CN1063287A - 3′-氟嘧啶核苷的制备方法 - Google Patents

3′-氟嘧啶核苷的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种合成3′-氟嘧啶核苷(见附图) 的改进方法，它包括在合适的铝试剂存在下使浓度直 至20％的5′-甲磺酰基-2′-二脱氧-2，3′-脱水嘧啶 核苷与氟化氢反应，通过直接结晶回收5′-甲磺酰基 -2′，3′-二脱氧-3′-氟嘧啶核苷的中间物，再用碱性 水溶液反应的单个步骤除去5′-甲磺酰基保护基 团。

Description

本发明涉及从诸如胸（腺嘧啶脱氧核）苷的相应嘧啶核苷中合成3′-氟嘧啶核苷，特别是3′-脱氧-3′-氟嘧啶核苷（FLT）的新的制备方法。
获得性免疫缺乏综合症（AIDS）被认为是一种全身性的免疫抑制失调，它是由称为人体免疫缺损病毒（HIV）的逆还病毒（retrovirus）所引起的传染病。由于HIV是一种逆还病毒，故病毒逆转录酶可以作为抗病毒剂的选择性的靶。因此，已报告许多有不同化学结构的不同逆转录酶抑制剂对体内或体外抵抗HIV的复制是有活性的。
在这些逆转录酶抑制剂中，特别报告了2′，3′-二脱氧核糖核苷在体外对HIV有重要的抑制活性（R.Dagani，Chcm.and.Eng.News，41-49，1987年11月23;E.De  Clercq，A.Van  Amerschot，P.Herdewijn，M.Baba，R.Pauwels和J.Balgarini核苷和核苷酸（ncleosides  and  Nweleoides），8（5和6），659-671（1989）;A.Van  Amerschot，P.Herdewijn，J.Balzarini，R.Pauwels和E.De  Clercq，J.Med.Chem.32，1743-1749（1989）。
在报告的2′，3′-二脱氧核糖核苷产物中，3′-叠氮基-2′，3′-二脱氧胸（腺嘧啶脱氧核）苷，（AZT）及3′-脱氧-3′-氟胸苷（也涉及被认为是2′，3′-二脱氧-3′-氟胸苷或FLT）特别显示出选择性的抗-HIV活性。化合物3′-叠氮基-2′，3′-二脱氧胸苷（AZT）可作为HIV-诱导所引起细胞病变的强大抑制剂市售。但是，根据报告3′-脱氧-3′-氟胸苷比AZT的活性有所增加（Balzarini，J.，et  al.，Biochem.Phar-macol.1988，37，2847;P.Herdewijn，J.，etal.，J.Med  Chem.30，1270-1278（1987）。因此，化合物3′-脱氧-3′-氟胸苷（FLT）及其它2′或3′-氟代脱氧核苷对于治疗爱滋病是特别感兴趣具有可能用作治疗药剂。
通过Langen et al.，的几种不同的途径可制得3′-脱氧-3′-氟胸苷（FLT）。这些合成途径的第一种涉及在三氟化铝存在下使胸苷的2，3′-脱水衍生物与HF、或KHF2或NH4F反应;Tetrahalron 27（1971）第2463-2472页，美国专利第3，775，397号。这些途径中的第二种涉及形成3′-甲磺酰胸（腺嘧啶脱氧核）苷，然后与KHF2或NH4F反应以得到所需的产物，见美国专利第3，775，397号。第三种方法涉及胸（腺嘧啶脱氧核）苷的5′-保护的2，3′-脱水核苷衍生物以及使在三氟化铝存在下与HF反应，然后进行二或三个步骤以除去5′-保护基团;见核酸化学，第1部分，John Wiley & Sons（1978）第299-302页，Townsend和Tipson编辑;J.Prakt chem.315，第895-900页（1973）;GDR专利，DD 103241，1974年1月12日，Etcold et al.
