JPH07165785A - ３′−フルオロピリミジンヌクレオシド類の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 ２０％までの濃度の５′−メタンスルホニル
−２′−ジデオキシ−２,３′−アンヒドロピリミジン
ヌクレオシド化合物を適当なアルミニウム試薬の存在下
で弗化水素と反応させ、５′−メタンスルホニル−
２′,３′−ジデオキシ− ３′−フルオロピリミジンヌクレオシド中間化合物を直
接的結晶化により回収し、そして５′−メタンスルホニ
ル保護基を塩基水溶液との反応により一段階で除去する
ことによる、３′−フルオロピリミジンヌクレオシド類
の改良された合成方法。 【効果】 簡便、効率的で危険な条件を必要とせず生産
性を向上させる。特に大規模生産に適する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の背景】 １.発明の分野 本発明は、３′−フルオロピリミジンヌクレオシド類、
特に３′−デオキシ−３′−フルオロチミジン（ＦＬ
Ｔ）、を例えばチミジンの如き対応するピリミジンヌク
レオシド類から合成するための新規な方法に関するもの
である。

【０００２】２.先行技術の記載 全身的免疫抑制疾病として認識されている後天性免疫欠
乏症候群（ＡＩＤＳ、エイズ）は、ヒト免疫欠乏ウィル
ス（ＨＩＶ）と称されているレトロウィルスにより引き
起こされる感染性疾病である。ＨＩＶはレトロウィルス
であるため、ウィルス逆転写酵素が抗ウィルス剤用の選
択的目標であると思われる。従って、異なる化学的構造
を有する多数の異なる逆転写酵素抑制剤が試験管内およ
び生体内でＨＩＶ複製に対して活性であると報告されて
いる。

【０００３】これらの逆転写酵素抑制剤の中では、特に
２′,３′−ジデオキシリボヌクレオシドが試験管内で
ＨＩＶに対して意義ある抑制活性を有することが報告さ
れている（Ｒ.ダガニ(Dagani)、ケミストリー・アンド
・エンジニアリング・ニュース(Chem. and Eng. New
s)．４１−４９、１９８７年１１月２３日；Ｅ.デクレ
ルク(De Clercq)、Ａ.ファン・アエルショット(Van Aer
schot)、Ｐ.ヘルデウィーン(Herdewijn)、Ｍ.ババ(Bab
a)、Ｒ.パウエルス(Pauwels)およびＪ.バルザリニ(Balz
arini)、ヌクレオシド類およびヌクレオチド類(Nucleos
ides and Nucleotides)、８（５および６）、６５９−
６７１（１９８９）；Ａ.ファン・アエルショット、Ｐ.
ヘルデウィーン、Ｊ.バルザジニ、Ｒ.パウエルスおよび
Ｅ.デクレルク、ザ・ジャーナル・オブ・メディカル・
ケミストリイ(J. Med. Chem.)、３２、１７４３−１７
４９（１９８９））。

【０００４】報告されている２′,３′−ジデオキシリ
ボヌクレオシド生成物の中では、３′−アジド−２′,
３′−ジデオキシチミジン（ＡＺＴ）および３′−デオ
キシ−３′−フルオロチミジン（２′,３′−ジデオキ
シ−３′−フルオロチミジンまたはＦＬＴとも称されて
いる）が特に選択的な抗−ＨＩＶ活性を示している。
３′−アジド−２′,３′−ジデオキシチミジン（ＡＺ
Ｔ）化合物はＨＩＶ−誘発性細胞病原性の有効な抑制剤
として市販されている。しかしながら、３′−デオキシ
−３′−フルオロチミジンの方がＡＺＴより大きい活性
を有していることが報告されている（バルザリニ,Ｊ.
他、ザ・ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリイ
(J. Med. Chem.)、３０、１２７０−１２７８（１９８
７））。従って、３′−デオキシ−３′−フルオロチミ
ジン（ＦＬＴ）化合物および他の２′または３′−フル
オロ−置換されたデオキシヌクレオシド類はエイズの治
療用に使用できる薬剤として特に興味をもたれている。

【０００５】３′−デオキシ−３′−フルオロチミジン
（ＦＬＴ）はランゲン(Langen)他により数種の方法で製
造されている。これらの合成方法の第一のものはチミジ
ンの２,３′−アンヒドロの生成およびそれとＨＦとの
またはＫＨＦ₂もしくはＮＨ₄Ｆとの三弗化アルミニウム
の存在下における反応を含んでいる；テトラヘドロン(T
etrahedron)、２７（１９７１）、２４６３−２４７２
頁、米国特許番号３,７７５,３９７。これらの方法の第
二のものは３′−メタンスルホニルチミジンの生成を含
んでおり、それを次にＫＨＦ₂またはＮＨ₄Ｆと反応させ
て希望する生成物を得る。米国特許番号３,７７５,３９
７を参照のこと。第三の方法はチミジンの５′−保護さ
れた２,３′−アンヒドロヌクレオシド誘導体の生成お
よびそれとＨＦとの三弗化アルミニウムの存在下におけ
る反応、並びにその後の二または三段階での５′−保護
基の除去を含んでいる。核酸化学(Nucleic Acid Chemis
try)、１部、ジョーン・ウィリー・アンド・サンズ（１
９７８）、２９９−３０２頁、タウンセンド(Townsend)
およびチプソン(Tipson)編集；ジュルナル・フュル・プ
ラクティッシェ・ヘミイ(J. Prakt. Chem.)、３１５、
８９５−９００（１０７３）；ＧＤＲ特許、ＤＤ１０３
２４１、１９７４年１月１２日、エットゾルド(Etzold)
他を参照のこと。

【０００６】他の類似関連化合物もジエチルアミノ硫黄
トリフルオライド（ＤＡＳＴ）を用いて弗素化されてい
る（Ａ.ファン・アエルショット他、ザ・ジャーナル・
オブ・メディカル・ケミストリイ(J. Med. Chem.)、３
２、１７４３−１７４９（１９８９）を参照のこと）。

