JP2666160B2 - ５−ｏ−ピリミジル−２，３−ジデオキシ−１−チオフラノシド誘導体，その製造方法及び用途 - Google Patents
５−ｏ−ピリミジル−２，３−ジデオキシ−１−チオフラノシド誘導体，その製造方法及び用途Info
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- JP2666160B2 JP2666160B2 JP7503408A JP50340895A JP2666160B2 JP 2666160 B2 JP2666160 B2 JP 2666160B2 JP 7503408 A JP7503408 A JP 7503408A JP 50340895 A JP50340895 A JP 50340895A JP 2666160 B2 JP2666160 B2 JP 2666160B2
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- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
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- C07H17/02—Heterocyclic radicals containing only nitrogen as ring hetero atoms
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景 技術分野 本発明は、新規な５−Ｏ−ピリミジル−2,3−ジデオ
キシ−１−チオフラノシド誘導体、その製造方法及び用
途に関する。更に詳細には、本発明は、抗ウイルス活性
を示すことが知られているβ−２′,3′−ジデオキシヌ
クレオシド誘導体の合成中間体として有用な５−Ｏ−ピ
リミジル−2,3−ジデオキシ−１−チオフラノシド誘導
体、その製造方法、及び、該チオフラノシド誘導体から
β−２′,3′−ジデオキシヌクレオシド誘導体を立体選
択的に製造する方法に関する。本発明の方法により、β
−２′,3′−ジデオキシヌクレオシド誘導体を、α体を
生成することなく、高い収率で容易に製造することがで
きる。本発明により得られるβ−２′,3′−ジデオキシ
ヌクレオシド誘導体は、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）
に対して増殖抑制作用を有しエイズ（AIDS）の治療薬と
して広く用いられている３′−アジド−３′−デオキシ
チミジン（AZT）及び２′,3′−ジデオキシシチジン（D
DC）、また同様にHIVに対して増殖抑制作用を有してい
る３′−フルオロ−３′−デオキシチミジン（FLT）な
どの抗ウイルス化合物の前駆体として有用である。
キシ−１−チオフラノシド誘導体、その製造方法及び用
途に関する。更に詳細には、本発明は、抗ウイルス活性
を示すことが知られているβ−２′,3′−ジデオキシヌ
クレオシド誘導体の合成中間体として有用な５−Ｏ−ピ
リミジル−2,3−ジデオキシ−１−チオフラノシド誘導
体、その製造方法、及び、該チオフラノシド誘導体から
β−２′,3′−ジデオキシヌクレオシド誘導体を立体選
択的に製造する方法に関する。本発明の方法により、β
−２′,3′−ジデオキシヌクレオシド誘導体を、α体を
生成することなく、高い収率で容易に製造することがで
きる。本発明により得られるβ−２′,3′−ジデオキシ
ヌクレオシド誘導体は、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）
に対して増殖抑制作用を有しエイズ（AIDS）の治療薬と
して広く用いられている３′−アジド−３′−デオキシ
チミジン（AZT）及び２′,3′−ジデオキシシチジン（D
DC）、また同様にHIVに対して増殖抑制作用を有してい
る３′−フルオロ−３′−デオキシチミジン（FLT）な
どの抗ウイルス化合物の前駆体として有用である。
従来技術 β−２′,3′−ジデオキシヌクレオシド誘導体の合成
法として従来知られている方法は、次の２つの範疇に分
類することができる。第一の方法は、天然あるいは合成
されたβ−リボヌクレオシド類を原料としその２′、
３′位の水酸基をデオキシ化するものである［C.K.Chu
ら,J.Org.Chem.,54巻,2217ページ,1989年］。第二の方
法は、２′,3′−ジデオキシ糖誘導体と塩基部分のカッ
プリングである。カップリングの手法としては、糖アノ
マー位の脱離基を活性化剤（ルイス酸など）を用いて脱
離させ塩基を導入する方法［C.K.Chuら,J.Med.Chem.,33
巻,1553ページ,1990年］、１−クロロ糖に核酸塩基のナ
トリウム塩又はカリウム塩を作用させる反応［F.Seela
ら,Heterocycles,29巻,2193ページ,1989年」、およびグ
リカールへの付加反応［C.U.Kimら,Tetrahedron lett.,
33巻,5733ページ,1992年］が挙げられる。
法として従来知られている方法は、次の２つの範疇に分
類することができる。第一の方法は、天然あるいは合成
されたβ−リボヌクレオシド類を原料としその２′、
３′位の水酸基をデオキシ化するものである［C.K.Chu
ら,J.Org.Chem.,54巻,2217ページ,1989年］。第二の方
法は、２′,3′−ジデオキシ糖誘導体と塩基部分のカッ
プリングである。カップリングの手法としては、糖アノ
マー位の脱離基を活性化剤（ルイス酸など）を用いて脱
離させ塩基を導入する方法［C.K.Chuら,J.Med.Chem.,33
巻,1553ページ,1990年］、１−クロロ糖に核酸塩基のナ
トリウム塩又はカリウム塩を作用させる反応［F.Seela
ら,Heterocycles,29巻,2193ページ,1989年」、およびグ
リカールへの付加反応［C.U.Kimら,Tetrahedron lett.,
33巻,5733ページ,1992年］が挙げられる。
しかしながら、第一の方法は、出発とする原料が高価
であり、又、デオキシ化には煩雑な手法が必要であるた
め合成工程数が多いという欠点を有している。第二の方
法は、反応生成物として目的とするβ体と共に好ましく
ないα体が副生し、その結果目的物の収量は低いものと
なる。また、α体とβ体は多くの場合混合物として得ら
れ、通常の精製操作ではこれらの分離は容易ではなく、
純粋なβ体を得るには分離操作を何度も繰り返す必要が
あり、非常に手間がかかる。また、クロロ糖を用いる反
応では、該クロロ糖が不安定であるためその調製及び取
扱が困難であり、グリカールへの付加反応法は、反応後
生じる２′位の置換基を除去しなければならないなどの
欠点を有している。このように、従来知られている方法
は、いずれも工業的に有利な方法とはいい難い。
であり、又、デオキシ化には煩雑な手法が必要であるた
め合成工程数が多いという欠点を有している。第二の方
法は、反応生成物として目的とするβ体と共に好ましく
ないα体が副生し、その結果目的物の収量は低いものと
なる。また、α体とβ体は多くの場合混合物として得ら
れ、通常の精製操作ではこれらの分離は容易ではなく、
純粋なβ体を得るには分離操作を何度も繰り返す必要が
あり、非常に手間がかかる。また、クロロ糖を用いる反
応では、該クロロ糖が不安定であるためその調製及び取
扱が困難であり、グリカールへの付加反応法は、反応後
