TW219939B - - Google Patents

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TW219939B TW079106171A TW79106171A TW219939B TW 219939 B TW219939 B TW 219939B TW 079106171 A TW079106171 A TW 079106171A TW 79106171 A TW79106171 A TW 79106171A TW 219939 B TW219939 B TW 219939B
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Description

219339 Α6 Β6 經濟部中央捃準局印緊 五、發明説明（1 ) 本發明傺有關蔗糖-6-酯類之氣化作用産生選擇性氛 化産物之改良方法。 發昍背晷 多元醇之少於所有羥基之選擇性氯化作用可能為一侮 主要之合成間題，若該等羥基之反醮性相異時，該問題 可能更複雜。高甜度甜味劑”史克洛斯糖” （sucralose) (僳一種化合物，其正式名稱為4-氰-4-去氣-a-α-半乳 糖吡喃糖基-1, 6-二氰-1, 6-二去氣J-D-呋喃果糖甘） 為Μ糖之一種部份氰化衍生物，其6’，4,舆1’之羥基經 氱取代。主要之合成問題在於僅使蔗糖之所需6’，4與 1'位置氣化，産生史克洛斯糖。 與史克洛斯糖之合成有蘭之文獻所掲示之初始方法涉 及依下列步驟對蔗糖上之所有羥基進行完全遵擇性保護 作用： ⑴使蔗糖之6, 1·,與6’ 一鈒羥基與三苯甲基«之吡啶 溶液進行三苯甲基化作用； (2) 使三-三苯甲基蔗糖之5 -二级位置進行乙酵化作用； (3) 除去三苯甲基，得到2, 3, 4, 3·, 4·-五乙醯基蔗糖； ⑷使4-位置上之乙醯基移至6-位置，得到2, 3, 6. 3·, 4 五乙醯基蔗糖； (5〉使游離羥基進行氣化作用，産生史克洛斯糖五乙酸醋 :及 (6)使史克洛斯糖五乙酸酯進行去乙醯化作用。 -3- {請先聞讀背面之注意事項再填寫本页) •訂· •線， 甲 4(210Χ 297 公沒） 經濟部中央標準局印裝 219939 A6 _ B6 五、發明説明（2 ) 上述方法俗掲示於例如：P.H.菲克洛（Fairclough)， L.豪格（Hough), A.C.里査森（Richardson), Carbohydr Res. 40, 285 (1975); L.橐格（Hough), S. P.凡尼斯 ji hi I 1 (Phadnis), R.甘恩（Khan),及 M. R.珍尼（Jenner)·英 國専利案 1,543,167與 1.543,168 (1979)。 過去曾有許多研究测定Μ耱羥基對氯化作用之相對反 匾性。參見例如：L.豪格（Hough), S.P.凡尼斯 (Phadnis),及 E.泰瑞力（Tarelli), Carbohydr . Ros . , ϋ, 35 ( 1975)。其結果顯示該反應性為6舆6 ’ <4 <1’<4 ’〈其他。因此溫和之氯化作用産生6, 6'’-二氯蔗 糖，較瀲烈之氨化作用産生4, 6, 6·-三氯化物（4 -位 置經氯化，使組態轉化，因此該産物為4,6, 6'-三氨-4,6, 氣半乳耱-蔗糖），且更激烈之氯化作用則連績産生4, 6, 1·，6’-四氣-4, 6, 1’，6·-四氣去氣半乳糖蔗糖及 4, 6，1，，4，，6，-五氮-4，6, 1，，4，，6’-五去氣半 乳糖蔗糖。由此結果可見，以一種容易移去之保護基圍 ,如：苯甲酸酯或乙酸酯基園，封閉6-位置後，再進行 三氯化作用，並移去保護基圍時，可能會産生史克洛斯 糖，而不需要完全保護所有羥基。 經部份保護之硪水化合物之氯化作用特別困難，因為 極容易發生副反應如：氣化作用與消去作用。〔有關硪 水化合物之概論請參見J. E. G.巴内特（Barnett), Adv . Carbohydr . Chea. , 22, 177 (1967);及 VI.A.査瑞克 {請先聞讀讦面之注意事項再填寫本頁) •裝， ，訂· •線_ -4- 浓 Wot nv ‘）〇7 /广移、 218939 經濟部中央標準局印裂 A 6 B6 五、發明説明（3 ) (Szarek)，A d v. Carbohydr . C h e a . B i o c h e n. > 2 8 » 225 ( 1 973)〕。以相當瀲烈之條件使M糖之無反應性似 新戊基之1'-位置氮化•可能，且常常造成以暗分解産 物及焦油為主之産物。（有鼷蔗糖及其衍生物之氯化作 用請參見：R.A.甘恩（Khan), Ad v . Carbohydr · Che·. B i ochen . , 13_, 225 (1976);及 M.R.珍尼（Jenner)述於 ”食品硪水化合物之發展-2", C.K.李编輯，倫敦應用科 學出販社，1980年，91-143頁（"Development in Food Carbohydrates-2", C. K. Lee, Ed., Applied Science, London, 1980, pp. 91-143)。 得自M糖或其衍生物之氰化作用之氱化産物典型地經 層析法技術或將之衍化成高結晶固鼸（例如：過乙醯化 作用）進行純化與單離。 發明槪要 本發明控制蔗糖-6-酯類之氯化作用，為純化之史克 洛斯糖-6-酯類，且特定言之史克洛斯糖-6-苯甲酸酯， 即6-0-苯甲醯-4-氯-4-去氣-α-D-半乳糖吡喃糖基-1, 6 -二氯-1, 6-二去氣-P-D-呋喃果糖甘，提供一種高收量 改良製法。利用萃取與結晶技術之結合，可純化且單離 收量良好之1’，4, 6·-三氯-史克洛斯糖-6-酯産物。依 此改良法産生之已純化，單離之史克洛斯糖-6-酯類適 於經鹼催化之酯水解作用，直接轉化成非營餐性之甜味 劑史克洛斯糖。本發明方法包括下列步驟： 5 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本页) .裝. .線·
82.
辦本· fimende~a~~PaTT^ (c)加熱步訝（b)之反匯 之高溫一段足夠時間 經濟部中央標準局員工inCK合作社印製 混合物 ,以産 •-三氛 ,偽以 物。 皂化作 溶液水 與未氛 添加足 定化， 容之適 楚糖 掖混合 直接得 -6 - 基本上包括1 ' 本.S明方法之較 -三氛半乳糖蔗糖-(d)於使任何共存 控制條件下， ,3，3 ' . 4 ' 物*複合之羥基 佳主題 6-酯産 之6-酯 以鹺水 位置上 。最好 使之安 (e)以一種幾乎與水不相 4，1，，6 ’ -三氣半乳 機溶商，一·種有機溶 水混合物中结晶.