【０００７】抗−ＨＩＶ剤としてのＦＬＴの活性が最近
発見されたため、該化合物を経済的に且つ効率的に大規
模に製造できるようにする方法に対する要望が増大し
た。しかしながら、ＦＬＴを合成するための全ての先行
技術方法は研究室規模でありそして該化合物の大規模な
製造用には改変することができない。

【０００８】チミジンの２,３′−アンヒドロ誘導体ま
たは３′−メタンスルホニルチミジン誘導体から直接Ｆ
ＬＴを製造するというランゲンの方法はチミジンの過度
の分解を伴い非常に劣悪な収率を与える。チミジンの
５′−保護された２,３′−アンヒドロヌクレオシド誘
導体からＦＬＴを製造するための別のランゲンの方法は
ランゲンにより記載されている方法では大規模には実施
できない。アンヒドロ誘導体の生成および弗素化反応の
両者の生産性は非常に低く、すなわち溶媒および試薬の
量に関して低濃度の基質が必要とされている。さらに、
弗素化段階は純粋な生成物を単離するためにクロマトグ
ラフィーおよび蒸発乾固を必要とし、それらは大規模方
式では実用的でないかまたは望ましくないものである。
さらに、５′−保護基の除去は、アセチル誘導体を製造
しそして有機溶媒、クロマトグラフィーおよび蒸発乾固
を必要とする複雑な二または三段階の工程を含んでお
り、それらの全てが大規模方式では実用的でなかったり
または望ましくないものである。

【０００９】

【発明の要旨】本発明は、式：

【００１０】

【化３】

【００１１】［式中、Ｘは酸素または硫黄であり、Ｒ₁
およびＲ₂は同一もしくは異なっておりそして水素、低
級アルキル（Ｃ₁−Ｃ₄）、置換された低級アルキル（Ｃ
₁−Ｃ₄）（ここで置換基はハロゲンもしくはヒドロキシ
である）、ハロゲン、ＯＨまたはＳＨから選択される］
の２′,３′−ジデオキシ−３′−フルオロピリミジン
ヌクレオシド類の改良された製造方法であり、該方法は
大規模での操作が実施可能でありそして生成物を容易に
回収可能な方法で高収率で生成する。該改良方法は反応
媒体からの中間生成物の直接的結晶化および操作におけ
る全般的な簡便さを与えるため、該方法は大規模製造に
適している。ここで使用されている「低級アルキル」と
いう語は、炭素数が１−４のアルキル基を称している。
「置換された低級アルキル」という語は、置換基がハロ
ゲンまたはヒドロキシである炭素数が１−４のアルキル
基を称している。

【００１２】特に、一面においては、本発明は５′−メ
タンスルホニル−２′−デオキシ−２,３′−アンヒド
ロチミジンを５′−メタンスルホニル−２′,３′−ジ
デオキシ−３′−フルオロチミジンに転化させるための
改良された工程を提供するものであり、それは該アンヒ
ドロ化合物のスラリーをＨＦと共に適当なアルミニウム
試薬の存在下で適当な溶媒中でアンヒドロ化合物の濃度
が２％〜２０％までとなる状態で加熱することによる。

【００１３】さらに、本発明は保護されたヌクレオシド
を塩基水溶液と反応させ、酸性化し、濃縮して容量を減
少させ、そして生成物を濾過により回収することによる
ヌクレオシドから５′−メタンスルホニル保護基を除去
するための新規な一段階工程も提供するものである。

【００１４】

【発明の詳細な記載】式Ｉの３′−フルオロピリミジン
ヌクレオシド類の製造方法は簡便には下記の反応工程式
Ｉによりまとめることができる。

【００１５】

【化４】

【００１６】本発明は式Ｉの３′−フルオロピリミジン
ヌクレオシド類を対応するピリミジンヌクレオシド類か
ら製造する改良方法に関するものである。より特に、本
発明は３′−デオキシ−３′−フルオロチミジン（ＦＬ
Ｔ）（５、ここではＸ＝Ｏ、Ｒ₁＝ＣＨ₃、Ｒ₂＝Ｈであ
る）をチミジン（１、ここではＸ＝Ｏ、Ｒ₁＝ＣＨ₃、Ｒ
₂＝Ｈ）から製造するための改良技術に関するものであ
る。

【００１７】下記の記載はチミジン（１、ここではＲ₁
＝ＣＨ₃、Ｒ₂＝ＨおよびＸ＝Ｏ）を参照にしているが、
式Ｉのいずれの置換されたピリミジンヌクレオシド化合
物も反応式Ｉ中に示されている反応においてチミジンと
置換できることは理解すべきである。

【００１８】本発明に従うと、反応式Ｉに示されている
如く、式５の２′,３′−ジデオキシ−３′−フルオロ
ヌクレオシド類は（ａ）式１のチミジン化合物をピリジ
ン中に溶解させ、０−５℃に冷却し、メタンスルホニル
クロライドを加え、温度を２０−４０℃に上昇させ、冷
却し、水を加え、そして３′,５′−ジ−メタンスルホ
ニルピリミジンヌクレオシド化合物を濾過により単離す
ることにより、式１のチミジン化合物を式２の反応性
３′,５′−ジメタンスルホニル中間生成物に転化さ
せ、（ｂ）約２５％の濃度の３′,５′−ジメタンスル
ホニル化合物の水溶液を許容可能な強塩基と反応させそ
して約５０−５５℃の温度に加熱し、冷却し、そして固
体の５′−メタンスルホニル−２,３′−アンヒドロチ
ミジン化合物３を濾過により集め、（ｃ）２％〜２０％
までの濃度の化合物３のスラリーを適当なアルミニウム
試薬の存在下でＨＦと共に約５５−１１５℃の温度に加
熱することにより５′−メタンスルホニル−２,３′−
アンヒドロチミジン化合物３を３′−フルオロ−５′−
メタンスルホニルチミジン化合物４に転化させ、そして
反応混合物を水および炭酸カルシウムで急冷し、濾過
し、混合物を濃縮して容量を減少させそして固体生成物
を濾過により単離することにより３′−フルオロ−５′
−メタンスルホニルチミジン化合物４をクロマトグラフ
ィーなしに反応混合物から回収し、次に（ｄ）３′−フ
ルオロ−５′−メタンスルホニルチミジン化合物４を塩
基水溶液と反応させ、濃縮して容量を減少させ、そし固
体生成物を濾過により除去する段階からなる改良方法に
より製造される。

