TW199155B - - Google Patents

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199155 Λ 6 Π 6 經濟部中央梂準局员工消费合作杜印3i 五、發明説明（1)坊 ar»g a» 本發明&針對一種斩類方法用於自對應的哺啶核苷諸如 胸腺嘧啶苷合成3’-氟嘧啶核苷，特別是3·-去氧-3，-氟嘧 啶核苷。g明茜醤 後天免疫不全症候（愛滋病 >，被認為是一種全身免疫抑 制疾病，是由一種稱為人Η免疫不全病毒（H uia η ie u η o d e f i c ί e n c y v i r u s IB 稱 Η I V > 之 β 原病竃造成之一 種傅染病。由於HIV是一種通原病毒•病毒逆轉轉錄酶顯 出是抗病秦爾之一涸壤揮目禰。於是，已經有報告聲稱多 種不同的逆轉轉錄_抑制爾具不同化學结構對在《外及體 内對抗HIV禊製是有效。 在逭些逆轉轉錄Μ抑制劑中·報告稱特別是2·,3’-二去 氧核糖核苷在體外對抗HIV有顯著抑制效能（R.Dagani, c h e a . and Eng. Hews» Hov. 23» 1987； E. De C 1 e r c q f A. Van Aerschot, P. Herdewijn» H. Baba» R. pa u we 1s and J. B a 1z a r i n i Nucleosides and Nucleotides* 8 (5 and 6) · 659-671 ( 1989 ) » A. Van Aerschot, P. Herdewijn, J. B a 1 z a r i n i , R . Pauwels and E. De Clercq, J. Med. Chem. 32, 1743-1749 (1 989)卜 在埴些巳報告之2, 3’-二去氧核糖核苷產品中* 3'-叠氮 -2'3’-二去氧胸腺喃啶苷（ΑΖΤ>·及3*-去氧- 3’-氟胸腺 嘧啶苷（也指為2’，3'-二去氧-3’-氟胸腺嘧啶苷或「1^)特 -3- 本紙依尺度逍用中β B家槔率(CNS) T 4規格(210x297公;Jt) (請先閲讀背而之注意事項#爭总本頁) 裝· 訂< 線- 經濟部屮央標準扃K3：工消费合作杜印31 199155 Afi Λ 6 _Π6_ 五、發明説明（2) 別示出選揮性抗-Η IV效能。此化合物3’-麵氮-2·, 3·-二 去氧胸腺嘧啶苷（ΑΖΉ商業上是作為HIV-誘發之緬胞病原 性之一種有效抑制劑出售α然而，報告稱3’-去氧- 3· -氟 «腺嘧啶苷比ΑΖΤ有效較高的效能（Balzarini, J., et al., Biochee. Pharmacol. 1988, 37, 2847ί P. Herdewijn, J., et al., J. Hed. Che·. 30, 1270-1278 ( 1987))。 於是，此化合物3’-去氧-3'-氟胸 腺唯啶苷（FLT>及其他2’或3’_氟-取代-去氧核眘供作為治 療愛滋病之可能葯劑是特別引人注意。 Lange η等巳纆由數種不同途徑製佾3'-去氧-3’-氟胸腺 嘧啶眘（HLT)。逋些合成途徑之第一條包括生成胸腺嘧啶 苷之一種2,3’-脫水衍生物及其在三氟鋁之存在下與HF· 或與【1^2或“4卩反應；Tetrahedron 27 ( 1971 >ρρ. 2463-2472 *美國専利3,775,397。逋些途徑之第二條包括 生成3’-甲烷磺釀基胸腺嘧啶苷其是然後與KHF2或NH4F反 應以獲得所霈之產品•見美國専利3,775,397。第三種方 法包括生成詾睇嘧啶苷之5·-受保護-2,3^脫水核苷衍生 物及其在三氟化IS之存在下與HF反應繼Μ播一種二或三步 »方法移除此5’-保護基圈；見Hucleic Acid Cheeistry, Part 1, John Wiley & Sons (1978) PP. 299-302, Townsend and Tipson eds., J. Prakt. Chem. 315. PP. 895-900 (1973); GDR専利，DD103241， 1974兀月 + 二日· Etzold 等。 