KR101259637B1 - 1-(2´-데옥시-2´,2´-디플루오로-디-리보푸라노실)-4-아미노피리미딘-2-온또는 그의 염산염의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 다음 화학식 1로 표시되는 1-(2´-데옥시- 2´,2´-디플루오로-D-리보푸라노실)-4-아미노피리미딘-2-온 또는 그의 염산염의 제조방법 관한 것이다.
<화학식 1>
1-(2´-데옥시-2´,2´-디플루오로-D-리보푸라노실)-4-아미노피리미딘-2-온, 2´-데옥시- 2´,2´-디플루오로뉴클레오시드, β-뉴클레오시드, 젬시타빈
Description
본 발명은 1-(2´-데옥시- 2´,2´-디플루오로-D-리보푸라노실)-4-아미노피리미딘-2-온 또는 그의 염산염의 제조방법에 관한 것이다.
1-(2´-데옥시- 2´,2´-디플루오로-D-리보푸라노실)-4-아미노피리미딘-2-온 (또한 2´-데옥시-2´,2´-디플루오로시티딘 또는 젬시타빈 공지됨)은 당분야에 공지된 2´-데옥시- 2´,2´-디플루오로뉴클레오시드 계열중 하나이다. 그러한 화합물은 미국특허 제4,526,988호 및 제4,808,614호에 개시되어 있고, 항바이러스제 및 항암제로 사용되고 있다.
2´-데옥시- 2´,2´-디플루오로뉴클레오시드는 목적하는 탄수화물과 염기를 각각 별도로 제조하여 두 성분을 축합시키는 방법으로 제조하고 있다. 특히, 2´-데옥시- 2´,2´-디플루오로뉴클레오시드는 β-뉴클레오시드 화합물이 유효한 것으 로 밝혀져 있으며, 이러한 β-뉴클레오시드의 대표적 화합물로서는 젬시타빈(Gemcitabine)이 알려져 있다.
미국특허 제4,526,988호에서는 디클로로메탄중에 용해된 하이드록시 보호된 2´-데옥시- 2´,2´-디플루오로-D-리보푸라노스를 트리에틸아민과 같은 적당한 산 소거제중에서 메탄설포닐클로라이드와 약 25℃에서 3시간동안 반응시킴으로써 하이드록시 보호된 1-메탄설포닐-2´-데옥시- 2´,2´-디플루오로-D-리보푸라노실 유도체를 제조하는 방법에 대해 기술하고 있다. 생성화합물은 퓨린 또는 피리미딘 염기와 결합하여 뉴클레오시드 아노머 혼합물을 형성한다.
또한, 대한민국 특허등록 제117181호에서는 에리트로 및 β입체화학을 갖는 2´-데옥시- 2´,2´-디플루오로뉴클레오시드를 수득하는 방법을 개시하고 있다.
뉴클레오시드 합성에 있어서의 진보적인 발전에도 불구하고, β-2´-데옥시- 2´,2´-디플루오로뉴클레오시드를 산업적으로 생산성있게 제조하는 방법이 여전히 요구되고 있다.
본 발명은 2´-데옥시- 2´,2´-디플루오로뉴클레오시드를 산업적으로 생산성있게 제조하는 방법을 제공하는데 그 목적이 있다.
또한, 2´-데옥시- 2´,2´-디플루오로뉴클레오시드를 제조함에 있어 유용한 중간체 및 그의 제조방법을 제공하는데 다른 목적이 있다.
본 발명은 다음 화학식 1로 표시되는 1-(2´-데옥시- 2´,2´-디플루오로-D-리보푸라노실)-4-아미노피리미딘-2-온 또는 그의 염산염의 제조방법에 관한 것이다.