達约中性P 專利申請案第79106171號 ROC Patent Appln No. 79106171 中文說明書修正頁-附件（一） _s of the Chinese Specification - Enel. (I) (民國82年6月日修正並送呈） (Amended & Subaitted on June ^ , 1993) 五、發明説明（4) (a) 添加至少7莫耳當量一種藍基氮至一種含有三级趋 基且溶有一種蔗糖-6-酯之反應混合物中，先形成 一種氛甲亞銨氯化物鹽類，迓之與蔗糖-6-酯之羥 基形成一種0 -烷基甲亞铵氯化物加合物； (b) 加熱步憇（a)之反應混合物産物至未高於约8513之 离溫一段足夠時間，以産生氛化蔗掂-6-酷産物之 混合物，其中基本上包括單氛蔗糖-6-酯（咸倍主 要包含4-舆6·-單氛異構物）· 4, 6·-二氛-蔗糖-6 -61,及 1·，6'-二氣-度糖- 6- fiS ;及 産物至未高於约125 t： 生一種氛化産物，其中 半乳糖蔗糖-6-酯。 下列步IK回收1·, 4, 6’ 用降至最低之S度舆pH 解三氯化蔗瑭-6 -酯之2 化之0-烷基甲亞銨氛化 置酸至所得水解物中， 及 當有機溶劑萃取所需之 -6-酯，续使産物自有 物.或最好自有機溶劑 到收量已相當改進之高 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) ---ί --------裝------ΤΤ----; '線——------ 本紙張尺度適用中困國家標準（CNS)甲4说格（210 X 297公釐） 82.3. 40,000 2199S9 A6 B6 經滴部中决標準局印" 五、發明説明（5 ) 純度史克洛斯务6 -酯，而不需進行層析或衍化技術。 渦去钼18持H 木迪（Mufti)等人在美國專利案第4,380,476號，及洛 朋（卩31^1)〇1^)等人在美國專利案第4,617,269號中掲示 Μ糖-6-酯類，如：蔗糖-6-乙酸酯或苯甲酸酯與一種氰 化剤如：菲斯遇試剤（Vilsneier reagent)或硫醛氛之 氛化作用形成一種三氯化蔗糖衍生物。這二項專利案之 相鬭技術係摘要述於洛朋（Rathbone)等人，第8列•第 40行，及木迪（Mufti)等人，第9列•第18-30行之實驗 中。 洛朋（1^1^1)〇1^)在美國專利案第4,324,888號中掲示 了利用一種遢原糖與一種Η, N-二烷基氛甲亞銨氮化物 之反應，製得單氯化還原糖之方法。 W.A.査瑞克（Waiter. A. Szarek)在最新硪水化合物亿 學與生化學（Advances in Carbohydrates Chemistry & Biochemistny) , 225-307 (1973)· 230-259頁， ”去氣齒代釀類” （Deoxyhalogeno Sugars)中討論了使 用各種試劑，包活氯甲亞銨氛化物，使氯直接置換羥基 之方法（250頁以後）。 菲易（Viehe)等人在”二氱次甲銨鹽類化學”（’磺酿氛 亞敍發類 ’）（The Chemistry of Dichcoronethylenea-nt η ο n i u m Salts" ( 'Phosgeniooniua Salts') , A n g e w · C h e m · Internet, Edit, 1 2 ( 1 0 ), 806 -8 1 8 (1973)) -7- (請先閲讀背面之注意事項再填窵本頁) •裝· •訂· •線. 'r? -W ov *>〇7 ^ 219939 A6 B6 五、發明説明（6 ) 中討論了氛次甲亞銨鹽與各種化合物•包活醇類之反應 (第809頁）。 哈内新（HanessUn)等人在”氦去氣耱類之新合成法” ("A New Synthesis of Chlorodeoxy -sugars，C h e a . Conaun. 1967, 1152-1155)中說明 N, N -二甲基氛甲亞 銨«化物在氰去氣糖類合成法中之用途。 蔗糖及其衍生物曾使用之氯化劑包括：三苯基瞬與四 氦化磺（R.L.惠斯勒（Whistler)與A.K.M.眄尼蘇曼 (Anisuzzanan)述於”JiR水化合物化學方法” （Methods in Carbohydrate Chenistry)，第 VI 冊，R.L.惠斯勒 (Whistler)與J.N.貝米勒（BeMiUer)编輯，紐約學院出 版社（Acadeaic Press , New York) , 1980年，227-231 頁）·各種菲斯遘（Vilsneier)型試劑（例如：一種三 级酹胺舆甲磺睡氣或亞硫醛氣之組合），及硫醯氣與吡 啶之組合。參見上述甘恩與珍尼Uhan an jenner)之文 獻，及木迪（Mufti)等人之美國專利案第4,380,476號。 亦曾使用甲磺酸根與甲苯磺酸根之親核性置換作用來製 備氛去氣蔗糖衍生物（參見甘恩與珍尼Uhan and J e η n e r ) ) 〇 艾林葬德（Eilingsfeld)等人在 Angew. Che·. 72 (22), 836-845 (1960)中銳明了以不同酿基氛及羧酸醏胺類製 備N -二甲基氮甲亞銨氯化物之方法。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本页) •装. •線. 經濟部中衣搞率扃印鉍 "8 - 219939 A6 B6 五、發明説明（7 ) _示：> 筋蓼說明 圖1傜蔗糖之結構式； 圖2傺本發明氛化法中所進行之典型反應程序； 圖3偽蔗糖-6-酯類之结構式； 圖4與圖5偽實例10反應混合物之各成份濃度與反應 時間之相對關傜圖解。 圖6係賁例11反應混合物之各成份濃度與反應時間之 相對開傜圖解。 圖7係史克洛斯糖-6-苯甲酸酯之莫耳收率％與賁例 11反應混合物之反應時間之相對關像圖解。 發明註細說明 本發明方法所進行之氯化反應係以國2所示之反鼴程 序說明，其中結構1為N, N -二甲基甲醛胺（DMF), C0C12為磺醛氣，C02為二氣化硪，結構2為示範性之 菲斯«型鹽或氣甲亞銨氯化物馥，若為Η, N-二甲基氯 甲亞妓氱化物（已知為亞諾試劑（Arnold’s reagent)之 一種鹽）時，偽於蔗糖-6-酯受質之存在下，由一種醯 基氣（硪醯氛）與一種N-甲醱三级醯胺（DMF)之反應製 得，RCH20H代表含羥基之反應受質（此時之蔗糖-6-酯 俗以圖3之結構式代表，其中Ac代表一値醛基如：苯甲 醛基或乙酵基），HC1為氯化氫，傷與DMF形成錯化物 存在於反應混合物中，結構3代表存在壽命較長之中間 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本页) •裝. •訂· .線· 經濟部中央抹準局印裂 與 係 物 受 醮 反 之 基 羥 含 與 2 0 型 邁 斯 菲 由 經 同 共 'idOinv ?97^·： *$ ) 經濟部中央橾準局印裂 219939 A6 B6 五、發明説明（8 ) 質之交互作用形成，且結構4代表含氦原子之反應産物 。由圖2所示之反應物，綜合本方法所發生之反應，僳 由磺酵氯先與DMF反應，形成N, N -二甲基氯甲亞銨氰化 物2 ,並産生二氣化磺；Z與含羥基化合物反應，形成 如3所示之0 -烷基甲亞銨氱化物中間物，並産生HC1 ( HC1則與DMF形成錯化物）。當立加熱至適當溫度〔僳依 特定中間物1之反應性而定，例如：相對位置反應性為 6 · < 4 < ：Τ < 4 ·〈其他（6 -位置已封閉）〕時，發生置換作 用，其中！形成氣化物4 ,並産生DMF 。此反應程序换 已知者。本發明之貢獻係下列之主要發現·· ⑴氣化劑如：碩酵氛與一種三级醯胺如：DMF之反醮 對氣化劑與餘糖-6-酯之反應之相對動力學強烈偏向於 與三级醯胺之反窿，可能在亦含有蔗耱-6-酯之反應混 合物中産生氣甲亞鞍氯化物試劑，利用控制條件下添加 磺醛氱至蔗糖-6-酯類之三级醛胺溶液中，則接著直接 産生中間物圣； ⑵將所衍化得到之反應混合物之内溫度提高，可使羥 基受保護之療糖-6 -酯中間物$依序先轉化成單氯與二氛 ,及三氱化蔗糖-6 -酯類。這種漸進式氯化作用在依序 引進氛原子取代基時，即再賦予蔗糖-6-酯安定性，而 顯著地改良産物純度與收量； (3)在小心控制ρ Η與溫度條件下，進行以鹼水溶液為介 質之水解作用，可使得自上述⑵之史克洛斯糖· 6 -酯錯化 -10- {請先閲讀背面之注意事項再填寫本页) -¾. •線. ^7 1 Π·ν 9Q7 Λ' ) 219939 A6 _ B6 五、發明説明（9 ) 物釋出，調整pH至約中性，則可使所得之粗水解物安定 化； (4)以一種舆水不互溶之適當有機溶劑萃取粗水解物水 溶液中之史克洛斯糖-6-酯，並自一種有機溶剤，有機 溶劑之一種混合物，或有機溶劑-水混合物中結晶。該 有機溶劑-水混合物可為均勻或二相条；後者實際上則 造成一種萃取性結晶作用； ©如上述單離出之史克洛斯糖-6-酯，特定言之史克 洛斯糖-6-苯甲酸酯固饅可經由驗水解該酯基圃，而直 接轉化成史克洛斯糖。 