KR0144344B1 - 수크로오즈-6-에스테르의 염소화방법 - Google Patents
수크로오즈-6-에스테르의 염소화방법Info
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Abstract
내용업음
Description
제1도는 수크로오즈의 구조식을 나타낸 것이고;
제2도는 본 발명의 염소화 방법에서 발생하는 반응의 대표적 과정을 나타낸 것이며;
제3도는 수크로오즈-6-에스테르의 구조식을 나타낸것이고;
제4돈 및 제5도는 실시예 10의 반응 혼합물의 각 성분들의 농도 대 반응시간을 나타낸 그래프이며;
제6도는 실시예 11의 반응 혼합물의 각 성분들의 농도 대 반응시간을 나타낸 그래프이고;
제7도는 수크랄로오즈-6-벤조에이트의 %물 수율 대 실시예 11의 반응 혼합물에 대한 반응시간을 나타낸 그래프이다.
본 발명은 수크로오즈-6-에스테르를 염소화시켜 염소화 생성물을 선택적으로 제조하는 개선된 방법에 관한 것이다.
다가 알콜의 모든 하이드록실 그룹 중 일부를 선택적으로 염소화시킬 때 합성상 주요 문제가 발생할 수 있으며, 하이드록시 그룹들의 반응성이 상이한 경우에는 더욱 복잡해질 수 있다.
공식 명칭이 4-클로로-4-데옥시-α-D-갈락토피라노실-1,6-디클로로-1,6-디데옥시-β-D-프럭토푸라노사이드인 고농도 감미제 수크랄로오즈는 6'위치, 4위치 및 1'위치의 하이드록실 그룹이 염소로 치환된 부분 염소화 수크로오즈 유도체이다.
합성상의 주요 문제점은 수크랄로오즈를 제조하기 위한 수크로오즈의 염소화가 목적하는 6'위치, 4위치 및 1'에서만 일어나야 한다는 것이다.
수크랄로오즈 합성에 대한 문헌에 기술된 초기 방법은 하기와 같이 수크로오즈에 존재하는 모든 하이드록실 그룹에 대한 충분한 선택적 보호를 포함한다:
(1)피리딘 중의 트리틸 클로라이드를 사용하는, 수크로오즈의 6위치, 1'위치 및 6'위치의 1급 하이드록실 그룹에서의 수크로오즈의 트리틸화;
(2)5개의 2급 위치에서 트리-트리틀수크로오즈의 아세틸화;
(3)트리틀 그룹의 제거에 의한 2,3,4,3',4'-펜타아세틸 수크로오즈 수득;
(4)4-위치의 아세틸 그룹을 6-위치로 이동시켜 2,3,6,3',4'-펜타아세틸-수크로오즈 수득;
(5)유리 하이드록실을 염소화하여 수크랄로오즈 펜타아세테이트 제조; 및
(6)수크랄로오즈 펜타아세테이트의 탈아세틸화.
예를 들어, 위에서 기술한 방법은 참고문헌에 기술되어 있다.[참조: P.H. Fairclough, L. Hough 및 A. C. Richardson, Carbohydr. Res., 40, 285(1975); L. Hough, S. P. Phadnis, R. Khan alc M. R. Jenner, 영국 특허 제1,543,167호 및 제1,543,168호(1979)].
염소화에 대한 수크로오즈 하이드록실 그룹의 상대적 반응성을 결정하기 위해 상당한 실험들이 수행되어 왔다.[참조:L. Hough, S. P. Phadnis 및 E. Tarelli, Carbohydr. Res., 44, 35(1975)]. 반응성은 6위치와 6'위치4위치1'위치4'위치기타의 위치에서 나타난다. 그러므로, 온화한 염소화로 6,6'-디클로로수크로오즈가, 좀더 강력한 염소화로 4,6,6'-트리클로로종(배열의 역전과 함께 4위치가 염소화되어, 4,6,6'-트리클로로-4,6,6'-트리데옥시갈락토수크로오즈가 제조된다.)및 더욱 강력한 염소화로는 4,6,1',6'-테트라클로로-4,6,1',6'-테트라데옥시 갈락토수크로오즈 및 4,6,1',4',6'-펜타클로로-4,6,1',4',6'-펜타데옥시 갈락토수크로오즈가 수득된다. 이들 데이타를 관찰하면, 6위치를 벤조에이트 또는 아세테이트 에스테르 그룹과 같은 용이하게 제거될 수 있는 보호 그룹으로 차단시키고, 이어서 3염소화한후, 보후 그룹을 제거함으로써, 또는 모든 하이드록실 그릅을 완전히 보호할 필요 없이 수크랄로오즈를 수득할 수 있다는 것을 알수 있다.
부분적으로 보호된 탄수화물의 염소화는 산화 및 제거반응과 같은 부반응이 일어날 경향이 크기 때문에 특히 어렵다.[참조: 탄수화물의 염소화에 관한 논문, J. E. G. Barnett, Adv. Carbohydr. Chem., 22, 177(1967); 및 W. A. Szarek, Adv. Carbohydr. Chem. Biochem., 28, 225(1973)]. 수크로오즈의 비반응 네오펜틸계 1'위치를 염소화시키는데 요구되는 상대적으로 엄격한 조건은 주로 검은 분해 산물 및 타르를 함유하는 생성물을 형성할 수 있다.[참조: 수크로오즈 및 이의 유도체의 염소화에 관한 논문, R. A. Khan, Adv. Crabohydr. Chem. Biochem., 33, 225(1976); alc M. R. Jenner, Developments in Food Carbohydrates-2, C. K. Lee, Ed., Applied science, London, 1980, pp. 91-143].
대표적으로, 수크로오즈 또는 이의 유도체의 염소화 결과 생성된 염소화 생성물은 크로마토그래피 기술이나 유도체화(derivatization)에 의해 정제 또는 분리되어 고도로 결정화된 고체를 형성한다(예를 들면, 과아세틸화).
본 발명은 수크로오즈-6-에스테르의 조절된 염소화에 의해 정제된 수크랄로오즈-6-에스테르, 특히 수크랄로오즈-6-벤조에이트, 예를 들면, 6-0-벤조일-4-클로로-4-데옥시-α-D-갈락토피라노실-1,6-디클로로-1,6-디데옥시-β-D-프룩토푸라노 사이드를 높은 수율로 제조하는 개선된 방법에 관한 것이다.
1',4',6'-트리클로로-수크랄로오즈-6-에스테르 생성물은 추출 및 결정 기술의 조합에 의해 우수한 수율로 정제 및 분리될 수 있다. 이러한 개선된 방법에 의해 생성된, 정제 및 분리된 수크랄로오즈-6-에스테르는 염기 촉매화된 에스테르 가수분해에 의해 비영양성 감미제 수크랄로오즈로 직접 전환되기에 적합하다.
본 발명의 방법은
(a) 산 클로라이드 7몰 당량 이상을 수크로오즈-6-에스테르와 3급 아미드를 함유하는 반응 혼합물에 가하여, 수크로오즈-6-에스테르의 존재하에 클로로포름이미늄 클로라이드 염을 형성시킴으로써, 클로로포름이미늄 염이 수크로오즈-6-에스테르의 하이드록실 그룹과 O-알킬포름이미늄 클로라이드 부가물을 형성하는 단계,
(b) 단계(a)의 반응 혼합물 생성물을 모노클로로수크로오즈-6-에스테르(주로 4-및 6'-모노-클로로 이성체를 함유할 것으로 여겨짐), 4,6'-디클로롯-6-에스테르 및 1',6'-디클로로-수크로오즈-6-에스테르를 필수적으로 함유하는 염소화된 수크로오즈-6-에스테르 생성물의 혼합물을 제조하기에 충분한 시간 동안 약 85℃이하로 승온시키는 단계 및
(c)단계(b)의 반응 혼합물 생성물을 필수적으로 1',4,6'-트리클로로갈락토수크로오즈-6-에스테르로 이루어진 염소화 생성물을 제조하기에 충분한 시간 동안 약 125℃이하로 승온시키는 단계를 포함한다.
본 발명의 바람직한 양태에 있어서, 1'4,6'-트리클로로 갈락토수크로오즈-6-에스테르가
(d)3염소화된 수크로오즈-6-에스테르의 2,3,3'4'위치의 하이드록실 그룹이 수성 알칼리로 착화된 비염소화 O-알킬 포름이미늄 클로라이드를 임의의 부수적인 6-에스테르 비누화를 최소화하도록 온도 및 pH 조절 상태하에서 가수분해시키고, 생성된 가수분해물을 충분한 산을 첨가하여 바람직하게 안정화시켜 대략 중성 pH를 수득하는 단계와
(e) 적절한 수 불혼화성 유기 용매로 목적하는 4,1',6'-트리클로로갈락토수크로오즈-6-에스테르를 추출하고, 이어서 유기 용매, 유기 용매 혼합물, 또는 바람직하게는 유기 용메-물 혼합물로부터 생성물을 결정화함으로써 크로마토그래피나 유도체화 기술에 의존하지 않고 수율이 개선된 수크랄로오즈-6-에스테르를 고순도로 직접 수득하는 방법에 의해 회수된다.
무프티(Mufti)등의 미합중국 특허 제4,380,476호 및 라트본(Rathbone)등의 미합중국 특허 제4,617,269호는 수크로오즈-6-아세테이트 또는 벤조에이트와 같은 수크로오즈-6-에스테르를 빌스마이어 시약(Vilsmeier reagent)이나 설퍼릴 클로라이드와 같은 염소화제를 사용하여 염소화시켜 3염소화된 수크로오즈 유도체를 형성시키는 것에 대해 기술하고 있다.
이들 두 특허의 적합한 기술은 문헌[참조: Rathbone et al., Col. 8, line 40 alc Mufti et al.., Col. 9, lines 18-30]에 기술된 시험에 의해 요약된다.
라트본의 미합중국 특허 제4,324,888호는 환원당을 N,N-디알킬 클로로포름이미늄 클로라이드와 반응시킴으로써 1염소화된 환원당을 제조하는 방법에 대해 기술하고 있다.