<화학식 1>
보다 구체적으로, 본 발명은
a) 하기 화학식 2로 표시되는 보호된 탄수화물을 하기 화학식 3으로 표시되는 염기와 반응시켜 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계 및
b) 하기 화학식 4로 표시되는 화합물의 하이드록시 보호기를 탈보호화 하는 단계
를 포함함을 특징으로 하여 상기 화학식 1로 표시되는 젬시타빈(Gemcitabine) 또는 그의 염산염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
<화학식 2>
<화학식 3>
<화학식 4>
본 발명에 있어서, 상기 화학식 4로 표시되는 화합물은 새로운 중간체 화합물로써 유용한 중간체로 사용될 수 있다.
상기 a)단계 중 화학식 2로 표시되는 보호된 탄수화물과 화학식 3으로 표시되는 염기를 반응시킨 후, 얻어진 반응혼합물을 적절한 유기용매와 산 수용액으로 처리하여 β-아노머 화합물로 분리할 수 있다. 구체적으로 반응혼합물을 이소프로필알코올에 용해시킨 후 브롬산 수용액을 첨가하고 결정화하여 화학식 4로 표시되는 β-아노머 화합물을 분리하는 단계를 추가로 포함한다.
본 발명은 또한 화학식 1로 표시되는 순수한 형태의 β-아노머 젬시타빈(Gemcitabine) 또는 그의 염산염을 제조하는 방법을 포함한다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 단계별로 보다 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
먼저, 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물과 황산암모늄 및 헥사메틸디실라잔 혼합물을 120℃ 내지 140℃ 온도범위에서 1시간 내지 2시간 동안 교반한다. 화학식 2로 표시되는 하이드록시 보호된 1-메탄설포닐-2´-데옥시- 2´,2´-디플루오로-D-리보푸라노실 유도체 화합물을 상기 반응 혼합액에 천천히 분할 첨가한 후, 120℃ 내지 140℃ 온도범위에서 1시간 내지 4시간동안 교반한 다음 감압농축한다. 반응은 유기용매 존재하에 또는 유기용매 없이 진행할 수 있으며, 유기용매로 디클로로메탄, 아세토니트릴, 안니솔 등을 사용할 수 있다.
얻어진 반응 혼합물에 이소프로필알코올을 가하고 천천히 산 수용액을 첨가한 후, 70℃ 내지 80℃에서 30분 내지 2시간 동안 교반한다. 바람직한 산은 염산 또는 브롬산이고, 1N 내지 6N의 농도로 사용하며, 바람직하게는 4N 내지 5N의 농도로 사용한다.
그런 다음 온도를 10℃ 로 낮춰 여과하고 증류수와 이소프로필알코올로 씻어준다. 여과물에 다시 산 수용액을 첨가하고 교반한 후, 온도를 낮춰 여과하고 증류수와 이소프로필알코올로 씻어준 후 건조한다.
건조된 여과물을 메탄올에 용해시키고 30% 수산화암모늄을 첨가한 후 10분 동안 교반하고 감압건조한다. 반응물을 에틸아세테이트에 완전히 용해시킨 후 물과 식염수로 씻어주고, 황산나트륨으로 건조한 후 여과한다. 여과액을 일정량 감압증 류하고 온도를 낮춰 여과한다. 여과물을 에틸아세테이트로 세정하고 건조하여 화학식 4로 표시되는 화합물을 수득한다.
화학식4로 표시되는 화합물의 하이드록시 보호기는 미국특허 제5,223,608호에 공지된 기술을 사용하여 탈보호화 한 후 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 염산염 화합물로 제조할 수 있다.
화학식 4로 표시되는 화합물을 메탄올 용매에 용해시킨 후, 수산화암모늄 용액을 첨가하고 실온에서 3시간동안 교반한다. 용매를 감압증류하여 제거한 후 증류수를 첨가하고 에틸아세테이트 용액으로 2~3회 세척한 후 수층을 감압 증류한다.
그런 다음 에탄올을 첨가하고 환류한 후 여과(hot filtration)한다. 여과액에 진한 염산을 가하고 교반한 후 여과하여 화학식1로 표시되는 염산염 화합물을 얻는다.