由於蔗糖-6-酯類如：蔗糖-6-苯甲酸酷與蔗糖-6-乙 酸酯具有7傾游離羥基，轉化作用中使用至少7莫耳當 置醛基氣.以使各羥基衍化（即，形成圔g所示之中間 物3 ),即使最後僅三値最具反應性之羥基（於4, 1· .舆6’位置）進行重组作用，形成氯化物（中和反 應混合物時，若中間物3未重組形成立時，將分解再生 成起始之羥基。） 本發明除了使用蔗糖-6-苯甲酸酯外，尚可使用其他 蔗糖-6 -酯類，包括，例如：蔗糖-6 -烷酸酯類如：蔗糖 -6-乙酸酯等等。6 -酯基團之目的僅為了遮蔽來自氯化 反匾之Μ糖分子之6位置上之羥基；因此對氱化反應安 定且可在不影逛其餘三氛化蔗糖之條件下經水解去除之 t請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) •裝. •訂· •線· 經濟部中央揉準局印製 用 使 可 均 團 基 酯 何 任 219939 A6 B6 五、發明説明（10) 本發明方法中，當與三级酵胺反應時，已知可形成氣 甲亞銨氱化物鹽者，除了硪醛氯外，尚可使用其他數種 醛基氰作為氱源。這類醛基氛包括·•磷醛氯，五氯化磷 ，亞硫酵氯，草醛氛，甲磺醛氯，等等。 以一種三级醛胺同時作為反應溶劑及形成氯甲亞銨氯 化物鹽之受質之用法僳操作本發明之一種較佳方法。然 而除了三级醯胺外，可使用佔反應介質液相達約80體積 %或更高之惰性稀釋劑，如：甲苯，鄰二甲苯，1, 1, 2-三氱乙烷，1, 2-二乙氣乙烷，二乙二醇二甲醚，等 等。適用之共溶劑為彼等呈化學惰性且同時可提供足夠 溶劑力量，使單氛化作用階段之反應基本上里均勻狀者 。加壓条統中可使用沸黏遠低於氯化作用階段所需之反 應溫度之共溶劑。 就化學官能性及經濟因素之觀黏而言，DMF為操作本 發明時之較佳三级醛胺。其他具有H -甲醯基，如：N -甲 醛六氫吡啶，N -甲醯嗎啉，N, N-二乙基甲醯胺，等等 之三级醯胺類均可用於本方法中。 進行本發明方法之一種較佳模式之一般說明如下：使 用磺醛氛作為醛基氛，DMF作為N -甲醛三级醯胺，及Μ 糖-6-苯甲酸酯作為示範性蔗糖-6-酯： 使蔗糖-6-苯甲酸酯溶於2.5至5體積DMF中，並冷卻至 約ου或更低。（注意，本說明文中”溶劑龌積”之定義 為毎公斤蔗糖-6-苯甲酸酯之溶劑公升數，且所指定溫 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝. 訂· •綠· 經濟部中央搮準局印製 '91 ΠΥ 、 21993d A6 _ B6 五、發明説明（11) 度均為内反應溫度）。再於充份攪拌下迅速添加50至75 重量％磺醛氯（相對於蔗糖-6-苯甲酸酯為7. 5-11莫耳 當量）之甲苯溶液。或者，可直接添加不含甲苯之純碩 酷氛。添加碩醛氯偽強烈放熱（因為形成N, N-二甲基 氯甲亞銨氛化物且此鹽與Μ糖-6-苯甲酸酯羥基之反應 形成圖2所示之3中間物），並需要持鑛地冷卻，因為 添加過程可能使溫度升高至約60-70 t以上，可能逆向 影堪反應過程。這種情形（即其中之氯甲亞銨氣化物鹽 係在溶於相同反慝混合物中之蔗糖-6-酯之存在下形成） 則與衍生自碩酵氛與DMF之氯甲亞銨氯化物鹽傜在Μ糖 -6-酯不存在下製得之情形相反，後者將形成很多量固 體，造成混合及熱傳導困難之問題。 再經一段適當時間，提升反應溫度至足以使Μ糖-6-醋實質上逹單氯化作用之閥值溫度，可由反應瓶中所有 固體均完全溶解來顯示。已發現出現此現象之溫度為50 C至約70Ό之範圍，但典型地在約6013至6510。此時之 反應介質呈均勻狀且經由操作反應液進行矽膠TLC分析 (4.00:0.85:0.15， CHC13-CH30H-H0Ac)時，可發現 單氱化之蔗糖-6-苯甲酸酯衍生物。此反應混合物可保 持此混度至少一小時，此時發生少量或未發生二氰化或 更高度氮化作用。當達到均勻反醮介質時，最好再提高 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本百) •打. .線· 經濟部中央揉準局印裝 糖 Μ 使 以 足 至 物 合 混 應 反 。熱 度加 溫速 内迅 其 化 氯 單 全 完 酯 21 989 A6 B6 五、發明説明（12) 且進行部份二氮化之溫度。此步驟之溫度通常在至 1 0 0 t：之範圍内，最好約8 0 〇至8 5 υ ,此溫度下.僅少 量或無三氛化或更高度氛化作用發生，且約1小時後， 形成以單氛化蔗糖-6-酯類為主且尚包含一些二氱化蔗 糖-6 -酯類之混合物。經由矽膠TLC (如上述之相同溶劑 条）可發現，此期間形成單-與二氯化蔗糖-6 -苯甲酸酯 衍生物。使反應混合物保持此溫度更長期間，將使更多 單氯化蔗糖-6-酯類轉化成二氯化蔗糖-6 -酯類，由矽膝 TLC上可見，僅少量或無三氯化作用。本發明之一較佳 主題中，初逹到80-85 t後，迅速提离溫度至足使單氱 化蔗糖-6-酯類完全轉化成二氯化蔗糖-6 -酯類，三氣化 蔗糖-6-酯類及少量或無四氯化或更高度氯化蔗糖-6 -酯 類之溫度。此階段之溫度通常在約1〇〇υ至約1301C之範 圍内，且最好約ηου至約1251C使反應混合物保持此溫 度一段足夠時間，以使三氯化作用達最高點，例如：約 1至6小時，且最好約2至約4小時。此期間可經由矽腰 TLC (如上述之相同溶劑条）發現史克洛斯糖-6-苯甲酸 酯。 上述反應之溫度升高方式像典型地在約110¾至125¾ 下安定化之前，於約5分鐘至約5小時之時間範圍内進 行。使溫度在較長時間内提高之作法對反臁過程無害， 但亦未必有利。該漸進溫度最好在20-30分鐘内進行， 即足以在接受更駸厲之三氛化作用溫度條件之前，使所 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· .訂. •綠· 經濟部中央揉準局印裝 -14- A6 B6 五、發明説明（13 ) 有蔗糖-6-酯轉化成單氯化舆二氰化蔗糖-6-酯類混合物 。或者，可使用分段漸進式加熱步驟，以進行連缠氣化 作用，然而，較陡峭之溫度梯度則未具有任何益處。 將反應溫度再冷卻至約Ο υ至約40 並以約1至1.5 契耳酋置（相對於醱基氛，在此示例中則指碩醛氯）齡 金屬氫氣化物，如：氫氣化納或氫氣化鉀之冷水溶液， 或鐮土金屬如：氣化鈣或氫氣化鈣之水漿物迅速處理。 此中和作用你強烈放熱性。由於過度高溫將造成副反應 (例如：形成無水衍生物，去苯甲醻化作用，等等）造 成史克洛斯糖-6-苯甲酸酯流失，因此此操作期間之溫 度保持約80TC以下。為了得到最佳收量，反臁混合物之 最終pH最好在約8.5至約11,且最好約9至約10之範圍 内。需小心控制pH,使同時發生史克洛斯糖-6-酯去乙 醛化作用之可能性降至最低。 以激烈魘拌添加溫熱（70-1101C) DMF溶液至約1至1.5 莫耳當量（相對於醯基氯）鱷如：氫氣化納或氫氧化鉀 之冷水溶液中，或一種鹺土金屬氣化物或氫氣化物，如 :氣化鈣或氧氣化鈣之冷水漿物中，最好控制pH與溫度 ，以避免造成無水糖形成，去苯甲醛化作用等等.使收 量減少。 亦可使用上述任一種添加方式，以濃氨水或濃氨酒精 溶液中止氛化反應，然而，此方法較不適宜，因為含氛 {請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) .裝. ♦訂· •線· 經濟部中央搮準局印裂 點 缺 之 上 濟 經 成 形 置 窠 之 物 廢 907 219939 A 6 _ B6 五、發明説明（14 ) 經鹼處理後，以例如：乙酸或稀無機酸中和含水粗産 物混合物至約pH 6-8，再與一種可自混合物中萃取史克 洛斯糖-6-苯甲酸酯，但對水相中氛化度低之磺水化合 物衍生物之萃取親和力較低之有機溶劑均勻接皤。適用 此目的之該與水不互溶之有機溶劑包括：醚類如：甲基 三级丁基醚（MTBE);酯類如：乙酸乙酯；酮類如：2-丁 酮；氯化烴類如：二氛甲烷；上述溶劑舆烴類如：甲苯 ,等等之混合液，就萃取效果而言，以乙酸乙酯為較佳 溶劑，就選擇性及經濟因素而言，以MTBE為較佳溶劑。 萃取操作通常進行數次，典型者為2至6次，且最好3 至4次，並合併有機萃液，以水洗滌去除DMF與少量氛 化度低之蔗糖-6-苯甲酸酯雜質。或者，可使用可自商 品購得之標準連績萃取設備，以連鑲方式進行萃取作用 Ο 此時合併之有機萃液可經過活性炭處理，去除樹脂性 雜質，再過濾。萃液中之産物之溶解度有限時，可使濾 液在約3〇υ至約80Ό下減壓蒸發至適於直接結晶之蘐度 。産物之某些萃液，特定言之ΜΤΒΕ萃液宜依上述减少體 積，再加水至水/ ΜΤΒΕ比例達約4:1至約1:2,最好約3: 1至1:1,同時劇烈S拌所得之二相混合物。史克洛斯糖 -6 -酯，且持定言之史克洛斯糖-6 -苯甲酸酯固髏會自這 種混合物中迅速結晶，事實上形成一種萃取性结晶作用 ，因為雜質將被優先萃取進入水相或有機溶劑相。適用 {請先閱讀背面之注意事項再填宵本頁) •裝· 訂· •綠· 經濟部中央標準局印裝 -16- 219939 A6 _B6 五、發明説明（15 ) 於本方法中此步驟之溶劑總體積（即MTBE與水合併）相 對於史克洛斯糖-6-酯之理論含量為約2.5至約10體積， 以約5至7 . 5體稹較佳。 