문헌[참조:Walter A. Szarek, Deoxyhalogeno Sugars, in Advances in Carbohydrate Chmistry Biochemistry, 28, 225-307(1973), et 230-259]에는 클로로포름이미늄 클로라이드를 포함하는 다양한 시약을 사용하여 하이드록실 그룹을 염소로 직접 치환시키는 것에 대해 기술되어 있다.(250페이지 이하)
문헌[참조: Viehe et al., The Chemistry of Dichloromethyleneammonium Salts('Phosgenimonium Salts'), Angew. Chem. Internat. Edit. 12(10), 806-818(1973)]에는 클로로메틸렌이미늄 염을 알콜을 포함하는 다양한 화합물과 반응시키는 방법이 기술되어 있다.(p. 809)
문헌[참조:Hanessian et al., A New Synthesis of Chlorodeoxy-sugars, Chem. Commun. 1967, 1152-1155]에는 클로로데옥시 당의 합상에 있어서의 N,N-디메틸클로로포름이미늄 클로라이드의 용도가 기술되어 있다.
수크로오즈 및 이의 유도체와 함께 사용되는 염소화 시약은 트리페닐포스핀 및 사염화탄소(R. L. Whistler and A. K. M. Anisuzzaman, Methods in Carbohydrate Chemistry,Vol. VIII, R. L. Whistler and J. N. BeMiller, Eds., Academic Press, New York, 1980, pp. 227-231), 다양한 빌스마이어형 시약(예: 메탄설포닐 클로라이드 또는 티오닐 클로라이드와 결합된 3급 아민) 및 피리딘과 설퍼닐 클로라이드이다. 무프티 등의 미합중국 특허 제4,380,476호 뿐만 아니라 위에서 인용한 칸(Khan) 및 제너(Jenner)의 문헌도 참조한다. 메탄설포네이트 및 톨루엔설포네이트 그릅의 친핵성 치환은 또한 클로로데옥시 수크로오즈 유도체 제조에 사용된다.(칸 및 제너의 문헌 참조).
문헌[참조:Eillingsgeld et al., Angew. Chem. 72(22), 836-845(1960)]은 상이한 산 클로라이드 및 카복실산 아미드로 부터 N,N-디메틸클로로포름이미늄 클로라이드를 제조하는 방법에 관해 기술하고 있다.
본 발명의 과정에서 발생하는 염소화 반응은 제2도에서 보여진 반응 순서에 의해 나타낸 수 있으며, 여기에서, 구조식 1은 N,N-디메틸포름아미드(DMF)이고 COCl2는 포스겐이며, CO2는 이산화탄소이고, 구조식 2는 빌스마이어형 염 또는 클로로포름이미늄 클로라이드 염을 나타내며, 이 경우에는 기질인 수크로오즈-6-에스테르의 존재하에서, 산 클로라이드(포스겐)와 N-포르밀 3급 아미드(DMF)를 반응시켜 발생하는 N,N-디메틸클로로포름이미늄 클로라이드(아놀드 시약으로 공지된 염)이고; RCH2OH는 하이드록실 그룹 함유 반응 기질(이 경우, 수크로오즈-6-에스테르로서, AC가 벤조일 또는 아세틸과 같은 아실 그룹을 나타내는 제3도에 나타낸 구조식에 의해 표현된다.)을 나타내며, HCl은 DMF와의 착물로서 반응 혼합물내에 존재하는 염화수소이며, 구조식 3은 HCl와 함께, 반응 기질을 함유하는 하이드록실 그룹과 빌스마이어형 염 2와의 상호반응에 의해 형성되는 수명이 긴 중간체이고, 구조식 4는 염소원자 함유 반응 생성물을 나타낸다. 제2도에서 나타낸 반응물질에 의해 표현된 것과 같이, 본 방법에서 발생하는 반응을 요약하기 위해, 우선 포스겐이 DMF와 반응하여 이산화탄소를 형성하면서 N,N-디메틸클로로포름이미늄 클로라이드 2가 형성되며; 2의 화합물이 하이드록실 함유 화합물과 반응하여 HCl(DMF와 착물 형성)이 형성되면서 O-알킬포름이미늄클로라이드 중간체 3을 형성한다. 화합물 3이 적절한 온도[이는 특별한 중간체 3의 반응성, 예를 들면, 위치들의 상대적인 반응성 6'위치4위치1'위치4'위치그외의 위치(6위치는 차단됨)에 의존한다]로 가열되는 경우, DMF의 재생에 따라 3이 염화물 4를 형성하는 치환반응이 일어난다. 이러한 반응 순서는 공지되어 있다. 본 발명을 구성하는 중요한 발견은 하기와 같다:
(1)포스겐과 같은 염소화제와 DMF와 같은 3급 아미드의 반응 대 염소화제와 수크로오즈-6-에스테르의 반응이 상대적 반응속도론은 3급 아미드와의 반응애 매우 유리하므로, 조정된 조건에서 수크로오즈-6-에스테르의 3급 아미드 용액에 포스겐을 첨가함으로써, 수크로오즈-6-에스테르도 함유하는 반응 혼합물내에 클로로포름이미늄 클로라이드 시약을 형성함으로써, 연속적으로 중간체 3이 직접 생성되고;
(2)이렇게 유도된 반응 혼합물의 내부 온도를 증가시킴으로써, 하이드록실 보호된 수크로오즈-6-에스테르 중간체 3은 우선, 1,2 및 3염소화 수크로오즈-6-에스테르로 연속적으로 변화될 수 있다. 이러한 점증식 염소화 방법은 연속적인 염소원자 치환체가 도입됨에 따라, 수크로오즈-6-에스테르에 추가의 안정성이 부여되어 생성물 순도와 수율에 있어 상당이 개선되며;
(3)(2)로부터 생성된 복합 수크랄로오즈-6-에스테르는 pH및 온도의 주의깊은 조절하에서 수성 알칼리 유도된 가수분해에 의해 유리될 수 있으며, 생성된 조 가수분해물은 pH를 거의 중성으로 저정함으로써 안정화될 수 있고;
(4)수크랄로오즈-6-에스테르가 조 수성 가수분해물로부터 적절한 수 불혼화성 유기 용매로 추출되며, 유기 용매, 유기 용매의 혼합물 또는 유기 용매-물 혼합물로부터 결정화된다. 유기 용매-물 혼합물은 균질하거나 2상(biphasic)일 수 있으며;2상인 경우는 실질적으로 추출에 의한 결정화로 이루어지며;
(5)위에서 언급한 바와 같이 분리된 고체 수크랄로오즈-6-에스테르, 특히 수크랄로오즈-6-벤조에이트는 에스테르 그룹의 알칼리성 가수분해에 의해 수크랄로오즈로 직접 전환될 수 있다.
수크로오즈-6-벤조에이트 및 수크로오즈-6-아세티이트와 같은 수크로오즈-6-에스테르는 7개의 유리 하이드록실 그룹을 갖기 때문에 궁극적으로 반응성이 가장 큰 3개의 하이드록실 그룹(4위치, 1'위치 및 6'위치)이 재배열되어 클로라이드 4를 형성한다 할지라도, 산 클로라이드 7몰 당량 이상이 각 하이드록실을 유도체화하기 위한(즉, 제2도의 3과 같은 중간체를 형성하기 위해)전환시 사용된다.(반응 혼합물의 중화에 따라, 중간체 3은 재배열되어 4를 형성하지 않는 경우 분해되어 출발 하이드록실 그룹을 재생시킨다)
수크로오즈-6-벤조에이트 외에, 예를 들어, 수크로오즈-6-아세테이트 등과 같은 수크로오즈-6-알카노에이트를 함유하는 수크로오즈-6-에스테르가 본 발명에 사용될 수 있다. 6-에스테르 그룹의 복적은 단지 수크로오즈 분자상 6위치의 하이드록실을 염소화 반응으로부터 보호하는 것이며; 따라서, 염소화 반응 조건에 적합하고 잔존하는 3염소화된 수크로오즈에 영향을 주지 않는 조건하에서 가수분해로 제거할 수 있는 임의의 에스테르 그룹이 사용될 수 있다.
3급 아미드와 반응하는 경우 클로로포름이미늄 클로라이드 염을 형성하는 것으로 알려진, 포스겐 외의 다른 수많은 산 클로라이드가 본 발명의 방법에서 염소 공급원으로 사용될 수 있다. 이들 산 크는 옥시염화인, 오염화인, 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드, 메탄설포닐클로라이드등을 포함한다.
반응용매 및 클로로포름이미늄 클로라이드 염 생성을 위한 기질로서의 3급 아미드를 사용하는 것은 본 발명의 실시를 위한 바람직한 방법이다. 그러나, 톨루엔, O-크실렌, 1,1,2-트리클로로에탄, 1,2-디에톡시에탄, 디글림(디에틸렌 글리콜디메틸 에테르) 등과 같은 불활성 희석제는 3급 아민 외에, 액상 반응 매질의 약 80용적%이상까지 사용될 수 있다. 유용한 공용매는 화학적으로 불활성이고, 반응이 일염소화 단계에서 필수적으로 균질화되기에 충분한 용매력을 제공하는 용매이다. 비점이 3염소화 단계에서 요구되는 반응온도보다 실질적으로 낮은 공용매가 가압 시스템에 사용될 수 있다.
DMF는 화학적 작용성 및 경제적 측면의 관점에서 볼 때 본 발명의 실시에 있어 바람직한 3급 아민이다. N-포르밀 피페리딘, N-포르밀모르폴린, N,N-디에틸포름아미드 등과 같은 N-포르밀 그룹을 갖는 그외의 3급 아미드는 본 방법에 사용될 수 있다.
