JP2010522158A - 2’−デオキシ−2’,2’−ジフルオロシチジンの製造方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】
本発明の目的は式Iの2’−デオキシ−2’,2’−ジフルオロシチジンを高純度及び高収率で製造する方法を提供するところにある。
【解決手段】
本発明は、光学活性を有するキラルアミンを用いて式IXの光学活性エステル化合物から式VIIIの光学的に純粋な3R−ヒドロキシプロパンアミド化合物を製造すること、式VIIIの化合物から式Vの光学的に純粋なD−エリスロ−2,2−ジフルオロ−2−デオキシ−1−オキソリボース化合物を製造すること、式Vの化合物をヌクレオ塩基とグリコシル化してβ−ヌクレオシドとして式Iの2’−デオキシ−2’,2’−ジフルオロシチジンを製造することを包含する、式Iの2’−デオキシ−2’,2’−ジフルオロシチジンを製造する方法を開示する。本発明により光学的に純粋な式Iの化合物を高純度及び高収率で製造することができる。化学式においてR1とR2は保護基であって、それぞれ独立してベンゾイル、4−メチルベンゾイル、3−メチルベンゾイル、4−シアノベンゾイル、3−シアノベンゾイル、4−プロピルベンゾイル、2−エトキシベンゾイル、4−t−ブチルベンゾイル、1−ナフトイルまたは2−ナフトイルであり、R3、R4及びR7はそれぞれ独立してC1−C3アルキルであり、R5はメチルまたはエチルであり、R6は水素、メチルまたはメトキシである。
Description
(1) 式IXの3−ヒドロキシプロピオン酸エチルエステルを光学的に純粋な(S)−フェニルエタンアミン、(S)−1−(4−メチルフェニル)エタンアミン、(S)−1−フェニル−1−プロパンアミン、(S)−1−(4−メトキシフェニル)エタンアミン、及び(S)−1−(4−クロロフェニル)エタンアミンから選ばれるアミンと反応させて光学的に純粋な式VIIIの3R−ヒドロキシプロパンアミドを製造すること;
(2) 式VIIIの化合物のヒドロキシル基を保護して式VIIの化合物を製造すること;
(3) 式VIIの化合物を加水分解して式VIのD−エリスロ−1−オキソリボースを製造する こと;
(4) 式VIのD−エリスロ−1−オキソリボースの5−ヒドロキシル基を保護して式VのD−エリスロ−1−オキソリボースを製造すること;
(5) 式VのD−エリスロ−1−オキソリボースを還元して式IVのラクトールを製造すること;
(6) 式IVのラクトールをトリエチルアミン、ピリジンまたはジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で塩化メタンスルホン酸と反応させて、式IIIのD−エリスロ−1−メタンスルホニルオキシリボフラノースを製造すること;
(7) 式IIIのD−エリスロ−1−メタンスルホニルオキシリボフラノースと核酸塩基を、トルエン、1,2−ジクロロエタン、アニソールまたはキシレンのような有機溶媒に混合して、グリコシル化して、式IIのヌクレオシドを得ること;そして
(8) 式IIのヌクレオシドを強塩基または強酸で脱保護すること;
を含む、下記式Iで表される2’−デオキシ−2’,2’−ジフルオロシチジン及びその塩の製造方法が提供される。
本発明による、式Iの2’−デオキシ−2’,2’−ジフルオロシチジン及びその塩を製造する方法を概略的に説明すれば、下記の反応式10に示した通りである。
テトラヒドロフラン26mLに亜鉛13g(200mmol)を加え、そこにジブロモエタン0.1mLを加えた後、得られる混合物を60℃で1分間加熱する。反応混合物に40℃でクロロメチルシラン0.8mL(6mmol)を加える。10分後に、内部温度を60℃に昇温し、得られる混合物にブロモジフルオロ酢酸エチル25.5mL(200mmol)を加え、2,2−ジメチル−[1,3]−ジオキソラン−4−カルボアルデヒド30.8g(237mmol)のテトラヒドロフラン(39mL)溶液を滴下して、還流下で反応させる。滴下完了後、さらに30分間還流を続ける。反応液にジエチルエーテル65mLを加え、氷260gの上に得られる混合物を注下する。これに1Nの塩酸260mLを加えて、氷が完全に溶けるまで攪拌する。水層をジエチルエーテル90mLで3回抽出する。有機層を集めて、食塩水65mL及び飽和重曹溶液65mLで順に洗浄する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過する。得られる残渣を10トールの真空下で蒸留して、130〜134℃で分離された有機層を得て、無色の液体として表題化合物1 8.9g(収率:57%)(R:S=3:1)を収得した。
1H NMR(CDCl3300MHz):3.7−4.4(m、6H)、2.90(d、1H、(S)−OH)、2.67(s、1H、(R)−OH)、1.31−1.52(m、9H)。
