸８３．２ｍｌに溶解させ、常温で７時間攪拌した。反応液に氷水５０ｍｌを添加し、生成された固体を濾過した。この固体は、α−及びβ−ブロモアノマーの混合物であり、^１Ｈ−ＮＭＲ分析は、α−ブロモアノマー：β−ブロモアノマーの比率が１０．９：１を示した。α−ブロモ化合物をエタノールから選択的に再結晶して白色固体の標題化合物８．４５ｇ（収率：８３％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：４．８９〜４．２，２（ｍ，３Ｈ），５．６２（ｄｄ，１Ｈ），６．５５（ｄ，１Ｈ），７．７３〜７．４２（ｍ，１４Ｈ），８．６３〜８．１１（ｄｄ，４Ｈ）
融点：１５１−１５３℃
ＨＰＬＣの純度（面積％）：α−ブロモアノマー９９．６７％、β−ブロモアノマー ０．３３％

実施例３
１−α−ブロモ−２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−Ｄ−リボフラノシル−３−ベンゾイル−５−（４−フェニル）安息香酸塩の製造

水素化トリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウムリチウム６．５ｇをＴＨＦ１００ｍｌに溶解させ、常温で３０分間攪拌し、−４０℃に冷凍した。製造例１で得た化合物１０ｇをＴＨＦ５０ｍｌに溶解させた溶液を反応混合物に滴加し、常温で２時間攪拌した。反応が終わってから１Ｎ−ＨＣｌ １２０ｍｌを反応混合物に加えて過量の水素化トリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウムリチウムを分解し、ＴＨＦ層と水層とを分離し、水層をジエチルエーテル１５０ｍｌで抽出した。エーテル抽出物をＴＨＦ層と混合し、水、飽和重炭酸ナトリウム及び生理食塩水で順次洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して１０．５ｇのシロップ状の残渣を得た。

得られた残渣をトルエン１００ｍｌに溶解させ、これにトリエチルアミン４．０ｍｌを加えた。生成混合物に、ジフェニルクロロホスフェート６．４ｍｌをトルエン３０ｍｌに溶解させて滴加した後、常温で４時間攪拌した。反応が終わってから１Ｎ ＨＣｌ ３０ｍｌを前記生成混合物に加えて残っているトリエチルアミンを中和し、トルエン層と水層とを分離し、水層をジエチルエーテル３０ｍｌで抽出した。エーテル抽出物をトルエン層と混合し、水、飽和重炭酸ナトリウム及び生理食塩水で順次洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して１４．９ｇのα−及びβ−リン酸塩の混合物をシロップ状で得た。この混合物を^１Ｈ−ＮＭＲで分析してα−リン酸塩：β−リン酸塩の比率が１：１０．３であることを確認した。

その後に、リン酸塩混合物に３０％−ＨＢｒ／酢酸５７．２ｍｌを加え、常温で７時間攪拌した。反応が終わってから混合物をジクロロメタン２８０ｍｌで希釈し、氷水に注ぎ入れ、ジクロロメタン層を分離した。ジクロロメタン層を氷水、飽和重炭酸ナトリウム及び生理食塩水で順次洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して固体のα−及びβ−異性体の混合物を得た。前記混合物を^１Ｈ−ＮＭＲで分析してα−ブロモ：β−ブロモ比率が１０．５：１であることを確認した。α−ブロモ化合物をイソプロパノールから選択的に再結晶して白色固体の標題化合物８．０ｇ（収率：７０％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ及び融点．データは前記実施例１の段階４による化合物のデータと同一であった。
ＨＰＬＣの純度（面積％）：α−ブロモアノマー９９．５１％、β−ブロモアノマー０．４８％

実施例４
１−α−ヨード−２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−Ｄ−リボフラノシル−３−ベンゾイル−５−（４−フェニル）安息香酸塩の製造

ジクロロメタン４０ｍｌにヨードトリメチルシラン５．６ｍｌを加え、実施例１の段階２で得た化合物１．８ｇを加え、前記混合物を室温で０．５時間攪拌した。混合物を氷浴で冷却させながら飽和重炭酸ナトリウム１００ｍｌに滴加して０．５時間攪拌した。ジクロロメタン層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮させて固体のα−及びβ−異性体の混合物を得た。この混合物を^１Ｈ−ＮＭＲで分析し、α−異性体：β−異性体の比率が１４．２：１であることを確認した。α−異性体化合物をイソプロパノールから選択的に再結晶して白色固体の標題化合物１．３６ｇ（収率：９２％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：８．２４（ｄ，２Ｈ），８．０６（ｄ ２Ｈ），７．７４（ｄ，２Ｈ），７．６６（ｄ，２Ｈ），７．６４−７．４３（ｍ，６Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），５．６０（ｄｄ，１Ｈ），４．８６〜４．６８（ｍ， ３Ｈ）
ＨＰＬＣの純度（面積％）：α−異性体アノマー９９．８１％、β−異性体アノマー ０．１８％