生じる２′位の置換基を除去しなければならないなどの
欠点を有している。このように、従来知られている方法
は、いずれも工業的に有利な方法とはいい難い。
発明の開示 本発明者らは、β体への高い選択率で２′,3′−ジデ
オキシヌクレオシド誘導体を効率良く製造するために鋭
意研究を重ねた結果、驚くべきことに、式（Ｉ）で表さ
れる新規な５−Ｏ−ピリミジル−2,3−ジデオキシ−１
−チオ−Ｄ−フラノシド誘導体： （式中、Ｘは水素原子、フッ素原子又はアジド基を表
し、R1は炭素数１〜４のアルキル基、R2は水素原子、フ
ッ素原子、メチル基又はトリフルオロメチル基を表し、
R3は炭素数１〜10のアルキル基、又は置換されていない
か或いは塩素原子、臭素原子、メチル基、エチル基及び
ニトロ基からなる群より選ばれる少なくとも１つの置換
基により置換されている炭素数６〜15のアリール基を表
す） をスルホニウムイオン発生剤と反応させて、該５−Ｏ−
ピリミジル−2,3−ジデオキシ−１−チオ−Ｄ−フラノ
シド誘導体又はそのＬ形異性体の分子内Ｎ−グリコシル
化反応を行い、生成する反応生成物を、反応混合物中で
そのまま、アルカリ水溶液で処理すると、β−２′,3′
−ジデオキシヌクレオシド誘導体が、高い収率で、しか
も100％という極めて高い選択率で容易に製造できるこ
とを知見した。本発明は、上記の知見に基づいて完成し
たものである。
オキシヌクレオシド誘導体を効率良く製造するために鋭
意研究を重ねた結果、驚くべきことに、式（Ｉ）で表さ
れる新規な５−Ｏ−ピリミジル−2,3−ジデオキシ−１
−チオ−Ｄ−フラノシド誘導体： （式中、Ｘは水素原子、フッ素原子又はアジド基を表
し、R1は炭素数１〜４のアルキル基、R2は水素原子、フ
ッ素原子、メチル基又はトリフルオロメチル基を表し、
R3は炭素数１〜10のアルキル基、又は置換されていない
か或いは塩素原子、臭素原子、メチル基、エチル基及び
ニトロ基からなる群より選ばれる少なくとも１つの置換
基により置換されている炭素数６〜15のアリール基を表
す） をスルホニウムイオン発生剤と反応させて、該５−Ｏ−
ピリミジル−2,3−ジデオキシ−１−チオ−Ｄ−フラノ
シド誘導体又はそのＬ形異性体の分子内Ｎ−グリコシル
化反応を行い、生成する反応生成物を、反応混合物中で
そのまま、アルカリ水溶液で処理すると、β−２′,3′
−ジデオキシヌクレオシド誘導体が、高い収率で、しか
も100％という極めて高い選択率で容易に製造できるこ
とを知見した。本発明は、上記の知見に基づいて完成し
たものである。
従って、本発明の１つの目的は、優れた抗ウイルス剤
の前駆体であるβ−２′,3′−ジデオキシヌクレオシド
を、β体への極めて高い選択率で与えることのできる合
成中間体として有用な新規な５−Ｏ−ピリミジル−2,3
−ジデオキシ−１−チオフラノシド誘導体を提供するこ
とである。
の前駆体であるβ−２′,3′−ジデオキシヌクレオシド
を、β体への極めて高い選択率で与えることのできる合
成中間体として有用な新規な５−Ｏ−ピリミジル−2,3
−ジデオキシ−１−チオフラノシド誘導体を提供するこ
とである。
本発明の他の１つの目的は、上記の新規な５−Ｏ−ピ
リミジル−2,3−ジデオキシ−１−チオフラノシド誘導
体を高い収率で製造する方法を提供することである。
リミジル−2,3−ジデオキシ−１−チオフラノシド誘導
体を高い収率で製造する方法を提供することである。
本発明の更に他の１つの目的は、上記の新規な５−Ｏ
−ピリミジル−2,3−ジデオキシ−１−チオフラノシド
誘導体を用いて、優れた抗ウイルス剤の前駆体であるβ
−２′,3′−ジデオキシヌクレオシド誘導体を、高収率
で、しかもβ体への極めて高い選択率で、効率よく製造
する方法を提供することである。
−ピリミジル−2,3−ジデオキシ−１−チオフラノシド
誘導体を用いて、優れた抗ウイルス剤の前駆体であるβ
−２′,3′−ジデオキシヌクレオシド誘導体を、高収率
で、しかもβ体への極めて高い選択率で、効率よく製造
する方法を提供することである。
本発明の上記及びその他の諸目的、該特徴ならびに諸
利益は、添付の図面を参照しながら述べる次の詳細な説
明及び請求の範囲の記載から明らかになる。
利益は、添付の図面を参照しながら述べる次の詳細な説
明及び請求の範囲の記載から明らかになる。
図面の簡単な説明 図面において： 図１は、実施例１で得られる５−Ｏ−ピリミジル−2,
3−ジデオキシ−１−チオ−Ｄ−フラノシド誘導体の1H
NMRスペクトルを示すチャートであり、 図２は、実施例２で得られる５−Ｏ−ピリミジル−2,
3−ジデオキシ−１−チオ−Ｄ−フラノシド誘導体の1H
NMRスペクトルを示すチャートであり、 図３は、実施例３で得られる５−Ｏ−ピリミジル−2,
3−ジデオキシ−１−チオ−Ｄ−フラノシド誘導体の1H
NMRスペクトルを示すチャートであり、 図４は、実施例４で得られる５−Ｏ−ピリミジル−2,
3−ジデオキシ−１−チオ−Ｄ−フラノシド誘導体の1H
NMRスペクトルを示すチャートであり、 図５は、実施例１で得られるβ−２′,3′−ジデオキ
シヌクレオシド誘導体の1H NMRスペクトルを示すチャー
トであり、 図６は、実施例２で得られるβ−２′,3′−ジデオキ
シヌクレオシド誘導体の1H NMRスペクトルを示すチャー
トであり、 図７は、実施例３で得られるβ−２′,3′−ジデオキ
シヌクレオシド誘導体の1H NMRスペクトルを示すチャー
トであり、 図８は、実施例４で得られるβ−２′,3′−ジデオキ
シヌクレオシド誘導体の1H NMRスペクトルを示すチャー
トである。
3−ジデオキシ−１−チオ−Ｄ−フラノシド誘導体の1H
NMRスペクトルを示すチャートであり、 図２は、実施例２で得られる５−Ｏ−ピリミジル−2,
3−ジデオキシ−１−チオ−Ｄ−フラノシド誘導体の1H
NMRスペクトルを示すチャートであり、 図３は、実施例３で得られる５−Ｏ−ピリミジル−2,
3−ジデオキシ−１−チオ−Ｄ−フラノシド誘導体の1H
NMRスペクトルを示すチャートであり、 図４は、実施例４で得られる５−Ｏ−ピリミジル−2,
3−ジデオキシ−１−チオ−Ｄ−フラノシド誘導体の1H
NMRスペクトルを示すチャートであり、 図５は、実施例１で得られるβ−２′,3′−ジデオキ
シヌクレオシド誘導体の1H NMRスペクトルを示すチャー
トであり、 図６は、実施例２で得られるβ−２′,3′−ジデオキ
シヌクレオシド誘導体の1H NMRスペクトルを示すチャー
トであり、 図７は、実施例３で得られるβ−２′,3′−ジデオキ
シヌクレオシド誘導体の1H NMRスペクトルを示すチャー
トであり、 図８は、実施例４で得られるβ−２′,3′−ジデオキ
シヌクレオシド誘導体の1H NMRスペクトルを示すチャー
トである。
発明の詳細な説明 すなわち本発明の一つの態様によれば、式（Ｉ）で表
される５−Ｏ−ピリミジル−2,3−ジデオキシ−１−チ
オ−Ｄ−フラノシド誘導体が提供される。
される５−Ｏ−ピリミジル−2,3−ジデオキシ−１−チ
オ−Ｄ−フラノシド誘導体が提供される。
（式中、Ｘは水素原子、フッ素原子又アジド基を表し、
R1は炭素数１〜４のアルキル基、R2は水素原子、フッ素
原子、メチル基又はトリフルオロメチル基を表し、R3は
炭素数１〜10のアルキル基、又は置換されていないか或
いは塩素原子、臭素原子、メチル基、エチル基及びニト
ロ基からなる群より選ばれる少なくとも１つの置換基に
より置換されている炭素数６〜15のアリール基を表