用二乙氨基硫三氟化物（DAST）使其它密切相关化合物氟化。（见A.Var  Aerschat等，J.Med  Chem32，第1743-1749页（1989））。
最近发现的FLT作为抗-HIV剂的活性促进了对新的制备方法的要求，该制备方法使该化合物能经济有效地且因规模制备，但是，现有技术中合成FLT的所有途径均为实验室规模，不能用来大规模地制备化合物。
从胸苷的2，3′-无水衍生物或3′-甲磺酰胸（腺嘧啶脱氧核）苷衍生物直接制得FLT的Langen方法由于彻底的胸（腺嘧啶脱氧核）苷裂解而得率极低。从胸苷的5′-保护-2，3′-脱水核苷衍生物中制得FLT的Langcn替换方法按Langcn所述进行大规模制备是不可行的。形式无水衍生物及氟代反应的产率都是极低的，即相对于溶剂及反应剂用量来说需要低浓度的基质。另外，氟代步骤需要色谱层析及蒸发至干以分离出纯产物，这在大规模生产中不实用的或不希望用的。此外，除去5′-保护基包括复杂的两或三个步骤，其中形成了一种乙酰衍生物并须要有机溶剂，色谱层析及蒸发至干，所有这些在大规模生产中是不实用的或不希望用的。
本发明是制备下式的2′，3′-二脱氧-3′-氟嘧啶核苷的改进方法，其分子式如下：
Figure 921001371_IMG4
其中X是氧或硫，R1和R2可相同或不同，它们是选自氢、低级烷基、卤素、取代低级烷基、OH或SH的基团，该方法在数克规模下操作是可行的，且能取得高产率的产物并且有易以分离回收的方法。该改进的方法提供了从反应介质中使中间产物直接结晶的方法，它总的操作简单，从而使该方法适合于大规模制备。这里所用的术语“低级烷基”是指1-4个碳原子的烷基。术语“取代的低级烷基”是指取代基为卤素或羟基的1-4个碳原子烷基。
更特定的是，在一方面，本方面提供了一种改进方法，它通过在适当的铝试剂存在下，并于合适的溶剂中使脱水化合物的淤浆与HF加热，其中脱水化合物的浓度为2-20%，从而使5′-甲磺酰2′-脱氧-2，3′-脱水胸（腺嘧啶脱氧核）苷转化成5′-甲磺酰-2′，3′-二脱氧-3′-氟胸（腺嘧啶脱氧核）苷。
另外，本发明提供了一种新颖的从核苷中除去5′-甲磺酰保护基的单个步骤的方法，它包括使被保护的核苷与碱性水溶液反应，酸化，浓缩的减少体积并通过滤回收产物。
式Ⅰ的3-氟嘧啶核苷的制备方法可由流程式Ⅰ的下列反应流程综述表示：
本发明涉及以相应的嘧啶核苷中制备式Ⅰ3′-氟嘧啶核苷的改进方法。更具体的是，本发明涉及从胸（腺嘧啶脱氧核）苷（1，其中X＝O，R1＝CH3，R2＝H）中制得3′-脱氧-3′-氟（腺嘧啶脱氧核）苷（FLT）（5，其中X＝O，R1＝CH3，R2＝H）的改进技术。
虽然下列叙述是指胸（腺嘧啶脱氧核）苷（1，其中R1＝CH3，R2＝H，X＝0），但应当明白在流程式Ⅰ的反应中任何式Ⅰ的取代嘧啶核苷可代替胸（腺嘧啶脱氧核）苷。
根据本发明，如流程式Ⅰ所示，式5的2′，3′-二脱氧-3′-氟核苷可通过包括下列步骤的改进方法而制得。
（a）使胸（腺嘧啶脱氧核）苷溶于吡啶中，冷却0-5℃，加入甲磺酰氯，让温度升至20-30℃，冷却，加水并通过过滤分离出3′，5′-二甲磺酰基化合物而使式1的胸（腺嘧啶脱氧核）苷化合物转化活性的式2的3′，5′-二甲磺酰基中间产物;