【００１９】本発明に従う方法における発明は、大規模
な製造装置を用いて３′−デオキシ−３′−フルオロチ
ミジンを大量に製造する能力を与えるような方法での反
応物類、中間生成物類および生成物類の選択、取り扱い
および処理にある。該方法は簡単であり、効率的であ
り、そして外国産のもしくは異常に有害な物質または条
件を必要としない。

【００２０】チミジン１から３′,５′−ジメタンスル
ホニルチミジン２への転化を含む第一段階における改良
は、使用される反応条件にある。本発明者は、反応温度
を先行技術で使用されている５℃の代わりに２０−４０
℃に上昇させることにより反応時間を１８時間以上から
約１時間に短縮できることを見いだした。好適には、チ
ミジン化合物（１）を例えばピリジンの如き塩基性有機
溶媒中に好適には０−５℃において溶解させ、そして温
度を２０−４０℃に上昇させながらメタンスルホニルク
ロライドを３対１のモル比で加える。反応混合物を約２
０−４０℃において約１時間にわたり撹拌する。冷却
し、混合物を水で希釈し、生成物を濾過し、そして固体
を乾燥すると、追加精製の必要性なしで常に高収率の２
を与える。

【００２１】３′,５′−ジ−メタンスルホニル−チミ
ジン化合物２からメタンスルホニルアンヒドロ誘導体３
を製造する方法は一般的に開示されている。しかしなが
ら、本改良方法はそれより高濃度の基質を使用しそれに
より反応の生産性が増加するため大規模使用に適してい
る。さらに、アンヒドロ生成は水中で行われるため、有
機溶媒の必要性が排除される。また、生成物は溶液から
直接的に結晶化する。好適には、２を２５％までの濃度
において例えば５０％水性水酸化ナトリウムの如き許容
可能な塩基の水溶液中に溶解させそして５０−５５℃に
加熱し、冷却し、そして化合物３を濾過により単離す
る。次に、３をメタノールと共に１.２ｇ／ｍｌの濃度
において撹拌して、少なくとも９７％の回収率および少
なくとも９９％のＨＰＬＣ純度を与えることができる。
驚くべきことに、本発明者は反応を水中で５０−５５℃
において実施することにより３′,５′−アンヒドロチ
ミジンまたは他の副生物の相当な生成という危険性なし
に比較的高濃度（１−２％とは対照的に２５％）の２を
使用できることを見いだした。

【００２２】本発明はまた、３から４を製造する際の改
良も提供するものである。本改良方法は大規模使用に適
しておりそして高収率の比較的純粋な生成物を常に製造
することができる。この段階における改良は弗素化条件
におけるもの並びに３′−フルオロ−５′−メタンスル
ホニルチミジン生成物の単離および回収におけるものの
両者である。本発明以前は、ＨＦを弗素化試薬として使
用する時には比較的高濃度の基質は３′,５′−ジメタ
ンスルホニルチミジン副生物の生成をもたらすために非
常に低濃度の基質である５′−メタンスルホニル−２,
３′−アンヒドロチミジン（０.５％）を使用する必要
があると当技術の専門家は信じていた。一方、ＨＦの濃
度を高めると塩基からヌクレオシドを分解させそしてチ
ミジン副生物の生成をもたらすであろうとも信じられて
いた。本発明者は、臨界的な基質／ＨＦ濃度を使用する
限り、先行技術の３０−４０倍の基質濃度を使用できて
反応の生産性における比例的増加をもたらすということ
を、見いだした。三弗化アルミニウムを試薬として使用
する時には、臨界比はモル基準で１：２の基質対ＨＦで
ある。

【００２３】本発明に従うと、基質である５′−メタン
スルホニル−２,３′−アンヒドロチミジン３のスラリ
ーを２％〜２０％までの濃度で適当な溶媒中で適当なア
ルミニウム試薬およびＨＦの存在下で５５−１１５℃の
温度に加熱する。好適には、最初にＨＦを適当な不活性
溶媒中に２０％までの濃度で溶解させる。

【００２４】使用されるアルミニウム試薬は乾燥三弗化
アルミニウムである。市販の「無水」三弗化アルミニウ
ムは一定でない結果を与えるため、それは一般的には不
適当である。反応混合物に加える前に三弗化アルミニウ
ム一水塩または三水塩を強制空気炉の中で１２０−１８
０℃において２５−３５％の重量損失となるまで乾燥し
た時に、最良の結果が得られる。

【００２５】好適には、使用されるアルミニウム試薬は
置換された有機アルミニウム試薬である。例えば、アル
ミニウムイソプロポキシド、トリヘキシルアルミニウ
ム、ジエチルアルミニウムフルオライドおよびアルミニ
ウムアセチルアセトネートを試薬として使用することが
できる。最も好適には、アルミニウムアセチルアセトネ
ートを基質に関して１.０対３.０のモル比で使用する。
例えばアルミニウムアセチルアセトネートの如き置換さ
れた有機アルミニウム試薬を反応混合物中で使用する場
合には、１モルの基質に対して４−６モルのフルオライ
ドイオンが存在するようにＨＦの濃度を高める。

【００２６】好適な態様では、式ＭＨＦ₂（ここでＭは
ＮＨ₄、Ｋ、ＮａまたはＬｉである）の無機アルカリ金
属弗化水素化合物を反応混合物に加える。例えば、アル
ミニウムアセチルアセトネートの如き上記で論じられて
いる置換された有機アルミニウム試薬は基質に関して
１.０−３.０のモル割合で使用され、そして０.２−４
モル割合のアルカリ金属弗化水素化合物を４−６モル割
合の弗化水素と共に加える。特定態様では、アルカリ金
属弗化水素化合物は０.５−１.０モル当量のモル割合の
二弗化水素アンモニウムである。