す）。
R1は炭素数１〜４のアルキル基、R2は水素原子、フッ素
原子、メチル基又はトリフルオロメチル基を表し、R3は
炭素数１〜10のアルキル基、又は置換されていないか或
いは塩素原子、臭素原子、メチル基、エチル基及びニト
ロ基からなる群より選ばれる少なくとも１つの置換基に
より置換されている炭素数６〜15のアリール基を表
す）。
本発明の、新規な５−Ｏ−ピリミジル−2,3−ジデオ
キシ−１−チオ−Ｄ−フラノシド誘導体は、次の反応式
で示される方法で製造することができる。
キシ−１−チオ−Ｄ−フラノシド誘導体は、次の反応式
で示される方法で製造することができる。
即ち、本発明の他の態様によれば、 （１）式（II）： （式中、Ｘは水素原子、フッ素原子又はアジド基を表
し、R3は炭素数１〜10のアルキル基、又は置換されてい
ないか或いは塩素原子、臭素原子、メチル基、エチル基
及びニトロ基からなる群より選ばれる少なくとも１つの
置換基により置換されている炭素数６〜15のアリール基
を表す） で表わされる2,3−ジデオキシ−１−チオ−Ｄ−フラノ
シド誘導体を水素化ナトリウム及び水素化カリウムから
なる群より選ばれる塩基と反応させる工程、及び （２）生成する反応生成物を、反応混合物中でそのま
ま、式（III）： （式中、Ｙは塩素原子、臭素原子又はメチルチオ基を表
し、R1は炭素数１〜４のアルキル基、R2は水素原子、メ
チル基、フッ素原子又はトリフルオロメチル基を表す） で表されるピリミジン誘導体と反応させる工程、 を包含することを特徴とする、式（Ｉ）： （式中、Ｘは水素原子、フッ素原子又はアジド基を表
し、R1は炭素数１〜４のアルキル基、R2は水素原子、メ
チル基、フッ素原子又はトリフルオロメチル基を表し、
R3は炭素数１〜10のアルキル基、又は置換されていない
か或いは塩素原子、臭素原子、メチル基、エチル基及び
ニトロ基からなる群より選ばれる少なくとも１つの置換
基により置換されている炭素数６〜15のアリール基を表
す） で表される５−Ｏ−ピリミジル−2,3−ジデオキシ−１
−チオ−Ｄ−フラノシド誘導体の製造方法が提供され
る。
し、R3は炭素数１〜10のアルキル基、又は置換されてい
ないか或いは塩素原子、臭素原子、メチル基、エチル基
及びニトロ基からなる群より選ばれる少なくとも１つの
置換基により置換されている炭素数６〜15のアリール基
を表す） で表わされる2,3−ジデオキシ−１−チオ−Ｄ−フラノ
シド誘導体を水素化ナトリウム及び水素化カリウムから
なる群より選ばれる塩基と反応させる工程、及び （２）生成する反応生成物を、反応混合物中でそのま
ま、式（III）： （式中、Ｙは塩素原子、臭素原子又はメチルチオ基を表
し、R1は炭素数１〜４のアルキル基、R2は水素原子、メ
チル基、フッ素原子又はトリフルオロメチル基を表す） で表されるピリミジン誘導体と反応させる工程、 を包含することを特徴とする、式（Ｉ）： （式中、Ｘは水素原子、フッ素原子又はアジド基を表
し、R1は炭素数１〜４のアルキル基、R2は水素原子、メ
チル基、フッ素原子又はトリフルオロメチル基を表し、
R3は炭素数１〜10のアルキル基、又は置換されていない
か或いは塩素原子、臭素原子、メチル基、エチル基及び
ニトロ基からなる群より選ばれる少なくとも１つの置換
基により置換されている炭素数６〜15のアリール基を表
す） で表される５−Ｏ−ピリミジル−2,3−ジデオキシ−１
−チオ−Ｄ−フラノシド誘導体の製造方法が提供され
る。
以下、しばしば、式（Ｉ）で表される５−Ｏ−ピリミ
ジル−2,3−ジデオキシ−１−チオ−Ｄ−フラノシド誘
導体、を、単に「５−Ｏ−ピリミジル−2,3−ジデオキ
シ−１−チオフラノシド誘導体（Ｉ）」と称し、式（I
I）で表される2,3−ジデオキシ−１−チオ−Ｄ−フラノ
シド誘導体、を、単に「2,3−ジデオキシ−１−チオフ
ラノシド誘導体（II）」と称し、又、式（III）で表さ
れるピリミジン誘導体を単に「ピリミジン誘導体（II
I）」と称す。
ジル−2,3−ジデオキシ−１−チオ−Ｄ−フラノシド誘
導体、を、単に「５−Ｏ−ピリミジル−2,3−ジデオキ
シ−１−チオフラノシド誘導体（Ｉ）」と称し、式（I
I）で表される2,3−ジデオキシ−１−チオ−Ｄ−フラノ
シド誘導体、を、単に「2,3−ジデオキシ−１−チオフ
ラノシド誘導体（II）」と称し、又、式（III）で表さ
れるピリミジン誘導体を単に「ピリミジン誘導体（II
I）」と称す。
上記の製造方法における出発物質である2,3−ジデオ
キシ−１−チオフラノシド誘導体（II）において、Ｘは
水素原子、フッ素原子又はアジド基を表し、R3は炭素数
１〜10のアルキル基、又は置換されていないか或いは塩
素原子、臭素原子、メチル基、エチル基及びニトロ基か
らなる群より選ばれる少なくとも１つの置換基により置
換されている炭素数６〜15のアリール基を表す。R3とし
ては、フェニル基が好ましく用いられる。
キシ−１−チオフラノシド誘導体（II）において、Ｘは
水素原子、フッ素原子又はアジド基を表し、R3は炭素数
１〜10のアルキル基、又は置換されていないか或いは塩
素原子、臭素原子、メチル基、エチル基及びニトロ基か
らなる群より選ばれる少なくとも１つの置換基により置
換されている炭素数６〜15のアリール基を表す。R3とし
ては、フェニル基が好ましく用いられる。
ピリミジン誘導体（III）において、Ｙは塩素原子、
臭素原子又はメチルチオ基を表し、R1は炭素数１〜４の
アルキル基、R2は水素原子、メチル基、フッ素原子又は
トリフルオロメチル基を表す。Ｙとしては塩素原子が好
ましく、又R1としてはメチル基、R2としては水素原子、
フッ素原子又はメチル基が好ましい。
臭素原子又はメチルチオ基を表し、R1は炭素数１〜４の
アルキル基、R2は水素原子、メチル基、フッ素原子又は
トリフルオロメチル基を表す。Ｙとしては塩素原子が好
ましく、又R1としてはメチル基、R2としては水素原子、
フッ素原子又はメチル基が好ましい。
本発明の新規な５−Ｏ−ピリミジル−2,3−ジデオキ
シ−１−チオフラノシド（Ｉ）の合成は、非プロトン性
溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドなど）中にて、出
発物質である2,3−ジデオキシ−１−チオフラノシド誘
導体（II）1molに対し、水素化ナトリウムあるいは水素
化カリウムより選ばれる塩基を１〜5mol、好ましくは1.
5〜3mol加え、０〜50℃、好ましくは15〜25℃で30分〜
５時間、好ましくは１〜２時間反応させた後、2,3−ジ
デオキシ−１−チオフラノシド誘導体（II）1molに対し
ピリミジン誘導体（III）１〜5mol、好ましくは1.5〜3m
olを加えて反応させる。その際、ピリミジン誘導体（II
I）は、−50〜10℃で加え、徐々に反応温度を上げ15〜4
0℃で５〜18時間反応させるのが好ましい。上記の反応
に用いる非プロトン性溶媒は、2,3−ジデオキシ−１−
チオフラノシド誘導体（II）1molに対し、１〜10、好
ましくは３〜７用いる。
シ−１−チオフラノシド（Ｉ）の合成は、非プロトン性
溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドなど）中にて、出
発物質である2,3−ジデオキシ−１−チオフラノシド誘
導体（II）1molに対し、水素化ナトリウムあるいは水素
化カリウムより選ばれる塩基を１〜5mol、好ましくは1.