（b）使浓度为约25%的3′，5′-二甲磺酰基化合物与一种可以接受的强碱反应并加热至约50-55℃温度，冷却并通过过滤收集固体5′-甲磺酰-2′，3′-脱水胸苷化合物3;
（c）在合适的铝试剂存在下通过使从2%至20%浓度的化合物3的淤浆与HF加热至约55-115℃温度，用水骤冷碳酸钙处理反应混合物，过滤，浓缩混合物以减少体积并通过过滤除去固体产物而使3′-氟-5′-甲磺酰胸（腺嘧啶脱氧核）苷化合物4从反应混合物中回收到而无需色谱层析，从而使5′-甲磺酰-2′，3′-脱水胸（腺嘧啶脱氧核）苷化合物3转化成3′-氟-5′-甲磺酰胸（腺嘧啶脱氧核）苷化合物4;然后
（d）使3′-氟-5′-甲磺酰胸（腺嘧啶脱氧核）苷化合物4与碱水溶液反应，酸化，浓缩以减少体积并通过过滤收集3′-脱氧-3′-氟胸（腺嘧啶脱氧核）苷化合物5。
在本发明的方法中发明内容是在于选择，处理及制备反应试剂，中间产物及产物，使该方法具有可用大规模制备的设备以数千克量规模来制备3′-脱氧3′-氟胸（腺嘧啶脱氧核）苷的能力。该方法简单有效，不需要外来的或异常有害材料或条件。
涉及使胸苷1转化成3′，5′-二甲磺酰胸（腺嘧啶脱氧核）苷2的第一步骤改进点在于所用的反应条件。本发明者发现通过让反应温度升高至20-40℃而不是用于现有技术的5℃温度而使反应时间从18小时减少为约1小时。较好地是，在0-5℃下，使胸（腺嘧啶脱氧核）苷化合物（1）溶于碱性有机溶剂中，如0-5℃的吡啶和以3-1的摩尔比的甲磺酰氯中，使温度升至20-40℃。在20-40℃下使反应混合物搅拌约1小时。冷却，用水稀释混合物，过滤产物，干燥固体，得到一致的高收率2而无需任何其它的纯化。
总的已揭示了从3′，5′-二甲磺酰胸（腺嘧啶脱氧核）苷化合物2中制备甲磺酰基脱水衍生物3的方法。但是，本改进方法更适用于大规模生产，因它采用了浓度高得多的基质从而增加了反应的生产能力。另外，可在水中形成脱水物从而消除了对有机溶剂的需要。产物可从溶液中直接结晶出来。较好的是，将2溶于诸如50%氢氧化钠的可接受碱水溶液中直至25%浓度并加热至50-55℃。冷却，通过过滤分离出化合物3。接着，3用甲醇搅拌以达到0.2g/ml浓度而有至少97%的回收率，它的HPLC的纯度至少为99%。令人惊异的是，本发明者已发现在50-55℃下于水中进行反应时，可用较高浓度的2（25%而不是1-2%），但它没有形成3′，5′-脱水胸（腺嘧啶脱氧核）苷或其它副产物的危险。
本方法也提供了从3制备4的改进。本改进方法更适用于大规模生产并更能一致地得到相对纯度高、收率高的产物。该步骤的改进点在于氟化条件及分离和回收3′-氟-5′-甲磺酰胸苷产物方面。在本发明以前，该技术领域人员认为当用HF作为氟化试剂时必需使用极低浓度的基质（0.5%），因高浓度基质会导致3′，5′-二甲磺酰胸（腺嘧啶脱氧核）苷副产物的形成。另一方面，据信增加HF浓度会使核苷从碱中裂解下来而形成了胸苷副产物。本发明者已发现基质浓度为现有技术中的30-40倍时按比例地增加反应的生产能力，故可采用临界基质/HF浓度。当三氟化铝用作试剂中，临界比率为1∶2（摩尔比）的基质比HF。