본 발명에서 사용하는 화학식 2로 표시되는 화합물은 다음 도식 1에 의해 제조될 수 있다.
<도식 1>
상기 도식에서 P는 3-플루오로벤조일 보호기를 나타내며, L은 메탄설포닐기를 나타낸다.
본 발명은 또한
a) 상기 화학식 5로 표시되는 화합물을 가수분해시킨 다음 물을 공비증류 시켜 락톤화 하는 단계
b) 락톤 화합물의 하이드록시기를 3-플루오로벤조일기로 보호화하여 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계
c)화학식 6으로 표시되는 화합물의 케토 산소원자를 환원시켜 상기 화학식 7로 표시되는 화합물을 제조하는 단계 및
d)화학식 7로 표시되는 화합물을 메탄설포닐클로라이드와 반응시켜 이탈기를 도입하는 단계
를 포함함을 특징으로 하여 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에 있어서, 화학식 6으로 표시되는 에리트로 에난티오머 화합물과 화학식 2의 화합물이 새로운 중간체 화합물로 제공된다.
상기 화학식 2로 표시되는 화합물의 제조방법을 단계별로 보다 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
먼저 화학식 5의 화합물을 가수분해시킨 다음 물을 공비증류한 후 3-플루오로벤조일 보호기로 하이드록시기를 보호하여 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조한다. 가수분해시 온화한 가수분해 시약을 사용할 수 있으며, 예를 들어 수성아세트산, 프로피온산, 포름산, 클로로아세트산 또는 옥살산이 가수분해에 사용될 수 있다. 적합한 용매로는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 과 같은 극성용매, 아세토니트릴, 방향족용매(톨루엔)를 사용할 수 있다.
락톤의 하이드록시기는 케토산소가 환원되기 전에 보호되며, 바람직하게는 3-플루오로벤조일 보호기로 보호된다. 보호반응은 피리딘 또는 루티딘 같은 염기성 용매의 존재하에 수행하며, 4-디메틸아미노피리딘 또는 4-피롤리디노피리딘 같은 아실화 촉매가 반응에 사용될 수 있다. 아실화반응은 -25℃ 내지 100℃ 온도범위에서 수행하며, 3-플루오로벤조일클로라이드, 3-플루오로벤조일브로마이드와 같은 아 실화제와 반응시킴으로써 제공된다.
본 발명은 또한 3-플루오로벤조일기로 보호화 한 후 얻어진 반응혼합물로부터 화학식 6으로 표시되는 에리트로 에난티오머를 선택적으로 분리시키는 방법을 제공한다. 3-플루오로벤조일기로 보호화 한 후 얻어진 반응혼합물을 에틸아세테이트에 용해시킨 후, 헥산을 천천히 가하고 냉각하여 화학식 6으로 표시되는 에리트로 에난티오머를 분리할 수 있다.
화학식 6으로 표시되는 화합물의 케토 산소는 알코올로 환원되어 화학식 7로 표시되는 화합물을 생성한다. 환원제로서 리튬 트리-(tert-부톡시)알루미늄 하이드라이드를 사용하며, 테트라히드로퓨란 용매하에서 0 ~ -10℃ 온도범위에서 수행한다.
화학식 7로 표시되는 화합물은 염기와의 효과적인 반응을 수행하기 위해 이탈기를 도입시켜야 한다. 이탈기로서 알킬설포닐기를 사용할 수 있으며, 바람직하게는 메탄설포닐기를 사용한다. 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민 등과 같은 적합한 산 제거제의 존재하에 알킬설포닐할라이드와 반응시켜 화학식 2의 화합물을 제조한다. 반응용매로 디클로로메탄, 아세톤, 톨루엔, 테트라히드로퓨란, 클로로포름 등을 사용할 수 있으며, 반응은 0 ~ 30℃ 온도범위에서 수행한다.