【００２７】上記の如く、弗素化反応は不活性溶媒中で
実施される。使用できる適当な不活性溶媒には、テトラ
ヒドロフラン、アセトン、ジオキサン、クロロホルム、
ジクロロメタン、エーテル、ニトロベンゼン、ジメチル
スルホキシド、１,２−ジクロロエタン、１,２−ジメト
キシエタン、トルエンおよびアセトニトリル、並びに／
またはそれらの組み合わせが包含される。好適には、溶
媒はジオキサンである。

【００２８】３′−フルオロ−５′−メタンスルホニル
チミジン化合物４の製造方法における改良も、弗素化さ
れた保護されたヌクレオシドの単離および回収にある。
改良方法に従うと、純粋な生成物は濾過可能な固体とし
て単離され、その理由はそれが溶液から直接結晶化しそ
して高純度を得るためにクロマトグラフィーを必要とし
ないためである。さらに、該工程は蒸発乾固を必要とせ
ず、その操作は工業的規模では実用的でないかまたは望
ましくないものである。

【００２９】従って、５′−メタンスルホニル−２,
３′−アンヒドロチミジン化合物３とＨＦ／アルミニウ
ム化合物弗素化混合物との５５−１１５℃における反応
後に、反応混合物を周囲温度に冷却しそして水および炭
酸カルシウムのスラリー中に浸す。撹拌後に、スラリー
を濾過し、アセトンまたは水で洗浄し、そして一緒にし
た濾液および洗浄液を濃縮して容量を減少させる。次に
純粋な３′−フルオロ−５′−メタンスルホニルチミジ
ン４生成物を混合物から濾過により回収する。それによ
り、生成物が溶液から直接結晶化するためクロマトグラ
フィーの必要なしに高純度生成物（ＨＰＬＣにより≧９
５％）が得られる。

【００３０】３′−フルオロ−５′−メタンスルホニル
チミジン化合物４から５′−メタンスルホニル保護基を
除去して最終生成物である３′−デオキシ−３′−フル
オロチミジン５を生成する反応の最終段階において、本
発明の改良は保護基の除去に関する簡単な一段階工程を
供するものである。先行技術は、４を最初に無水酢酸を
用いてアシル化しそして次にアルコール／アンモニアを
用いて分解させるという複雑な二段階方法だけを開示し
ている。生成物はクロマトグラフィーにより精製され
る。それとは対照的に、本改良方法は大規模使用に適し
ておりそして高収率の比較的純粋な生成物を常に製造す
ることができる。転化は一段階で実施され、有機溶媒ま
たは精製用のクロマトグラフィーを必要としない。４か
ら５への直接的転化は独特なものであり、そして驚くべ
きことに認識可能な量の廃棄物または他の副生物をもた
らさない。さらに、先行技術の多段階工程を用いる約４
０％収率の単離された生成物と比べて、一段階工程は７
０％以上の改良された収率の単離された生成物を生じ
る。メタンスルホニル遮蔽基の除去は最良には、４を例
えばアルカリ金属水酸化物または炭酸塩の如き塩基の水
溶液と共に撹拌し、酸性化し、濃縮して容量を減少さ
せ、そして生成物を濾過により集めることにより、簡単
にしかも直接的に実施される。例えば、４を５５−９５
℃において、好適には６０−７０℃において、水酸化ナ
トリウムまたはカリウムと１.５−５時間にわたり反応
させることができる。水性酢酸を用いる４−５へのｐＨ
調節、部分的濃縮、その後の冷却および濾過により、
３′−デオキシ−３′−フルオロヌクレオシド（ＦＬ
Ｔ）（５）が７７％までの収率およびＨＬＰＣ分析によ
り示される少なくとも９８％の純度で得られる。脱メシ
ル化はＨＬＰＣ分析により証されている９０％以上の転
化率で進行する。適当な塩基水溶液には、水性アルカリ
水酸化物類、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化アンモニウム、水酸化リチウム、水酸化テト
ラアルキルアンモニウムなどが包含される。対応する炭
酸塩類も適している。

【００３１】明細書および特許請求の範囲をさらに検討
すると、本発明の他の目的および利点が当技術の専門家
には明白となるであろう。

【００３２】本発明を下記の非限定用の個別実施例と共
にさらに詳細に記載する。

【００３３】

【実施例】実施例１ ３′,５′−ジメタンスルホニルチミジン ４.１３ｋｇのチミジンおよび１９.２Ｌのピリジンの撹
拌されている混合物を０−５℃に冷却し、そして５.９
ｋｇのメタンスルホニルクロライドを温度が２０−３０
℃に上昇するような速度で加えた。さらに１時間の撹拌
後に、混合物を０−５℃に冷却し、そして温度を２０−
３０℃に上昇させながら２９.４Ｌの水を加えた。混合
物を０−５℃に冷却し、そして１５−３０分間撹拌し
た。生成した固体を濾過により回収し、そしてケーキを
１７Ｌの水で洗浄した。固体を強制空気炉の中で周囲温
度において乾燥して、６.５２６ｋｇの希望する生成物
を固体状で与えた。融点１６２.２−１６４.９℃。¹Ｈ
ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ１１.４０（ｓ,１Ｈ）、７.
５２（ｓ,１Ｈ）、６.２３（ｔ,Ｊ＝７.０７Ｈｚ,１
Ｈ）、５.３１（ｍ,１Ｈ）、４.４６（ｍ,２Ｈ）、４.
３８（ｍ,１Ｈ）、３.３３（ｓ,３Ｈ）、３.２６（ｓ,
３Ｈ）、２.５２（ｍ,２Ｈ）、１.７９（ｓ,３Ｈ）；Ｆ
ＴＩＲ（ＮＵＪＯＬ）３１５６、３０９１、１７１２、
１６７４、１３４７、１１７０、９５６、９３６、８３
８ｃｍ^-1。ＨＰＬＣにより示される純度は９８.６％で
あった。