본 발명의 방법을 수행하는 바람직한 형태의 일반화된 기술은 산 클로라이드로서 포스겐을, N-포르밀 3급 아민으로서 DMF를, 도시된 수크로오즈-6-에스테르로서 수크로오즈-6-벤조에이트를 사용하여 하기에 나타낸다.:
수크로오즈-6-벤조에이트를 2½내지 5용적의 DMF에 용해시키고 약 0℃또는 그이하로 냉각시킨다(여기에서 용매의 용적은 수크로오즈-6-벤조이이트 1kg당 용매의 리터로 정의되며, 모든 온도는 내부 반응온도로 주어진다.)
이어서 톨루엔중 포스겐 50내지 75중량% 용액(수크로오즈-6-벤조에이트에 대해 7.5 내지 11몰 당량)을 효과적으로 진탕하면서 급속히 가한다. 또한, 톨루엔 없이 순수한 포스겐을 직접 가할수 있다. 포스겐의 첨가로 강력한 발열반응이 일어나며(이것은 N,N-디메틸클로로포름이미늄의 생성 및 이염과 수크로오즈-6-벤조에이트 하이드록실 그룹의 반응으로 제2도의 중간체 3이 형성되기 때문이다.), 첨가 도중에 온도가 약 60 내지 70℃이상으로 유지되면 반응 수행에 있어 역효과가 생길수 있으므로 계속적인 냉각이 요구된다. 포스겐 첨가 도중에 반응 매질내에 쉽게 교반된 고체가 형성된다. 이런 상황(즉, 클로로푸름이미늄 클로라이드 염이 동일한 반응 혼합물내에 용해된 수크로오즈-6-에스테르의 존재하에서 형성되는)은 포스겐 및 DMF로부터 유도된 클로로포름이미늄 클로라이드 염이 수크로오즈-6-에스테르의 부재하에 제조되는 경우에 야기되는 상황과 대조되며, 후자의 상황에 있어서, 많은 양의 고체가 형성되어 혼합 및 열 전달의 어려움을 야기시킨다.
이어서, 반응 온도는 적절한 시간에 걸쳐 수크로오즈-6-에스테르의 실질적인 1염소화(이는 반응 플라스크내의 모든 고체의 용해가 완결되는 것으로 알수 있다.)가 일어나는데 충분한 출발 온도로 상승된다. 1염소화가 일어나는 온도는 50내지 약 70℃의 온도 범위, 대표적으로는 약 60내지 65℃의 온도로 밝혀졌다. 반응 매질은 이 온도에서 균질하게 되며, 1염소화된 수크로오즈-6-벤조에이트 유도체는 수행 반응액의 실리카-겔 TLC 분석(4.00:0.85:0.15, CHCl3-CH3OH-HOAC)시 나타낸다. 반응 혼합물은, 2 이상의 염소화가 거의 일어나지 않거나 전혀 일어나지 않으면서, 적어도 1시간 동안 이 온도에서 유지될 수 있다. 바람직하게, 내부 온도는 균질한 반응 매질을 유지함에 따라, 즉각 추가로 승온된다.
반응 혼합물은 1염소화 및 수크로오즈-6-에스테르의 부분적 이염소화를 완결하기에 충분한 온도로 급속히 가열된다. 이 단계의 온도는 일반적으로 75℃내지 100℃, 바람직하게는 약 80 내지 85℃인 것으로 밝혀졌다. 이 온도에서, 2이상의 염소화가 거의 일어나지 않거나 전혀 일어나지 않으며, 1시간후 우선적으로 1염소화된 수크로오즈-6-에스테르 및 약간의 2염소화된 수크로오즈-6-에스테르의 혼합물이 생성된다.
1 및 2염소화된 수크로오즈-6-벤조에이트 유도체는 이 기간동안 형성될 실리카-겔TLC(위에서 언급한 바와 같은 용매 시스템)에 의해 나타난다. 이 온도에서 더 장시간 동안 반응 혼합물을 유지시키면, 1염소화된 수크로오즈-6-에스테르가 2염소화 수크로오즈-6-에스테르로 고도로 전환되며 실리카-겔 TLC에 의해 3염소화를 거의 관찰할 수 없거나 전혀 관찰할 수 없다. 본 발명의 바람직한 양태에 있어서, 초기에 80내지 85℃로 유지된 후, 1염소화된 수크로오즈-6-에스테르가 2염소화된 수크로오즈-6-에스테르, 3염소화된 수크로오즈-6-에스테르로(4염소화나 그 이상의 염소화는 거의 일어나지 않거나 전혀 일어나지 않는다.)완전히 전환되기에 충분한 온도로 급격히 증가된다. 이 단계의 온도는 일반적으로 약 100℃ 내지 약 130℃이며, 바람직하게는 약 110℃내지 약 125℃이다. 반응 혼합물은 이 온도에서 3염소화가 최대로 되기에 충분한 시간, 즉 약 1 내지 약 6시간, 바람직하게는 약 2내지 약 4시간 동안 유지된다. 이시간동안 수크로오즈-6-벤조에이트는 실리카-겔 TLC(위에서 언급한 것과 동일한 시스템)에 의해 형성되는 것을 알 수 있다.
위에서 언급한 반응에 있어서, 승온 체제는 약 5분 내지 5시간의 범위로 수행되고 약 110℃내지 125℃에서 우선적으로 안정화된다. 승온시간이 더욱 긴 경우 반응의 수행에 있어서 불리한 면은 없으나, 본질적으로 유리함을 제공하지는 않는다. 바람직하게, 온도 구배는 20내지 30분에 걸쳐 수행되며, 이는 3염소화 온도조건을 보다 엄격하게 하기 전에 모든 수크로오즈-6-에스테르가 1- 및 2염소화된 수크로오즈-6-에스테르의 혼합물로 전환되기에 충분하다. 또한, 불연속적인 승온 가열 단계는 연속적인 염소화 단계에 효과적으로 사용될 수 있으나, 경사가 급한 온도변화는 특별하게 유리하지 않다.
이어서, 반응 혼합물을 약 0℃ 내지 약 40℃로 냉각시키고, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 냉각된 수성 알칼리 금속 수산화물, 산화칼슘 또는 수산화칼슘과 같은 알칼리 토금속 산화물 또는 수산화물의 수성 슬러리 약 1내지 1.5몰 당량(본 방법의 산 클로라이드, 포스겐에 대하여)을 사용하여 급속이 처리한다. 이 중화반응은 강력한 발열반응이다.
지나치게 높은 온도는 부반응[예를 들어, 무수 유도체 형서, 탈벤조일화(debenzoylation)등]을 일으켜 수크로오즈-6-벤조에이트의 손실을 가죠오기 때문에, 온도는 당해 본응 도중에 약 80℃이하로 유지시킨다. 최족 수율을 위한, 반응 혼합물의 최종 pH는 약 8.5 내지 약 11의 범위이며, 바람직하게 약 9 내지 약 10이다. 수반되는 수크랄로오즈-6-에스테르의 잠재적인 탈아세틸화를 최소화시키기 위해 주의 깊은 pH 조정이 요구된다.
따뜻한(70 내지 110℃) DMF 용액을 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 냉각된 수성 알칼리 또는 산화칼슘 또는 수산화칼슘과 같은 알칼리 토금속의 산화물 또는 수산화물의 냉각된 수성 슬러리 약 1 내지 1.5몰 당량(산 클로라이드에 대하여)에 격렬히 진탕시키며 가함으로써 조 염소화 반응 생성물을 급냉시킬 수도 있다. 위에서 기술한 중화방법과 같이, 무수당 형성, 탈벤조일화에 기인한 수율 감소를 막기 위해 pH 및 온도의 조절이 바람직하다.
또한 염소화 반응은 첨가 형식을 사용하여 농축 수성 암모니아 또는 알콜성 암모니아로 급냉시킬 수 있다. 그러나, 암모니아 함유 폐수의 처리에 있어서 본질적인 경제적 불리함 때문에 덜 바람직하다.
알칼리 처리후, 조 수성 생성물 혼합물을, 예를 들어 아세트산 또는 묽은 무기산을 사용하여 약 pH 6 내지 8로 중화시킨후, 혼합물로부터 수크랄로오즈-6-벤조에이트를 추출할 수있으나 수성 상 중의 비염소화된 탄수화물 유도체의 추출에 대해서는 거의 친화도가 없는 유기 용매와 긴밀히 접촉시킨다.
이 목적을 위한 작헙한 수혼화성 유기 용매는 메틸 t-부틸에테르(MTBE)와 같은 에테르; 에틸 아세테이트와 같은 에스테르;2-부탄온관 같은 케톤; 메틸렌 클로라이드와 같은 염소화된 탄화수소;톨루엔 등과 같은 탄화수소와 상기 화합물들과의 혼합물이며, 에틸 아세테이트와의 혼합물은 추출 효율이 높으므로 바람직하고, MTBE와의 혼합물은 선택성과 경제적인 면에서 양호하기 때문에 바람직한 용매이다. 추출은 일반적으로 수 회 반복하며, 대표적으로 2 내지 6회, 바람직하게는 3 및 4회이고, 유기 추출물을 합하여 물로 세척하고 DMF 및 소량의 비염소화된 수크로오즈-6-벤조에이트 오염물을 제거한다. 또한, 추출은 시판중이 표준 연속 추출장치를 사용하여 연속적으로 수행할 수 있다.
수집된 유기 추출물을 활성탄과 반응시켜 수지상 오염물을 제거한 다음, 여과한다. 생성물, 수클랄로오즈-6-에스테르의 용해도가 제한된 추출물에 있어서, 여액은 감압하에, 약 30℃ 내지 80℃에서 증발되어 직접 결정화하기에 적합한 농도로 될 수 있다. 생성물의 특정 추출물, 특히 MTBE 추출물의 경우, 이를 유리하게 위에서 언급한 것과 같은 부피로 감소시키며, 이어서 물을 가하여, 생성된 2상 혼합물을 격렬하게 진탕시키면서 물/MTBE의 비가 약 4:1 내지 약 1:2, 바람직하게 약 3:1 내지 1:1로 되게 한다. 고체 수크랄로오즈-6-에스테르, 특히 스크랄로오즈-6-벤조에이트는 혼합물로부터 급속히 결정화되며, 이는 불순물들이 수성 상 또는 유기 용매 상으로 바람직하게 추출되기 때문에 추출성 결정으로 구성된다. 본 발명의 단계에 있어서, 총 용매 용적(즉, MTBE 및 물의 혼합)은 수크랄로오즈-6-에스테르의 이론적 양에 대해 약 2½ 내지 약 10용적 바람직하게는 5내지 7½용적이 유용하다.