2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−3−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イル)プロピオン酸エチル(R:S=3:1)150g(590mmol)をトルエン750mLに溶解し、そこに触媒量のシアン化ナトリウムを加えて、(S)−(−)−α−メチルベンジルアミン75mL(590mmol)をゆっくり滴下する。反応溶液を24時間還流する。反応溶液に酢酸エチルを加えて、得られる混合物を水2,000mLで3回洗浄する。反応溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、減圧下で蒸留すると、固体の化合物が得られる。この化合物をヘキサンまたはヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒中で再結晶すると、淡黄色の固体105g(収率54%)が得られる。
1H NMR(CDCl3、400MHz):7.39−7.28(m、5H)、6.66(m、NH)、5.13(m、1H)、4.33−4.24(m、2H)、4.05−4.03(m、2H)、1.56(d、3H、J=6.9)、1.31(s、3H)、1.29(s、3H)。
実施例2で得られる3R−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)−2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−N−[(S)−1−フェニルエチル]プロパンアミド50g(152mmol)を塩化メチレン200mLに溶解して、トリエチルアミン32mL(228mmol)及び塩化ベンゾイル19mL(167mmol)を反応溶液に順に加える。得られる混合物を室温で2時間攪拌し、1N塩酸600mL、5%飽和の重曹溶液600mL及び水600mLで順に洗浄する。反応溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、減圧下で蒸留すると白色の固体化合物が得られる。この固体をヘキサン−酢酸エチル溶液で再結晶すると、白色の固体化合物58.0g(収率:88%)が得られる。
1H NMR(CDCl3、400MHz):8.02 (d、2H、J=7.2)、7.62−7.59(m、1H)、7.47−7.43(m、2H)、7.37−7.29(m、5H)、6.54(m、NH)、5.95(m、1H)、5.12(m、1H)、4.54(m、1H)、4.12−4.00(m、2H)、1.47(d、3H、J=6.9)、1.28(s、3H)、1.19(s、3H)。
塩化ベンゾイルの代わりに、2−ナフトイルクロリドを使用する以外は、実施例3と同様の方法で白色の固体化合物63.9g(収率:87%)が得られる。
1H NMR(CDCl3、400MHz):8.62(s、1H)、8.03(dd、1H、J=1.6、8.6)、7.95(d、1H、J=8.0)、7.91−7.88(m、2H)、7.65−7.55(m、2H)、7.34−7.26(m、5H)、6.58(m、NH)、6.06−5.98(m、1H)、5.15−5.08(m、1H)、4.62−4.57(m、1H)、4.16−4.08(m、2H)、1.46(d、3H、J=6.9)、1.29(s、3H)、1.19(s、3H)。
実施例3で得られる安息香酸(R)−1−((R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)−2,2−ジフルオロ−3−オキソ−3−((S)−1−フェニルエチルアミン)プロピル30g(68mmol)をアセトニトリル150mLに溶解し、そこに濃塩酸14mL(170mmol)を加えて、得られる混合物を4時間還流する。反応が完了した後、反応混合物にトルエン加えて、溶媒と水を蒸留して除去する。反応混合物に再びトルエンを加え、次いで再蒸留して、混合物を完全に濃縮すると3−安息香酸2−デオキシ−2,2−ジフルオロ−D−エリスロペントフラノース−1−ウロースが得られる。得られる反応混合物を塩化メチレン100mLに溶解して、ピリジン8.2mL(102mmol)をそこに加える。2−ナフトイルクロリド13g(68mmol)の塩化メチレン(40mL)溶液を反応液に加える。得られる溶液を室温で12時間攪拌して、1Nの塩酸200mL、5%飽和の重曹溶液200mL及び水200mLで順に洗浄する。得られる溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、減圧下で蒸留する。得られる固体をヘキサン−酢酸エチル溶液で再結晶すると、白色の固体化合物20g(収率:70%)が得られる。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):8.64(s、1H)、8.07(d、2H、J=7.2)、8.05(dd、1H、J=1.6、8.6)、7.97(d、1H、J= 8.0)、7.91−7.89(m、2H)、7.66− 7.56(m、3H)、7.50−7.47(m、2H)、5.89−5.78(m、1H)、4.60−4.57(m、1H)、4.50−4.43(m、2H)。