이상에서 설명한 바와 같은 본 발명은 다음의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1>
2-
데옥시
-2,2-
디플루오로
-D-
에리트로
-
펜토푸라노오스
-1-
울로오스
-3,5-디-3´-플루오로벤조에이트의 제조
아세토니트릴 70 mL에 에틸 2,2,-디플루오로-3-하이드록시-3-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)프로피오네이트 13 g을 가하여 녹인 후 정제수 5 mL와 아세트산 0.46 g을 가하고 환류온도(약 78 ℃ )에서 4 ~ 5시간 동안 교반한다. 톨루엔 100 mL를 소량씩 가하고 용매의 부피를 일정하게 유지하면서 상압 증류하여 제거한다. 반응완결 후 감압 농축하고 새로운 톨루엔 20 mL를 첨가하고 다시 감압 농축한다. 농축액에 에틸아세테이트 70 mL를 넣어 용해한 후 활성탄 1.3 g과 황산나트륨(Na2SO4) 25 g을 넣고 10분간 교반한다. 반응액을 여과한 후 에틸아세테이트 30 mL로 세척한다. 여과액을 0 ~ 5 ℃ 로 냉각시키고 3-플루오로벤조일 클로라이드 16.2 g과 디메틸아미노피리딘 1.25 g을 가한 후 피리딘 12.2 g을 적가한다. 반응혼합물을 약 60 ℃ 로 가열하고 12시간동안 교반한다. 반응액을 상온으로 냉각시키고 2N 염산용액 100 mL, 물 100 mL와 중조 수용액 10 mL, 포화 염화나트륨 용액 100 mL로 차례로 세척한다. 유기층을 황산나트륨(Na2SO4)으로 건조, 여과한 후 에틸아세테이트 30 mL로 세척한다. 여과액을 감압하에 농축한다. 농축액을 에틸아세테이트 20 mL에 용해시킨 후 약 25℃에서 헥산 30 ~ 40 mL를 서서히 가하고 냉각시켜 0 ~ 3 ℃ 에서 1시간 교반한다. 생성된 결정을 여과하고 0 ℃ 로 냉각된 에틸아세테이트 / 헥산 혼합용액 30 mL로 충분히 세척하고 건조하여 2-데옥시-2,2-디플루오로-D-에리트로-펜토푸라노오스-1-울로오스-3,5-디-3´-플루오로벤조에이트 7.3 g을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) ; δ = 4.49, 4.56(다중선, 2H), 5.48(사중선, 1H), 5.10(다중선, 1H), 7.17 내지 7.76(넓은 다중선, 8H)
<
실시예
2>
2-데옥시-2,2-디플루오로-D-리보푸라노오스-3,5-디-3'-플루오로벤조에이트의 제조
실시예 1에서 얻어진 2-데옥시-2,2-디플루오로-D-에리트로-펜토푸라노오스-1-울로오스-3,5-디-3'-플루오로벤조에이트 7.3 g을 테트라히드로퓨란 60 mL에 용해시킨 후 0 ~ -5 ℃로 냉각한다. 리튬 트리-(tert-부톡시)알루미늄 하이드라이드 5.4 g을 가한 후 온도를 유지하면서 1시간 동안 교반한다. 반응 완료 후 2N-염산용액 100mL가하고 에틸아세테이트 80 mL를 가하여 층 분리한다. 유기층을 물 150 mL, 포화식염수 100 mL로 각각 세척한다. 황산나트륨(Na2SO4) 30 g을 가하여 건조하고 여과한 후 감압 농축한다. 목적하는 2-데옥시-2,2-디플루오로-D-리보푸라노오스-3,5-디-3'-플루오로벤조에이트 7.3 g을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) ; δ = 2.0(넓은 다중선, 1H), 4.49, 4.56(다중선, 2H), 5.48(사중선, 1H), 5.10(다중선, 1H), 6.20(이중선, 1H), 7.17 내지 7.76(넓은 다중선, 8H)
<실시예 3>
2-데옥시-2,2-디플루오로-D-리보푸라노오스-3,5-디-3'-플루오로벤조일-1- 메탄설포네이트의 제조