또한, 생성물 수크랄로오즈-6-벤조에이트의 가용성이 높은 추출물(즉, 할로겐화 탄화수소, 에스테르, 케톤)에 있어서, 추출물은 감압하에 약 30℃ 내지 약 80℃에서 증발되어 조수크랄로오즈-6-에스테르 시럽을 수득하며, 이는 결정화에 영향을 주기 위해 위에서 기술한 양의 적절한 유기 용매, 유기 용매 혼합물 또는 유기 용매/물 혼합물로 직접 처리한다.
적합한 결정화 용매는 알콜, 탄화수소, 에테르, 에스테르, 케톤 및 이들의 혼합물 또는 물과 이들 각각의 혼합물이다.
최종적으로, 수크랄로오즈-6-벤조에이트를 감지할 만한 용해도를 갖는 추출 용매(예를 들면, 할로겐화 탄화수소 등)로 부터 직접 결정화하고, 생성물의 용해도 포화 수준이 초과되는 용적으로 추출물을 농축시킨다. 이것은 대표적으로 수크랄로오즈-6-에스테르의 낮은 회수를 초래하므로 바람직하지 않다.
수크랄로오즈-6-벤조에이트 결정화에 이어서, 생성된 슬러리를 격렬한 진탕하에서 실온으로 냉각시키고, 고체 생성물을 여과시키며, 적은 양의 MTBE와 같은 적절한 용매로 세척시키고 온화하게 가열시키면서 진공건조시킨다. 위에서 기술한 방법을 사용하여 수크로오즈-6-벤조에이트를 기본으로 하고 순도를 교정한 고체 수크랄로오즈-6-벤조에이트는, 일반적으로 몰 수율 약 45 내지 60%로 수득된다. 건조된 생성물은 대표적으로 수크랄로오즈-6-벤조에이트 85 내지 90%, 2개의 2염소화된 수크로오즈-6-벤조에이트 유도체 2 내지 15% 및 4염소화된 유도체 2 내지 3%를 함유한다.(HPLC 분석). 전형적으로, 수크랄로오즈-6-벤조에이트의 추가의 3 내지 6몰% 수율은 모액에 함유된다.
생성된 정제 수크랄로오즈-6-에스테르, 특히 스크랄로오즈-6-벤조에이트는 상업적 가치가 있는 비영양성 감미제인 수크랄로오즈로 직접 전환시키는데 적합하다. 임의로 고체 수크랄로오즈-6-에스테르는 적합한 용매 또는 용매 혼합물(예를 들어, 메탄올 또는 메탄올 및 물)로부터 재결정화함으로써 추가로 정제될 수 있다. 수크랄로오즈-6-벤조에이트를 수크랄로오즈로 전환시키는 방법은 다음 단계들을 포함한다:
(a)촉매량의 알칼리 금속 수산화물, 바람직하게 수산화 칼륨에 의해 약 25℃ 내지 약 40℃에서 약 5분 내지 약 60분의 충분한 시간 동안 저급 알칸올 용매, 바람직하게 메탄올 속에서 알칼리성 가수분해하는 단계.
(b)적절한 양의 양성자성 산을 가하거나, 단계(a)의 반응 혼합물을 이온 교환 수지를 형성하는 양성자성 산으로 처리함으로써 단계(a)의 반응 혼합물을 중화시키는 단계.
(c)증발에 의해 선행 단계들에 사용된 저급 알칸올을 제거한 다음, 물 속에서 조생성물을 용해시키는 단계.
(d)오염물질은 용해되지만 스크랄로오즈는 용해되지 않는 적절한 수불혼화성 유기 용매를 사용하여 추출에 의해 단계(c)의 수용액(예를 들어, 알킬벤조에이트 등)속에 존재하는 오염물질로부터 조 수크랄로오즈를 정제하는 단계. 또한, 단계(C)의 용액을 제조하는데 사용되는 물 분획을 사용하여 공비혼합 공증류에 의해 알킬벤조에이트를 제거할 수도 있다.
(e)임의로, 단계(d)에서 생성된 정제된 수크랄로오즈의 수용액을 약 25℃ 내지 약 50℃에서 약 15분 내지 약 60분에 걸쳐 활성탄으로 처리하여 착색된 불순물을 제거하는 단계.
(f)물의 부분적 증발에 의해 단계(d) 또는 임의로 단계(e)의 정제된 수크랄로오즈를 회수하고, 수득된 결정성 생성물을 냉각 및 여과하는 단계. 모액은 또다른 결정화로 재순환시켜 추가의 생성물을 수득하는데 적합하다.
[실시예1]
포스겐을 사용하는 수크로오즈-6-벤조에이트 100g 규모의 염소화
기계적 교반기, 온도계, 부가 펀넬 및 아르곤 입구가 상부에 달린 환류 응축가 장치된 3000ml, 4구 화저 플라스크를 98.1% 수크로오즈-6-벤조에이트(100g, 0.224mol) 102하이드록실 및 DMF 500ml를 충전시킨다. 혼합물을 아르곤하에서 균질해질 때까지 교반하고, 이어서 드라이 아이스-아세토니트릴 욕 속에서 -33℃로 냉각시킨다. 이 용액을 톨루엔 약 65ml중 포스겐 총 244g(2.46mol)으로 3회 급속히 처리한다. 포스겐 첨가시, 반응 혼합물의 온도는 냉각욕 안에서 -33℃에서 10℃로 증가한다.
약간 현탁된 고체를 함유하는 반응 혼합물을 20분에 걸쳐 65℃로 가열하며, 이때 혼합물의 색은 투명한 황금색이 된다. 용액을 25분간 85℃로 가열하고, 생성된 포도주색 용액을 이 온도에서 60분간 유지시킨다. 이어서, 혼합물을 20분간 115℃로 가열하고, 이 온도에서 4..5시간 동안 유지한다.
이어서, 반응 혼합물을 10℃로 냉각하고, 격렬한 교반하에 빙냉된 4N NaOH(2.48mol) 620ml로 1회 처리한다.
반응 혼합물의 온도는 첨가가 끝난 후 50℃이며, 최종 pH는 약 9이다. 반응 혼합물을 약 3분간 격렬하게 교반시킨 후, 빙초산 약 4ml를 첨가하여 약 pH 7로 중화시킨다.
조 생성 혼합물을 에틸 아세테이트 750ml로 처리하고 약 5분 동안 서서히 교반한다. 층을 분리시키고, 수성 층을 에틸 아세테이트를 사용하여 추가로 추출한다.(6×600ml). 유기 추출물을 수집하고, 물로 세척시키며(1×1000ml), 이어서 활성탄 약 20g으로 50℃에서 약 5분간 처리한다. 이 슬러리를 셀라이트를 통해 여과시키고, 케이크를 소량의 에텔 아세테이트로 세척한다.
생성된 트명한 황색 여과물을 50℃물 아스피레이터 진공(water aspirator vacuum)하에서 시럽으로 증발시킨다. 시럽을 50℃에서 격렬하게 혼합하면서 H2O 500ml 및 MTBE 250ml를 가한다. 2상 혼합물은 시럽을 용해시키며 약 5분후 결정성 수크랄로오즈-6-벤조에이트를 침착시킨다. 생성물을 여과하고, MTBE 로 세척하며(2×150ml), 진공 건조시켜(50℃/16hr/0.5mmHg)무색의 고체를 76.3g수득한다. HPLC 분석은 이 생성물이 수클랄로오즈-6-벤조에이트(66.3g, 0.132mol, 58.9% 수율)를 86.8중량% 함유함을 나타낸다.
수크랄로오즈-6-벤조에이트 시료를 고압 액체 코로마토 그래피(HPLC)에 의해 분석한다. 시료 성분을 24% 메탄올-75% pH 7.5 0.01M K2HPO4 완충액에서 69.5% 메탄올-30.5% 완충액의 50분 선형 구배를 사용하는 역상(reverse-phase) 옥타데실 실란상에 분리한다. 254nm에서의 자외선 흡수에 의해 검출된다.
시료롤 최대로 혀용가능한 순도를 갖는 수크랄로오즈-6-벤조에이트 표준에 비교하여 시료를 분석한다. 또한 총 크로마토 그래프 피크 단면으로부터 크로마토그래피성 순도를 계산한다.
[실시예 2]
포스겐을 사용하는 수크로오즈-6-벤조에이트의 염소화의 재현성
위에서 기술한 시험 방법을 사용하여 수크로오즈-6-벤조에이트의 추가의 3개의 100g배치(batch)를 수크랄로오즈-6-벤조 에이트로 전환시킨다. 4개의 제조과정은 평균 58.2%의 이론적 수율을 갖는 결정성 수크랄로오즈-6-벤조에이트(순도를 보정한) 총 261.6g을 제공한다. 관련 데이타는 하기의 표에 작성하였다 표의 세번째 시험은 실시예 1에 상응한다. 표의 4번째 시험은 포스겐이 순수한 엑체로 수크로오즈-6-벤조에이트/DMF 반응 용액에 첨가되고, 톨루엔 희석액이 전혀 사용되지 않는 것외에는 실시예 1에 따라 정확히 수행한 시험이다.
(1)총 4회의 시험은 선행 실시예에서 필수적으로 기술된 것과 같이 (순도를 보정한)수크로오즈-6-벤조에이트 100g, DFM500ml 및 포스겐 11.0 몰 당량을 사용하여 수행한다.
(2)반응시간(min)은 목적하는 반응 온도간의 가열시간을 포함한다.
(3)건조 생성물의 중량(g)
(4)HPLC 분석에 의한 건조 고체의 수크랄로오즈-6-벤조에이트 함량(중량%)
(5)수크랄로오즈-6-벤조에이트의 중략(g).