根据本发明，在合适的溶剂中，使基质、5′-甲磺酰-2，3′-脱水胸苷的2%-20%浓度的淤浆在合适的铝试剂和HF存在下加热至55-115℃。较好的是，使HF首先溶于合适的惰性溶剂中，使其浓度达直至20%。
所用的铝试剂可为无水三氟化铝。市售的“无水”三氟化铝是不合适的，因它得到不一致的结果。当使三氟化铝单水合物或三水合物在加入至反应混合物前在鼓风烘箱中于120-180℃下干燥失重25-35%时，可得到最好结果。
较好地，使用的铝试剂为取代的有机铝试剂。例如，异丙基氧化铝、三己基铝、二乙基铝氟化物及乙酰丙酮铝可用作试剂。最好以相应于基质的摩尔比为1.0-3.0用量来使用乙酰丙酮铝。若在反应混合物中使用诸如乙酰丙酮铝的取代有机铝试剂时。对于每摩尔基质来说，HF的浓度可增加至4-6摩尔的氟离子浓度。
在一个较好实例中，将式MHF2（其中M是NH4、K、Na或Li）的无机碱金属氢氟化物加至反应混合物中。例如，应用相应基质的摩尔比为1.0-3.0来使用诸如乙酰丙酮铝的上述讨论的取代有机铝试剂，将0.2-4摩尔比的碱金属氢氟化合物加至带有4-6摩尔比的氟化氢的反应混合物中，在一特定实例中，碱金属氢氟化物为摩尔比为0.5-1.0的摩尔当量的二氟氢铵。
如上所述，在惰性溶剂中进行氟化反应，可用的合适惰性溶剂包括四氢呋喃、丙酮、二噁烷、氯仿、二氯甲烷、乙醚、硝基苯、二甲亚砜、1，2-二氯乙烷、1，2-二甲氧乙烷、甲苯和乙腈和/或其合并溶剂。较好的溶剂为二噁烷。
制备3′-三氟-5′-甲磺酰胸（腺嘧啶脱氧核）苷化合物4的方法的改进也在于分离和回收氟代经保护的核苷。根据改进方法，因纯产物能直接从溶液中结晶出来且不需要色谱层析也能得到高纯度产物，故纯产物作为可滤得的固体而分离得到。另外，该方法不要求工业生产上不实用的蒸干工序。
因此，在55-115℃下进行HF/铝化合物的氟化混合物与5′-甲磺酰-2，3′-脱水胸苷反应后，使反应混合物冷却室温并浸没在水和碳酸钙的淤浆中。搅拌后，过滤浆液，用丙酮或水洗涤，合并滤液，使洗液浓缩以减少体积，通过滤过从混合物中回收得纯的3′-氟-5′-甲磺酰胸（腺嘧啶脱氧核）苷4产物。因为产物结晶可直接从溶液中结晶出来，从而可得高纯度产物（HPLC中≥95%）而不需要色谱层析。
在反应的最后步骤中，从3′-氟-5′-甲磺酰胸（腺嘧啶脱氧核）苷化合物4中除去5′-甲磺酰保护基团以得到最终产物3′-脱氧-3′-氟胸（腺嘧啶脱氧核）苷5，本发明的改进在于提供了一个简单的一次步骤以除去了保护基团。而现有技术仅揭示了复杂的两个步骤的方法，其中4首先用乙酸酐酰化，然后用醇/氨水裂解。产物用色谱层析纯化。相比之下，本改进方法更适用于大规模生产并更能恒定地以高收率产生相当纯的产物。转化只需一步完成而无需有机溶剂或用来纯化的色谱层析。将4直接转化为5是独特的，且它令人惊奇地的是不会导致须消除的任何适量的或其它付产物。另外，与用现有技术中多步骤方法分离产物得率为约40%相比，单步骤方法得到收率大于70%的分离产物。最好通过搅拌4与诸如碱金属氢氧化物或碳酸盐的碱性水溶液，酸化，浓缩以减少体积并过滤收集产物而简单地除去甲磺酰保护基团而不用有机溶剂。例如，在55-95℃下，较好地在60-70℃下，使4与氢氧化钠或钾反应1.5-5小时。