已經有人使用三氟化二乙基胺基硫 (請先閲讀背而之>±意事項再|^本1.) 裝. 訂- 線· -4 - 本紙張尺度边用中a B家楳毕(CNS) 規格(210X297公*) 199155 Λ 6 Π 6 經濟部屮央榡準局A工消费合作杜印91 五、發明説明（3 ) (diethyla^inosulfur trifluoride·簡稱（DAST)(見 A. Van Aerschat 等，J. Med. Che·. 32.， PP.1743-1749 (1989) ° 晩近發規PLT之效能作為一種抗-HIV劑鼓》霉求能大規 棋經濟有效製備此化合物之方法。然而•合成FLT先前技 藝之全部途徑是實驗室規棋及無法改為大規棋製造此化合 物0 Lansen程序自胸腺唯啶苷之2,3·-脫水衍生物或3’-甲烷 磺釀基胸腺嚿啶苷衍生物直接產製FLT得極低的產率由於 胸腺嘧啶苷大悬解離。另一種La ngen程序自胸腺嘧啶苷之 5’-受保護-2,3’-脫水核《衍生物產製？1^依照1^1^61|所述 之方式大規棋生產是不可行。生成此脫水衍生物及氟化反 應之產率是極低，是即，相對溶劑及反應劑之最，需用低 澹度之基材。此外，此氟化步《需要層析法及蒸發至乾以 分鐮纯產品，其在大規棋生產是不可行或不受歡迎。此外 • 5’-保謂基團之移除包括一種裡雜的二或三步明程序在 其中生成一種乙醢基衍生物及需要有拥溶劑、層析法及蒸 發至乾，在大規棋生產瑄些步驟全部是不可行或不受歡迎 〇 «Ε酉舱昍 本發明是一種改良方法用於產製2·,3·-二去氧- 3·-氟嘧 啶核苷具此式： 本紙》尺本遑用中β β家榣孕(CNS)T4規格(210X297公 (請先閲请背而之注意事項稃本5 199155 Λ 6 Π 6 五、發明説明$ )

經沭部屮央標準而EX工消费合作社印91 在其中χ是氧或疏及《^或^可Μ是相同或不同及是選自氲 、低碳烷基、鹵紫、取代低碳烷基、0Η或SH，此方法可豳 疗於大規棋作業及其以一種容易回收之方式以高產率產製 產品。此改&方法提供自反《媒霣直接结晶中間物及舍部 搡作餹翬其使此方法《於大規棋製造。'•低碳烷基〃此詞 用於此處是指卜4個碳原子之烷基。w取代低碳烷基"此 詞是指1-4個碳原子之烷基在其中取代基是鹵素或羥基。 更特定言之，在一方面，本發明提供一種改良程序用於 轉化5·-甲烷磺鱷基-2’-去氧-2,3’-脫水詾腺嘧啶苷成為 5·-甲烷磺鼴基-2’，3’-二去氧- 3' -氟胸腺嘧啶苷，藉將此 脫水化合物之一種泥漿狀物或HF在一種通當的18反應劑之 存在下於一種逋當的溶劑中加熱在其中此脫水化合物之瀠 度是2X達至20¾。 此外，本發明提供一種新穎單步嫌程序用於自此核甘移 除此5 :-甲烷磺》基保護基·，《將此受保護之核脊與〜種 水_溶液反懕，酸化，濃镅以试少容積及糴遇溥回收此產 品0 (請先閲讀背而之注意事項再17·,木瓦} 裝- 線· 本紙》尺A逍用中困家楳準(CNS)甲4規格(210X297公釐） 199155 Λ 6 Π 6 五、發明説明（5) 茳钿銳明 用於製備式I之3'-氟嘧啶核苷之方法可Μ簡便摘錄如 以次方案I之反應順序。 (請先閲讀背而之注意事項再^¾本頁) 裝- 線- 經濟部屮央榀準而CX工消伢合作社印製 本紙張尺度遑用中β B家榣毕(CNS) T4規格(2丨0X297公;it) 199155 五、發明説明（6) 方案1

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本认饺尺;1迖用屮a κ家堞苹（cns) 199155 Λ 6 η 6 五、發明说明（7 ) 本發明係Η於自對應的嘧啶核苷製備式I之3·-氟嘧啶 核苷之一種改良方法。