(6)HPLC 거동에 의해서만 구조적 배치가 예측되는, 분리된 생성물내의 디클로로-및 테트라클로로수크로오즈-6-벤조에이트 불순물의 중량%. 후자의 두 경우에서 총합은 100%를 초과한다. 수클랄로오즈-6-벤조에이트의 분석방법은 나타낸 값의 ±2%의 정확도를 보이며, 믿을 만한 참조 표준을 구할 수 없기 때문에, 이 상황은 다른 염소화 유도체에 대해 덜 정확하다.
[실시예3]
포스겐을 사용하는 수크로오즈-6-벤조에이트의 염소화에 대한 매스밸런스(mass balance)
실시예 2의 시험 1의 수크로오즈-6-벤조에이트의 초기 결정화로부터 수득된 용매 제거된 모액의 HPLC분석은 MTBE를 사용한 결정화가 매우 효과적이라는 것을 보이고 있다. 총 추출된 수크로오즈-6-벤조에이트의 5.8%만이 모액에 잔존한다. 다양한 염소화 유도체의 몰 흡수도(mola absorptivities)간에 상당한 차이가 없다는 가정하에, 결정성 고체 및 모액에 대한 분석은 총 매스 밸런스가 85.6%임을 나타낸다. 이처리는 벤조에이트 발색단을 상실할 수 있는 물질(예:과가수분해된 수크랄로오즈)또는 초기 급냉 용액으로 확실히 손실되는 극히 수용성인 중간체(예:염소화 과정중 모노클로로-및 디클로로 수크로오즈-6-벤조에이트 유도체)를 고려하지는 않는다.
[실시예4]
수크랄로오즈-6-벤조에이트에 대한 양성자 및 탄소 NMR 스펙트럼배치(assignmemt)
수크랄로오즈-6-벤조에이트의 샘플을 MTBE로부터 재결정화한다. 정제된 시료(HPLC에 의한 93.6중량%의 수크랄로오즈-6-벤조에이트, 융점 106내지 107℃)를 1H및13C NMR스펙트럼에 적용시킨다. 양성자 스펙트럼에 대한 구조적 배치를 보조 D2O이동 및 양성자 탈커플링(decoupling)데이타의 도움으로 작성한다. 탄소 스펙트럼 배치는 적절한 편광화 및 2-d 시험으로 유도한다.
주의:
1.샘플은 아세톤-d-6/500MH2속에서 수행된다.
2.배치는 탈커플링 및 2-d 시험에 의해 입증된다.
3.s=일중선
d=이중선
dd=이중선의 이중선
t=삼중선
m=다중선
수크랄로오즈-6-벤조에이트와 연관된13C NMR
(탄화수소 공명)
[실시예5]
옥시염화인을 사용하는 수크로오즈-6-벤조에이트 100g 규모의 염소화
기계 교반기, 온도계, 부가 펀넬 및 상부에 아르곤 입구가 달린 환류 응축기가 장치된 2000ml, 4구 환더 플라스크를 DMF 400ml로 채우고 -5℃로 냉각한다. 교반하고 아르곤하에 연속적으로 냉각시키면서 20분간 옥시염화인(253g, 154ml, 1.54mol)을 적가하며, 이어서 교반 및 아르곤하에 연속적으로 냉각시키고 DMF 193ml중 91,2% 수크로오즈-6-벤조에이트(100g,0.224mol) 110g의 용액을 적가한다. 이두가지를 첨가하는 동안 반응 온도는 +8℃를 넘지 않게 한다.
균질한 담황색 반응 혼합물을 25분간 60℃로 가열하고 아르곤하에서 교반하면서 5분간 이 온도를 유지시킨다. 용액을 83℃로 15분간 승온시키고 이 온도로 65분간 유지시킨다. 이어서 반응 온도를 약 20분간 115℃로 증가시키고 187분간 이 온도를 유지시킨다. 마지막 반응시간 동안, 반응 혼합물은 진한 포도주색으로 검게 되며 점성을 약간 갖는다.
반응 혼합물을 약 100℃로 냉각시키고, 이어서 격렬하게 교반하면서, 200g의 얼음을 함유하는 4N KOH(5.20mol) 1300ml로 한번에 붓는다. 검은 반응 혼합물을 분리 여과기에 놓고 톨루엔으로 추출시키며(1×1000ml), 톨루엔 추출물을 H2O 460ml로 세척한다. 톨루엔 용액을 버리고, 수집된 수성 상을 에틸 아세테이트를 사용하여 추출한다(5×500ml). 수집된 유기 추출물을 물, 염수를 사용하여 세척시키고, MgSO4으로 건조시킨 다음, 감압하에 증발시키고, 고진공하에서 건조시켜 HPLC에 의해 수크랄로오즈-6-벤조에이트(35.8g, 71.4mmol, 31.9% 수율)를 52.9중량% 함유하는 것으로 나타난 담갈색의 거품상 고체를 67.6% 수득한다.
조 생성물을 격렬하게 교반하면서 50 내지 60℃에서 15분간 H2O 150ml 및 MTBE 100ml로 처리한다. 혼합물을 약간 냉각시켜며, 이렇게 생성된 결정성 고체를 여과한 다음, 톨루엔으로 세척하고(2×50ml), 진공 건조(25℃/18시간/0.1mmHg)시켜 HPLC에 의해 수크랄로오즈-6-벤조에이트를 67.7중량% 함유하는 것으로 나타난 회색빛 고체를 44.4g 수득한다.
[실시예 6]
오염화인을 사용하는 수크로오즈-6-벤조에이트의 염소화
온도계, 아르곤 입구 및 자기 교반기를 장치한 1000ml, 3구 환저 플라스크에 DMF 43ml를 채운다. 아르곤하에서 자기 교반하면서 DMF에 오염화인 15.4g(74.0mmol)을 조금씩 넣는다. 이렇게 하여 제조된 빌스마이어형 시약의 가온된 슬러리를 약 0℃로 냉각시키고, 여괌하며, 이렇게 수드고딘 고체를 DMF(1×25ml) 및 디에틸 에테르(2×50ml)로 세척한다.
거의 투명한 고체를 아르곤 입구, 환류 응축기, 부가 펀넬 및 자기 교반기가 장치된 100ml, 3구 환저 플라스크에 DMF 40ml와 함께 넣는다. 약 0 내지 5℃에서 아르곤하에 자기 교반하면서, 이 슬러리에 DMF 20ml내 90.8% 수크로오즈-6-벤조에이트(2.72g, 6.11m,mol) 3.00g을 약 5분간에 걸쳐 적가한다. 5℃에서 5분간 교반시킨후, 혼합물을 주위온도에서 60분간 교반하여 투명한 금색 용액을 수득한다.
아르곤하에서 반응 혼합물을 교반하고 60℃에서 1.5시간, 80℃에서 16시간 및 100℃에서 8시간 동안 연속적으로 가열한다. 이어서, 실온으로 냉각시키고, 급속히 교반하면서 농축 수성 NH4OH-CH3OH(1:1) 150ml에 붓는다. 메탄올성 용액을 H2O 350ml로 희석시키고 에틸 아세테이트로 추출한다.(5×100ml). 수집된 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, MgSO4으로 건조시킨다. 용매의 증발에 이어 고진공하에서 건조시켜 HPLC에 의해 나타나는, 수크랄로오즈-6-벤조에이트(1.47g, 2.93mmol, 48.1% 수율)fmf 44.6중량% 함유하는 적살색의 검을 3.30g 수득한다.
[실시예 7]
포스겐 이미늄 클로라이드를 사용하는 수크로오즈-6-벤조에이트의 염소화
온도계, 부가 펀넬, 상부에 아르곤 입구가 달린 환류 응축기 및 자기 교반기가 장치된 100ml, 3구 환저 플라스크에 DMF 30ml 및 포스겐 이미늄 클로라이드(Cl2C=N+Me2Cl-, 아드리히 케미칼 캄파니, 카탈로그 #16,287-6)7.27g(44.8mmol)을 채운다. 이 슬러리를 약 20℃로 냉각시키면서, DMF 20ml내 90.8% 수크로오즈-6-벤조에이트(1.82g, 4.07mmol)2.00g을 적가한다. 이 슬러리를 주위온도에서 15분간 교반한 후, 아르곤하에서 교반하고, 60℃에서 1시간(이때 혼합물은 균질해진다.), 85℃에서 14시간 및 100℃에서 24시간 동안 연속적으로 가열한다.
반응물을 실온으로 냉각시키고 격렬히 교반하면서 진한 수성 NH4OH 50ml-H2O 50ml-얼음 25g의 혼합물에 붓는다. 검은 수성 혼합물을 NaCl로 농축시키고, 분리 여과기로 옮긴 후, 에틸 아세테이트를 사용하여 추출시킨다.(1×100ml, 이어서 3×50ml).
수득된 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, MgSO4으로 건조시킨다. 용매를 증발시킨후, 고진공하에서 건조시켜 HPLC에 의해 나타나는, 수크랄로오즈-6-벤조에이트(1.22g, 2.44mmol, 60.0% 수율)를 47.1중량% 함유하는 적갈색 검을 2.60g 수득한다.
[실시예 8]
t-부틸 메틸 에테르를 이용한 연숙 추출에 의한 수크랄로오즈-6-벤조에이트의 회수
상부 교반기(overhead stirrer), 250ml 가압-평형 부가펀넬, 온도계 및 단순 증발장치가 장치된 1000ml, 4구 환저 플라스크를 아르곤으로 퍼징한 후, 수크로오즈-6-벤조에이트[85.5g(93.6%); 0.18mol] 및 DMF 480ml를 채운다. 40 내지 45℃에서 이 시스템을 진공시켜 (기계적 펌프) 증류물 75ml를 수집한다.