或者，當萃液中之産物史克洛斯糖-6-苯甲酸酯極易 溶解（例如：鹵化烴類，酯類，酮類）時，使萃液於約 30t!至約801C下減壓蒸發，産生史克洛斯糖-6-酯粗漿 物，經一種適當有機溶剤，有機溶劑混合物，或如上述 比例之有機溶劑/水混合物直接處理，造成結晶作用。 適當之結晶作用溶爾包括：醇類，烴類，醚類，酯類， 酮類及上述溶劑互相混合或與水混合之混合物。 最後，濃缩萃液體積至超過産物之溶解度飽和程度後 ,利用一種易溶解史克洛斯糖-6-苯甲酸醏之萃取溶劑 (例如：鹵化烴類，等等），使該酯直接結晶析出。此 作法典型地造成史克洛斯糖-6-酯低回收率，因此較不 適宜。 史克洛斯糖-6-苯甲酸酯之結晶作用後，典型地刺烈 攪拌産物漿物，使之冷却至室溫，過濾固體産物，以少 量適當溶劑如：MTBE洗滌，並於溫和加熱下真空乾燥。 使用上述方法時，史克洛斯糖-6-苯甲酸酯固體之一般 莫耳收率（以蔗糖-6-苯甲酸酯為基準計，並經過純度 校正）約45至約60%。已乾燥之産物典型地含有85-90 %史克洛斯糖-6 -苯甲酸酯，2-15%二種二氯化蔗糖- 6-苯甲酸酯衍生物，及2-3 % —種四氛化衍生物（HPLC分 (請先閲請背面之注意事項再填寫本頁) .¾. ,訂_ 線. 經濟部中央標準局印敢 -17- 219939 A6 B6 五、發明説明（16 ) 析）。母液中典型地另含有3-6%莫耳收率之史克洛斯 糖-6-苯甲酸酯。 所得到已纯化之史克洛斯糖-6-酯類，待定言之史克 洛斯糖-6-苯甲酸酯適於直接轉化成具商品價值，非營 餐性之甜味劑•史克洛斯糖。該史克洛斯糖-6-酯固醱 可視需要自一種適當溶劑或溶劑混合物（例如：甲醇或 甲醇與水）中再結晶，進一步純化。史克洛斯糖-6-苯 甲酸酯轉化成史克洛斯糖之轉化方法包括下列步驟： (a) 於低烷醇溶劑，最好甲醇中•使用«媒鼉之一種 鹼金羼氫氣化物，最好氫氣化鉀，於約25t：至約4〇υ下 進行_水解作用一段充份時間，約5分鐘至約60分鐘。 (b) 添加適量質子酸中和（a)之反應混合物，或以一 種離子交換樹脂之質子酸形式處理步驟（a)之反應混合 物。 (c) 蒸發排除上述步驟所使用之低烷醇溶劑，再使粗 産物溶於水中。 (d) 以一種與水不互溶，可溶解雜質但不溶解史克洛 斯糖之有機溶劑萃取上述（c)水溶液中之雜質（例如： 烷基苯甲酸酯，等等），純化該粗史克洛斯糖。或者， 使烷基苯甲酸酯與用來生成步驟（c)溶液之一部份水進 行共沸共蒸蹓而排除。 (e) 得自步驟（d)之已純化之各克洛斯糖水溶液可經 過活性炭於约25Ό至約50D下處理約15分鐘至約60分鐘 經濟部中央揉準局印裝 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) .訂· .線· -18- ϋ. -κ. Α6 Β6 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 五、發明説明（/7 ) ，去除有色雜質。 ^ (f)利用部份蒸發水，冷卻並過濾所得之结晶産物， 自步認（d)或視裔要時之步驟（e)回收已純化.之史克洛 斯耱。母液適於再循環進入另一次结晶作用，可得到另 —份産物。 m m 1 靜捺- fi-荣珥敌酷趄蒱薛氣夕100克規搜氣介.作用 於一値附有機搣S拌器，’’溫度計，滴加漏斗，及頂端 附有氬氣入口之回流冷凝管之3000¾升，四頸，画底焼 瓶中裝入102克98.1% Μ糖-6 -苯叩舱酯（1〇〇克 ,0.224其耳）與500¾升DMF 。於g氣下}g拌混合物直 到均匀止，再於乾冰-乙腊浴中冷卻至- 3313。以》S 244克（2 · 46莫耳）职醛氛之约65¾升甲苯溶液分三批 迅速處理該溶液。添加碩醛氛期間，反應混合物之溫度 在冷卽浴中由-33TC升至+16它。 使含有輕懸浮固體之反應混合物以20分鐘時間加熱至 65Ό,此時之混合物澄清且呈金黃色。以25分鐘時間加 熱該溶皱至8 5艺，所得暗紫色溶液保持此溫度6 0分鐘。 再以20分鐘時間加熱該混合物至115 並保持此溫度 4 . 5小時。 再冷卽反S混合物至ΙΟΙ，並以620毫升冰冷4Ν NaOH (2.48莫耳）一次金量劇烈摄拌處理。添加完成後之反 應混合物溫度為5〇υ,最终pH约9 。劇烈搜拌反應混合 -19- (請先Η讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝- 訂. 線. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 82.3. 40,000 219939 A 6 B6 經濟部中央橾準局印製 五、發明説明（18 ) 物約3分鐘，再添加約4毫升冰醋酸，中和至約pH7 。 以750毫升乙酸乙酯處理粗産物混合物並溫和攪拌約 5分鐘。分離各層，並以乙酸乙酯（6X600毫升）進一 步萃取水層。合併有機萃液，以水洗滌（1X1000毫升 ),再以約20克活性炭，於50T0下處理約5分鐘。此疲 物經寅式鹽過濾，並另以少量乙酸乙酯洗滌濾塊。 所得之澄淸黃色濾液於5〇υ下，水抽氣真空下蒸發成 一種漿物。以500毫升Η20及250毫升ΜΤΒΕ處理該漿物， 並於5〇υ下均勻混合。該二相混合物溶解漿物.且约5 分鐘後，即有史克洛斯糖-6-苯甲酸酯結晶迅速沉澱析 出。過濾該産物，以ΜΤΒΕ ( 2 X 150毫升）洗滌，並真空 乾燥（50<)〇/16小時/0.5毫米汞柱），産生76.3克無 色固體。HPLC分析顯示此産物含有86.8重史克洛斯 糖-6-苯甲酸酯（66.3克，0.132莫耳，收率58.9)。 以高壓液相層析法（HPLC)分析史克洛斯糖-6-苯甲酸 酯樣本。樣本成份經逆相十八烷基矽烷管柱，使用24% 甲醇-76%口117.5 0.01讨1(2111)〇4缓衝液至69.5%甲醇 -30.5%緩衝液之50分鐘線性梯度分離。以254na之紫外 光吸收進行測定。分析樣本，並與可得到最高純度之史 克洛斯糖-6 -苯甲酸酯標準物比較，估算組成份之重量 %。亦由總層析吸收峰型態計算層析純度。 蓄例2 鮮糖- fi-荣申敌酯逛硪醅«夕藿化作用；> 再琚袢 -20- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) .装· •訂· •綵. it? 1 /Όΐ 〇〇7 if 219939 A6 B6 五、發明説明（19 ) 使 用 上述 實 驗 製 程 ,將另 三 批 100克蔗糖- 6- 苯甲 酸 酯 轉 化 成 史克 洛 斯 糖 -6 -苯甲酸酯。 四次裂備共産生261 .6 克 史 克 洛斯 糖 -6 -苯甲酸酯結晶， 平均收率為理論值之 58 .296 。相 蘭 之 資 料 已列入 下 表 中。 表中之 第 三值 實 驗 與 實 例 1相 m 〇 表 中 之第4 傾 實 例係 指除了 將 磺醛 氯 以 無 溶 劑 液體 形 式 添 加 至蔗糖 -6 -苯甲酸酯/ DMF反應 溶 液 中 9 未 使用 甲 苯 稀 釋 剤外， 均 如 實例 1進行 之 實驗 0 (0 m 0) ⑷ (5) (6) © 反應 HPLC 分 收率二《化 四 氯 化 實 驗 時間 乾 物 重 析純度X 産物重 % 衍生物 1衍 生 物 1 375 81 . 1 78.4 63 .6 56.6 10 .1 1 .9 2 378 74 . 9 87.3 65 .4 58.2 11 .8 2 .1 3 390 76 . 3 86.8 66 .3 58.9 16 .5 2 .6 4 405 78 . 5 84.5 66 .3 58.9 8 .2 2 .8 ω 四 傾 實驗 基 本 上 均 如上述 實 例 所述 ，以 100 克（ 已 校 正 純 度） m 糖 -6 -苯甲酸酯， 500毫 升DMF * 及11 .0 莫 耳 當 量磺 醯 氯 進 行 〇 (2) 反 應 時間 ( 分 鐘 ) 包括在 所 需 反應 溫度之 間 之加 熱 時 間 Ο (3) 乾 燥 固體 産 物 重 ( 克）。 ⑷ HPLC分析 得 到 之 史 克洛斯 糖 -6 -苯 甲酸酯 乾 燥固 體 含 量重量％。 經濟部中央搞準局印裝 -21 - A6 B6 五、發明説明（20 ) (5) 史克洛斯糖-6 -苯甲酸酯重置（克）。 (6) 僅由HPLC之表現預估單離産物中指定結構為二氯-與 四«蔗糖-6-苯甲酸酿雜質之重量％。注意後二者情 況下之缌量超過100%。史克洛斯糖-6-苯甲酸酯分析 法之準確度為所示數值之土 2 %,由於其他氯化衍生 物之可靠參考標準物質無法取得，因此其準確度較無 法確定。 實例3 鮮鐮-fi-荣申酴酯街硪酪氣氡彳h作用^留鼉平衡 由實例2之實驗1中之史克洛斯糖-6-苯甲酸酯之初 結晶作用得到之已汽提之母液之HPLC分析顯示，以MTBE 為主之结晶作用極有效率。母液中僅殘留佔總萃取量 5. 8%之史克洛斯糖-6-苯甲酸酯。若各種氛化衍生物之 莫耳吸附性無顯著差異，由結晶固醱與母液之分析顯示 ,佔總質量平衡85.6%。此處理並非造成可能失去苯甲 酸根發色體之物質（例如：因過度水解而産生之史克洛 斯糖），或易進入最初中止反應之溶液中而流失之水極 易溶解之中間物（例如：於氛化作用下製得之單氮化-與二氱化蔴糖-6-苯甲酸酯衍生物）等之原因。