5〜3mol加え、０〜50℃、好ましくは15〜25℃で30分〜
５時間、好ましくは１〜２時間反応させた後、2,3−ジ
デオキシ−１−チオフラノシド誘導体（II）1molに対し
ピリミジン誘導体（III）１〜5mol、好ましくは1.5〜3m
olを加えて反応させる。その際、ピリミジン誘導体（II
I）は、−50〜10℃で加え、徐々に反応温度を上げ15〜4
0℃で５〜18時間反応させるのが好ましい。上記の反応
に用いる非プロトン性溶媒は、2,3−ジデオキシ−１−
チオフラノシド誘導体（II）1molに対し、１〜10、好
ましくは３〜７用いる。
本発明の新規な５−Ｏ−ピリミジル−2,3−ジデオキ
シ−１−チオフラノシド誘導体（Ｉ）を用いることによ
って、抗ウイルス剤の前駆体として有用な、β−２′,
3′−ジデオキシヌクレオシド誘導体を、β体への極め
て高い選択率をもって対応するα体を全くまたは殆ど生
成することなく、しかも高収率で製造することができ
る。その反応工程は、次のように示すことができる。
シ−１−チオフラノシド誘導体（Ｉ）を用いることによ
って、抗ウイルス剤の前駆体として有用な、β−２′,
3′−ジデオキシヌクレオシド誘導体を、β体への極め
て高い選択率をもって対応するα体を全くまたは殆ど生
成することなく、しかも高収率で製造することができ
る。その反応工程は、次のように示すことができる。
即ち、本発明の他の態様によれば、式（IV）： （式中、Ｘは水素原子、フッ素原子又はアジド基を表
し、R1は炭素数１〜４のアルキル基、R2は水素原子、メ
チル基、フッ素原子又はトリフルオロメチル基を表す） で表されるβ−２′,3′−ジデオキシヌクレオシド誘導
体の製造方法にして、 （１）前記の５−Ｏ−ピリミジル−2,3−ジデオキシ−
１−チオ−Ｄ−フラノシド誘導体又はそのＬ形異性体を
スルホニウムイオン発生剤と反応させることにより、該
５−Ｏ−ピリミジル−2,3−ジデオキシ−１−チオ−Ｄ
−フラノシド誘導体の分子内Ｎ−グリコシル化反応を行
う工程、及び （２）生成する反応生成物を、反応混合物中でそのま
ま、アルカリ水溶液で処理する工程、 を包含することを特徴とする製造方法が提供される。
し、R1は炭素数１〜４のアルキル基、R2は水素原子、メ
チル基、フッ素原子又はトリフルオロメチル基を表す） で表されるβ−２′,3′−ジデオキシヌクレオシド誘導
体の製造方法にして、 （１）前記の５−Ｏ−ピリミジル−2,3−ジデオキシ−
１−チオ−Ｄ−フラノシド誘導体又はそのＬ形異性体を
スルホニウムイオン発生剤と反応させることにより、該
５−Ｏ−ピリミジル−2,3−ジデオキシ−１−チオ−Ｄ
−フラノシド誘導体の分子内Ｎ−グリコシル化反応を行
う工程、及び （２）生成する反応生成物を、反応混合物中でそのま
ま、アルカリ水溶液で処理する工程、 を包含することを特徴とする製造方法が提供される。
以下、しばしば、式（IV）で表されるβ−２′,3′−
ジデオキシヌクレオシド誘導体、を、単に「β−２′,
3′−ジデオキシヌクレオシド誘導体（IV）」と称す。
ジデオキシヌクレオシド誘導体、を、単に「β−２′,
3′−ジデオキシヌクレオシド誘導体（IV）」と称す。
上記方法においては、５−Ｏ−ピリミジル−2,3−ジ
デオキシ−１−チオフラノシド誘導体（Ｉ）をスルホニ
ウムイオン発生剤と反応させて、該５−Ｏ−ピリミジル
−2,3−ジデオキシ−１−チオフラノシド誘導体（Ｉ）
の分子内Ｎ−グリコシル化反応を行い、β−２′,3′−
ジデオキシヌクレオシド誘導体（IV）へ変換する。この
反応に使用されるスルホニウムイオン発生剤としては、
ジメチル（メチルチオ）スルホニウム、テトラフルオロ
ボラート、ジメチル（メチルチオ）スルホニウム、トリ
フラートより選ばれるジメチル（メチルチオ）スルホニ
ウム塩や、スルフェニルクロリドと過塩素酸銀又はトリ
フルオロメタンスルホン酸銀のような適当な銀塩よりな
る系であってスルホニウムイオンを発生することのでき
る系を挙げることができる。その使用量は、５−Ｏ−ピ
リミジル−2,3−ジデオキシ−１−チオフラノシド誘導
体（Ｉ）1molに対して１〜2mol、好ましくは1.1〜1.3mo
lである。
デオキシ−１−チオフラノシド誘導体（Ｉ）をスルホニ
ウムイオン発生剤と反応させて、該５−Ｏ−ピリミジル
−2,3−ジデオキシ−１−チオフラノシド誘導体（Ｉ）
の分子内Ｎ−グリコシル化反応を行い、β−２′,3′−
ジデオキシヌクレオシド誘導体（IV）へ変換する。この
反応に使用されるスルホニウムイオン発生剤としては、
ジメチル（メチルチオ）スルホニウム、テトラフルオロ
ボラート、ジメチル（メチルチオ）スルホニウム、トリ
フラートより選ばれるジメチル（メチルチオ）スルホニ
ウム塩や、スルフェニルクロリドと過塩素酸銀又はトリ
フルオロメタンスルホン酸銀のような適当な銀塩よりな
る系であってスルホニウムイオンを発生することのでき
る系を挙げることができる。その使用量は、５−Ｏ−ピ
リミジル−2,3−ジデオキシ−１−チオフラノシド誘導
体（Ｉ）1molに対して１〜2mol、好ましくは1.1〜1.3mo
lである。
上記のＮ−グリコシル化反応は、非プロトン性溶媒
（例えば、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジメチル
ホルムアミドなど）を、５−Ｏ−ピリミジル−2,3−ジ
デオキシ−１−チオフラノシド誘導体（Ｉ）1molに対し
て100〜500、好ましくは200〜300を用い、窒素ある
いはアルゴンなどの不活性ガス雰囲気下で、モレキュラ
ーシーブス4A（日本国、国産化学株式会社社製）の存在
下にスルホニウムイオン発生剤を添加し、反応温度−78
〜25℃、好ましくは−20〜０℃にて行なうことができ
る。また、反応時間は、１〜12時間、好ましくは５〜７
時間程度である。次いで、出発物質である2,3−ジデオ
キシ−１−チオフラノシド誘導体（Ｉ）に対して過剰の
アルカリ水溶液を加えて１〜５時間、好ましくは２〜３
時間、−10〜25℃、好ましくは０〜10℃にて撹拌して、
目的とするβ−２′,3′−ジデオキシヌクレオシド誘導
体（IV）を生成させる。アルカリ水溶液としては、1N水
酸化ナトリウム、飽和炭酸ナトリウム水溶液、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液など特に制限はないが、好ましく
は1N水酸化ナトリウムを用いる。
（例えば、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジメチル
ホルムアミドなど）を、５−Ｏ−ピリミジル−2,3−ジ
デオキシ−１−チオフラノシド誘導体（Ｉ）1molに対し
て100〜500、好ましくは200〜300を用い、窒素ある
いはアルゴンなどの不活性ガス雰囲気下で、モレキュラ