更特定言之，本發明係Μ於一種改 良技術用於自W雎哺啶脊（丄一 •其中X = 〇* Rl=CH3，R2 = H> 製備3*-去氧- 3·-氟胸腺嘧啶苷（5—，其中X = 〇，Ri=CH3， R 2 = Η 丨0 雖然Μ次描述係W於胸腺嘧啶誓（丄_其中Rl=CH3· R2 = h 及χ = 〇)，請了解可以以式1之任何取代嘧啶核苷化合物取 代在方赛I中宣佈之反應中之胸睇《啶脊° 根據本發明，如宣佈於方案I中，_ —種改良方法製備 式5_之2，，3’-二去氧- 3· -氟核苷，此方法包括Μ次步驟： ⑻轉化一種式1_之胸腺嘧啶苷化合物成為一種式2_之反 應性3’，5’-二甲烷磺醢基中間物，藉溶解此胸腺嘧啶苷於 吡啶中，冷卻至0-5Ό，加入甲烷磺釀氯，任由溫度上升 至20-30 t：，冷卻·加水及箱過濾分離此3'.5’-二甲烷 醢基化合物； tb)將此3’，5’-二甲垸碩釀基化合物之濃度約25%之水溶 液與一種可接受的強Λ反應及加熱至約 50-55 C，冷.卻及 藉過濾收集此固體 5'-甲烷磺醯基-2,3'-脫水胸腺嘧啦_ 化合物; 經濟部屮央櫺準而CX工消费合作社印製 <〇轉化此5'-甲烷确醣基- 2,3’-脫水W腺嘧啶苷化合特j 成為此 3’-氟- 5’-甲烷磺睡基胸腺嘧啶苷化合物生於 —種鋁反應劑之存在下賴加熱此化合物濃度自2Χ壤至 20%或HF之一種泥漿狀物於溫度約55-U5t及自此反應混 本尺度边W中·困家《準(CNS)T4規格(2丨0X297公 199155 Λ 6 Π6 經濟部屮央標準局ΑΧ消伢合作杜印3i 五、發明説明θ ) 合物回收此3·-氟- 5’-甲烷磺釀基胸腺嘧啶苷化合物生_不 使甩曆析法藉以水及碳酸鈣驟冷此反應混合物，過濾，濃 镰此混合物以滅少容積及藉過濾收集此固體產物；然後 id)此3’-氟-5’-甲烷磺醣基»腺嘧啶苷化合物i於ϋ水溶 液反應，酸化，濃縮Κ滅少容積及藉過濾收集此3’-去氧 -3 '-氟胸腺嘧啶苷化合物5_。 根據本發明之方法中發明是在於反應劑、中間物及產品 之埋擇，搬及處理以一種方式其提供能力使用大規棋製 造器械Μ數Μ很多公斤計之量製造3’-去氧-3'-氟胸腺嘧 啶苷。此方法是簡單、有效率及不需要奇異或不薄常的有 害物枓或條件。 在此第一步驟中之改良，包括在使用之反應條件中將胸 腺嘧啶苷丄_轉化為3·,5’-二甲烷磺酿基胸腺嘧啶苷。本發 明者已發現藉任由反應溫度上升至20-40¾替代先前技藝 所使用之5 t：反應時間可Μ從18小時以上減少至約1小時 。宜溶解此》腺嘧啶苷化合物H 一種ift性有機溶劑諸如 吡啶，Μ於0-5TC為佳，及M3比1之萁耳比加入甲烷磺 皤基W溫度上升至20-40 Ό。於約20-4〇υ攪拌此反應混合 物約1小時。冷卻，以水稀釋此混合物*過濾此產品及乾 煉此固體得一致高產率之2_不需要任何其他纯化製程。 自此3’，5’ -二-甲烷磺醢基胸腺嘧啶苷化合物2·製備此甲 烷確醯基脫水衍生物12_之方法大體上已掲示。然而•本發 明之改良方法更《用於大規横因其用濃度高很多之基材賴 Κ增加此反應之生產力。此外，此脫水生成是在水中進行 -10- 本紙Λ尺度遑用中Β國家榣準(CHS)甲4規格(210x297公Λ) (倩先閲讀背而之注意事項再ί?,本芄) 裝- 訂- 線< 199155 Λ 6η 6 經濟部中央梂準而A工消费合作社印製 五、發明説明（9 ) 藉K免去對有拥溶_之需求。埋有•此產品是直接自溶液 结晶。宜將2_>乂濃度達至25%溶解於一種可接受的_之水 溶液中諸如50%氫氧化納水溶液及加热於50-55¾ *冷卻 及賴遘濾分離化合物。隨後，可KM甲酵攪拌，於瀠 度0 . 2克/奄升，W得回收率至少97%及HPLC (高效液相層 析$ )鈍度至少99%。出奇地•本發明者已發現輔在水中 於50-55¾進行此反應，可W使用較高《度（25¾較諸 1 - 2 X )之2_而沒有顯著生成3’，5’-脫水胸腺嘧啶胺或其他 副產物之危»1 〇 本發明於自1 製備生_也提供改良。本發明之改良方法是 更通合用於大規模及更能一致以高產率製純度較高的產品 。在此步驟中之改良是氟化條件及此3’-« -5'-甲烷磺醯 基胸腺嘧啶苷產品之分離方法及回收兩者。在本發明之前 •热諸此技«者相信當使用HF作為氟化前時必須使用極低 濃度之基材，5·-甲烷磺醢基2,3’-脫水《腺咱啶苷 (0.51U·由於基材之濃度較高會辱致生成3’，5’-二甲烷磺 醣基胸睇嘧啶苷副產品。另一方面，相信》加HF之濃度會 自此驗解《I此核苷及導致生成此胸腺嘧啶苷產品。本發明 者已發現可K使用基材濃度30 -40倍先前技《之濃度者· 结果得此反臑之生產力比例增加·倘若使用一棰Μ鍵性基 材/ HF瀠度。