用乙酸溶液将pH调至4-5，部分浓缩，然后冷却并过滤得到收率直至77%。HPLC所示的纯度至少为98%的3′-脱氧-3′-氟胸（腺嘧啶脱氧核）苷（FLT）（5）。HPLC分析表明脱甲磺酰基方法的转化率大于90%。合适的碱性水溶液包括诸如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、氢氧化钾、氢氧化四烷基锂之类的碱金属氢氧化物水溶液。相应的碳酸盐也是合适的。
通过对所申请的说明书及所附的权项进行进一步研究，该发明的进一步目的及对该发明的改进对该技术领域人员来说将是显而易见的。
本发明结合下列特定的但非限制的实施例作出更详细的阐述。
实施例1
3′，5′-二甲磺酰胸（腺嘧啶脱氧核）苷
将4.13kg胸苷及19.2升吡啶的混合物，经搅拌冷却至0-5℃，并以使温度上升至20-30℃的速率加入5.9kg甲磺酰氯。然后再搅拌1小时，让混合物冷却0-5℃，加入29.4升水，同时让温度升至20-30℃。将混合物冷却0-5℃并搅拌15-30分钟。通过过滤回收所得的固体，用17升水洗滤饼。在室温下使固体在鼓风烘箱中干燥得到6.526kg所需产物的固体，熔点：162.2-164.9℃1H核磁共振谱：（d6-DMSO）δ：11.40（s，1H），7.52（s，1H），6.23（t，J＝7.07Hz，1H），5.31（m，1H），4.46（m，2H），4.38（m，1H），3.33（s，3H），3.26（s，3H），2.52（m，2H），1.79（s，3H）;FTIR（NUJOL）3156，3091，1712，1674，1347，1170，956，936，838cm-1HPLC所示的纯度为98.6%。
实施例2
5′-甲磺酰基-2′，3′-脱水胸（腺嘧啶脱氧核）苷
将9.165kg3′，5′-二甲磺酰基胸（腺嘧啶脱氧核）苷、45.7升水及18.36kg氢氧化钠（50%）的搅拌混合物加热至50-55℃。另外，再加入184g氢氧化钠并在50-55℃下再搅拌1小时。将混合物冷却0-5℃并继续搅拌15-30分钟。过滤收集所得的固体，用4.6升3A乙醇洗涤滤并干燥得到6.222kg所需产物，熔点：167.9-169.4，HPLC的纯度为98.9%，1H核磁共振谱（d6-DMSO）δ：7.60（s，1H），5.91（m，1H），5.36（m，1H），4.49（m，2H），4.22（m，1H），3.20（s，3H），2.60（m，2H），1.76（s，3H），FTIR（NUJOL）1664，1610，1525，1465，1356，1180，1163，980，851cm-1。将5.68kg产物在28.4升甲醇中的浆状物搅拌1小时。过滤分离固体，滤并用5.6升甲醇洗涤。并将滤饼在40-50℃的鼓风烘箱中干燥得到5.488kg产物，其中HPLC纯度为99%。
实施例3
3′-氟-5′-甲磺酰胸（腺嘧啶脱氧核）苷