【００３４】実施例２ ５′−メタンスルホニル−２,３′−アンヒドロチミジ
ン ９.１６５ｋｇの３′,５′−ジメタンスルホニルチミジ
ン、４５.７Ｌの水および１８.３６ｋｇの５０％水酸化
ナトリウムの撹拌されている混合物を５０−５５℃に加
熱した。さらに１８４ｇの５０％水酸化ナトリウムを加
え、そして加熱を５０−５５℃においてさらに１時間続
けた。混合物を０−５℃に冷却し、そして撹拌を１５−
３０分間続けた。生成した固体を濾過により集め、ケー
キを４.６Ｌの３Ａアルコールで洗浄しそして乾燥し
て、６.２２２ｋｇの希望する生成物を与えた。融点１
６７.９−１６９.４。ＨＰＬＣによる純度は９８.９％
であった。¹Ｈ ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ７.６０
（ｓ,１Ｈ）、５.９１（ｍ,１Ｈ）、５.３６（ｍ,１
Ｈ）、４.４９（ｍ,２Ｈ）、４.２２（ｍ,１Ｈ）、３.
２０（ｓ,３Ｈ）、２.６０（ｍ,２Ｈ）、１.７６（ｓ,
３Ｈ）；ＦＴＩＲ（ＮＵＪＯＬ）１６６４、１６１０、
１５２５、１４６５、１３５６、１１８０、１１６３、
９８０、８５１ｃｍ^-1。５.６８ｋｇの生成物の２８.４
Ｌのメチルアルコール中スラリーを１時間にわたり撹拌
した。固体を濾過により単離し、そしてケーキを５.６
Ｌのメチルアルコールで洗浄した。ケーキを強制空気炉
の中で４０−５０℃において乾燥して、５.４８８ｋｇ
の生成物をＨＰＬＣによる９９％純度で与えた。

【００３５】実施例３ ３′−フルオロ−５′−メタンスルホニルチミジン 撹拌されているクレーブに、８ｇの５′−メタンスルホ
ニル−２′−デオキシ−２,３′−アンヒドロチミジ
ン、９０ｍＬのジオキサン、３２ｇの三弗化アルミニウ
ム三水塩（強制空気炉中で１２０−１８０℃に乾燥して
３０％の乾燥時の損失量とした）および１０ｍＬのジオ
キサン中１０％ＨＦを充填した。クレーブを密封し、そ
して８８−９０℃に３時間加熱した。周囲温度に冷却
し、バッチを３０ｇの炭酸カルシウムの７５ｍＬの水中
スラリーに浸し、そして２５分間撹拌した。スラリーを
濾過し、そしてケーキをアセトン（５×２５ｍＬ）で洗
浄した。一緒にした濾液を蒸発させて、８.２２ｇの希
望する生成物を７３％のＨＰＬＣ純度で与えた。融点１
４４.９−１５１.９℃。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１
１.４０（ｓ,１Ｈ）、７.５２（ｓ,１Ｈ）、６.２４
（ｄｄ,Ｊ＝８.９Ｈｚ,６.０Ｈｚ,１Ｈ）、５.３７（ｄ
ｄ,Ｊ＝５３.３Ｈｚ,４.２Ｈｚ,１Ｈ）、４.４４（ｓ,
２Ｈ）、４.４２（ｍ,１Ｈ）、３.２６（ｓ,３Ｈ）、
２.４０（ｍ,２Ｈ）、１.７８（ｓ,３Ｈ）。

【００３６】実施例４ ３′−フルオロ−５′−メタンスルホニルチミジン 撹拌されているクレーブに、１５Ｌのジオキサン、６０
０ｇの５′−メタンスルホニル−２′−デオキシ−２,
３′−アンヒドロチミジン、１２００ｇの三弗化アルミ
ニウム三水塩（強制空気炉中で１２０−１８０℃に乾燥
して３０％の乾燥時の損失量とした）および７６０ｍＬ
のジオキサン中１０％ＨＦを充填した。クレーブを密封
し、そして８５−９５℃に３時間加熱した。周囲温度に
冷却した後に、バッチを４７０ｇの炭酸カルシウムおよ
び６ｍＬの水からなる撹拌されているスラリー中に浸し
た。スラリーを１５−３０分間撹拌し、そして珪藻土床
を通して濾過した。ケーキを６Ｌのアセトンで洗浄し、
そして一緒にした濾液および洗浄液を真空下で濃縮して
５−１０Ｌとし、その後、２Ｌの水を加え、そしてさら
に濃縮して約２.５Ｌとした。混合物を５−１０℃に冷
却し、そして生成した固体を濾過した。ケーキを１Ｌの
冷水で洗浄しそして一定重量となるまで乾燥して、４５
０ｇの希望する生成物を与えた。９６.５％のＨＰＬＣ
純度。

【００３７】実施例５ ３′−フルオロ−５′−メタンスルホニルチミジン 撹拌されているオートクレーブに、２５ｇの５′−メタ
ンスルホニル−２′−デオキシ−２,３′−アンヒドロ
チミジン、８３ｍＬのジオキサン中２Ｍトリヘキシルア
ルミニウム、９８ｍＬのジオキサン、および１９ｍｌの
７０％の弗化水素と３０％のピリジンとの混合物を充填
した。クレーブを密封し、８５−９０℃に加熱し、そし
て約９０℃において３時間撹拌した。バッチを室温に冷
却し、そして炭酸カルシウム（４０ｇ）の水（１００ｍ
Ｌ）中混合物に浸した。混合物を約１５分間撹拌し、濾
過し、そしてケーキをアセトン（４×２５ｍＬ）で洗浄
した。溶液を真空下で部分濃縮し、水（２００ｍＬ）を
加え、そして溶液をさらに濃縮した。混合物を０−５℃
に冷却し、濾過し、冷水（約４５ｍＬ）で洗浄し、そし
て乾燥して、２２.２ｇの生成物を与えた。