실시예 2에서 제조한 2-데옥시-2,2-디플루오로-D-리보푸라노오스-3,5-디-3´-플루오로벤조에이트 7.3 g을 디클로로메탄 80 mL에 용해시킨 후 트리에틸아민 3.95 mL를 가한다. 반응액에 메탄설포닐클로라이드 1.75 mL를 약하게 냉각시키면서 천천히 첨가하고 3시간 동안 교반한다. 반응 완료 후 1N 염산용액 80 mL를 서서히 가하고 층 분리한다. 유기층을 물 80 mL, 포화 중탄산나트륨 15 mL, 포화식염수 70 mL로 각각 세척한다. 유기층을 황산나트륨(Na2SO4)으로 건조하고 여과한 후 감압 농축한다. 목적하는 2-데옥시-2,2-디플루오로-D-리보푸라노오스-3,5-디-3´-플루오로벤조일-1-메탄설포네이트 9.3 g을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) ; δ = 2.94(단일선, 3H), 4.45 내지 4.38(다중선, 2H), 4.85(다중선, 2H), 6.20(이중선, 1H), 7.20 내지 7.75(다중선 8H)
<
실시예
4>
1-(2-옥소-4-아미노-1H-피리미딘-1-일)-3´,5´- 비스 (3- 플루오로벤조일 )-2´-데옥시-2´,2´-디플루오로리보퓨라노오스의 제조
헥사메틸디실라잔 100 mL에 사이토신 19.7 g과 암모늄설페이트 2.34 g을 가하고 약 125℃에서 환류교반한다. 반응물이 용해된 것을 확인하고 1시간 더 환류 교반한 후 실시예 3에서 얻은 2-데옥시-2,2-디플루오로-D-리보푸라노오스-3,5-디-3´-플루오로벤조일-1-메탄설포네이트를 천천히 2시간 동안 분할 첨가하고 2시간 더 교반한다. 반응 완료 후 감압 농축하고 40℃로 냉각 후 이소프로필알코올 22 mL와 4.4N HBr 용액 200 mL를 천천히 적가한다. 반응물의 온도를 70℃로 올리고 1시간 교반한 후 10℃로 냉각하고 생성된 결정을 여과한다. 결정을 정제수 200 mL, 이소프로필알코올 22 mL로 각각 세척하고 4.4N HBr 70 mL에 현탁한 후 70℃에서 1시간 교반한다. 반응액을 60℃로 냉각한 후 여과하고 정제수 90 mL, 이소프로필알코올 22 mL로 세척하여 얻어진 결정을 건조한다. 메탄올 80 mL에 건조된 결정을 가하고 40℃ 이상으로 가열하여 완전히 용해시킨다. 25 ~ 30℃ 에서 30% 암모니아수 0.85 mL를 가하고 10분간교반 후 감압 농축한다. 농축물 잔사에 에틸아세테이트 150 mL를 가하고 가열하여 용해시킨 후 온수(약 32℃) 150 mL, 포화 식염수(약 32℃) 80 mL로 각각 세척하고 층 분리한다. 유기층에 황산나트륨(Na2SO4)을 가하고 여과한 후 약 20 mL까지 감압 농축하고 5℃로 냉각한다. 결정을 여과하고 에틸아세테이트 20 mL로 세척, 건조하여 원하는 1-(2-옥소-4-아미노-1H-피리미딘-1-일)-3',5'-비스(3- 플루오로벤조일)-2'-데옥시-2',2'-디플루오로리보퓨라노오스 1.79 g을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) ; δ = 4.80(다중선, 2H), 5.20(다중선, 1H), 5.93 내지 6.01(다중선, 2H), 6.65(삼중선, 1H), 7.62 내지 7.78(넓은 다중선 3H)
<
실시예
5>
젬시타빈 염산염의 제조
실시예 4에서 얻어진 1-(2-옥소-4-아미노-1H-피리미딘-1-일)-3',5'-비스(3-플루오로벤조일)-2'-데옥시-2',2'-디플루오로리보퓨라노오스 1.79 g을 메탄올 20 mL에 가하고 30% 암모니아수 0.75 mL를 가한다. 20 ~ 25℃에서 3시간 동안 교반하고 감압증류한다. 물 20 mL와 에틸아세테이트 10 mL를 가하여 층 분리하고 물층을 에틸아세테이트 10 mL로 세척한 후 감압 증류한다. 에탄올 30 mL를 가한 후 1시간 동안 환류 교반하고 70℃를 유지하면서 핫 필터(hot filter)하여 고체를 제거한다. 진한 염산 2mL 가하여 30분 동안 교반한 후 40℃까지 냉각하고 여과한다. 생성된 고체를 에탄올 10 mL로 세척하고 건조하여 0.9 g의 목적물을 수득하였다.