當使用三氟化鋁作為反應劑’基材對HF之WJ 鍵比以輿耳基準是1 : 2。 根據本發明，加熱基材5’-甲烷磺醯基2,3’-脫水胸腺嘧 啶苷3_•於2Χ達至20%之瀠度，在一種逋當的溶劑中於~ -11- 本紙»尺度遑用中β 家«準(CNS)Τ4規格(210X297公龙) (請先閲讀背而之注意事項#本 裝< 線. 199155 Λ 6 Π 6 經濟部屮央榀準而β工消#合作社印3i 五、發明説明（1() 種通當的鋁反應劑及HF之存在下*至55-115t：。此HF宜是 先溶解於一種通當的純性溶爾中於濃度至20X。 使用之鋁反應劑可Μ是經乾埭的二氟化鋁。商業上可取 得的Λ無水#三氟化鋁通常是不遘合由於得不一致的结果 。當三氟化鋁水化物或三水化物在加入至此反應混合物之 前是在一台強制空氣烘箱中於120-1801：乾嫌至失重 25-35Χ可獲得*佳结果。 使用之鋁反慝_是Μ—種取代有機鋁反應_為佳。例如 •可Μ使用異丙酵鋁•三己基鋁·氰化二乙基鋁*乙釀 基丙酮酸鋁作反應劑。Μ使用乙醯基丙酮酸鋁對基材Μ 1.0對3.0之莫耳比為最佳。當使用取代有機鋁反應爾諸如 乙醚基丙酮酸鋁在此反懕混合物中時•增加HF之濃度至對 每其耳之基材是4-6莫耳之氟化物離子。 在一種較佳具體*例中•加入一種無《(金屬氫氟化物具 此式MHF2(其中Μ是NfU、K、Na或Li)至此反懕琨合物中。 例如*相對此基材使用如Μ上討論之一種取代有機鋁反應 劑諸如乙醯基丙嗣酸鋁Ml.0-3.0之奠比例及加入此_金 屬氫氟化物KO.2至4之奠耳比例4-6莫耳比例之氟化氫。 在一棰特定的具《實例•此驗金靨氫氟化物是氟化氫銨Μ 0.5至1.0莫耳當量之莫耳比例。 如以上所述•此氟化反應是在一種鈍性溶劑中進行。可 Μ使用之《當纯性溶劑包栝四氳呋喃、丙網、二嗶烷、三 氯甲烷、二氯甲烷、乙趙、硝基苯、二甲亞S1、1,2 -二S 乙烷、1,2-二甲籯乙烷、甲苯及乙腾及/或其任何姐合。 -12- 本紙張尺度遑用中國家«準(CNS)甲4規格(210X297公;》) (請先閲讀背而之注意事項再"K·本1- 裝- 199155 Λ 6 η 6 五、發明説明（11) 此溶劑是以二嗶烷為佳。 在装備此3·-氟- 5·-甲烷磺《[基胸腺嘧啶甘化合物之 方法中之改良也是在於此氟化受保護之核苷之分離方法及 回收。根據此改良方法，此純產品是以一種可邊濾的固體 分《因其自溶液直接结晶及不需要層析法以得高程度之纯 度。此外，此程序不需要蒸發至乾，埴在工乘規棋是一種 不可行或不受歡迎的作業。 於是，隨著此V-甲烷磺醯基-2,3'-脫水胸腺嘧啶苷化 合物3與此HFIS化合物氟化混合物於55-115t：反懕之後· 冷卻此反應混合物至周遭溫度及倒入至水及碾酸钙之一種 泥漿狀物中。於攪拌後•遇濾此泥漿狀物*以丙酮或水洗 滌，及濃縮此併合濾液與洗液以減少其容積◊然後自此混 合物播過濾回收此純3’-氟-5·-甲烷磺ffi基胸腺嘧啶苷I 產品。韈Μ獲得一種高純度產品（X9 5J!藉HPLC)不需要使用 靨析法因此產品自溶液直接结晶。 此 除 移 中4_ 驟物 步合 終化 最苷 之啶 應嘧 反腺终 此陶最 在基此 醯製 氟- 3 ih 先 閲 背 而 之 注 意 事 項t. 本 氧 去- 3 品 ti£ 躔 V 啶 此焼BS 自甲寒 中"腺 其 在 胸 氟 確：：之 烷1明 *基8 甲ίι發 本 產M 基 獲 保 基 黼 磺 經濟部屮央標準扃A工消合作杜印製 移中 於其 用在 序法 程方 驟驟 步步 單二 的集 單裡酵 簡種乙 種 一 % 1 示後 供掲然 提僅及 於 efb 在技醣 良前乙 改先酐 S 品 產 此 0 離 解 犋\ 。乙化 基以純 護先法 保首析 此Jl® 除 Lle ，致嫌 比一步 對能個 成更 I 此是在 與及是 。製化 產轉程 m此製 規。化 大品纯 於產析 用的層 合度或 通純劑 更高溶 是較機 法棰有 方 一 要 良製 改率 之產 明高 發以 本地 需 不 成 達 中 本紙張又度遑用中 Η家樣準(CHS) f 4規格(210x297公*) 199155 五、發明説明（Μ 。生之此直接轉化是玀特的及，及不導致任何可察貴 量之產品滅少或其他副產品。