【００３８】実施例６ ３′−フルオロ−５′−メタンスルホニルチミジン 撹拌されているオートクレーブに、１,０００ｇの５′
−メタンスルホニル−２′−デオキシ−２,３′−アン
ヒドロチミジン、６,０００ｍＬの１,４−ジオキサン、
１,１８０ｇのアルミニウムアセチルアセトネート、１
００ｇの二弗化水素アンモニウムおよび４,０００ｍＬ
のジオキサン中１０％弗化水素溶液を充填した。クレー
ブを密封し、そして８５−９０℃に３時間加熱した。バ
ッチを２０℃に冷却し、そして炭酸カルシウム（２,０
００ｇ）の水（１０,０００ｍＬ）中スラリーに浸し
た。スラリーを１５−３０分間撹拌し、そして固体を濾
過により除去した。フィルターケーキをアセトン（７,
５００ｍＬ）で洗浄し、そして一緒にした濾液および洗
浄液を減圧下で濃縮して６−７.５リットルの容量とし
た。次に水（２,０００ｍＬ）を加え、そして溶液をさ
らに濃縮して７−７.５リットルとした。混合物を０−
５℃に冷却し、そして０−５℃で３０−６０分間撹拌し
た。生成物を濾過し、冷水（１,５００ｍＬ）で洗浄
し、そして乾燥して、７６２ｇの５′−メタンスルホニ
ル−２′,３′−ジデオキシ−３′−フルオロチミジン
を与えた。

【００３９】実施例７ ３′−デオキシ−３′−フルオロチミジン 反応フラスコに、３１.８４Ｌの水、１,４９６ｇの８５
％水酸化カリウムペレットおよび３,１８４ｇの５′−
メタンスルホニル−２′,３′−ジデオキシ−３′−フ
ルオロチミジンを撹拌しながら充填した。溶液を６３−
６７℃に３時間加熱した。ｐＨを５０％水性酢酸を用い
て４.２−４.７に調節し、そして３１８ｇの活性炭およ
び３１８ｇの珪藻土を加え、その後、６３−６７℃にお
いてさらに１時間撹拌した。混合物を３１８ｇの珪藻土
のパッドを通して濾過し、そしてケーキを６.４Ｌの熱
水で洗浄した。一緒にした濾液を真空下で蒸発させて
９.６Ｌとし、そして生成したスラリーを０−５℃に冷
却した。固体を濾過により単離し、そしてケーキを６.
４Ｌの冷水で洗浄した。湿っているケーキを炉の中で乾
燥して、１.５２６ｋｇの希望する生成物を与えた。融
点１７３.３−１７７.７℃。ＨＰＬＣ純度９９.５％。¹
Ｈ ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ１１.３５（ｓ,１Ｈ）、
７.７（ｓ,１Ｈ）、６.２２（ｄｄ,Ｊ＝９.１Ｈｚ,５.
６Ｈｚ,１Ｈ）、５.３２（ｄｄ,Ｊ＝５３.９Ｈｚ,４.１
Ｈｚ,１Ｈ）、５.２１（ｓ,１Ｈ）、４.１５（ｄｔ,Ｊ
＝２８.０Ｈｚ,３.８Ｈｚ,１Ｈ）、３.６８−３.５５
（ｍ,２Ｈ）、２.５−２.２（ｍ,２Ｈ）；質量スペクト
ルＭ⁺＝２４４；ＦＴＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３４２５、３
１００、１２８３、１１０９、９９５、８７０、８５０
ｃｍ^-1。

【００４０】実施例８ ３′−デオキシ−３′−フルオロチミジン 反応フラスコに、１００ｍＬの水、２.８５ｇの水酸化
ナトリウムペレットおよび１０.０ｇの５′−メタンス
ルホニル−２′,３′−ジデオキシ−３′−フルオロチ
ミジンを撹拌しながら充填した。反応混合物を６３−６
７℃に３時間にわたり加熱しそして撹拌した。１２.８
ｇの５０％水性酢酸を加えることによりｐＨを４.４に
調節し、その後、６３−６７℃において１時間撹拌を続
けながら１ｇの活性炭および１ｇの珪藻土を加えた。混
合物を濾過し、そしてケーキを２０ｍＬの熱水で洗浄し
た。一緒にした濾液を真空下で濃縮して３０ｍＬとし、
そして生成したスラリーを０−５℃に冷却した。固体を
濾過により単離し、そしてケーキを２０ｍＬの冷水で洗
浄した。湿っているケーキを真空炉の中で４５−５０℃
において乾燥して、５.８７ｇの３′−デオキシ−３′
−フルオロチミジンを与えた。９８.３％のＨＰＬＣ純
度。

【００４１】実施例９ ３′−デオキシ−３′−フルオロチミジン 反応フラスコに、１００ｍＬの水、４.７０ｇの８５％
水酸化カリウムペレットおよび１０.０ｇの５′−メタ
ンスルホニル−２′,３′−ジデオキシ−３′−フルオ
ロチミジンを撹拌しながら充填した。溶液を６３−６７
℃に３時間加熱した。ｐＨを１２.８ｇの５０％水性酢
酸を用いて４.２−４.７に調節し、その後、６３−６７
℃において１時間にわたり撹拌を続けながら１ｇの活性
炭および１ｇの珪藻土を加えた。混合物を１ｇの珪藻土
のパッドを通して濾過し、そしてケーキを２０ｍＬの熱
水で洗浄した。一緒にした濾液を真空下で濃縮して３０
ｍＬとし、そして生成したスラリーを０−５℃に冷却し
た。固体を濾過により単離し、そしてケーキを２０ｍＬ
の冷水で洗浄した。湿っているケーキを炉の中で乾燥し
て、５.６２ｇの希望する生成物を与えた。融点１７３.
３−１７７.７℃。ＨＰＬＣ純度９８.０％。

【００４２】本発明の主なる特徴および態様は以下のと
おりである。

【００４３】１.式：

【００４４】

【化５】

【００４５】［式中、Ｘは酸素または硫黄であり、Ｒ₁
およびＲ₂は同一もしくは異なっておりそして水素、低
級アルキル（Ｃ₁−Ｃ₄）、置換された低級アルキル（Ｃ
₁−Ｃ₄）（ここで置換基はハロゲンもしくはヒドロキシ
である）、ハロゲン、ＯＨまたはＳＨから選択される］
の２′,３′−ジデオキシ−３′−フルオロピリミジン
ヌクレオシド類の製造方法において、（ａ）式：