ーシーブス4A（日本国、国産化学株式会社社製）の存在
下にスルホニウムイオン発生剤を添加し、反応温度−78
〜25℃、好ましくは−20〜０℃にて行なうことができ
る。また、反応時間は、１〜12時間、好ましくは５〜７
時間程度である。次いで、出発物質である2,3−ジデオ
キシ−１−チオフラノシド誘導体（Ｉ）に対して過剰の
アルカリ水溶液を加えて１〜５時間、好ましくは２〜３
時間、−10〜25℃、好ましくは０〜10℃にて撹拌して、
目的とするβ−２′,3′−ジデオキシヌクレオシド誘導
体（IV）を生成させる。アルカリ水溶液としては、1N水
酸化ナトリウム、飽和炭酸ナトリウム水溶液、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液など特に制限はないが、好ましく
は1N水酸化ナトリウムを用いる。
本発明により得られるβ−２′,3′−ジデオキシヌク
レオシド誘導体は、酸処理またはアンモニア処理により
AZT、DDC、FLT等の公知の抗ウイルス剤へ容易に変換す
ることができる。
レオシド誘導体は、酸処理またはアンモニア処理により
AZT、DDC、FLT等の公知の抗ウイルス剤へ容易に変換す
ることができる。
発明を実施するための最良の形態 以下に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、こ
れらは本発明の範囲を限定するものではない。
れらは本発明の範囲を限定するものではない。
尚、NMRスペクトルは、日本国日本電子社製EX−400を
用いて測定した。
用いて測定した。
実施例１ 工程1:フェニル 2,3−ジデオキシ−５−Ｏ−（４−メ
トキシ−２−ピリミジル）−１−チオ−Ｄ−グリセロ−
ペントフラノシドの製造 フェニル 2,3−ジデオキシ−１−チオ−Ｄ−グリセ
ロ−ペントフラノシド（465mg、2.21mmol）にアルゴン
雰囲気下ジメチルホルムアミド（10ml）を加え、続いて
ヘキサン洗浄した水素化ナトリウム（50％oil、230mg）
を加える。室温で１時間反応後０℃に冷却し、２−クロ
ロ−４−メトキシピリジン（519mg）を加えて３時間反
応させる。室温まで徐々に昇温しさらに12時間反応させ
る。０℃に冷却後、水及びエーテルを加え、有機層をエ
ーテルで抽出する。この有機層を無水硫酸マグネシウム
で乾燥した後、減圧下において該エーテルを蒸発させて
濃縮する。シリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶
媒；エーテル：ヘキサン＝1:2〜3:1）によりフェニル
2,3−ジデオキシ−５−Ｏ−（４−メトキシ−２−ピリ
ミジル）−１−チオ−Ｄ−グリセロ−ペントフラノシド
631mg（収率90％）を得る。1H NMRによりその構造を確
認した。1H NMRのチャートを図１に示す。得られたデ
ータを下に示す。1 H NMR（CDCl3）：δ＝1.85−1.93（ｍ）,2.00−2.19
（ｍ）,2.12−2.26（ｍ）,2.36−2.43（ｍ）,2.46−2.5
5（ｍ）,3,96（ｓ）,4.40−4.68（ｍ）,5.59（dd,J＝3.
9,6.8 Hz）,5.74（dd,J＝4.2,7.2 Hz）,6.36（d,J＝
5.9 Hz）,6.37（d,J＝5.9 Hz）,7.20−7.31（ｍ）,7.
49−7.53（ｍ）,8.16（d,J＝5.4 Hz）,8.17（d,J＝5.9
Hz） 工程2:1−（2,3−ジデオキシ−β−Ｄ−グリセロ−ペン
トフラノシル）−４−メトキシ−２−（1H）−ピリミジ
ノンの製造 工程１で得たフェニル 2,3−ジデオキシ−５−Ｏ−
（４−メトキシ−２−ピリミジル）−１−チオ−Ｄ−グ
リセロ−ペントフラノシド（α：β＝1.4:1、106.1mg、
0.333mmol）にアルゴン雰囲気下アセトニトリル83ml、
モレキュラーシーブス4A830mgを加える。30分後−20℃
に冷却しジメチル（メチルチオ）スルホニウムテトラフ
ルオロボラート74.1mg（97％、0.367mmol）を加える。
５時間後に1N水酸化ナトリウム水溶液（25ml）を加え、
更に０℃にて2.5時間反応させる。飽和塩化アンモニウ
ム水溶液を加えて中和する。有機層９をクロロホルムで
抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧下において該クロロホルム
を蒸発させて濃縮する。シリカゲル薄層クロマトグラフ
ィー（展開溶媒；酢酸エチル）により１−（2,3−ジデ
オキシ−β−Ｄ−グリセロ−ペントフラノシル）−４−
メトキシ−２−（1H）−ピリミジノン54.1mg（収率72
％）を得た。1H NMRによりその構造を確認した。1H N
MRのチャートを図５に示す。得られたデータを下に示
す。1 H NMR（CDCl3）：δ＝1.95（m,2H）、2.14（ddd,1H,J
＝4.0,7.2,13.5 Hz）、2.49（m,1H）、2.99（br,1
H）、3.80（dd,1H,J＝3.7,12.9 Hz）、3.94（s,3H）、
4.05（d,1H,J＝12.2 Hz）、4.23（m,1H）、5.89（d,1
H,J＝7.8 Hz）、6.08（dd,1H,J＝3.2,6.6 Hz）、8.22
（d,1H,J＝7.3 Hz） 尚、上記化合物に対応するα体は全く生成しなかっ
た。
トキシ−２−ピリミジル）−１−チオ−Ｄ−グリセロ−
ペントフラノシドの製造 フェニル 2,3−ジデオキシ−１−チオ−Ｄ−グリセ
ロ−ペントフラノシド（465mg、2.21mmol）にアルゴン
雰囲気下ジメチルホルムアミド（10ml）を加え、続いて
ヘキサン洗浄した水素化ナトリウム（50％oil、230mg）
を加える。室温で１時間反応後０℃に冷却し、２−クロ
ロ−４−メトキシピリジン（519mg）を加えて３時間反
応させる。室温まで徐々に昇温しさらに12時間反応させ
る。０℃に冷却後、水及びエーテルを加え、有機層をエ
ーテルで抽出する。この有機層を無水硫酸マグネシウム
で乾燥した後、減圧下において該エーテルを蒸発させて
濃縮する。シリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶
媒；エーテル：ヘキサン＝1:2〜3:1）によりフェニル
2,3−ジデオキシ−５−Ｏ−（４−メトキシ−２−ピリ
ミジル）−１−チオ−Ｄ−グリセロ−ペントフラノシド
631mg（収率90％）を得る。1H NMRによりその構造を確
認した。1H NMRのチャートを図１に示す。得られたデ
ータを下に示す。1 H NMR（CDCl3）：δ＝1.85−1.93（ｍ）,2.00−2.19
（ｍ）,2.12−2.26（ｍ）,2.36−2.43（ｍ）,2.46−2.5
5（ｍ）,3,96（ｓ）,4.40−4.68（ｍ）,5.59（dd,J＝3.