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •装· 訂· •綵. 經濟部中央橾準局印装 -22- ^19939 A6 B6 五、發明説明（21) 成份（Ο 克數 克數 毫莫耳 (主收量）（母液）總克數 數 單氛化物 (MW=464.86) 史克洛斯糖-6-苯甲酸酯 (MW-501.74) 其他三氯化物 (Η W - 5 0 1 . 7 4 ) 二氛化物 (MW=483.29) 四氣化物 (MW=520.19) 總量 添加之受質（經過純度校正） 計算質量平衡=85.63% 63.60 2.20 2.20 4.74 4.14 67.74 135.0 0.56 .56 8.20 13.69 21.89 1.54 1.49 .03 45.3 5.8 191.9 224.1 ......................................................¾...............................^ ~請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ⑴除了史克洛斯糖-6-苯甲酸酯外由HPLC之表現預估結 構之研判 線 經濟部中央搮¾.局印裝 -23 if) 219939 A6 B6 五、發明説明（22) 實例4 中克洛肪搪-6-荣申酴酯> 留芊鹿硪NMR光諶研判 取史克洛斯糖-6-苯甲酸酯之樣本自Μ TBE中再結晶。 使此己純化之樣本（HPLC分析為93.6重量％史克洛斯糖 -6-苯甲酸酯，熔點105-713 )進行1 Η與13 C NMR光譜分 析。藉補充之D20遷移與質子去偶合數據之助，判別質 子光譜之結構。碩光譜之研判傺來自適當極化作用與2-d實驗。 (請先閑讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· •訂· •綵· 經濟部中央揉準局印裂 -24-* A 6 B6 219939 五、發明說明（23 ) 1 H-NMR研判 (脂条共振） 經濟部中央揉準局印裂 中克洛Iff鐮-6- 荣酴酯 (而涵-d R ) δ ρ ρ α J (Hz) Mult 研判 5 . 492 1,2 3.8 d H 1半乳糖 4,862 應 H5半乳糖 4.603 4,5 1.35 dd Η 4半乳糖 3.4 3.7 4.516 5 » 6 a 6.9 dd H6a半乳耱 6 a » 6 b 11.4 4.406 5,6b 5.1 dd H6b半乳糖 4.283 3，，4 ’ 8.1 d H3 '果糖 4.241 3,4 3.6 dd H3半乳糖 2,3 10.0 4.104 4，，5， 7 · 8 t H4 ’果糖 3.924 dd H2半乳糖 3.901 5 '，6，b 2.1 d t W果糖 4 . , 5 ’ 7.8 5 ' , 6 * a 10.7 3.82 η H6 '果糖 3.82 m HI 'a , b 果糖 3.6 03 6，a , 6 ’ b 11.4 dd H6 ，b果糖 -25- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) k. -打-
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213939 A 6 B6 五、發明説明（24 ) 註： 1 .樣本於丙酮中分析-d-6/ 500MHz 2.由去偶合及2-d實驗確認研判結果 3 . s =單峰 d =二裂峰 dd =雙重二裂峰 t =三裂峰 b =多裂峰 中京洛Iff縯- fi -荣甲敌酷之UC HMR相關性 (硪水化合物共振） 可見之遷移 研判 (丙酮） ^ ( ρ Ρ Β ) C2 ' 104.6 Cl 93.6 C5 ' 83.4 C3 ' 77.9 C4 ' 77 . 3 C5,C3,C2 69.0 C6 65.5 C4 65.0 C6 ' 46.3 Cl ' 44.6 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .装· •訂. ’線· 經濟部中央揉準局印裝 -26- 219939 A6 _ _ B6_ 五、發明説明（）3 ) (請先閲讀背面之注意事項再蜞寫本頁) S例5 靜瑭-fi-荣甲酚酷S3硿蹈氛：> 100克規揑氡化作用 於一値附有機械IS拌器，溫度計，滴加漏斗.，及頂端 附有氬氣入口之回流冷凝器之2000毫升，四頸，圓底燒 瓶内裝人400毫升DHF,並冷卻至- 5C。以20分達時間搜 拌滴加链薛氮（253克，154毫升，1.65其耳）並持績以
V 氬氣冷卻，並再於氬氣持績冷卻下，攙拌滴加110克之 91.2%蔗糖-6-苯甲酸酯（100克.0.224莫耳）之193毫 升DHF溶液。二次滴加期間均不使反應溫度超過+8它〇 以25分g時間加熱該均勻之淺黃色反應混合物至60它 ，並於Ε氣下S拌保持此溫度5分鐘。以15分鏡時間加 熱該溶液至83·〇,並保持此溫度65分苞β再以约20分誼 時間.提高反匦S度至115 並保持此溫度187分S。 此後段朋冏使反Κ混合物顔色加深呈喑紫色並澉恭稠。 使反踩混合物冷卻至约100 t：,再以刺烈抵拌，將全 S —次倒人1300牽升含有约200克冰之4Ν Κ0Η (5.20莫 耳）溶液中。將該暗色反應1昆合物置人分離漏斗中，以 •Φ 經濟部中央標準局g工消費合作社印製 甲苯Γΐχίοοο毫升）萃取，並以460毫升Η20洗蹀甲 苯萃疲。暫置甲苯溶液，以乙酸乙酯（5X500毫升）萃 取合併之水相。合併·之有機萃液绖水，鹽水洗蹀，於 MsS〇4上脱水，減S蒸發，再於高度真空下乾燥，産生 67.7克淺褐色起泡狀固證，绖HPLC頚示含有52.9重量％ 史克洛靳糖-6-苯甲酸酯（35.8克，71. 4毫莫耳，牧率 -27 - 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 82.3. 40,000 A6 B6 五、發明説明（26) 31.9%)〇 於50-601C下，以150毫升水與100毫升MTBE激烈攪拌 處理粗産物。使混合物撤冷卻過濾所得之結晶固體，以 甲苯（2X50毫升）洗滌，並真空乾燥（25^/18小時 /0.1毫米汞柱），産生44.4克灰白色固體，由HPLC顯 示含有67.7重量％史克洛斯糖-6-苯甲酸酯。 實例6 鮮撻- ft -茱申酸酯盅五氣化磋夕氣化作用 於一傾附有溫度計，E氣入口，及機械攪拌棒之1〇〇 毫升，三頸，圓底燒瓶内裝入43毫升DMF 。於氬氣下， 機械攢拌下，以15.4克（74.0¾莫耳）五氯化磷分批處 理DMF 。所得到之溫熱葬斯遇型試劑漿物則冷卻至約0 υ,過濾，所得固醱則經DMF (1X25毫升）與二乙醚（ 2 X 50毫升）洗滌。 將幾乎無色的固體與40毫升DMF共同置入一個附有氬 氣入口，回流冷凝器，滴加漏斗，及磁鐵魇拌棒之100 毫升，三頸，圓底燒瓶中。於0-5 1C氬氣下，磁鐵攙拌 下，以約5分鐘時間，滴加3.00克90.8%蔗糖-6-苯甲 酸酯（2.72克，6.11毫莫耳）之20毫升DMF溶液處理該 漿物。於5 t1下攪拌5分鐘後，於周溫下攪拌混合物60 分鏡，産生一種澄清金黃色溶液。 於氬氣下攢拌反應混合物，並依序於60¾下加熱1.5 小時，80¾下16小時，及100 1C下8小時。使反應冷卻 經濟部中央揉準局印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -2 8 _ Λ ( ΟΛ OV^ i? Ί Α6 Β6 經滴部中央標準局印裝 五、發明説明（27) 至室溫，並於迅速攬拌下，倒至150毫升NH4OH濃水溶 液-CH30H(1:1)中，該甲醇溶液經350毫升H20稀釋 ，並以乙酸乙酯（5X100毫升）萃取。合併之有機萃液 經水與鹽水洗滌，於MgS〇4上脱水。蒸發溶劑後，鑛於 高度真空下乾燥，産生3.30克紅褐色膠，經HPLC顯示， 含有44.6重量％史克洛斯糖-6-苯甲酸酯（1.47克， 2 . 93毫莫耳，收率48 . 1% )。 實例7 餑搪- 酴酯逛碰醅氡砟銨氛化物之氛化作用 於一傾附有溫度計，滴加漏斗，上端附有氬氣入口之 回流冷凝器，及磁鐵攪拌棒之100毫升，三頸•圖底燒 瓶中裝人30毫升DMF與7.27克（44.8毫莫耳）磺酵氯亞 銨氯化物（C12C = N+ Me2Cl_ ,艾力希（Aldrich)化學 公司，目錄编號1 6 , 2 8 7 - 6 )。於冷卻至約2 0 C下，滴加 2.00克90.8%蔗糖-6-苯甲酸酯（1.82克，4.07毫契耳 )之20毫升DMF溶液處理此漿物。此漿物於周溫下攪拌 15分鐘，再於氬氣下，依序於60¾下加熱1小時（此時 之混合物呈均勻狀），85¾下14小時，及100 t下24小 時。 使反應冷卻至室溫並以擻烈攪拌倒入50毫升濃HH4 0H 水溶液_50毫升H2 0 -25克冰之混合物中。該暗色混合 物水溶液經HaCl鉋和，移入分離漏斗内，並以乙酸乙酯 萃取（IX 100毫升後，3X50毫升）。合併之有機萃液 -29- {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .装· ,訂· •線·