【００４６】

【化６】

【００４７】のピリミジンヌクレオシドをピリジン中に
溶解させ、０−５℃に冷却し、メタンスルホニルクロラ
イドを３対１のメタンスルホニルクロライド対ヌクレオ
シドのモル比で加え、温度を２０−４０℃に上昇させ、
冷却し、水を加え、そして３′,５′−ジ−メタンスル
ホニルピリミジンヌクレオシド化合物を濾過により単離
し、次に（ｂ）２５％までの濃度の３′,５′−ジ−メ
タンスルホニルピリミジンヌクレオシド化合物の水溶液
を許容可能な強塩基と反応させそして約５０−５５℃の
温度に加熱し、冷却し、そして固体の５′−メタンスル
ホニル−２′−ジデオキシ−２,３′−アンヒドロピリ
ミジンヌクレオシド化合物を濾過により集め、次に
（ｃ）２％〜２０％までの濃度のアンヒドロピリミジン
ヌクレオシド化合物のスラリーを１モルのアンヒドロピ
リミジンヌクレオシド当たり２−６モルの弗化物となる
のに充分な濃度の適当なアルミニウム試薬の存在下で弗
化水素と共に約５５−１１５℃の温度に加熱することに
より５′−メタンスルホニル−２′−ジデオキシ−２,
３′−アンヒドロピリミジンヌクレオシド化合物を５′
−メタンスルホニル−２′,３′−ジデオキシ−３′−
フルオロピリミジンヌクレオシド化合物に転化させ、そ
して反応混合物を水および炭酸カルシウムで処理し、濾
過し、混合物を濃縮して減じられた容量としそして固体
生成物を濾過により単離することにより５′−メタンス
ルホニル−２′,３′−ジデオキシ−３′−フルオロピ
リミジンヌクレオシド化合物を回収し、次に（ｄ）５′
−メタンスルホニル−２′,３′−ジデオキシ−３′−
フルオロピリミジンヌクレオシド化合物を水性塩基と反
応させ、４−５のｐＨとなるまで酸性化し、濃縮して減
じられた容量とし、そして３′−デオキシ−３′−フル
オロピリミジンヌクレオシド化合物を濾過により集める
段階からなる方法。

【００４８】２.２′,３′−ジデオキシ−３′−フルオ
ロピリミジンヌクレオシド化合物が３′−デオキシ−
３′−フルオロチミジンである、上記１の方法。

【００４９】３.段階（ｂ）における許容可能な強塩基
が水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムである、上記
１の方法。

【００５０】４.段階（ｃ）の適当なアルミニウム試薬
が熱処理された三弗化アルミニウム水和物である、上記
１の方法。

【００５１】５.段階（ｃ）の適当なアルミニウム試薬
がアルミニウムアセチルアセトネート、トリヘキシルア
ルミニウムおよびアルミニウムイソプロポキシドからな
る群から選択された置換された有機アルミニウム化合物
である、上記１の方法。

【００５２】６.段階（ｃ）において式ＭＨＦ₂（ここで
ＭはＮＨ₄、Ｋ、ＮａまたはＬｉである）の無機アルカ
リ金属弗化水素化合物を反応混合物に加える、上記１の
方法。

【００５３】７.中間生成物である５′−メタンスルホ
ニル−２,３′−アンヒドロチミジンを３′,５′−ジメ
タンスルホニルチミジンから製造する３′−デオキシ−
３′−フルオロチミジン（ＦＬＴ）の製造方法におい
て、３′,５′−ジメタンスルホニルチミジンを２５％
までの濃度で水性水酸化ナトリウム中で５０−５５℃に
おいて１時間反応させ、０−５℃に冷却し、撹拌し、そ
して固体を濾過により集めることからなる改良。

【００５４】８.中間生成物である３′−フルオロ−
５′−メタンスルホニルチミジンを５′−メタンスルホ
ニル−２,３′−アンヒドロチミジンから乾燥弗化アル
ミニウム水和物の存在下におけるＨＦとの反応により製
造する３′−デオキシ−３′−フルオロチミジンの製造
方法において、５′−メタンスルホニル−２,３′−ア
ンヒドロチミジンのスラリーを乾燥三弗化アルミニウム
の存在下で適当な溶媒中でモル基準でＨＦ対５′−メタ
ンスルホニル−２,３′−アンヒドロチミジンの濃度比
が約２：１となるようにして８０−１１５℃の温度に約
３時間に加熱しそして該中間生成物を回収することから
なる改良。

【００５５】９.中間生成物である３′−フルオロ−
５′−メタンスルホニルチミジンを５′−メタンスルホ
ニル−２,３′−アンヒドロチミジンから製造する３′
−デオキシ−３′−フルオロチミジンの製造方法におい
て、適当なアルミニウム試薬の存在下における５′−メ
タンスルホニル−２,３′−アンヒドロチミジンとＨＦ
との反応により製造された反応混合物から、該反応混合
物を水および炭酸カルシウムと共に撹拌し、濾過し、濃
縮して減じられた容量とし、そして固体生成物を濾過に
より単離することにより、精製された中間生成物を回収
することからなる改良。

【００５６】１０.中間生成物である３′−フルオロ−
５′−メタンスルホニルチミジンから３′−デオキシ−
３′−フルオロチミジン（ＦＬＴ）を製造する方法にお
いて、３′−フルオロ−５′−メタンスルホニルチミジ
ンを水性塩基と反応させ、酸性化し、濃縮して減じられ
た容量とし、そして生成物を濾過により集めることから
なる改良。