이 시스템을 아른곤을 사용하여 대기압으로 방출시키고, 증류장치를 드라이 아이스 냉각-핑거 응축기(cold-finger dondenser)로 대치시키며, COCl2(122ml, 1.7mol)를 가압-평형부가 펀넬에 가한다. 반응 플라스크내 용액을 -10℃로 냉각시키고, 혼합물의 온도가 -5℃내지 +10℃로 유지되는 동안 냉각 반응 혼합물에 15분에 걸쳐 COCl2를 가한다.
첨가가 완결되면, 냉각욕을 제거하고, 반응물의 온도를 20℃로 올린다. 혼합물을 추가로 가열하고(오일욕), 10분에 걸쳐 60℃, 이어서 100℃에서 25분간 가열하고, 3.5시간 동안 113 내지 115℃로 유지하고, 10℃로 냉각시키며, 0℃의 4M NaOH 450ml를 급속히 가하여 급냉시킨다. 발열반응으로 온도는 45 내지 50℃가 된다. 이 알칼리성(pH 10) 용액에 빙초산 7ml를 가하여 중화시킨다.
반응 혼합물은 오일욕을 사용하여 40 내지 45℃에서 유지시키고, 냉각-핑거 응축기는 물보다 밀도가 낮은 용매로 연속적으로 추출시키기 위한 장치로 대체시키고 혼합물을 40 내지 45℃에서 MTBE 750ml로 24시간 추출시킨다.
유기상은 수크랄로오즈-6-벤조에이트 58.7g(65.3% 몰수율)과 더욱 적은 양의 기타 염소화 부산물을 함유하는 것으로 밝혀졌다. 진탕하면서, 추출물에 물(0.2ℓ)을 가하고 여과 및 진공 건조(50℃/18시간/0.5mmHg)시켜 회수한 수크랄로오즈-6-벤조에이트를 결정화 하여 무색 고체를 53.6g 수득한다. HPLC 분석은 이 생성물이 수크랄로오즈-6-벤조에이트(50.4g, 0.100mol, 55.8% 수율)를 94.0중량% 함유함을 나타낸다.
MTBE-결정화된 수크랄로오즈-6-벤조에이트의 탈벤조일화
결정화된 일부의 수크랄로오즈-6-벤조에이트(20g)를 메탄올중 0.15중량% KOH를 사용하여 탈벤조일화시킨다.(주위 온도에서 4시간 동안). 반응 혼합물을 암베를리스트(Amberlyst) IRC 50(H+)로 중화시키고, 중성 혼합물을 여과시켜 수지를 제거하고, 수지를 메탄올(2×35ml) 및 온수(2×50ml, 70℃)로 세척한다.
수득된 여과물 및 세척물을 점성 시럽으로 증발시켜 물(100ml)로 희석하고, 이어서 에틸 아세테이트(2×30ml)로 추출하여 비극성 불순물을 제거한다. 에틸 아세테이트 추출물을 ½ 용적으로 농축시키고 물로 역추출시킨다. 수득된 수용애과 역세척물을 농축시켜 순도 97.9%의 수크랄로오즈를 13.5g(91% 수율) 함유하는 수용액을 112.5g 수득한다. 이 물질중 일부를 순도 99.5%의 결정 생성물(56.4% 회수)로 계속 전환시킨다.
[실시예 9]
공용매를 사용하는 포스겐과에 의한 수크로오즈-6-벤조에이트의 염소화
오일욕, 자기 교반기, 부과 펀넬, 환류 응축기 및 아르곤 입구가 장치된 500ml, 3구 환저 플라스크를 91.2% 수크로오즈-6-벤조에이트(18.2g, 40.9mmol) 20g 및 DMF 60ml로 채운다.
혼합물을 실온, 아르곤하에서, 균질해질 때까지 교반하고, 이어사 약 -10℃로 냉각시키며 1,2-데에톡시에탄 40ml내 포스겐 32.3g(327mmol)로 1회 처리한다. 포스겐-디에톡시에탄 첨가중, 온도는 냉각 욕내에서 약 +15℃로 증가한다.
매우 점성이 강한 반응 혼합물을 아르곤하에서 교반하고, 65℃에서 20분간 가열시켜 이 온도에서 45분간 유지시키고, 85℃에서 25분간 가열시켜 이 온도에서 45분간 유지시키고 115℃에서 35분간 가열시켜 이 온도에서 86분간 유지시킨다. 반응 혼합물은 반응동안 유동상 및 2상으로 된다.
반응 혼합물을 냉각시키고 빙냉 2N NaOH(328mmol) 164ml로 처리한다. 조 수성 혼합물을 에틸 아세테이트 200ml로 처리하고 5분간 서서히 교반하며, 혼합물을 분리 펀넬로 이동시켜 층을 분리한다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추가로 추출하고, 유기 추출물을 수집하고, 물로 세척한다. 이어서 유기 용액을 탈색 탄소와 짧은 시간 동안 비등시키고 셀라이드를 통해 여과한다.
에틸 아세테이트 용액을 증발시키고 조 생성물을 H2O-MTBE를 사용하는 일반적 방법으로 제조하여 HPLC 에 의해 나타나는 수크랄로오즈-6-벤조에이트(7.45g, 14.9mmol, 36.3% 수율)를 46.0중량% 함유하는 무색 고체를 16.2g 수득한다.
[실시예10]
옥히염화인을 사용하는 수크로오즈-6-벤조에이트의 염소화의 반응도식
수크로오즈-6-벤조에이트의 옥시염화인계 염소화를 LiCl를 사용하거나 사용하지 않으면서 수행하고 분자 체(moleculor sieve)를 반응에 가한다. 분자체를 가하여 염소화 반응동안 형성될 수 있는 임의의 타르를 흡수한다. 분자 체의 사용에 대한 잇점은 발견되지 않았으므로 이의 사용은 바람직하지 않다. 염화리튬은 염소화, 특히 수크로오즈 분자상에 세번째 염소 원자의 도입을 가속화시킬 수 있으므로 반응물에 가한다.
그러나 이것은 유리한 효과를 갖는 것같지 않으므로, 이의 사용은 바람직하지 않다. 반응중 액체를 주기적으로 제거하고, 암모니아로 중화시키며, 에틸 아세테이트로 추출한다. 액체를 HPLC로 분석하여, 몰 흡수도가 수크랄로오즈-6-벤조에이트의 물 흡수도와 동일한 각종 염소화 생성물의 모든 염소화된 시료에 대한 중량% 값을 얻는다. 각각 제4도 및 제5도에 나타낸 반응도식을 얻기 위해, 각 성분에 대한 중량% 분석을 반응시간에 대해 플롯트한다.
두 플롯트 모두 80 내지 85℃에서 1시간, 이어서 115℃에서 3.5시간 후 최대화되는 수크랄로오즈-6-벤조에이트의 생성이 양적으로 동일하다. 분자 체 및 염화리튬을 사용한 반응은 모노클로로에서 디클로로수크로오즈-6-벤조에이트 유도체로의 전환이 더욱 빠르며(80 내지 85℃에서 1 시간 후에 최대), 그 반면에 첨가물을 사용하지 않은 반응은 80 내지 85℃에서 1시간, 115℃에서 1시간 후에 디클로로수크로오즈-6-벤조에이트의 양이 최대가 된다. 두 플롯트 모두 수크로오즈-6-벤조에이트 함량이 115℃에서 4시간 후 급격히 감소되는 것을 나타내고 있다. 디클로로 이성체는 감소하며, 이는 수크랄로오즈-6-벤조에이트 함량이 최대인 시간에서 6 내지 9%증가하여 존재한다.
[실시예 11]
포스겐을 사용하는 수크로오즈-6-벤조에이트의 염소화의 반응도식
시간의 함수인 수크랄로오즈-6-벤조에이트를 DMF 67ml내 98.1% 수크로오즈-6-벤조에이트(19.7g, 44.2mmol) 20.1g과 포스겐 62.1g(0.628mol) 및 DMF 165ml(예비형성된 빌스마이어형염)을 반응시켜 형성시킨다. 반응 혼합물로부터 일반적이 방법으로 다양한 시간대에 액체 35ml를 제거하고, 선행 실시예와 같이 콜로로수크로오즈 유도체를 정량한다. 반응시간은 수크로오즈-6-벤조에이트를 빌스마이어형 염 혼합물에 첨가를 완료한 시간으로 측정한다. 결과를 제6도에 요약하였다. 제7도에 나타난 것과 같이 최대 수크랄로오즈-6-벤조에이트 수율은 총 반응시간 5 내지 6시간 사이에 나타난다.
[실시예 12]
옥살릴 클로라이드를 사용하는 수크로오즈-6-벤조에이트의 염소화
기계적 교반기, 온도계, 부가 펀넬 및 상부에 이르곤 입구가 달린 환류 응축기가 장치된 500ml, 4구 환저 플라스크를 DMF 90ml로 채우고 -35℃로 냉각시킨다. 격렬히 교반하면서 옥살릴 클로라이드(62.9g, 43.0ml, 0.494mol)를 적가한다.
옥살릴 클로라이드 첨가시, 반응 혼합물의 온도 냉각 욕내에서 -35℃에서 +7℃로 증가한다.
옥살릴 클로라이드 첨가후, DMF 50ml를 가하여 교반한다.
연속적으로 냉각시키면서, 반응 혼합물에 50ml DMF내 98.1% 수크로오즈-6-벤조에이트(19.7g, 44mmol) 20.1g을 10℃내지 15℃에서 적가한다. 담황색의 현탁된 고체를 함유하는 반응 혼합물을 60℃에서 약 15분간 가열하고, 이 온도를 15분간 유지한다(균질, 황금색). 이 용액을 80℃에서 약 15분동안 가열한후, 이 온도를 60분 동안 유지한다(붉은 오렌지색). 이어서 혼합물을 115℃에서 15분간 가열하고, 이 온도를 3시간 동안 유지시킨다(검붉은색).
이어서, 반응 혼합물을 약 5℃로 냉각시키고, 격렬하게 교반하면서 빙냉 4N NaOH(0.460mol) 115ml로 1회 처리한다.