，：？，*.’ m ‘）〇7 4JM 219939 A6 B6 五、發明説明（β) {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 绖水，鹽水洗滌，並於HgS04上脱水。蒸發溶劑後，於 高度真空乾燥，産生2.60克红褐色膠，經HPLC顯示含有 47.1重量％史克洛斯糖-6-苯甲酸酯（1.22克，' 2.44毫 其耳，收率60. 0% )。 質例8 P1三纽丁茌甲酚璩逋丝取中克洛靳塘-fi-荣田敌酷：>冋 .竹法 將笾氣通入一値附有塔頂既拌器，250毫升均壓滴加 漏斗，溫度計及簡單蒸皤設備之100 0毫升，四頸，圓底 焼瓶中，並S入蔗掂-6-苯甲酸酯〔85.5克（93.6%); 0 · 1 8莫耳〕及4 8 0毫升D M F。該物糸绖過抽真空（機械S 浦）並於40-45 下收集75毫升IS出物。 使氬氣通入該物糸中至常罕，以乾冰冷指形冷凝器 替換蒸囤設備，並添加C0C12 (122毫升，1.7其耳）至 均壓滴加漏斗中，使反應瓶中之溶液冷卻至-10它，並 以15分鐘之久添加C0C1 2至該冷反匯混合物中，同時使 混合物溫度保持-5至+1〇·〇。 Λ 當添~加完成時，移開冷卻.浴，並提高混合物溫度至20 Ό。進一步以10分鐘之久加熱（油浴）混合物至60它， 再以25分鐘之久加熱至lOO t：,保持113-115= 3.5小 經濟部中央標準局8工消費合作社印製 時，冷卻至10它，並於0它下迅速添加450毫升4M NaOH 中止反腠。造成之放熱使溫度升至45-50t：。添加7毫升 冰醋酸中和該龄（Ρ Η 1 0 )}容液。
V -30- 木紙張適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82.3. 40,000 219939 五 '泛明纪明29 ) - (-t^-·背而之;ispJfi再塡寫本頁) 專利申謓案第79106171號 ROC Patent Appln Ho. 79106171 中文說明窨修正頁-附件（一）
Aaended Pages of the Chinese Specification - Enel. (I) (民國82年7月分曰修正並送呈） (Aaended & Submitted on July ^ ,1993) M油浴保持反®混合物於40 — 45 t · M連續萃取設備替換冷指 形冷凝器，以稠密度低於水之溶劑（MTBE)萃取，並於40-45¾下 ，M/7邱毫升MTBE萃取混合物24尘時。 發現有撞相含有58.7克史克洛斯糖-6-苯甲酸酯（莫 ·♦ 耳收率65.3%)..及少置其他氛化作用副産物。添加水 (0.2升）至萃液中，同時搜拌之，形成史克洛斯糖-6-苯甲酸酯结晶，經過濾回收並真空乾燥（50TC/18小時 / 0 . 5毫米汞柱），産生5 3 . 6克無色固g β Η P L C分析潁 示此産物含有94.0重量％史克洛斯糖-6-苯甲酸酯（ 50.4 克，0.100 其耳，收率 55.8%)。 中结晶之 Φ宅：达掂-6-¾申潲嵇亡丰芏田铍仆 作用 取一扮如上述结晶析出之史克洛斯糖-6 -苯甲酸酯（ 20兖）舆0.15重量％ KOH之甲醇溶液進行去苯甲醛化作 圬（於周m下4小時）。以Anberlyst IRC 50 (H + )中 和反應混合物，過腌中之混合物，取出樹脂，並以2 X35毫升甲@及2父50毫升溫水（7〇1〇)洗·錄樹脂。 經濟部中央標準局員工消費合作社印s >桥誼疲與洗肢•蒸發成濃稠漿物，經水（1 〇〇毫升 )稀釋，再以2 X 30毫升乙酸乙醋萃取，排除非極性雜 質。濃缩乙酸乙酯萃液至一半瞜積•並以水回萃取。合 桥水溶莜及回洗液，濃縮成112.5克水溶液•其中含有 13.5克（牧率91 % )史克洛斯糖•澳度97.取一份 此物質進行结晶，得到純度99.5%之産物（回牧率56.4 -31 -本紙張尺度这弔中國國家作诖（CXS)甲4規咯（210 χ.297公货了 219939 A6 B6 經濟部中央操準局印裝 五、發明説明（30) % ) 〇 實例9 辞搪-fi -荣申敌酯逛硪酪氣使用一種共溶劑淮行之氛化 作用 於一値附有油浴，磁鐵撅拌棒，滴加漏斗，回流冷凝 器，及氬氣入口之500毫升，三頸，圚底燒瓶内置入2 0克 91.2%蔗糖-6-苯甲酸酯（18.2克，40.9毫莫耳）及60 毫升DMF 。於室溫，氬氣下》拌混合物直到均勻止，再 冷卻至約-10 *0,並以全量32.3克（327毫莫耳）碩醯 氛之40毫升1, 2-二乙氣乙烷溶液一次處理。添加硪酵 氛-二乙氣乙烷期間，反應溫度在冷卻浴下升高至約+ 151C 〇 於氬氣下攪拌該極粘稠反應混合物，並依序以20分鐘 之久加熱至65t：,並保持此溫度45分鐘，以25分鐘之久 加熱至85Ό,並保持此溫度45分鐘，以35分鐘之久加熱 至115 t：並保持此溫度86分鐘。反應混合物在反應期間 呈流動性並出現二相条。 冷卻反應混合物，並以164毫升冰冷之2N NaOH (328 毫奠耳）處理。以200毫升乙酸乙酯處理該粗混合物水 溶液，溫和攢拌5分鐘.並將混合物移\分離漏斗内，分 離•各層。水層經乙酸乙酯進一步萃取.合併有機萃液， 並以水洗滌。有機溶液與脱色炭短暫煮沸，並經寅式鹽 過漶。 蒸發乙酸乙酯溶液，並依一般方式，以Η2 0-ΜΤΒΕ處 -32- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· •訂* 線.
i£充 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A 6 B6 專利_誦菜第7 9 1 Ο 6 1 7 1號 农⑹丰:咕文f: g憲梦附件㈠ _ yi^八十年十月九日修正並送呈〕 五、發明説明（31 ) _ 理粗産物，産生16.2克無色固ϋ，經HPLC顯示，含有 4 6.0重置％史克洛斯糖-6-苯甲酸酯（7.45克，14.9毫 莫耳，收率36.3%)。 .實例1 0 -培造- R- 芏田敌酯£5盗筘氡夕氡化作用反菔型態 以砖醛氛為主之蔗糖-6-苯甲酸氛化作用俗在反應中 添加或不添加LiCl與分子篩下進行。添加分子篩偽吸收 氛化反應期間可能形成之任何焦油。分子篩之該用法常 未發現任何優點；因此此作法較爲適宜。添加氛化鋰乃 因可能加速氮化作用，尤其當在蔗耱分子上引進第三値 氛原子時。此舉似乎未具有任何有利效果，因此該作法 較不適宜。反應期間定期取出液脰，以氨中和，並以乙 酸I酯萃取。以HPLC分析該液趋.得到所有氛化物質重 量％數值，其中假設各種氣化物質之吸附力與史克洛斯 糖-6-苯甲酸酯相同。以各成份重贵％分析值對反踣時 間作圆，分別得到圖4與5所示之反應型態。 此二圖中，就8 0 - 8 5 〇下1小時下，續於1 1 5 下3 小時後，史克洛斯糖-6-苯甲酸酯産量逹最高點之定性 上而言偽相同者。使用分子篩與氯化鋰之反應可使單氛 餘耱-6 -苯甲酸酯更迅速轉化成二氛蔗耱-6 -苯甲酸酯衍 生物（於8 0 - 8 5 t：下1小時後達最高量），而未使用添 加物之反躂則在8 0 - 8 5 Ό下1小時及11 5 t下1小時後， 使二氛Μ糖-5-苯甲酸酯衍生物達最高量。此二圖顯示 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） (請先閱讀背面之注考事項再填寫本百) 213939 A6 B6 五、發明說明（32 ) ，在1151C下4小時後之史克洛斯糖-6-苯甲酸酯含量顯 箸下降。二氛異構物呈漸進式避減，且當史克洛斯糖 -苯甲酸含量逹最高黏時，該二氯異構物含置為6-9%。 實例11 Μ耱-6-荣甲酸酯與硪酵氛之氧化作用夕反·麻型熊 由20.1克98.1%蔗糖-6-苯甲酸酯（19.7克，44·2毫 莫耳）之67毫升DMF溶掖與62.1克（0.628其耳）磺酵氯 及165毫升DMF (係菲斯遇型鹽）之反鼴追蹤史克洛斯糖 -6-苯甲酸酯之形成與時間之函數期傜。於不同時間點 取出35毫升反應混合物液體，依一般方式操作，並如上 述實例分析氛化蔗糖衍生物。反窸時間為將蔗糖-6-苯 甲酸酯完金加至菲斯邁型邇混合物中之時間。其結果綜 合於圖6中。如圖7所示.在總反應時間5至6小時之 間出現史克洛斯糖-6-苯甲酸酯之最大收量。 實例12 鮮鮪-6-茱甲酴酯逛虽醅氣«化作用 於一痼附有機械攪拌器，溫度計，滴加漏斗，及上端 附有氬氣入口之回流冷凝器之500毫升，三頸，圓底燒 瓶中置入90毫升DMF,.並冷卻至- 351C。激烈攪拌下滴加 草醯氯（62.6克，43.0毫升，0.493莫耳）。添加草醯 氛期間，反應混合物溫度在冷卻浴下，由-351C 升至+7 1C。添加草醛氨後，添加50毫升DMF以肋於攪拌。 於持缋冷卻下，在10¾至15t之間，滴加20.1克98.1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •装· .