此外，此單步驟程序结果得 改良的產率分離出之產品高於70%較諸使用先前技»之多 —步驟程序分離出之產品產率約40%。和攪拌生_輿_水溶 液諸如一種驗金鼷氫氧化物或碳酸鼸，酸化|滬縮Κ減少 容積，及拜過濾收集產品•醣單地及直接地最佳達成此甲 烷磺醯基保護基團之移除不需使用有機溶劑。例如·生_可 Μ輿氫氣化納或鉀於55-951C · W60-701C為佳，反應為時 1.5-5小時。Μ_酸水溶液調節{«至4-5 ·部分滬縮，繼 Κ賴冷卻及遇濾•得3’-去氧- 3·-氟胸腺嘧啶苷（FLT)丘j 達至77X査率及純度至少98%如由HPLC所示。如藉HPLC分 析所示，此去甲磺醮化反應以高於90%轉化進行。適當的 鹺水溶液包括鐮氫氧化物諸如氫氧化納、氣氧化鉀•氫氧 化銨，氪氧化鋰，氫氧化四甲基銨及類似物之水溶液。對 應的碳酸鹽也通用。 對此申謫專利說明書及附之申讅専利範圃作進一步研究 後’本發明之其他目的及優點對熟讅此技轚者將成為顯而 易見。 啻例卸ί昍 本發明將Μ Μ次非限制性、特定例作更詳佃之說明。 經濟部屮央榀準局员工消费合作杜印9i (請先閱讀背而之注意事項#妒ϊν本頁) 例1 3’.5\甲烷礒篇某1»瞌_晈杉： 冷卻4. 13公斤之W腺嘧啶苷及19.2升之吡啶之播拌中之 混合物至0-5t；及以容許溫度上升至20-30 t：之速度加入 -14- 本紙ft尺A逡用中國家樣準(CNS)甲4規格(210x297公釐) 199155 Λ 6 Π 6 經濟部屮央標準扃只工消费合作杜印製 五、發明説明（if 5.9公斤之甲磺醣籯。繼以再《拌1小時*冷卻此混合物 至0-5^及加入29.4升之水同時任由溫度上升至20-30亡。 冷卻此混合物至0-51C及攪拌15-30分鐘。薄回收所得 之固體*及M17升之水洗蘼此濾胼。在一台強制空氣流通 烘箱於周遭溫度乾燦此固S3以得6. 526公斤之此所霱之產 品以一棰固«，熔點 162.6-164.9勺。1[1«»^((1<>-0>^〇) δ U.40(s.lH), 7.52(s,lH), 6.2 3 (t, J = 7 . Ο 7 Η z . 1 Η ), 5.31(b,1H), 4.46(·,2Η), 4.38(m,lH), 3.33(·,3Η), 3.26(m，3fH, 2.52(·，2Η), 1.79(s,3H); FTIR(液《石蜡 )3156, 3091, 1712. 1674, 1347, 1170. 956, 936, 838 cm·1。纯度是98.6X如由HPLC所示。例2 田榇碏嫌其？..v -眙Tkaa胞晡眭苷 加熱9.165公斤之3·,5’-甲烷磺醢基_腺喃啶苷45.7升 之水及18.36公斤之氫氬化納（50X)之攪拌中之混合物至 50-55¾。加人另184克之氫氧化納（50%)及於50-55TC 繼 缅加熱另1小時。冷卻此混合物至0-5C及罐續攪拌 15-30分鐘。賴遇濾收集得之固體•以4.6升之3A乙酵洗滌 此濾餅及乾煉Μ得6. 222公斤之所需產品*熔點 167.9-169.4t：。純度藉 HPLC 是 98.9Χ。1 NMR (de-DMSO) δ 7.60(s,lH), 5.91 (ra, 1 Η ) . 5.36(m.lH). 4.49(π.2Η), 4.22(«,1H). 3.20(s,3H), 2.60(·,2Η). L76(s,3H); FTIR(液體石蜡）1664, 16 10, 1 525, 1 465, 1356, 1180. 1163. 980. 851 cm-1。播拌 5.68 公斤之產 -1 5 一 本紙張疋度逍用中《國家«毕(CNS) Ή規格(210 X 297公釐) (請先閲讀背而之注意事項洱少"本1- 裝- 訂_ 線. 199155 Λ 6 η 6_ 五、發明説明（1今 (請先閲讀背而之注意事項#ί3··木lac) 品在28.4升之甲酵中之泥漿吠物1小時。藉*濾分麯此固 體及Κ5.6升之甲酵洗滌此濾餅。在一台強制空氣通風烘 箱中於40-50”乾埭此》胼得5.48 8公斤之產品純度99%賴 HPLC 〇 例·？ 榇礒»某Μ瞳醴晾甘 送入8克之5’-甲烷磺醯基-2·-去氧-2,3’-脫水胸腺嘧 啶苷，90*升之二嗶烷，32克之三*化鋁四水合物（在一 台強制空氣通風烘箱中於120-1801：乾嫌至重量滅少30¾ >及10毫升之10%HF二嗶烷中至一届装設攪拌器之壓力釜 中。