반응이 완결된 후 반응 혼합물의 온도는 43℃이며 최종 pH는 약 10이다. 반응 혼합물을 약 3 분간 강력하게 교반하 후 빙초산을 가하여 약 pH7로 중화시킨다.
조 생성 혼합물을 에틸 아세테이트 200ml로 처리하고 수분간 서서히 교반한다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추가로 추출한다.(3×100ml). 유기 추출물을 수득하고, 물로 세척하며(2×100ml), 실온에서 약 10분 동안 활성탄 약 4g으로 처리한다. 이어서, 슬러리를 셀라이트를 통해 여과하고 케이크를 에틸 아세테이트로 세척한다.(2×50ml).
생성된 투명한 오렌지색 여과물을 50℃, 물-아스피레이터 진공하에서 시럽으로 증발시킨다. 시럽을 H2O 50ml 및 MTBE 50ml과 50℃에서 혼합한다. 이 혼합물을 72시간 동안 정치시켜두고, 생성물을 여과한 다음, MTBE로 세척하고(2×25ml), 진공 건조시켜(50℃/24시간/0.5mmHg) 옅은 황갈색 고체 14.3g을 수득한다. HPLC는 이 고체가 수크랄로오즈-6-벤조에이트(13.0g, 25.9mmol, 58.9% 수율)를 90.8중량% 함유함을 나타낸다.
[실시예13]
티오닐 클로라이드를 사용하는 수크로오즈-6-벤조에이트의 염소화
기계적 교반기, 온도계, 부가 펀넬 및 상부에 아르곤 입구가 달린 환류 응측기가 장치된 500ml, 4구 환저 플라스크를 98.1% 수크로오즈-6-벤조에이트(19.7g, 44.0mmol) 20.1g 및 DMF 100ml로 채운다. 이 용액을 -30℃로 냉각시키고, 티오닐 클로라이드 36.6g(22.4ml, 0.307mol)을 10분간 적가한다. 반응중(-30℃ 내지 -17℃)점성이 강한 침전물이 형성된다.
반응 혼합물의 온도가 증가함에 따라 슬러리를 교반하기가 쉬워진다.
반응 혼합물을 69℃에서 15분간 가열하며, 이때 혼합물은 균질하게 된다. 이어서, 이 용액을 45분간 100℃로 가열하고, 이 온도를 60분간 유지시킨다. 혼합물을 120분간 113℃로 최종적으로 가열하고, 이 온도를 65분간 유지시킨다.
반응 혼합물을 -5℃로 냉각시키고, 격렬하게 교반하면서 빙냉 4N NaOH(0.280mol) 70ml를 1회 가한다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물의 온도는 35℃이며, 최종 pH 약 9이다. 반응 혼합물을 수분간 격렬하게 교반한 후, 빙초산으로 중화시킨다.
조 생성물을 에틸 아세테이트 150ml로 처리하고 수분간 서서히 교반한다. 혼합물을 종이를 통해 여과하고, 층을 분리시킨다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추가로 추출한다.(2×100ml 및 1×50ml). 유기층을 수득하고, 주위온도에서 약 30분간 활성탄 약 4.6g으로 처리한다. 슬러리를 셀라이트를 통해 여과하고, 케이크를 에틸 아세테이트로 세척한다.
생성된 여과물을 물-아스피레이터 진공하에서 시럽으로 증발시킨다. 시럽을 H2O 100ml 및 MTBE 100ml로 처리하고 밤새 방치해둔다. 결정성 생성물을 여과하고 다량의 물 및 MTBE로 세척시키며 진공 건조시켜(50℃/18시간/0.05mmHg) 회색 고체 8.79g을 수득한다. HPLC 분석은 생성물이 수크랄로오즈-6-벤조에이트(7.93g, 15.8mmol, 35.9% 수율)를 90.2중량% 함유함을 나타낸다. HPLC 분석은 추가의 수크랄로오즈-6-벤조에이트(6.06mol, 10.85% 수율)3.05g이 여과물의 MTBE 층에 잔존한다는 것을 나타낸다.
[실시예14]
승온 폰스겐 첨가 및 수산화 칼슘 중화에 의한 수크로오즈-6-벤조에이트의 염소화
2000ml, 1구 환저 플라스크에 93.6% 수크로오즈-6-벤조에이트(40.0g, 89.7mol) 42.7g 및 DMF 500ml를 채운다. 약 350ml의 용매를 회전 증발기(기계적 펌그, 25℃욕 온도)를 사용하여 제거한다. 벤조에이트 용액을 DMF를 사용하여 총용적 250ml로 희석시키고, 기계적 교반기, 온도계, 상부에 아르곤 입구가 달린 부가 펀넬 및 드라이 아이스가 채워진 드와르(Dewar)형 응축기가 장치된 1000ml, 4구 환저 플라스크로 옮긴다.
빙욕 냉각시키면서, 반응 혼합물을 순수 포스겐 97.7g(69.8ml, 987mmol)으로 20분간 처리한다. 반응중 반응물의 온도는 약 5℃에서 약 50℃로 증가한다. 이어서 반응물을 30분간 115℃로 가열하고, 이온도를 4시간 동안 유지시킨다.
실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 상부 교반기 및 냉각욕이 장치된 2000ml 비이커로 이동시킨다. 반응 혼합물을 10℃로 냉각시키고 H2O 400ml 중 Ca(OH)244.8g(605mol)의 슬러리로 1회 반응시킨다. 온도는 49℃ 상승되며, 최종 ph를 9로 상승시킨다. 이 ph에서 약 3분간 혼합물을 교반하고, 이어서 5ml의 빙초산을 가하여 약 ph7로 중화시킨다.
교반된 혼합물을 실온에서 30분간 에틸 아세테이트 350ml및 활성탄 20g으로 처리한다. 셀라이트의 첨가 후, 혼합물을 거친 프릿(frit) 여과기에서 여과하고, 여과 케이크를 에틸 아세테이트로 세척한다(2×150ml). 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트(150ml)로 세척한다.
수득된 유기층을 H2O(2×150ml)및 염수 (1×150ml)로 세척하고, 이어서 38.94g의 시럽으로 증발시킨다(회전 증발기, 기계적 펌프, 50℃에서 회전시키며 2:1 MTBE-H2O 225ml로 처리한다. 결정화가 급속히 일어난다. 3중 상(Triphasic)혼합물을 1:1MTBE-H2O 200ml로 처리하고, 30분간 회전시켜 서서히 냉각시킨 후, 주위 조건하에서 밤새 정치시킨다.
생성물을 거친-프릿 여과기에서 여과하고, H2O 100ml및 MTBE 100ml로 세척한 다음, 30분간 공기건조시키고, 이어서 진공 건조시킨다(0.8mmHg/45℃/24시간). 이로써 HPLC에 의해 나타나는, 수크랄로오즈-6-벤조에이트를 87.8중량%(24.36g,48.5mmol, 54.1%수율) 함유하는 회색 고체를 27.74g 수득한다.
[실시예15]
수크랄로오즈-6-벤조에이트의 임의 재결정화
하기에 나타낸 것과 같이 양 및 순도를 변화시킨 수크랄로오즈-6-벤조에이트의 일련의 샘플을 수집하여 총 중량 300.9g을 수득한다.
상기의 수크랄로오즈-6-벤조에이트의 수집된 샘플을 60℃에서 CH3OH 800ml에 융해시키나, 냉각시 고체로서 결정화시킨다. 이것을 메탄올(500ml)및 물(250ml)에 녹여 추출을 용이하게 한다. 회수된 고체를 50℃에서 밤새 건조시켜 92.44g(첫번째 수확)을 수득한다.
여과물을 물 1.5ℓ로 희석시키고, 더 많은 수크랄로오즈-6-벤조에이트가 결정되는 동안 실온에서 교반시킨다. 여과하여 회수되는 고체를 앞에서와 같이 건조시켜 162g(두번째 수확)을 수득한다.
세번째 수확(4.56g)은 여과물을 밤새 정치시켜 결정화 시켜 수득한다.
2. 2차 재결정 수크랄로오즈-6-벤조에이트(259g)를 40 내지 50℃에서 메틴올 750ml에 용해시키고, 용액을 여과한 후, 잔사 및 여과기를 메탄올 250ml로 세척한다. 따뜻한 여과물을 60℃의 물 950ml(여과된) 및 실온의 물 250ml로 희석한다.
따뜻한 여과물을 밤새 여과하면서 서서히 냉각 및 결정 여과에 의해 수득된 초게를 1:1(300ml), 2:1(300ml) 및 3:1(300ml)비의 물-메탄올 혼합물로 세척한 후, 밤새 50℃에서 진공건조 시켜 셜정성 수크랄로오즈-6-벤조에이트를 231g 수득한다.
3.3차 재결정 생성물을 60℃의 메탄올(800ml)에 다시 용해시키고, 여과물을 60℃dml anf 950ml로 희석시킨다. 혼합물을 냉각시키고 밤새 결정화한다. 회수된 고체(진공 여과)를 1:1(400ml) 및 3:2(500ml)의 물-메탄올로 세척하고, 이어서 50℃에서 밤새 건조시켜 수크랄로오즈-6-벤조에이트를 212.7g(92.1%) 수득한다.
[실시예16]
재결정화된 수크랄로오즈-6-벤조에이트의 수크랄로오즈의 전환
상부 교반기, 온도계, 건조 튜브 및 마개가 장치된 2000ml, 4구 환저 플라스크를 91.4% 수크랄로오즈-6-벤조에이트 (377.64mmol) 207.3g 및 메탄올 1.0ℓ로 채운다. 혼합물을 가열하여 수크랄로오즈-6-벤조에이트를 용해시킨 후, 15℃로 냉각시킨다. 생성된 용액에 메탄올내 0.84M 수산화칼륨(21mmol KOH) 25ml를 가한다. 생성된 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하며, 그동안 TLC(CHCl3-CH3OH-아세트산; 4:0.85:0.15)에 의해 주기적으로 반응 진행을 측정한다.