比較例１
１−α−ヨード−２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−Ｄ−リボフラノシル−３、５−ジベンゾエートの製造
米国特許第５、４５３、４９９号に記載した方法によって下記のように標題化合物を製造した。

８０ｍｌのテトラヒドロフラン及び８０ｍｌのヨウ化テトラブチルアンモニウムを２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−Ｄ−リボフラノシル−３、５−ジベンゾイル−１−β−（ｐ−ブロモベンゼン）スルホン酸塩１ｇに加え、混合物を３．５時間還流させた。生成混合物はα−ヨードとβ−ヨードとの混合物を含み、^１Ｈ−ＮＭＲ分析はα−ヨード：β−ヨードの比率が１０：１であることを示した。

α−ヨード化合物を分離するために、混合物を冷却させ、ジクロロメタン及び水で希釈した。有機層を分離し、１Ｎ ＨＣｌ、炭酸ナトリウム、飽和生理食塩水及び水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮してシロップ状の残渣を得た。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（トルエン／ヘキサン（２：１、ｖ／ｖ））によって精製して標題化合物３０２ｍｇ（収率：４５％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：８．１２（ｍ，４Ｈ），７．７２〜７．４（ｍ，６Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ），５．６０（ｄｄ，１Ｈ），４．９１〜４．６２（ｍ，３Ｈ）

Claims (12)

1. 下記式（Ｉ）の１−α−ハロ−２，２−ジフルオロ−２−デオキシ−Ｄ−リボフラノース誘導体：
   

   

   前記式中、
   Ｒ^１はベンゾイルまたは
   

   

   であり；
   Ｒ^２は水素、シアノ、ハロゲン、カルボアルコキシ、ニトロ、Ｃ_１−２アルコキシ、 Ｃ_１−２アルキルまたはジアルキルアミノであり；
   ＸはＣｌ、ＢｒまたはＩである。
2. Ｒ^２が水素であることを特徴とする請求項１に記載の誘導体。
3. 前記式（Ｉ）のβ−アノマー含量が０．５％以下であることを特徴とする請求項１に記載の誘導体。
4. （ｉ）式（ＩＩ）の１−オキソリボース化合物を還元して式（III）のラクトール化合物を得る段階；
   （ii）前記式（III）のラクトール化合物を塩基存在下で式（IV）のハロリン酸化合物と反応させて式（Ｖ）の１−ホスフェートフラノース誘導体を得る段階；及び
   （iii）前記式（Ｖ）の化合物をハロゲン化剤と反応させた後、得られた生成物を再結晶して前記式（Ｉ）の１−α−ハロ−２，２−ジフルオロ−２−デオキシ−Ｄ−リボフラノース誘導体を得る段階、
   を含むことを特徴とする前記式（Ｉ）の１−α−ハロ−２，２−ジフルオロ−２−デオキシ−Ｄ−リボフラノース誘導体の製造方法：
   

   

   前記式中、
   Ｒ^１、Ｒ^２及びＸは第１項で定義された通りであり、Ｒ^３はメチル、エチルまたはフェニルである。
5. 前記段階（ii）で用いられる塩基がピリジン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン及びメチルピペリジンからなる群から選ばれることを特徴とする請求項４に記載の方法。
6. 前記段階（ii）で用いられる塩基がトリエチルアミンであることを特徴とする請求項５に記載の方法。
7. 前記段階（iii）で用いられるハロゲン化剤がＨＣｌ／酢酸、ＨＢｒ／酢酸、ＨＢｒ／プロピオン酸、ハロゲン化トリアルキルシリル、ハロゲン化リチウム、ハロゲン化ナトリウム、ハロゲン化セシウム、ハロゲン化カリウム、ハロゲン化テトラアルキルアンモニウム及びこれらの混合物からなる群から選ばれることを特徴とする請求項４に記載の方法。
8. 前記段階（iii）で用いられるハロゲン化剤が３０％−ＨＢｒ／酢酸、３０％−ＨＢｒ／プロピオン酸、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化トリメチルシリル、臭化トリメチルシリル、塩化トリメチルシリル及び塩化トリメチルシリル−臭化リチウム混合物からなる群から選ばれることを特徴とする請求項７に記載の方法。
9. 前記段階（iii）における再結晶がメタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、水及びこれらの混合溶媒からなる群から選ばれる溶媒を用いて行われることを特徴とする請求項４に記載の方法。
10. 前記段階（iii）における再結晶がイソプロパノールまたはイソプロパノール−水混合溶媒を用いて行われることを特徴とする請求項９に記載の方法。
11. 前記式（I）１の誘導体が９９．５％以上の純度で得られることを特徴とする請求項４に記載の方法。
12. 下記式（Ｖ）の１−ホスフェートフラノース誘導体：
    

    

    前記式中、
    Ｒ^１はベンゾイルまたは
    

    

    であり；
    Ｒ^２は水素、シアノ、ハロゲン、カルボアルコキシ、ニトロ、Ｃ_１−２アルコキシ、Ｃ_１−２アルキルまたはジアルキルアミノであり；
    Ｒ^３はメチル、エチルまたはフェニルである。