9,6.8 Hz）,5.74（dd,J＝4.2,7.2 Hz）,6.36（d,J＝
5.9 Hz）,6.37（d,J＝5.9 Hz）,7.20−7.31（ｍ）,7.
49−7.53（ｍ）,8.16（d,J＝5.4 Hz）,8.17（d,J＝5.9
Hz） 工程2:1−（2,3−ジデオキシ−β−Ｄ−グリセロ−ペン
トフラノシル）−４−メトキシ−２−（1H）−ピリミジ
ノンの製造 工程１で得たフェニル 2,3−ジデオキシ−５−Ｏ−
（４−メトキシ−２−ピリミジル）−１−チオ−Ｄ−グ
リセロ−ペントフラノシド（α：β＝1.4:1、106.1mg、
0.333mmol）にアルゴン雰囲気下アセトニトリル83ml、
モレキュラーシーブス4A830mgを加える。30分後−20℃
に冷却しジメチル（メチルチオ）スルホニウムテトラフ
ルオロボラート74.1mg（97％、0.367mmol）を加える。
５時間後に1N水酸化ナトリウム水溶液（25ml）を加え、
更に０℃にて2.5時間反応させる。飽和塩化アンモニウ
ム水溶液を加えて中和する。有機層９をクロロホルムで
抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧下において該クロロホルム
を蒸発させて濃縮する。シリカゲル薄層クロマトグラフ
ィー（展開溶媒；酢酸エチル）により１−（2,3−ジデ
オキシ−β−Ｄ−グリセロ−ペントフラノシル）−４−
メトキシ−２−（1H）−ピリミジノン54.1mg（収率72
％）を得た。1H NMRによりその構造を確認した。1H N
MRのチャートを図５に示す。得られたデータを下に示
す。1 H NMR（CDCl3）：δ＝1.95（m,2H）、2.14（ddd,1H,J
＝4.0,7.2,13.5 Hz）、2.49（m,1H）、2.99（br,1
H）、3.80（dd,1H,J＝3.7,12.9 Hz）、3.94（s,3H）、
4.05（d,1H,J＝12.2 Hz）、4.23（m,1H）、5.89（d,1
H,J＝7.8 Hz）、6.08（dd,1H,J＝3.2,6.6 Hz）、8.22
（d,1H,J＝7.3 Hz） 尚、上記化合物に対応するα体は全く生成しなかっ
た。
実施例２ 実施例１の２−クロロ−４−メトキシピリミジンの代
わりに２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルピリミジ
ンを使用する以外は実施例１と同様にして、フェニル
2,3−ジデオキシ−５−Ｏ−（４−メトキシ−５−メチ
ル−２−ピリミジル）−１−チオ−Ｄ−グリセロ−ペン
トフラノシドを得た（収率83％）。1H NMRによりその
構造を確認した。1H NMRのチャートを図２に示す。得
られたデータを下に示す。1 H NMR（CDCl3）：δ＝1.84−1.92（ｍ）,1.99−2.09
（ｍ）,2.03（ｓ）、2.04（ｓ）、2.11−2.25（ｍ）,2.
35−2.43（ｍ）,2.45−2.54（ｍ）,3.98（ｓ）,4.24−
4.68（ｍ）,5.59（dd,J＝3.9,6.8 Hz）,5.74（dd,J＝
4.2,7.1 Hz）,7.20−7.30（ｍ）,7.50−7.52（ｍ）,7.
96（ｓ） 次いで、実施例１と同様にして、得られたフェニル
2,3−ジデオキシ−５−Ｏ−（４−メトキシ−５−メチ
ル−２−ピリミジル）−１−チオ−Ｄ−グリセロ−ペン
トフラノシドから１−（2,3−ジデオキシ−β−Ｄ−グ
リセロ−ペントフラノシル）−４−メトキシ−５−メチ
ル−２−（1H）−ピリミジノンを製造した（収率79
％）。1H NMRによりその構造を確認した。1H NMRのチ
ャートを図６に示す。得られたデータを下に示す。1 H NMR（CDCl3）：δ＝1.93（d,3H,J＝1.95 Hz）、1.
95（m,2H）、2.12（m,1H）、2.48（m,1H）、3.02（br,1
H）、3.79（dd,1H,J＝3.9,11.7 Hz）、3.97（d,3H,J＝
3.4 Hz）、4.04（d,1H,J＝11.7 Hz）、4.21（ddd,1H,
J＝3.9,7.3,10.3 Hz）、6.09（dt,1H,J＝2.9,2.9,6.4
Hz）、7.93（s,1H） 尚、上記化合物に対応するα体は全く生成しなかっ
た。
わりに２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルピリミジ
ンを使用する以外は実施例１と同様にして、フェニル
2,3−ジデオキシ−５−Ｏ−（４−メトキシ−５−メチ
ル−２−ピリミジル）−１−チオ−Ｄ−グリセロ−ペン
トフラノシドを得た（収率83％）。1H NMRによりその
構造を確認した。1H NMRのチャートを図２に示す。得
られたデータを下に示す。1 H NMR（CDCl3）：δ＝1.84−1.92（ｍ）,1.99−2.09
（ｍ）,2.03（ｓ）、2.04（ｓ）、2.11−2.25（ｍ）,2.
35−2.43（ｍ）,2.45−2.54（ｍ）,3.98（ｓ）,4.24−
4.68（ｍ）,5.59（dd,J＝3.9,6.8 Hz）,5.74（dd,J＝
4.2,7.1 Hz）,7.20−7.30（ｍ）,7.50−7.52（ｍ）,7.
96（ｓ） 次いで、実施例１と同様にして、得られたフェニル
2,3−ジデオキシ−５−Ｏ−（４−メトキシ−５−メチ
ル−２−ピリミジル）−１−チオ−Ｄ−グリセロ−ペン
トフラノシドから１−（2,3−ジデオキシ−β−Ｄ−グ
リセロ−ペントフラノシル）−４−メトキシ−５−メチ
ル−２−（1H）−ピリミジノンを製造した（収率79
％）。1H NMRによりその構造を確認した。1H NMRのチ
ャートを図６に示す。得られたデータを下に示す。1 H NMR（CDCl3）：δ＝1.93（d,3H,J＝1.95 Hz）、1.
95（m,2H）、2.12（m,1H）、2.48（m,1H）、3.02（br,1
H）、3.79（dd,1H,J＝3.9,11.7 Hz）、3.97（d,3H,J＝
3.4 Hz）、4.04（d,1H,J＝11.7 Hz）、4.21（ddd,1H,
J＝3.9,7.3,10.3 Hz）、6.09（dt,1H,J＝2.9,2.9,6.4
Hz）、7.93（s,1H） 尚、上記化合物に対応するα体は全く生成しなかっ
た。
実施例３ 実施例２のフェニル 2,3−ジデオキシ１−チオ−Ｄ
−グリセロ−ペントフラノシドの代わりにフェニル ３
−アジド−2,3−ジデオキシ−１−チオ−α−Ｄ−エリ
スロ−ペントフラノシドを使用する以外は実施例２と同
様にして、フェニル ３−アジド−2,3−ジデオキシ−
５−Ｏ−（４−メトキシ−５−メチル−２−ピリミジ
ル）−１−チオ−α−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシド
を得た（収率81％）。
−グリセロ−ペントフラノシドの代わりにフェニル ３
−アジド−2,3−ジデオキシ−１−チオ−α−Ｄ−エリ
スロ−ペントフラノシドを使用する以外は実施例２と同
様にして、フェニル ３−アジド−2,3−ジデオキシ−
５−Ｏ−（４−メトキシ−５−メチル−２−ピリミジ
ル）−１−チオ−α−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシド
を得た（収率81％）。
1H NMRによりその構造を確認した。1H NMRのチャー
トを図３に示す。得られたデータを下に示す。1 H NMR（CDCl3）：δ＝2.06（s,3H）、2.11（dt,1H,J
＝5.1,14.2 Hz）、2.90（dt,1H,J＝8.1,14.2 Hz）、
3.99（s,3H）、4.19（dt,1H,J＝6.0,8.8 Hz）、4.40
（dt,1H,J＝3.5,7.1 Hz）、4.53（dd,1H,J＝3.9,12.2
Hz）、4.57（dd,1H,J＝3.9,11.7 Hz）、5.73（dd,1
H,J＝4.9,7.3 Hz）,7.24−7.31（m,3H）、7.49−7.51
（m,2H）、7.98（s,1H） 次いで、実施例２と同様にして、得られたフェニル
３−アジド−2,3−ジデオキシ−５−Ｏ−（４−メトキ
シ−５−メチル−２−ピリミジル）−１−チオ−α−Ｄ
−エリスロ−ペントフラノシドから１−（３−アジド−
2,3−ジデオキシ−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシ
ル）−４−メトキシ−５−メチル−２（1H）−ピリミジ
ノンを製造した（収率84％）。1H NMRによりその構造
を確認した。1H NMRのチャートを図７に示す。得られ
たデータを下に示す。1 H NMR（CDCl3）：δ＝1.95（d,3H,J＝0.98 Hz）、2.