塩化ベンゾイルの代わりに2−ナフトイルクロリドを使用する以外は実施例5と同様の方法で白色の固体化合物20.6g(収率:67%)が得られる。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):8.62(s, 1H),8.05(d,2H,J=7.2),8.03(dd,1H,J=1.6,8.6),7.95(d,1H,J=8.0),7.89−7.87(m,2H),7.65−7.53(m,3H),7.48−7.45(m,2H),6.05−5.95(m,1H),4.62−4.58(m,1H),4.51−4.43(m,2H)
実施例5で得られる2−デオキシ−2,2−ジフルオロ−3−ベンゾイル−5−(2−ナフトイル)−D−エリスロペントフラノース−1−ウロース17.9g(42mmol)をテトラヒドロフラン400mLに溶解させた後、−5〜0℃に冷却する。反応溶液にRed−Al(65wt%のトルエン溶液)15.1mL(50mmol)をゆっくり滴下し、−5〜0℃を維持して5時間攪拌する。反応溶液に1Nの塩酸溶液100mLをゆっくり滴下して反応を終結する。次いで、酢酸エチル400mLを反応溶液に加える。有機層を5%飽和の重曹溶液1,000mL及び食塩水1,000mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、減圧下で蒸留すると、粗2−デオキシ−2,2−ジフルオロ−3−ベンゾイル−5−(2−ナフトイル)−D−リボフラノースが得られる。粗製の化合物を塩化メチレン100mLに溶解して、そこにトリエチルアミン11.97mL(88mmol)を加える。反応溶液に塩化メタンスルホニル3.99mL(51mmol)を加え、得られる混合物を室温で4時間攪拌し、溶媒を減圧蒸留で除去して、そこに酢酸エチル150mLを加える。有機層を1Nの塩酸400mL、5%飽和の重曹溶液400mL及び食塩水400mLで順に洗浄する。得られる溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮すると、白色の固体化合物13.6g(収率:66%)が得られる。
1H NMR(CDCl3、400MHz):8.63(s、1H)、8.07−8.05(m、2H)、7.97−7.89(m、3H)、7.66−7.55(m、3H)、7.49−7.47(m、2H)、5.89−5.76(m、1H)、4.60−4.57(m、1H)、4.50−4.43(m、2H)、4.00(s、1H)、3.39(s、3H)。
2−デオキシ−2,2−ジフルオロ−3−ベンゾイル−5−(2−ナフトイル)−D−エリスロペントフラノース−1−ウロースの代わりに、実施例6で得られる2−デオキシ−2,2−ジフルオロ−5−ベンゾイル−3−(2−ナフトイル)−D−エリスロペントフラノース−1−ウロースを使用する以外は、実施例7と同様の方法で白色の固体化合物13.2g(収率:64%)が得られる。
1H NMR(CDCl3、400MHz):8.64(s、1H)、8.07−8.05(m、2H)、7.97(m、1H)、7.91−7.89(m、2H)、7.67−7.49(m、5H)、6.06−5.97(m、1H)、4.64−4.59(m、1H)、4.54−4.43(m、2H)、3.99(s、1H)、3.38(s、3H)。
アセチルシトシン8.3g(54mmol)、ヘキサメチルシラザン26mL(126mmol)、トリメチルシリルクロリド1.1mL(9mmol)、及びトルエン20mLを混合して、還流する。完全に溶解した後、混合物を3時間さらに還流する。反応溶液を室温まで冷却し、次いで蒸留して過剰のヘキサメチルシラザンとトリメチルシリルクロリドを除去する。トルエンを加えた後、反応溶液を再蒸留する。窒素雰囲気下で、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホン酸20mL(108mmol)を滴下し、実施例7で得られる2−デオキシ−2,2−ジフルオロ−3−ベンゾイル−5−(2−ナフトイル)−1−メタンスルホニルオキシ−D−リボフラノース9g(18mmol)をトルエン50mLに溶解して、この溶液を反応液に滴下し、次いで15時間還流する。反応溶液を室温まで冷却して、酢酸エチル100mLをそこに加える。有機層を1Nの塩酸300mL、5%飽和の重曹溶液300mL、及び食塩水300mLで洗浄する。得られる溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮すると、白色の固体化合物8.9g(収率:88%)が得られる。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):8.63(s、1H)、8.19−8.15(m、1H)、8.07−8.05(m、2H)、7.97−7.89(m、3H)、7.66−7.55(m、3H)、7.49−7.47(m、2H)、6.29−6.26(m、1H)、5.89−5.76(m、1H)、4.60−4.57(m、1H)、4.50−4.43(m、2H)、4.00(s、1H)、2.14(s、3H)。