向搅拌的压热锅中加入8克5′-甲磺酰基-2′-脱氧-2′，3′-脱水胸（腺嘧啶脱氧核）苷，90ml二噁烷，32克三氟化铝三水合物（在120-180℃的鼓风烘箱中干燥至失重30%程度的干燥）及10ml10%在二噁烷中的HF。使压热锅密封并在88-90℃下加热3小时。冷至室温时，将这批物品浸在30g碳酸钙在75ml水的淤浆内并搅拌25分钟。过滤浆状物并用丙酮洗涤滤饼（5×25ml）。蒸发合并的滤液得到822克所需的产物，HPLC纯度为73%，熔点：144.9-151.9℃，1H核磁共振（CDCl3）δ：11.40（s，1H），7.52（s，1H），6.24（dd，J＝8.9）Hz，6.0Hz，1H），5.37（dd，J＝53.3Hz，4.2Hz，1H），4.44（s，2H），4.42（m，1H），3.26（s，3H），2.40（m，2H），1.78（s，3H）。
实施例4
3′-氟-5′-甲磺酰胸（腺嘧啶脱氧核）苷
向搅拌着的压力锅中加入15升二噁烷、600g5′-甲磺酰基-2′-脱氧-2，3′-脱水胸（腺嘧啶脱氧核）苷、1200g三氟化铝三水合物（在120-180℃的鼓风烘箱内干燥至失重30%的干燥程度）及760ml在二噁烷中的10%HF。将压力锅密封并在85-95℃下加热3小时。冷却至室温后，将该批浸在470克碳酸钙及6升水的搅拌的浆状物中。将浆状物欣搅拌15-30分钟并通过硅藻土滤垫过滤。用6升丙酮洗涤滤饼合并滤洗液，真空浓缩合并的滤洗液至5-10升，然后加入2升水，进一步浓缩至约2.5升。将混合物冷却至5-10℃，过滤所得的固体。用1升冷水洗涤滤饼并干燥至恒重，得到450g所需产物，HPLC纯度为96.5%。
实施例5
3′-氟-5′-甲磺酰胸（腺嘧啶脱氧核）苷
向搅拌的压热锅中加入25g5′-甲磺酰基-2′-脱氧-2，3′-脱水胸（腺嘧啶脱氧核）苷，83ml  2M在二噁烷中的三己基铝，98ml二噁烷及19ml70%氟化氢和30%吡啶的混合物。将压热器密闭，加热至85-90℃并在约90℃下搅拌3小时。将该批产品冷至室温，浸在碳酸钙（40g）在水（100ml）中的混合物内。使混合物搅拌约15分钟，使其滤清，滤饼用丙酮（4×25ml）洗涤。真空下部分浓缩溶液，加入水（200ml）并进一步浓缩溶液，使混合物冷至0-5℃，过滤，用冷水（约45ml）洗涤并干燥得到22.2克产物。
实施例6
3′-氟-5′-甲磺酰胸（腺嘧啶脱氧核）苷
向搅拌的压热锅加入1，000g5′-甲磺酰基-2′-脱氧-2，3′-脱水胸（腺嘧啶脱氧核）苷，6，000ml1，4-二噁烷，1.180g乙酰丙酮铝，100g二氟氢铵及4，000ml10%氟化氢的二噁烷溶液。使压热锅密闭并在85-90℃加热3小时，将该批产品冷却20-30℃，浸在碳酸钙（2，000g）在水（10，000ml）中的浆状物内。使浆状物搅拌15-30分钟并通过过滤除去固体。滤饼用丙酮（7，500ml）洗涤，滤洗液合并并经减压浓缩至6-7.5升。然后加入水（2，000ml），并再浓缩至7-7.5升。使混合物冷却至0-5℃，在0-5℃下搅拌30-60分钟。过滤产物，用冰水（1，500ml）洗涤并干燥得到762g5′-甲磺酰基-2′，3′-二脱氧-3′-氟胸（腺嘧啶脱氧核）苷。
实施例7
3′-脱氧-3′-氟胸（腺嘧啶脱氧核）苷