封閉此釜及加热於88-90 t：為時3小時。於冷卻至周 逋溫度後·將内容物倒至30克之碳酸鈣在75毫升之水之 泥漿狀物中及攪拌25分鐘。«濾此泥漿狀物及以丙嗣（5x 25«升）洗滌«胼。蒸發併合之漶液得8.22克之所需產品 ，Η P L C 純度 7 3 %，熔貼 1 4 4 · 9 - 1 5 1 · 9 C。1 Η N M R (C D C1 3 > δ 11.40(s.lH), 7.52(s,lH), 6.24 ( dd,J = 8.9 Hz.6.0

Hz, 1H), 5.37 (dd,J = 53.3 Hz,4.2 Hz, 1H) .4.44(s.2H) , 4.42 (m, 1H) . 3.26(s,3H), 2.40(ra，2H>, 1.78(s，3H)。 例4 經浒部屮央標準^工消#合作社印製 -田梡確醣某豳睇晡晾苷 加人15升之二嗶烷，600克之5’-甲烷磺醯基-2’-去氧 -2,3'-脫水W腺嘧啶苷· 1200克之三氟化鋁三水合物（在 一台強制空氣流通烘箱中於120- 180 υ乾煉至重量滅少30 -16- 本紙張尺度遑用中β «家«準(CNS)甲4規格(210X297公Λ) 經濟部屮央梂準而员工消伢合作社印製 19915i) 五、發明说明（1弓 % >及7 6 0毫升之1 〇 % H F在二嗶焼中至一儸裝設攫拌器之 壓力釜。封閉此釜及加熱於85-95t為時3小時。於冷卻 至周遣溫度後，將内容物倒至470克之碳酸鈣及6升之水 之播拌中之泥漿狀物中。攪拌此泥漿狀物15-30分鏟及濾 經一画矽薄土床。K 6升之丙酮洗滌此濾餅及於真空下溻 縮併合之濾液及洗液至5-10升繼以加入2升之水及再濃縮 至約2.5升。冷卻此混合物於5-1〇1〇及過濾所得之固《。 以1升之冷水洗滌此濾胼及乾嫌此漶餅至恆重得所需產品 4 5 0 克。Η P L C 純度 9 6 . 5 χ。 m B -珥榇某豳脯晡啶苷 加入25克之5’-甲烷磺醣基- 2’-去氧-2,3’-脫水胸腺嘧 啶苷，83毫升之2M三己基鋁在二噚烷中· 98毫升之二晖烷 及19奄升之70%氟化氫與30%吡啶之混合物至一個装設攪 拌器之®力釜中。封閉此釜·加熱至85-90C及於約9〇υ 攪拌為時3小時。冷卻内容物至室溫及倒至碳酸鈣（40克） 在水（100奄升）之混合物中。攪拌此混合物15分鐘，澄清 ，及Μ丙嗣（4x25奄升）洗滌泥胼。於真空下部分澹縮此 溶液·加入水（200毫升）及再濃縮此溶液。冷卻此混合物 至OH · Μ冷水（約45«升）洗滌及乾堍得22.2克之產品 〇 例R .V-jj-V -申榇碥》某豳睇晡啶苷 加人1.000克之5·-甲烷磺皤基- 2·-去氧-2,3·脫水胸腺 (請先閲讀背而之注意事項#本頁) 裝· 訂- 線. -17- 本紙張尺本遑用中《家«毕(CNS)甲4規格(210X297公*)

經濟部屮央櫺準局β工消费合作社印M 19915^ Λ 6 _____Π6_ 五、發明説明（Η 嘧啶苷· 6,000¾升之1,4-二嗶烷，1,180克之乙_基丙嗣 酸鋁· 100克之氟化氳銨及4,000毫升之氟化氳在二嗶烷中 之10%溶液至一個裝設攪拌器之壓力釜中。封閉此釜及加 熱至85-90t!為時3小時。冷卻内容物至室溫20-301C及倕 入碳酸鈣（2,000克）在水（1〇,〇〇〇奄升）中之泥漿狀物中。 攪拌此泥漿狀物15-30分鑪及««逋移除固體。Μ丙爾 <7,50 0«升）洗滌此泥胼及於真空下濃縮併合之濾液茂洗 液至容積6-7.5升•然後加入水（2,000亳升）及再潇縮此溶 液至7-7.5升。冷卻此混合物至0-5 Ό及於〇-5t：攪拌 30-60分鐘。過濾此產品，以冷水（1,500毫升）洗滌及乾煉 得762克之5匕甲烷磺醣基- 2·,3·-二去氧-3·-氟胸腺喃啶 苷。 例7 3’-去氬-厂-親_胞味晗甘 加人31.84升之水，1,496克之85X氫氧化鉀小柱粒及 3,184克之5·-甲烷磺醢基- 2·,3·-二去氧- 3’-氟IW腺嘧啶 苷至一橱有播拌裝置之反應瓶中。加熱此溶液於63-67t： 為時3小時。