11H NMR(CDCl3) ; δ = 3.81(삼중선, 2H), 3.93(이중선, 1H), 4.23(삼중선, 1H), 4.80(이중선, 2H), 6.08(이중선, 1H), 6.32(이중선, 1H), 8.21(이중선, 1H), 9.3(단일선, 1H), 10.17(단일선, 1H)
본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 1-(2'-데옥시- 2',2'-디플루오로-D-리보푸라노실)-4-아미노피리미딘-2-온 또는 그의 염산염을 산업적으로 생산성있게 제조하는 방법을 제공하며, 또한 1-(2'-데옥시- 2',2'-디플루오로-D-리보푸라노실)-4-아미노피리미딘-2-온의 β-아노머를 입체 선택적으로 제조하는 상업적 방법을 제공한다.
Claims (8)
- ⅰ) 하기 화학식 5 화합물을 가수분해제로 아세트산, 프로피온산, 포름산, 클로로아세트산 또는 옥살산을 사용하여 가수분해시킨 다음 물을 공비증류시켜 락톤화 하여 락톤 화합물을 제조하는 단계;ⅱ) 상기 락톤 화합물의 하이드록시기를 3-플루오로벤조일기로 보호화한 후 얻어진 반응혼합물을 에틸아세테이트 용매에 용해시킨 후 헥산을 가하여 하기 화학식 6 화합물인 에리트로 에난티오머 화합물을 분리하는 단계;ⅲ) 리튬 트리-(tert-부톡시)알루미늄 하이드라이드 촉매를 이용하여 테트라히드로퓨란 용매하에 0 °C ~ -10 °C 온도범위에서 화학식 6 화합물의 케토 산소원자를 환원시켜 하기 화학식 7 화합물을 제조하는 단계;ⅳ) 화학식 7 화합물을 메탄설포닐클로라이드와 반응시켜 이탈기를 도입하여 하기 화학식 2 화합물을 제조하는 단계;ⅴ) 화학식 2 화합물과 하기 화학식 3 화합물을 반응시켜 α 및 β 아노머 형태인 반응혼합물을 제조한 후, 얻어진 상기 반응혼합물을 이소프로필알코올에 용해시킨 후 브롬산 수용액을 첨가하고 결정화하여 하기 화학식 4 화합물인 β-아노머 화합물을 제조하는 단계; 및ⅵ) 화학식 4 화합물인 β-아노머 화합물의 하이드록시 보호기를 탈보호화 하여 하기 화학식 1 화합물을 제조함을 특징으로 하는 하기 화학식 1 화합물인 젬시타빈(Gemcitabine)의 제조방법.<화학식 1>
<화학식 2>
상기식에서 Ms는 메탄설포닐기를 나타낸다.<화학식 3>
<화학식 4>
<화학식 5>
<화학식 6>
<화학식 7>
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