向搅拌的反应烧瓶中加入31.84升水，1.496克85%氢氧化钾小丸及3，184g5′-甲磺酰基-2，3′-二脱氧-3′-氟胸（腺嘧啶脱氧核）苷。使溶液在63-67℃下加热3小时，用50%乙酸水溶液将pH调至4.2-4.7，加入318g活性碳入318克硅藻土，然后在63-67℃下再搅拌1小时。使混合物通过318克硅藻土的滤垫中过滤，滤饼用6.4升热水洗涤、真空蒸发合并的滤液至9.6升，使所得的浆状物冷却至0-5℃。过滤分离出固体，滤并用6.4升冷水洗涤，在烘箱中干燥湿的结块物得到1.526kg所需产物。熔点：173.3-177.7℃，HPLC纯度99.5%，1H NMR（d6-DMSO）δ：11.35（s，1H），7.7（s，1H），6.22（dd，J＝9.1Hz，5.6Hz，1H），5.32（dd，J＝53.9Hz，4.1Hz，1H），5.21（s，1H），4.15（dt，J＝28.0Hz，3.8Hz，1H），3.68-3.55（m，2H），2.5-2.2（m.2H）;Mass Spec.M+＝244;FTIR（石蜡）3425，3100，1283，1109，995，870，850cm-1。
实施例8
3′-脱氧-3′-氟胸（腺嘧啶脱氧核）苷
在搅拌下向反应烧瓶中加入100ml水、2.85克氢氧化钠小丸及10.0克5′-甲磺酰基-2′，3′-二脱氧-3′-氟胸（腺嘧啶脱氧核）苷。加热反应混合物并在63-67℃下搅拌3小时。加入12.8g50%乙酸水溶液调节pH至4.4，然后加入1克活性碳及1g硅藻土，在63-67℃下持续搅拌1小时。过滤混合物，用20ml热水洗涤滤饼。合并滤液并真空浓缩至30ml，将所得的淤浆冷至0-5℃。过滤分离固体，用20ml冷水洗涤滤饼。在45-50℃的真空烘箱中干燥湿的滤并得到5.87g3′-脱氧-3′-氟胸（腺嘧啶脱氧核）苷。HPLC纯度为98.3%。
实施例9
3′-脱氧-3′-氟胸（腺嘧啶脱氧核）苷
在搅拌下向反应烧饼中加入100ml水、4.70g85%氢氧化钾小丸及10.0g5′-甲磺酰基-2′，3′-二脱氧-3′-氟胸（腺嘧啶脱氧核）苷。使溶液在63-67℃加热3小时。用12.8g50%乙酸水溶液调节pH至4.2-4.7，然后加入1克活性碳及1克硅藻土，在63-67℃下持续搅拌1小时。使混合物通过1g硅藻土的滤垫进行过滤，滤饼用20ml热水洗涤，合并滤液并真空蒸发至30ml，使所得的浆冷却至0-5℃过滤分离固体，滤并用20ml冷水洗涤，将湿的滤饼在烘箱中干燥得到5.62g所需产物。熔点：173.3-177.7℃。HPLC纯度98.0%。

Claims (10)

1、一种生产下式2′，3′-二脱氧-3′-氟嘧啶核苷的方法：
Figure 921001371_IMG2
其中X的氧或硫，R1和R2可相同或不同，各自选自氢、低级烷基(C1-C4)、取代低级烷基(C1-C4)(其中取代基为卤素或羟基)、卤素、OH或SH，其特征在于该方法包括下列步骤：
(a)使下式的嘧啶核苷溶于吡啶，冷至0-5℃，
Figure 921001371_IMG3
以3-1的摩尔比加入甲磺酰氯至核苷中，让温度升至20-40℃，冷却，加水并通过过滤分离出3′，5′-二甲磺酰嘧啶核苷化合物；然后
(b)使浓度为直至25%的3′，5′-二甲磺酰基嘧啶核苷化合物与可接受的强碱反应并加热至约50-55℃温度，冷却并通过过滤收集固体5′-甲磺酰-2′-二脱氧-2′，3′-脱水嘧啶核苷化合物；然后