Μ50%ϋ酸水溶液調節pH至4.2-4.7及加入 318克之活性炭及318克之矽薄土組以於63-67C攪拌另1 小時。將此混合物濾經一塊318克之矽藻土墊及以6. 4升之 熱水洗滌此濾胼。在真空中蒸發併合之濾液至9.6升及冷 卻所得之泥漿狀物至0-5t：。賴過濾分離固體及以6.4升之 冷水洗滌此濾胼。在一台烘箱中乾煉此濕濾餅得1.5 26公 斤之所需產品，熔黏173.3-177.71C。HP LC純度99.5%。 (請先閱讀背而之注意事項#餐\本1- 裝· 訂· 線- 本紙張尺遑用肀β囑家«1MCNS) Τ4規格(210X297公 經濟部屮央標準而13：工消费合作社印姐 199155 Λ 6_____Π6_五、發明説明（1 ϊXH HMR (de-DMSO) 8 U.35(s,lH), 7.7ΠΗ), 6.22 ( dd,J = 9.1 Hz,5.6 Hz, 1H), 5 . 22(dd , J = 53 . 9 HZ,4.1 Hz, 1H ) 5.21(s.1H) . 4.15(dt, J = 28.0 Hz, 3.8 Η z , 1 H> , 3.6 8 - 3 . 5 5 ( a , 2 H >，2.5 - 2.2 ( , 2 H );霣繕 M* = 244，FTIR(液腰石蜡）3425, 3100, 1283, 1 109 , 995, 870*850 cm-10 例ft 加人100毫升之水，2.85克之氳氧化纳小柱粒及10.0克 之5·-甲烷磺醯基-2',3'-二去氧- 3·-氟胸腺嘧啶苷至一個 有播拌装置之反應瓶中。加熱此反應混合物於63-67¾為 時3小時。加入12 . 8克之50%醋酸水溶液調節出至4.4繼 以加入1克之活性炭與1克之矽薄土及蠘績於63-671C攪 拌1 小時。遇濾此混合物及Μ 20奄升之熱水洗滌《餅。 在真空中濃埔此併合之濾液及冷卻所得之泥漿狀物至0-5 。《* «分離固體及Κ 20¾升之冷水洗滌此濾胼。在一 台輿空烘箱中於45-5010乾堍此濕《胼得5.87克3’-去氧 -3’-氟胸腺嘧啶苷。HPLC纯度98.3%。 例9 .V -去S-3' -藿胸睇晡啶苷 加人100奄升之水，4.70克之85X氫氧化鉀小柱粒及10克 之5·-甲垸磺醯基-2', ,3’-二去氧- 3· -氟胸腺嘧啶苷至一個 有檷拌装置之反應瓶中。加熱此溶液於63-671為時3小 時。K 12.8克之50%醋酸水溶液綢節pH至4.2-4.7繼以加 (請先閲讀背而之注意事項典！{ λ·本沁) 裝- 線· -19- 本紙ΛΛΑ遑用中«家«年(CNS)1»4規格(210x297公*) χ99ΐδδ Λ 6___ne__ 五、發明説明（Η 人1克之活性炭與1克之矽蘸土及纽績於63-67¾攪拌1 小時。將此混合物濾經一® 1克之矽蘸土墊及K 20毫升之 热水洗滌濾餅°在興空中蒸發併合之濾液至30毫升及冷卻 所得之泥漿狀物至0-51C。藉邊濾分誠固《及M 20¾升之 冷水洗滌此濾胼。在一台烘箱中乾煉此濕濉餅得5.62克之 所需產品，熔點173.3-177.71〇。1?1^純度98.0%〇

經濟部屮央櫺準灼κχ工消t合作杜印M -20- 本紙張尺A制+ β 家棋毕(CNS)T4規格(210x297公ϋ

Claims (1)

1. Α7 Β7

   R, 199155 4弟》//〇〇/$上沉々·剎中讃Ά 六、申請專利範園 棰用於產製2，，3，-二去氧- 3'-氟嘧啶核苷之改良方法 具此式： w R, {請先閏讀背面之注意事項再填寫本页) 裝. 在其中X是氧或碕及Rl或Rz可以是相同或不同及是遘自 氫、低碳烷基（Ci-C4) ’取代低碳烷基（Ci-C4)(在其中 此取代基是鹵素）鹵素’包括以次步驟： (a>溶解此式 .打· X o<V R, N