フロントページの続き (72)発明者 ドナルド・カール・ブープ アメリカ合衆国ニユージヤージイ州08804 ブルームスバリイ・ボツクス572・アール アール１ (72)発明者 スチーブン・エル・クロース アメリカ合衆国ニユージヤージイ州08835 マンビル・サウスセブンスアベニユー134 (72)発明者 ジヨン・レオ・コンシダイン・ジユニア アメリカ合衆国ニユージヤージイ州08807 ブリツジウオーター・ワインデイングブル ツクウエイ488 (72)発明者 サライラジヤ・パドマナサン アメリカ合衆国ニユージヤージイ州08854 ピスカタウエイ・デボンドライブウエスト １ (72)発明者 カール・ジエイ・リツゾ アメリカ合衆国ニユージヤージイ州08889 ホワイトハウスステーシヨン・コシウスコ ロード43 (72)発明者 ジヨン・ロバート・アンドレード アメリカ合衆国ニユージヤージイ州08805 バウンドブルツク・チヤーチストリート 322

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中、Ｘは酸素または硫黄であり、Ｒ₁およびＲ₂は同
   一もしくは異なっておりそして水素、低級アルキル（Ｃ
   ₁−Ｃ₄）、置換された低級アルキル（Ｃ₁−Ｃ₄）（ここ
   で置換基はハロゲンもしくはヒドロキシである）、ハロ
   ゲン、ＯＨまたはＳＨから選択される］の２′,３′−
   ジデオキシ−３′−フルオロピリミジンヌクレオシド類
   の製造方法において、（ａ）式： 【化２】 のピリミジンヌクレオシドをピリジン中に溶解させ、０
   −５℃に冷却し、メタンスルホニルクロライドを３対１
   のメタンスルホニルクロライド対ヌクレオシドのモル比
   で加え、温度を２０−４０℃に上昇させ、冷却し、水を
   加え、そして３′,５′−ジ−メタンスルホニルピリミ
   ジンヌクレオシド化合物を濾過により単離し、次に
   （ｂ）２５％までの濃度の３′,５′−ジ−メタンスル
   ホニルピリミジンヌクレオシド化合物の水溶液を許容可
   能な強塩基と反応させ、そして約５０−５５℃の温度に
   加熱し、冷却し、そして固体の５′−メタンスルホニル
   −２′−ジデオキシ−２,３′−アンヒドロピリミジン
   ヌクレオシド化合物を濾過により集め、次に（ｃ）２％
   〜２０％までの濃度のアンヒドロピリミジンヌクレオシ
   ド化合物のスラリーを１モルのアンヒドロピリミジンヌ
   クレオシド当たり２−６モルの弗化物となるのに充分な
   濃度の適当なアルミニウム試薬の存在下で弗化水素と共
   に約５５−１１５℃の温度に加熱することにより５′−
   メタンスルホニル−２′−ジデオキシ−２,３′−アン
   ヒドロピリミジンヌクレオシド化合物を５′−メタンス
   ルホニル−２′,３′−ジデオキシ−３′−フルオロピ
   リミジンヌクレオシド化合物に転化させ、そして反応混
   合物を水および炭酸カルシウムで処理し、濾過し、混合
   物を濃縮して減じられた容量としそして固体生成物を濾
   過により単離することにより５′−メタンスルホニル−
   ２′,３′−ジデオキシ−３′−フルオロピリミジンヌ
   クレオシド化合物を回収し、次に（ｄ）５′−メタンス
   ルホニル−２′,３′−ジデオキシ−３′−フルオロピ
   リミジンヌクレオシド化合物を水性塩基と反応させ、４
   −５のｐＨとなるまで酸性化し、濃縮して減じられた容
   量とし、そして３′−デオキシ−３′−フルオロピリミ
   ジンヌクレオシド化合物を濾過により集める段階からな
   る方法。
2. 【請求項２】 中間生成物である５′−メタンスルホニ
   ル−２,３′−アンヒドロチミジンを３′,５′−ジメタ
   ンスルホニルチミジンから製造する３′−デオキシ−
   ３′−フルオロチミジン（ＦＬＴ）の製造方法におい
   て、３′,５′−ジメタンスルホニルチミジンを２５％
   までの濃度で水性水酸化ナトリウム中で５０−５５℃に
   おいて１時間反応させ、０−５℃に冷却し、撹拌し、そ
   して固体を濾過により集めることからなる改良。
3. 【請求項３】 中間生成物である３′−フルオロ−５′
   −メタンスルホニルチミジンを５′−メタンスルホニル
   −２,３′−アンヒドロチミジンから乾燥弗化アルミニ
   ウム水和物の存在下におけるＨＦとの反応により製造す
   る３′−デオキシ−３′−フルオロチミジンの製造方法
   において、５′−メタンスルホニル−２,３′−アンヒ
   ドロチミジンのスラリーを乾燥三弗化アルミニウムの存
   在下で適当な溶媒中でモル基準でＨＦ対５′−メタンス
   ルホニル−２,３′−アンヒドロチミジンの濃度比が約
   ２：１となるようにして８０−１１５℃の温度に約３時
   間に加熱しそして該中間生成物を回収することからなる
   改良。
4. 【請求項４】 中間生成物である３′−フルオロ−５′
   −メタンスルホニルチミジンを５′−メタンスルホニル
   −２,３′−アンヒドロチミジンから製造する３′−デ
   オキシ−３′−フルオロチミジンの製造方法において、
   適当なアルミニウム試薬の存在下における５′−メタン
   スルホニル−２,３′−アンヒドロチミジンとＨＦとの
   反応により製造された反応混合物から、該反応混合物を
   水および炭酸カルシウムと共に撹拌し、濾過し、濃縮し
   て減じられた容量とし、そして固体生成物を濾過により
   単離することにより、精製された中間生成物を回収する
   ことからなる改良。
5. 【請求項５】 中間生成物である３′−フルオロ−５′
   −メタンスルホニルチミジンから３′−デオキシ−３′
   −フルオロチミジン（ＦＬＴ）を製造する方法におい
   て、３′−フルオロ−５′−メタンスルホニルチミジン
   を水性塩基と反応させ、酸性化し、濃縮して減じられた
   容量とし、そして生成物を濾過により集めることからな
   る改良。