線· 經濟部中央捃準局印製 -34- ^12939 A 6 _ B6 五、發明説明（33 ) %蔗糖-6-苯甲酸酯（19.7克，44.0毫莫耳）之50毫升 DMF溶液處理反應混合物。使含有淺黃色懸浮固體之反 應混合物以約15分鐘之久加熱至6〇υ,並保持此溫度15 分鐘（均勻，金黃色）。以約15分鐘加熱該溶液至8〇υ ，並保持此溫度60分鐘（紅橙色）。再以約15分鐘之久 加熱混合物至115 1C,並保持此溫度3小時（暗红色）。 冷卻反應混合物至約5 並於瀲烈攢拌下，以一次 全量115毫升冰冷4H NaOH (0.460其耳）處理。添加完 成後之反應混合物溫度為431,最終pH約10激烈攪拌反 應混合物約3分鐘，再添加冰醋酸中和至約7 。 以200毫升乙酸乙酯處理該粗産物混合物，並溫和攪 拌數次。分離各層，進一步以乙酸乙酯（3X100毫升） 荦取水層。合併有機萃液，以水（2X100毫升）洗滌， 並於室溫下，以約4克活性炭處理約10分鐘。該漿物經 寅式鹽過濾，並以乙酸乙酯（2X50毫升）洗雔濾塊。 所得之澄清橙色濾液於5〇·〇下，水抽氣式真空下蒸發 成漿物。以50毫升Η 2 0及50毫升ΜΤΒΕ處理漿物，並於50 t：下均勻混合。靜置混合物約7 2小時，並過濂産物，以 MTBE (2X25毫升）洗滌，並真空乾燥（501C/24小時 /0.5毫米汞柱），産生14.3克淺黃褐色固體。H PLC顯 示該固體含有90 ,8重量％史克洛斯糖-6-苯甲酸酯（ 13.0克，25.9毫其耳，收率58.9%)。 (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) 叙· .線. 經濟部中央櫺準局印裝
I^80.^0： - ,9 a 2199|^ A6 B6 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 五、發明説明（3f 實例1 3 屏瑭- fi -荣甲酪酷逛亞硫筘氣夕氣化作用 於一値附有磁鐵攪拌器，溫度計，滴加漏斗，及上端 附有氬氣入口之回流冷凝器之500毫升，四頸.圓底燒 瓶中裝入20.1克98. 1%M糖-6-苯甲酸酯（19.7克， 44.0毫莫耳）舆100毫升DMF。冷卻此溶液至-3〇υ 並以 10分鐘之久滴加36.6克（22.4毫升，0.307莫耳）亞硫 醇氣處理。添加期間（由-30Χ：升至-17Ό)形成一種k 濃裯之沉殿。當反應混合物之溫度提高時，該漿物費得 較容易IS拌。 使反應混合物以15分鐘之久加熱至69它，此時混合物 呈均勻狀。再以45分篚之久加熱該溶液至100 並保 持此溫度60分鐘。最後使混合物以120分篋時間加熱至 1131：並保持此溫度65分鐘。 冷卻反應混合物至-5 ,並於激烈攪拌下，以一次全 逛70牽升冰冷4Ν HaOH (0.280莫耳）處理。添加完成後 之反應混合物溫度為351,最终pH约9 。激烈攪拌反應 混合物數次，再以冰醋酸中和。 以150毫升乙酸乙酯處理粗産物，並溫和攪拌數次。 混合物绖滹紙過濾並分離各層。水層经乙酸乙酯（2 X 100毫升及1X50毫升）進一步萃取。合併有機萃液，並 以約4.6克活性炭於周溫下處理约30分鏡。漿物經頁式 鹽過濾，並以乙酸乙酯洗滌濾塊。 36 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) •襄. .訂· •線. 319939 Α6 Β6 經濟部中央標準局印裝 五、發明説明（·^ ) 所得濾液於水抽氣式真空下蒸發成漿物。以100毫升 H20與100毫升MTBE處理漿物，並靜置一夜。過濾結晶 産物，經大量水與MTBE洗滌，並真空乾燥（50t：/18小 時/0.5毫米汞柱），産生8.79克灰白色固龌。HPLC分 析顯示産物中含有90.2重量％史克洛斯糖-6 -苯甲酸酯 (7.93克，15.8毫莫耳，收率35.9%) 。HPLC分析顯示 濂液之ΜΤΒΕ層尚殘留3.04克史克洛斯糖-6-苯甲酸酯（ 6 . 06毫契耳，收率10 . 8% )。 實例14 高溫下硪醅氣添加作用及氩氩化鈣中和作用下夕靛糖-6 -芏申酴酯夕氣化作用 於一餾2000毫升，單頸，圓底燒瓶中加入42.7克93.6 %蔗糖-6 -苯甲酸酯（40.0克，89.7毫莫耳）及500毫升 DMF 。使甩旋轉蒸發器（機械莆浦，251槽内溫度）排 除約350毫升溶劑。以DMF稀釋該苯甲酸酯溶液至總體積 達250毫升，並移至一値附有機械攪拌器，溫度計，上 端附有氬氣入口之滴加漏斗，及充滿乾冰之狄瓦（Dewar) 型冷凝器之1000毫升，四頸，圓底燒瓶内。 於乾冰冷卻下，以97.7克（69.8毫升，987毫莫耳） 無溶劑之磺醯氛，以20分鐘之久處理反應混合物。添加 期間之反應溫度由5 υ升至約50C。再使反應以30分鐘 時間加熱至115TC,並保持此溫度4小時。 冷卻至室溫後，將反應混合物移至一値附有塔頂攪拌 -37- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) •装. •訂· •線. ® ον ?〇7^： 219939 經濟部中央標準局印裝 A6 B6 五、發明説明（3b) 器及冷卻槽之2000¾升燒杯中。冷卻反應混合物至ίου ,並以一次金量44.8克（605毫莫耳）Ca(OH) 2之400毫 升水溶液處理。狙度升至4910,最終pH為7 。另添加少 量Ca(0H>2固體，使pH升至9 。混合物於此pH下播拌約 3分鐘.再添加5毫升冰醋酸，中和至約pH 7。 於室溫下，以350毫升乙酸乙酯及約20克活性炭處理 該已攪拌之混合物30分鐘。添加寅式鹽後，混合物經粗 孔玻璃質濾器（Coarse-frit fieter)過濾，並以乙酸乙 酯（2X150毫升）洗滌濾塊。分離各層，並以乙酸乙酯 (150毫升）洗滌水層。 合併之有機層經H2 0 (2X150*升），鹽水（1X150 毫升）洗滌，再蒸發成漿物，重38.94克（旋轉蒸發器 ，機械幫浦，50t：槽内溫度）。於50C旋轉下，以225 毫升2:1 ΜΤΒΕ-ΗζΟ處理漿物。迅速出現結晶作用。以 200毫升1:1 ΜΤΒΕ-Η20處理該三相混合物，使之以30分 鐘時間旋轉，缓慢冷卻，再靜置於周圍條件下一夜。 産物經粗孔玻璃質濾器過濾， 以100毫升Η20與100 毫升ΜΤΒΕ洗滌，風乾30分鐘，再真空乾燥（0.8毫米汞 柱/45<0/24小時）。産生27.74克灰白色固醱，{^1^ 顯示含有87.8重量％史克洛斯糖-6-苯甲酸酯（24.36克 ,48.5毫莫耳，收率54.1%)。 實例1 5 鮮耱-R -荣申酴酯夕箱.需酉准行 > 再结晶作用 (請先閱讀背面之注意事項再瑱窝本頁) .裝· _線. 219939 A6 B6 五，發明説明（37 ) 使 一 % 列 史 克洛 斯糖 -6 - 苯 甲 酸 酯 之 含 量 與 雜 質 量 均 不 同 ( 如 下 表 所示 )之 樣本 合 併 成 總 重 300 . 9克。 合併之史克洛斯耱- 6 - 苯 甲 m 酯 樣 本 分析 (重量％) 樣 本 @ 置 史 克洛 斯糖 二 氨 化 物 二氣化物 可 能 雜 質 (克） -6 -苯甲酸酯 S- 6- Β S -6 -B 四 氱 化 物 13 .0 90 . 4 5 .0 4 . 4 1 .4 78 .3 84 . 5 8 .2 2 . 8 2 .4 77 .8 78 . 7 9 .9 2. 0 - -- 59 .7 83 . 7 9 .8 1 . 8 0 .8 49 .0 81 . 8 5 .3 2 . 8 — 23 .1 75 . 6 13 .6 1 . 4 0 .8 300 ‘ 9克 將 上 述 史 克 洛斯 糖-6 -苯甲酸酯之合併樣本溶在60 t： 下 之 800 毫 升 CH a 0H中 ，但 冷 卻 時 即 結 晶 成 一 種 固 龌 0 經 更 多 甲 醇 ( 500毫升） 與水 (250 牽 升 ) 稀 釋 t 以 助 於 過 濂 0 回 收 之 固體 於5 0 t下 乾 燥 —· 夜 « 産 生 92 .44 克 ( 第 一 次 收 量 ) 〇 以 1 . 5 升 水 稀釋 濾液 ,並 於 室 溫 下 m 拌 1 同 時 出 現 更 多 史 克 洛 斯 糖 -6- 苯甲 酸酯 結 晶 〇 過 濾 回 收 固 Μ 歴 » 如 上 述 方 法 乾 燥 t 産生 162 克（ 第 二 次 收 ) 〇 靜 置 濾 液 —- 夜， 得到 第三 次 結 晶 收 量 ( 4 . 56克 ) 0 一請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝. .線· 經濟部中央揼準局印¾ -39- 219939 A6 B6 分析 (重量％ ) 質量 史 克洛 斯 糖 收 集物 (克） _6 -苯甲酸酯 二氱化物 四氣化物 1 92.44 86 . 4 4.8 1.6 2 162.0 86 . 5 2.9 2.0 3 4.56 83 . 9 6.4 0.6 回 收量 259.00克( 86.1 % ) 2 . 