45（ddd,1H,J＝5.2,6.5,13.8 Hz）、2.71（dt,1H,J＝
6.8,6.8,13.7 Hz）、3.04（br,1H）、3.82（m,1H）、
3.99（s,3H）、3.99−4.04（m,2H）、4.42（dd,1H,J＝
2.0,5.4 Hz）、5.98（t,1H,J＝6.4 Hz）、7.26（s,1
H） 尚、上記化合物に対応するα体は全く生成しなかっ
た。
トを図３に示す。得られたデータを下に示す。1 H NMR（CDCl3）：δ＝2.06（s,3H）、2.11（dt,1H,J
＝5.1,14.2 Hz）、2.90（dt,1H,J＝8.1,14.2 Hz）、
3.99（s,3H）、4.19（dt,1H,J＝6.0,8.8 Hz）、4.40
（dt,1H,J＝3.5,7.1 Hz）、4.53（dd,1H,J＝3.9,12.2
Hz）、4.57（dd,1H,J＝3.9,11.7 Hz）、5.73（dd,1
H,J＝4.9,7.3 Hz）,7.24−7.31（m,3H）、7.49−7.51
（m,2H）、7.98（s,1H） 次いで、実施例２と同様にして、得られたフェニル
３−アジド−2,3−ジデオキシ−５−Ｏ−（４−メトキ
シ−５−メチル−２−ピリミジル）−１−チオ−α−Ｄ
−エリスロ−ペントフラノシドから１−（３−アジド−
2,3−ジデオキシ−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシ
ル）−４−メトキシ−５−メチル−２（1H）−ピリミジ
ノンを製造した（収率84％）。1H NMRによりその構造
を確認した。1H NMRのチャートを図７に示す。得られ
たデータを下に示す。1 H NMR（CDCl3）：δ＝1.95（d,3H,J＝0.98 Hz）、2.
45（ddd,1H,J＝5.2,6.5,13.8 Hz）、2.71（dt,1H,J＝
6.8,6.8,13.7 Hz）、3.04（br,1H）、3.82（m,1H）、
3.99（s,3H）、3.99−4.04（m,2H）、4.42（dd,1H,J＝
2.0,5.4 Hz）、5.98（t,1H,J＝6.4 Hz）、7.26（s,1
H） 尚、上記化合物に対応するα体は全く生成しなかっ
た。
実施例４ 実施例２のフェニル2,3−ジデオキシ−１−チオ−Ｄ
−グリセロ−ペントフラノシドの代わりにフェニル2,3
−ジデオキシ−３−フルオロ−１−チオ−α−Ｄ−エリ
スロ−ペントフラノシドを使用する以外は実施例２と同
様にして、フェニル 2,3−ジデオキシ−３−フルオロ
−５−Ｏ−（４−メトキシ−５−メチル−２−ピリミジ
ル）−１−チオ−α−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシド
を得た（収率81％）。1H NMRによりその構造を確認し
た。1H NMRのチャートを図４に示す。得られたデータ
を下に示す。1 H NMR（CDCl3）：δ＝2.05（s,3H）、2.42（dd,1H,J
＝14.9,24.2 Hz）、2.83（dddd,J＝6.4,7.8,14.7,34.7
Hz）、3.98（s,3H）、4.46（dd,1H,J＝4.6,12.0 H
z）、4.52（dd,1H,J＝3.9,11.7 Hz）、4.81（ddd,1H,J
＝3.9,6.3,24.4 Hz）、5.31（dd,1H,J＝6.4,55.7 H
z）、5.84（dd,1H,J＝2.2,8.1 Hz）、7.19−7.31（m,3
H）7.43−7.51（m,2H）,7.96（s,1H） 次いで、実施例２と同様にして、得られたフェニル
2,3−ジデオキシ−３−フルオロ−５−Ｏ−（４−メト
キシ−５−メチル−２−ピリミジル）−１−チオ−α−
Ｄ−エリスロ−ペントフラノシドから１−（2,3−ジデ
オキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラ
ノシル）−４−メトキシ−５−メチル−２（1H）−ピリ
ミジノンを製造した（収率86％）。1H NMRのチャート
を図８に示す。1H NMRによりその構造を確認した。得
られたデータを下に示す。1 H NMR（CDCl3）：δ＝1.96（d,3H,J＝0.98 Hz）、2.
56（ddd,1H,J＝5.9,14.2,21.0 Hz）、2.72（dddd,1H,J
＝4.9,8.8,14.2,39.0 Hz）、3.85（br,2H）、3.97（d,
1H,J＝11.2 Hz）、3.99（s,3H）、4.36（d,1H,J＝27.8
Hz）、5.37（dd,1H,J＝4.9,54.2 Hz）、6.05（dd,1
H,J＝5.9,8.8 Hz）、7.52（d,1H,J＝0.98 Hz） 尚、上記化合物に対応するα体は全く生成しなかっ
た。
−グリセロ−ペントフラノシドの代わりにフェニル2,3
−ジデオキシ−３−フルオロ−１−チオ−α−Ｄ−エリ
スロ−ペントフラノシドを使用する以外は実施例２と同
様にして、フェニル 2,3−ジデオキシ−３−フルオロ
−５−Ｏ−（４−メトキシ−５−メチル−２−ピリミジ
ル）−１−チオ−α−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシド
を得た（収率81％）。1H NMRによりその構造を確認し
た。1H NMRのチャートを図４に示す。得られたデータ
を下に示す。1 H NMR（CDCl3）：δ＝2.05（s,3H）、2.42（dd,1H,J
＝14.9,24.2 Hz）、2.83（dddd,J＝6.4,7.8,14.7,34.7
Hz）、3.98（s,3H）、4.46（dd,1H,J＝4.6,12.0 H
z）、4.52（dd,1H,J＝3.9,11.7 Hz）、4.81（ddd,1H,J
＝3.9,6.3,24.4 Hz）、5.31（dd,1H,J＝6.4,55.7 H
z）、5.84（dd,1H,J＝2.2,8.1 Hz）、7.19−7.31（m,3
H）7.43−7.51（m,2H）,7.96（s,1H） 次いで、実施例２と同様にして、得られたフェニル
2,3−ジデオキシ−３−フルオロ−５−Ｏ−（４−メト
キシ−５−メチル−２−ピリミジル）−１−チオ−α−
Ｄ−エリスロ−ペントフラノシドから１−（2,3−ジデ
オキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラ
ノシル）−４−メトキシ−５−メチル−２（1H）−ピリ
ミジノンを製造した（収率86％）。1H NMRのチャート
を図８に示す。1H NMRによりその構造を確認した。得
られたデータを下に示す。1 H NMR（CDCl3）：δ＝1.96（d,3H,J＝0.98 Hz）、2.