(c)在合适的铝试剂存在下通过使从2%至20%浓度的脱水嘧啶核苷化合物的浆状物足够浓度的HF加热至约55-115℃(相对每摩尔脱水嘧啶核苷有2-6摩尔氟化物)，用水和碳酸钙处理反应混合物，过滤，浓缩混合物以减少体积，通过过滤分离出固体产物，从而将5′-甲磺酰基-2′-二脱氧-2，3′-脱水嘧啶核苷化合物转化为5′-甲磺酰基-2′，3′-二脱氧-3′-氟嘧啶核苷化合物；然后
(d)使5′-甲磺酰基-2′，3′-二脱氧-3′-氟嘧啶核苷化合物与碱水反应，酸化至pH4-5，浓缩以减少体积，通过过滤收集3′-脱氧-3′-氟嘧啶核苷化合物。
2、根据权利要求1所述的方法，其特征在于其中2′.3′-二脱氧-3′-氟嘧啶核苷化合物为3′-脱氧-3′-氟胸（腺嘧啶脱氧核）苷。
3、根据权利要求1所述的方法，其特征在于其中步骤（b）中可接受的强碱为氢氧化钠或氢氧化钾。
4、根据权利要求1所述的方法，其特征在于其中步骤（c）中的合适铝试剂为热处理过的三氟化铝水合物。
5、根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤（c）中的铝试剂是取代的有机铝化合物，它选自由乙酰丙酮铝、三己基铝及异丙基氧化铝所组成的组。
6、根据权利要求1中所述的方法，其特征在于其中将式MHF2（M为NH4，K，Na或Li）的无机碱金属氢氟化物加至反应混合物中。
7、一种制备3′-脱氧-3′-氟胸（腺嘧啶脱氧核）苷（FLT）的方法，其中从3′，5′-二甲磺酰基-2′，3′-脱水胸（腺嘧啶核）苷中制得中间产物5′-甲磺酰基-2，3′-脱水胸（腺嘧啶核）苷，其特征在于它包括使在氢氧化钠水溶液中浓度为直至25%的3′，5′-二甲磺酰基胸（腺嘧啶核）苷于50-55℃下反应1小时，冷却0-5℃，搅拌并过滤收集团体。
8、一种制备3′-脱氧-3′-氟胸（腺嘧啶脱氧核）苷的方法，其中通过从5′-甲磺酰2，3脱水胸（腺嘧啶脱氧核）苷与HF在无水氟化铝水化物存在下进行反应而形成中间产物，3′-氟-5′-甲磺酰基胸（腺嘧啶脱氧核）苷，其特征在于它包括在80-115℃温度下于无水三氟化铝存在下使5′-甲磺酰基-2，3′-无水胸（腺嘧啶脱氧核）苷在合适溶剂中加热3小时，其中HF：5′-甲磺酰基-2，3′脱水胸（腺嘧啶脱氧核）苷的浓度比约为2∶1（摩尔比），以回收中间产物。
9、一种制备3′-脱氧-3′-氟胸（腺嘧啶脱氧核）苷的方法，其中从5′-甲磺酰基-2，3′-脱水胸（腺嘧啶脱氧核）苷制得中间产物3′-氟-5′-磺酰基-胸（腺嘧啶脱氧核）苷，其特征在于它的改进包括：在适当铝试剂存在下使5′-甲磺酰基2，3′脱水胸（腺嘧啶脱氧核）苷与HF反应，并和水及碳酸钙搅拌反应混合物过滤，浓缩至减少体积，通过过滤分离出固体产物。
10、一种从中间产物，3′-氟-5′-甲磺酰基胸（腺嘧啶脱氧核）苷生产3′-脱氧-3′-氟胸（腺嘧啶脱氧核）苷的方法，其特征在于它的改进包括使3′-氟-5′-甲磺酰基胸（腺嘧啶脱氧核）苷与碱水溶液反应，酸化，浓缩以减少体积，通过过滤收集产物。
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