2−デオキシ−2,2−ジフルオロ−3−ベンゾイル−5−(2−ナフトイル)−1−メタンスルホニルオキシ−D−リボフラノースの代わりに、実施例8で得られる2−デオキシ−2,2−ジフルオロ−5−ベンゾイル−3−(2−ナフトイル)−1−メタンスルホニルオキシ−D−リボフラノースを使用する以外は、実施例9と同様の方法で白色の固体化合物8.5g(収率:84%)が得られる。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):8.64(s、1H)、8.20−8.16(m、1H)、8.07−8.05(m、2H)、7.97(m、1H)、7.91−7.89(m、2H)、7.67−7.49(m、5H)、6.30− 6.26(m、1H)、6.06−5.97(m、1H)、4.64−4.59(m、1H)、4.54−4.43(m、2H)、3.99(s、1H)、2.12(s、3H)。
実施例9で得られる1−2’−デオキシ−2’,2’−ジフルオロ−3−ベンゾイル−5−(2−ナフトイル)−D−リボフラノシル−4−(1−アセチル)アミノピリミジン−2−オン8.5g(15mmol)を7N−アンモニア/メタノール溶液(Sigma-Aldrich, Inc)85mLに加え、これにメタノール170mLをさらに加える。混合物を一晩室温で攪拌し、減圧下で蒸留して溶媒を除去し、水100mLと酢酸エチル70mLをそこに加え、混合物から水層を分離して、酢酸エチル層を水30mLでもう一度抽出する。水層を集めて、石油エーテル40mLで洗浄する。水層にIPA130mLを加え、加熱して溶解する。得られる残渣にIPA30mLを加えて加熱して溶解する。反応溶液に濃塩酸0.92mLを加えて、室温まで冷却する。反応溶液を室温で2時間攪拌して、結晶を成長させる。析出した結晶をろ過し、水とアセトン混合溶媒で洗浄して、乾燥すると、白色の固体化合物2.9g(64%)が得られる。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):10.21(s、1H)、9.00(s、1H)、8.22(d、1H)、6.31(d、1H)、6.08(t、1H)、4.26−4.17(m、1H)、3.95−3.91(m、1H)、3.81(d、1H)、3.66(dd、1H)。
1−2’−デオキシ−2’,2’−ジフルオロ−3−ベンゾイル−5−(2−ナフトイル)−D−リボフラノシル−4−(1−アセチル)アミノピリミジン−2−オンの代わりに、実施例8で得られる1−2’−デオキシ−2’,2’−ジフルオロ−3−(2−ナフトイル)−5−ベンゾイル−D−リボフラノシル−4−(1−アセチル)アミノピリミジン−2−オンを使用する以外は実施例11と同様の方法で、白色の固体化合物3.0g(66%)が得られる。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):10.08(s、1H)、8.93(s、1H)、8.17(d、1H)、6.39(d、1H)、6.08(t、1H)、4.24−4.18(m、1H)、3.93−3.90(m、1H)、3.81(d、1H)、3.65(dd、1H)。
Claims (5)
- (1) 式IXの3-ヒドロキシプロピオン酸エチルエステルを光学的に純粋な (S)−フェニルエタンアミン、(S)−1−(4−メチルフェニル)エタンアミン、(S)−1−フェニル−1−プロパンアミン、(S)−1−(4−メトキシフェニル)エタンアミン及び(S)−1−(4−クロロフェニル)エタンアミンより選ばれるアミンと反応させて、光学的に純粋な式VIIIの3R−ヒドロキシプロパンアミドを製造すること;
(2) 式VIIIの化合物のヒドロキシル基を保護して式VIIの化合物を製造すること;
(3) 式VIIの化合物を加水分解して式VIのD−エリスロ−1−オキソリボースを製造すること;
(4) 式VIのD−エリスロ−1−オキソリボースの5−ヒドロキシル基を保護して式VのD−エリスロ−1−オキソリボースを製造すること;
(5) 式VのD−エリスロ−1−オキソリボースを還元して式IVのラクトールを製造すること;
(6) 式IVのラクトールをトリエチルアミン、ピリジンまたはジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で塩化メタンスルホニルと反応させて式IIIのD−エリスロ−1−メタンスルホニルオキシリボフラノースを製造すること;
(7) 式IIIのD−エリスロ−1−メタンスルホニルオキシリボフラノースと核酸塩基を、トルエン、1,2−ジクロロエタン、アニソールまたはキシレンのような有機溶媒と混合しつつ、グリコシル化して式IIのヌクレオシドを得ること;及び
(8) 式IIのヌクレオシドを強塩基または強酸で脱保護すること:
を含む、R−及びS−エナンチオマーの混合物である3−ヒドロキシプロピオン酸エチルエステル化合物を光学活性なアミンで光学分割して製造した、光学的に純粋な中間体から式Iで表される2’−デオキシ−2’,2’−ジフルオロシチジン及びその塩を製造する方法。
- 工程(1)のアミンが、(S)−フェニルエタンアミン、(S)−1−(4−メチルフェニル)エタンアミン及び(S)−1−フェニル−1−プロパンアミンから選ばれる、請求項1に記載の方法。
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