56（ddd,1H,J＝5.9,14.2,21.0 Hz）、2.72（dddd,1H,J
＝4.9,8.8,14.2,39.0 Hz）、3.85（br,2H）、3.97（d,
1H,J＝11.2 Hz）、3.99（s,3H）、4.36（d,1H,J＝27.8
Hz）、5.37（dd,1H,J＝4.9,54.2 Hz）、6.05（dd,1
H,J＝5.9,8.8 Hz）、7.52（d,1H,J＝0.98 Hz） 尚、上記化合物に対応するα体は全く生成しなかっ
た。
産業上の利用可能性 式（Ｉ）で表わされる本発明の５−Ｏ−ピリミジル−
2,3−ジデオキシ−１−チオ−Ｄ−フラノシド誘導体、
又はそのＬ形異性体を、スルホニウムイオン発生試薬と
反応させて分子内Ｎ−グリコシル化反応を行うことによ
り、β−２′,3′−ジデオキシヌクレオシド誘導体を、
β体に対する極めて高い選択率で、対応するα体を全く
又は殆ど生成することなく、しかも高収率で製造するこ
とができる。これらのヌクレオシド誘導体は酸処理また
はアンモニア処理によりAZT、DDC、FLT等の抗ウイルス
剤へ容易に変換することができる。
2,3−ジデオキシ−１−チオ−Ｄ−フラノシド誘導体、
又はそのＬ形異性体を、スルホニウムイオン発生試薬と
反応させて分子内Ｎ−グリコシル化反応を行うことによ
り、β−２′,3′−ジデオキシヌクレオシド誘導体を、
β体に対する極めて高い選択率で、対応するα体を全く
又は殆ど生成することなく、しかも高収率で製造するこ
とができる。これらのヌクレオシド誘導体は酸処理また
はアンモニア処理によりAZT、DDC、FLT等の抗ウイルス
剤へ容易に変換することができる。
Claims (8)
- 【請求項１】式（Ｉ）で表される５−Ｏ−ピリミジル−
2,3−ジデオキシ−１−チオ−Ｄ−フラノシド誘導体： （式中、Ｘは水素原子、フッ素原子又はアジド基を表
し、R1は炭素数１〜４のアルキル基、R2は水素原子、メ
チル基、フッ素原子又はトリフルオロメチル基を表し、
R3は炭素数１〜10のアルキル基、又は置換されていない
か或いは塩素原子、臭素原子、メチル基、エチル基及び
ニトロ基からなる群より選ばれる少なくとも１つの置換
基により置換されている炭素数６〜15のアリール基を表
す）。 - 【請求項２】式（Ｉ）において、Ｘは水素原子を表し、
R1はメチル基を表し、R2は水素原子を表し、R3はフェニ
ル基を表すことを特徴とする請求項１に記載の５−Ｏ−
2,3−ジデオキシ−１−チオ−Ｄ−フラノシド誘導体。 - 【請求項３】式（Ｉ）において、Ｘは水素原子を表し、
R1はメチル基を表し、R2はメチル基を表し、R3はフェニ
ル基を表すことを特徴とする請求項１に記載の５−Ｏ−
2,3−ジデオキシ−１−チオ−Ｄ−フラノシド誘導体。 - 【請求項４】式（Ｉ）において、Ｘはアジド基を表し、
R1はメチル基を表し、R2はメチル基を表し、R3はフェニ
ル基を表すことを特徴とする請求項１に記載の５−Ｏ−
2,3−ジデオキシ−１−チオ−Ｄ−フラノシド誘導体。 - 【請求項５】式（Ｉ）において、Ｘはフッ素原子を表
し、R1はメチル基を表し、R2はメチル基を表し、R3はフ
ェニル基を表すことを特徴とする請求項１に記載の５−
Ｏ−2,3−ジデオキシ−１−チオ−Ｄ−フラノシド誘導
体。 - 【請求項６】（１）式（II）： （式中、Ｘは水素原子、フッ素原子又はアジド基を表
し、R3は炭素数１〜10のアルキル基、又は置換されてい
ないか或いは塩素原子、臭素原子、メチル基、エチル基
及びニトロ基からなる群より選ばれる少なくとも１つの
置換基により置換されている炭素数６〜15のアリール基
を表す） で表わされる2,3−ジデオキシ−１−チオ−Ｄ−フラノ
シド誘導体を水素化ナトリウム及び水素化カリウムから
なる群より選ばれる塩基と反応させる工程、及び （２）生成する反応生成物を、反応混合物中でそのま
ま、式（III）： （式中、Ｙは塩素原子、臭素原子又はメチルチオ基を表
し、R1は炭素数１〜４のアルキル基、R2は水素原子、メ
チル基、フッ素原子又はトリフルオロメチル基を表す） で表されるピリミジン誘導体と反応させる工程、 を包含することを特徴とする、式（Ｉ）： （式中、Ｘは水素原子、フッ素原子又はアジド基を表
し、R1は炭素数１〜４のアルキル基、R2は水素原子、メ
チル基、フッ素原子又はトリフルオロメチル基を表し、
R3は炭素数１〜10のアルキル基、又は置換されていない
か或いは塩素原子、臭素原子、メチル基、エチル基及び
ニトロ基からなる群より選ばれる少なくとも１つの置換
基により置換されている炭素数６〜15のアリール基を表
す） で表される５−Ｏ−ピリミジル−2,3−ジデオキシ−１
−チオ−Ｄ−フラノシド誘導体の製造方法。 - 【請求項７】式（IV）： （式中、Ｘは水素原子、フッ素原子又はアジド基を表
し、R1は炭素数１〜４のアルキル基、R2は水素原子、メ
チル基、フッ素原子又はトリフルオロメチル基を表す） で表されるβ−２′,3′−ジデオキシヌクレオシド誘導
体の製造方法にして、 （１）請求項１の５−Ｏ−ピリミジル−2,3−ジデオキ
シ−１−チオ−Ｄ−フラノシド誘導体又はそのＬ形異性
体をスルホニウムイオン発生剤と反応させて、該５−Ｏ
−ピリミジル−2,3−ジデオキシ−１−チオ−Ｄ−フラ
ノシド誘導体の分子内Ｎ−グルコシル化反応を行う工
程、及び （２）生成する反応生成物を、反応混合物中でそのま
ま、アルカリ水溶液で処理する工程、 を包含することを特徴とする製造方法。 - 【請求項８】該アルカリ水溶液が水酸化ナトリウム水溶
液、炭酸ナトリウム水溶液及び炭酸水素ナトリウム水溶
液からなる群より選ばれることを特徴とする請求項７に
記載の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP29907093 | 1993-11-05 | ||
| JP5-299070 | 1993-11-05 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2666160B2 true JP2666160B2 (ja) | 1997-10-22 |
Family
ID=17867817
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7503408A Expired - Fee Related JP2666160B2 (ja) | 1993-11-05 | 1994-11-04 | ５−ｏ−ピリミジル−２，３−ジデオキシ−１−チオフラノシド誘導体，その製造方法及び用途 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5811540A (ja) |
| JP (1) | JP2666160B2 (ja) |
| WO (1) | WO1995012593A1 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0615658D0 (en) | 2006-08-07 | 2006-09-13 | Angiomed Ag | Hand-held actuator device |
| EP2050757A1 (en) * | 2007-10-10 | 2009-04-22 | Cilag AG | Method of producing 2' -deoxy-5-azacytidine (Decitabine) |
| EP2048151A1 (en) * | 2007-10-10 | 2009-04-15 | Cilag AG | Method for producing nucleosides by direct glycosylation of the nucleoside base |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS53124624A (en) * | 1977-04-05 | 1978-10-31 | Taiho Pharmaceutical Co Ltd | Antiitumor agent |
-
1994
- 1994-11-04 JP JP7503408A patent/JP2666160B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-11-04 WO PCT/JP1994/001867 patent/WO1995012593A1/ja active Application Filing
- 1994-11-04 US US08/367,320 patent/US5811540A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5811540A (en) | 1998-09-22 |
| WO1995012593A1 (fr) | 1995-05-11 |
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