第二 次 再結晶作用 ,使 史 克洛 斯 耱（259 克） 溶在 40 -5 0 1C下之7 5 0毫升甲酵中， 過濾該溶液； 以250 毫升 甲 醇 清洗 殘 質與漏斗。 以（ 已 過濾 ) 之950 毫 升60·^水 加 上 250 毫 升室溫下之 水稀 釋 該溫 熱 濾液。 使 溫熱 濾液 緩 慢 冷卻 並 擞拌一夜， 使之 結 晶。 過 濾回收 之 固體 經比 例 為 1:1 (300毫升）， 2:1 (300* 升 )及3 : 1 (300 毫） 之 水 -甲醇混合物洗滌， 再於50¾下真空乾燥- -夜， 産生 231克 (89 . 2% )史克洛斯糖-6- 苯 甲酸酯 結 晶。 分析 (重置％ ) 史 克洛 斯 糖-6-苯甲酸酯 二氮化物 四氯化物 100.6 1 . 2 1 . 4 3 · iTJ —* 次 再結晶作用 。使 産 物再 次 溶於6 0 1C 之甲 醇（ 800毫 升 )中，過濾 .並 以 6〇 υ 之 950毫 升 水稀 釋濾 液 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •装. .訂· _線. 經濟部中央櫺準局印裂 。冷卻混合物並結晶一夜。回收之固醱（真空過濾）經 1:1 (400毫升）及3:2 (500毫升）水-甲醇洗滌，再於 -40- siassa A6 _ B6 五、發明説明（39) 50Ό下乾燥一夜，産生212.7克（92.1%)史克洛斯糖-6-苯甲酸酯。 分析（重量％ ) T0SBEN 二氯化物 四氮化物 91.41 2 N.D.1.1 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本页} 經濟部中央標準局印裂 簧例16 锊洱結晶：> 中京洛靳耱-fi-荣申酴醅形成中京洛舫鐮夕 馘化作用 於一鰌附有塔頂攪拌器，溫度計，/乾燥管，及瓶塞之 2 G 0 0毫升，四頸，圔底燒瓶中加人2 0 7 . 3克9 1 . 4 X史克洛 斯糖-6-苯甲酸酯（ 377.64毫莫耳）與1.0升甲醇。加熱 混合物，使史克洛斯糖-6-苯甲酸酯溶解，再冷卻至15 TO。所得溶液中加入一次全量25毫升0.84 Μ氫氣化鉀之 甲醇溶液（21毫莫耳K0H)。所得溶液於室溫下攪拌5小 時，同時以 TLC (CHC13 -CH3 0Η -乙酸，4:0.85:0.15) 定期監視反應。 完成時，分次添加IRC-50 (H + ),中和反應混合物， 同時監視pH (電極）。過濾該中性溶液，並以甲醇（2 -4 1 装 訂 線 Φ 4ί9··〇ν 1 * (濕物？） 2 $未測定 219939 A6 B6 五、發明説明（40) X250毫升）洗滌樹脂。蒸發合併之濾液成一種軟性泡 沫物（244.6克）。 使泡沫物溶在1升水中，並以3X250毫升乙酸乙酯萃 取水溶液，以排除苯甲酸甲酯，未反醮之史克洛斯糖-6 -苯甲酸酯，及其他非極性雜質。合併之有機層經濃縮 成約200毫升，並以2X100毫升水回萃取，以回收史克 洛斯糖-6-苯甲酸酯。以TLC監視萃取作用。 合併之水層經濃缩成一種濃稠，淺褐色溶液（48 7克 ;29重最％史克洛斯糖，相當於94.0%粗收率），於室 溫下經過活性炭脱色25分鐘。混合物經寅式鹽濾片過濾 ，並以600毫升H20洗滌濾片。合併之濾液於70¾下濃 縮成180.8克。已有一些史克洛斯糖自溶液中結晶。 使混合物以3.5-4小時之久逐漸冷卻至4〇υ,再以1.5 小時之久冷卻至ίου,至完全結晶。藉再循琛之濾液之 肋，以真空過濾法回收産物，濾塊經過徹底脱水，以20 毫升冷水清洗，風乾一夜，再移至结晶盤上，並於45-50 勺下乾燥5小時，産生112.29克（282.4毫契耳）史克 洛斯糖（熔點 119-1201C,分解；〔a〕= +87.1° ((：，1.23.1120))。該無色結晶産物之叮1(：純度為99.6 重量％。第一次結晶收量得到理論收量之74.5%。剩餘 母液已被史克洛斯糖飽和，且可再循琛進入史克洛斯糖 接績進行下一排之結晶作用。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .装· •線· 經濟部中央搮準局印裂 -42-
修正ί充 Α6Β6 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 五、發明説明（4} 實例.1 7 障擗-6 - 7,敌酷逛硪舔氡夕氣化作用_ 於一®附有塔頂摄拌器，溫度計，及均壓漏斗之500 毫升，四頚，圓底燒瓶中，使蔗糖-6-乙酸酯（43.56毫 莫耳）之DMF (180毫升）溶液進行真空蒸餾（45它）。當 收集了约50毫升蹓出物時，將氬氣通入燒瓶中.使達常 S ,冷卻混合物至周溫，並以冷指形冷凝器替換該蒸皤 設脩。 進一步冷卻殘質至-25 1C,將C02/丙酮冷卻混合物 通入冷凝器中.並將C0C12 (28.1毫升.392毫莫耳） 置入滴加漏斗中。以25分鐘之久滴加C0C12至溶液中。 當添加完成時，使混合物回到室溫，再加熱至65Ό.並 保持此S度30分莛。再逐渐加熱混合物至112-114 t：, 並保持4 . 5小時。 冷卻混合饬至10 並添加冷4Μ ΝΗ40Η(100毫升 )中止反應。混合物溫度S速上升至601,再冷卻至45 Ό並以2-3毫升冰醋酸中和。以乙酸乙酯（7X100毫升 )萃取史克洛斯搪-6-乙酸酯，萃液绖炭脱水並蒸發成 澴稠漿物（19克）。使漿物溶在40 =之水（23¾升）中 ，再使之冷卻並结晶一夜。 以真空過滹法回收産物，並乾燥（9.1克，76.2重量 %)。母液中頊有2.54克结晶析出，使史克洛斯糖-6-乙酸酯缌收率逹約46%。 -43- . (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) •汊. ‘訂. •線. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格(210 X 297公釐）

Claims (1)

  1. 219939 B- r, < 7 -I ； _： ,· / . . ..-. ____ · 1 • ^ ™ "7 ,.. _ ~~_____、乂:‘ j 六、—中 專利申請案第79 106171號 ROC Patent Appln. No. 79 106171 修正之申請專利範圍中文本-附件㈠ Amended Claims in Chinese__r_Enel .. _J (民國81年7月21日送呈） (Submitted on July 21, 1992) 1. 一種使蔗糖-6-醋類形成6', 4，1·-三氯-蔗糖-6 -酯類 之氯化法，該方法包括下列步驟： (a) 添加至少7冥耳當量選自碳醯氯，磷醯氯，五氯化 磷，碳醯氯亞銨氯化物，草醯氯及亞硫醯㈡氯之醯 基氯至含有Μ糖-6- §旨與含有N -甲醯基之三级醯胺 的反應混合物中，於上述蔗糖-6- S旨之存在下形成 一種氢甲亞銨氯化物鹽，而該氯甲亞銨鹽則與蔗糖 -6- g旨之羥基形成一種0 -烷基甲亞銨氯化物加合物J (b) 加熱步驟（a)之反應混合物産物至未高於约85它 之高溫一段足夠時間，以産生氮化楚糖-6-酯産 物之混合物，其中基本土包括單氯蔗糖-6-酯，4 .6·-二氛蔗糖-6-酯，及1’，6’-二氯療糖-6-酯 :及 (c) 加熱步驟（b)之反應混合物至未高於约125 t之 高溫一段足夠時問\以産生一種主要包含1’，4, 經濟部屮央標肀-M工消費合作·f-印製 .6’-三氛Μ糖-6 -酯氛化産物。 2 .根玆申諮專利範国第1項之方法，其中上述三级IS胺 為丨1 ,丨卜二甲基甲屘胺。 3.拫拎申請爯利12囡第1項之方法，其中該薛基氮為碩 蹈氛。 -44.- SI. 4. 5,000 (ri) (:''先^-?背&之注意事項再填寫^頁一 本紙張尺度適川t R抝宋標準（CNS) τ七犯格（21 ϋ X 21)7公垃） 219939 AT B7 ΠΤ 六'中A上利苑S 4. 根搔申請專利範圍第2項之方法.其中該IS基氣為碩 醛氛。 5. 根據申請專利範圍第1項之方法，該方法包括以鹼水 i容液中和步驟（C)所製得反應混合物之步驟，使三氣 化蔗糖-6-酯産物之2, 3, 3’，與4’位置上之羥基再 生。 6. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中步駿（c)之産 物热由一種為.步驟（c)之6’，4, 1’-三氮蔗糖-6-酯産 物之溶劑但不為二氮-與單氯-M糖-6 -酯類之溶劑之 有機溶劑進行萃取來回收。 7. 根據申諳專利範圍第1項之方法，其中該蔗糖―6-酯 為K锫-6 -苯曱駿酯或Μ '糖-6 -乙酸酯。 8 .根控申諳專利範圍第4項之方法，其中該蔗糖- 6- 酯為蔗糖-6-苯甲酸酯或蔗糖-6-乙酸酯。 (3乇聞-背面之：;-意事項‘再填"'"百一 45· 木紙伥尺度適川屮戌阀:ίαί芈（CNS)vM规岱（2丨0x297公垃） 81. 4. 5.000 (H)
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