   R. .線· 蛭 濟 部 中 揉 準 /¾ 印 装 之一種嘧啶核苷於吡啶中，冷卻至〇-5t，加入甲烷磺 醢氛以甲烷磺醢氛對核苷3對1之其耳比，任由溫度上 升至20-40*0，冷卻，加入水及藉過濰分離一種 3’-5’-二-甲烷磺》基嘧啶核苷化合物；然後 (b)將此3’，5' -二-甲垸磺醢基胸腺嘧啶核苷化合物之一 種水溶液Μ濃度達至25X通一種可接受的強鐮反懕及加 甲 4(210X297 公廣） 1991^¾ ~~~—-- 六'申請專利範圍 A7 B7 C7 D7 ζ a 4. a 經 濟 部 中 樣 準 Μ 印 熱至約50-5 510，冷卻及藉過滹收集一種固體5.-甲烷硬 睡基-2，-去氧-2, 3，-脫水嘧啶核苷化合物；然後 ⑵轉化5，-甲烷磺醯基-2，-去氧-2,3，-脫水嘧啶核苷化 合物為5，-甲烷磺醢基-2，，3，-二去氧-3，-氣嘧啶核苷 *係藉在一種適當的鋁反應爾之存在下加熱此脫水嘧啶 核普化合物（濃度自23ί達至20% )與足夠濃度之氟化氫（ 致在約55-115¾之溫度下每其耳之脸水喷瞭核脊有2至 6莫耳之氣化物）之一種泥漿狀物，回收此5，_甲烷磺 隨基-2’3’-二去氧- 3' -氣嘧啶核苷化合物，係藉以水及 碳酸耗處理此反應混合物，遇濾，澹縮此混合物至減低 的容積及藉過濾收集此固體產品；然後 砂將此5’-甲烷磺醯基-2, 3’-二去氧-3.-氟嘧啶苷化合 物於鹼水溶液反應，酸化至出4至5，濃縮至減低容積 ’及藉過濾收集此3’-去氧- 3，-氟胸腺嘧啶苷化合物。 根據申請專利範圍第1項之方法，在其中此2'3，-二去 氧-氟喷唯核苷化合物是3’-去氧- 3，-氟胸腺喃唯苷 Ο 根據申請専利範圍第1項之方法，在其中在步软⑸中之 此可接受的強鹼是氫氧化納或氳氧化鉀。 根據申5肖専利範圍第1項之方法，在其中步驟（C1中之此 適當的鋁反應劑是經熱處理之三氟化鋁水合物。 根據申請專利範圍第1項之方法，在其中步驟（c)之此適 當的鋁反應劑是一棰取代有拥鋁化合物選自此姐包括乙 睡基丙酮酸絕，三己基絕及異丙酵。 (請先閲讀背面之注意事項再琪寫本頁) 装- .綠. f 4(210X297 公尨） 199155 Α7 Β7 C7 D7 六、申請專利範® & 7. a a i. % %ίι 中 Κ- 根據申請專利範園第1項之方法，步驟（c> ,在其中加 入一種無機鹼金屬氫氟化物化合物辱此式MHF2(其中Μ 是NHA，K，Ha或Li)至此反懕混合物中。 —種用於產製3'-去氧- 3' -氟胸腺嘧啶苷（FLT)之方法， 在其中自3’，5’-二甲烷磺醸基胸腺嘧啶苷製備一種中間 物5’-甲烷磺釀基-2,3·-脫水胸腺嘧啶苷，此改良法包 括將3’，5夂二甲烷磺醯基胸腺嘧啶苷Μ達至25¾之濃度 在氫氧化納水溶液中於50-5510反應1小時，冷卻至 0-5¾，播拌及藉過濾收集固賭。 —種用於產製3'-去氧- 3'-氟胸腺嘧啶苷之方法，在其 中自5’-甲烷磺醯基- 2,3’-脫水胸腺嘧啶苷藉與HF在先 經乾燦處理之氟化鋁水合物之存在下反應生成一種中間 物3’-氟-5·-甲烷磺醢基胸腺嘧啶苷，此改良法包括在 經乾燁之三氟化鋁之存在下加熱此5’-甲烷磺醢基 -2,3’-脫水胸腺咭啶苷在一種適$的溶劑中之泥漿狀 物在其中HF對5’-甲烷磺醯基-2,3'L脫水胸腺嘧啶苷之 濃度比，Μ莫耳基準，是約2:1，於溫度80-115C為時 約3小時及回收此中間物。 一種用於產製3’-去氧- 3’-氟胸腺嘧啶苷之方法，在其 中自5·-甲烷碩醯基- 2,3’-脫水胸腺嘧啶苷製備一種中 間物3’-氣- 5’ -甲烷磺醯基胸腺嘧啶苷，此改良包括自 5'-甲烷磺醯基-2,3’-脫水胸腺嘧啶苷與HF在一種適當 的鋁反懕劑之存在下反應生成之反應混合物回收此鈍化 之中間物，賴攪拌反應混合物與水及碳酸鈣，過滤*濃 ..................................{...............装. {請先閑讀背面之注意事項再瑱寫本页) •打· •綠· f 4(210X297 公；¥) i 99 it) 6 B7 C7 _D7 六'申請專利範圊 縮減小容積及藉過濾分雛固腰產品。 1Q 一種自中間物3’-氟- 5' -甲烷磺醯基胸胨嘧啶苷產製 3’-去氧-3’-氟胸腺嘧啶苷（FLT)之方法，其中改良處 包括此3'-氟- 5' -甲烷磺醯基胸腺嘧啶苷與鹹水溶液反 應，酸化，濃縮減小运積及藉過滤收榘此產品。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本页) •裝· .打· •線· 經濟部中央橾準局印¾ -4 - f 4 (210X297 公沒）