이것이 완결되면, 반응 혼합물을 IRC-50(H+) 수지를 1회 가하여 중화시키고 이 동안 pH(전극)를 조정한다. 중성 용액을 여과시키고 수지를 메탄올(2×250ml)로 세척한다. 수집된 여과물을 증발시켜 부드러운 포말(244.6g)을 수득한다.
이 포말을 물 1ℓ에 용해시키고, 이 수용액을 에틸 아세테이트(3×250ml)로 추출하여 메틸 벤조에이트, 미반응 않은 수크랄로오즈-6-벤조에이트 및 이외의 비극성 불순물을 제거한다. 수집된 유기층을 약 200ml로 농축시키고, 물 2×100ml로 역추출시켜 수크랄로오즈-6-벤조에이트를 회수한다. 추출은 TLC로 측정한다.
수집된 수성 층을 점성의 담갈색 용액(487g; 94.9% 조수율에 상응하는 27중량% 수크랄로오즈)으로 농축시키고, 실온에서 20분간 ACT1CARBONE으로 탈색시킨다. 셀라이트 패드를 통해 혼합물을 여과하고 패드를 H2O 600ml로 세척한다. 수집된 여과물을 70℃에서 180.8g의 질량으로 농축시킨다. 일부 수크랄로오즈는 용액으로부터 이미 결정화되었다.
혼합물을 3.5내지 4시간에 걸쳐 40℃로 서서히 냉각시킨후 1.5시간에 걸쳐 10℃로 냉각시켜 결정화를 완결한다. 재순환된 여과물의 도움으로 생성물을 진공여과 회수하며, 여과기 케이크를 완전히 탈수시키고, 냉각수 20ml를 가지고 헹구며, 밤새 공기건조시키고, 이어서 결정화 접시로 이동시키며 45 내지 50℃에서 5시간 동안 건조시켜 수크랄로오즈[융점 119 내지 120℃, 분해; [α]D20 = +87.1°(C, 1.23, H2O)]를 112.29g(282.4mmol)이 수득한다. 투명한 결정성 생성물은 HPLC 순도가 99.6중량%이다. 수득된 제1결정 수확은 이론적 수율의 74.5%에 상응한다. 잔여 모액은 수크랄로오즈로 포화되고, 수크랄로오즈의 연속 배치(batch)의 결정화로 재결정화시킬 수 있다.
[실시예17]
포스겐을 사용하는 수크로오즈-6-아세테이트의 염소화
DMF(180ml)내 수크로오즈-6-아세테이트(43.56mmol)용액을 상부 교반기, 온도계 및 가압 평형 펀넬이 장치된 5000ml, 4구 환저 플라스크안에서 진공 증류시킨다.(45℃).
증류물 약 50ml가 수집되는 경우, 플라스크를 아르곤을 사용하여 대기압으로 하고, 혼합물을 주위온도로 냉각시키고 증류장치를 냉각-핑거 응축기로 대체시킨다.
잔사를 -25℃로 더욱 냉각시키고, 응축기르 부가 펀넬로부터 전달되는 CO2/아세톤 냉각 혼합물 및 COCl2(28.1ml, 392mmol)로 채운다. COCl2를 이 용액에 25분간 적가한다.
첨가가 완결되면 혼합물을 실온으로 가온하고, 이어서 65℃로 가열한 다음, 이 온도를 30분간 유지시킨다. 이어서,혼합물을 112 내지 114℃로 점진적으로 가열하여 4.5시간 동안 유지시킨다.
혼합물을 10℃로 냉각시키고, 냉각 4M NH4OH(100ml)를 가하여 급냉시킨다. 혼합물의온도를 60℃로 급격히 상승시키고, 이어서 45℃로 냉각시킨 후, 빙초산 2 내지 3ml로 중화시킨다. 수크랄로오즈-6-아세테이트를 에틸 아세테이트로 추출하고(7×100ml), 추출물을 탄소로 탈색시키며, 점성 시럽(19g)으로 증발시킨다. 시럽을 40℃의 물(23ml)에 용해시키고, 이어서 냉각시키고, 밤새 결정화한다.
생성물을 진공 여과하여 회수하고 건조(9.1g, 76.2중량%)시킨다. 모액으로부터 2.54g을 더 결정화하여 총 수율 약 46%의 수크랄로오즈-6-아세테이트를 수득한다.
Claims (24)
- (a)산 클로라이드 7몰 당량 이상을 수크로오즈-6-에스테르와 3급 아미드를 함유하는 반응 혼합물에 가하여, 상기 수크로오즈-6-에스테르의 존재하에 클로로포름이미늄 클로라이드 염을 형서시킴으로써, 클로로포름이미늄 염이 수크로오즈-6-에스테르의 하이드록실 그룹과 함께 O-알킬포름 이미늄 클로라이드 부가물을 형성하는 단계,(b)단계(a)의 반응 혼합물 생성물을 필수적으로 모노 클로로수크로오즈-6-에스테르, 4,6'-디클로로수크로오즈-6-에스테르 및 1',6'-디클로로수크로오즈-6-에스테르로 이루어진 염소화 수크로오즈-6-에스테르 생성물의 혼합물을 제조하기에 충분한 시간 동안 약 85℃이하로 승온시키는 단계 및(c)단계(b)의 반응 한합 생성물을 주로 1',4,6'-트리클로로수크로오즈-6-에스테르로 이루어진 염소화 생성물을 제조하기에 충분한 시간 동안 약 125℃이하로 승온시키는 단계를 포함하는, 6'4,1'-트리클로로-수크로오즈-6-에스테르를 제조하기 위한 수크로오즈-6-에스테르의 염소화 방법.
- 제1항에 있어서, 3급 아미드가 N-포르밀 그룹을 함유하는 방법.
- 제2항에 있어서, 3급 아미드가 N,N-디메틸포름 아미드인 방법.
- 제1항에 있어서, 산 클로라이드가 포스겐인 방법.
- 제2항에 있어서, 산 클로라이드가 포스겐인 방법.
- 제3항에 있어서, 산 클로라이드 가 포스겐인 방법.
- 제1항에 있어서, 단계(c)에 의해 제조된 반응 혼합물을 수성 알칼리로 중화시켜 3염소화 수크로오즈-6-에스테르 생성물의 2,3,3' 및 4'위치에 하이드록실 그룹을 생성하는 단계를 포함하는 방법.
- 제2항에 있어서, 단계(c)에 의해 제조된 반응 혼합물을 수성 알칼리로 중화시켜 3염소화 수크로오즈-6-에스테르 생성물의 2,3,3'및 4'위치에 하이드록실 그룹을 생성하는 단계를 포함하는 방법.
- 제3항에 있어서, 단계(c)에 의해 제조된 반응 혼합물을 수성 알칼리로 중화시켜 3염소화 수크로오즈-6-에스테르 생성물의 2,3,3' 및 4'위치에 하이드록실 그룹을 생성하는 단계를 포함하는 방법.
- 제1항에 있어서, 단계(c)의 생성물이 단계(c)의 6',4,1'-트리클로로수크로오즈-6-에스테르 생성물에 대한 용매이지만 디클로로-및 모노클로로-수크로오즈-6-에스테르에 대해서는 용매가 아닌 유기 용매로 추출시킴으로써 회수되는 방법.
- 제2항에 있어서, 단계(c)의 생성물이 단계(c)의 6',4,1'-트리클로롯-6-에스테르 생성물에 대한 용매이지만 디클로로-및 모노클로로-수크로오즈-6-에스테르에 대해서는 용매가 아닌 유기 용매로 추출시킴으로써 회수되는 방법.
- 제3항에 있어서, 단계(c)의 생성물이 단계(c)의 6',4,1'-트리클로로수크로오즈-6-에스테르 생성물에 대한 용매이지만 디클로로-및 모노-클로로-수크로오즈-6-에스테르에 대해서는 용매가 아닌 유기 용매로 추출시킴으로써 회수되는 방법.
- 제10항에 있어서, 유기 용매가 메틸 t-부틸 에테르 또는 에틸 아세테이트인 방법.
- 제11항에 있어서, 유기 용매가 메틸 t-부틸 에테르 또는 에틸 아세테이트인 방법.
- 제12항에 있어서, 유기 용매가 메틸 t-부틸 에테르 또는 에틸 아세테이트인 방법.
- 제1항에 있어서, 수크로오즈-6-에스테르가 수크로오즈-6-벤조에이트 또는 수크로오즈-6-아세테이트인 방법.
- 제2항에 있어서, 수크로오즈-6-에스테르가 수크로오즈-6-벤조에이트 또는 수크로오즈-6-아세테이트인 방법.
- 제3항에 있어서, 수크로오즈-6-에스테르가 수크로오즈-6-벤조에이트 또는 수크로오즈-6-아세테이트인 방법.
- 제4항에 있어서, 수크로오즈-6-에스테르가 수크로오즈-6-벤조에이트 또는 수크로오즈-6-아세테이트인 방법.
- 제5항에 있어서, 수크로오즈-6-에스테르가 수크로오즈-6-벤조에이트 도는 수크로오즈-6-아세테이트인 방법.
- 제6항에 있어서, 수크로오즈-6-에스테르가 수크로오즈-6-벤조에이트 또는 수크로오즈-6-아세테이트인 방법.
- 제10항에 있어서, 단계(c)에 의해 제조된 반응 혼합물을 수성 알칼리로 중화시켜 3염소화 수크로오즈-6-에스테르 생성물의 2,3,3' 및 4'위치에 하이드록실 그룹을 생성하는 단계를 포함하는 방법.
- 제11항에 있어서, 단계(c)에 의해 제조된 반응 혼합물을 수성 알칼리로 중화시켜 3염소화 수크로오즈-6-에스테르 생성물의 2,3,3'및 4'위치에 하이드록실 그룹을 생성하는 단계를 포함하는 방법.
- 제12항에 있어서, 단계(c)에 의해 제조된 반응 혼합물을 수성 알칼리로 중화시켜 3염소화 수크로오즈-6-에스테르 생성물의 2,3,3' 및 4'위치에 하이드록실 그룹을 생성하는 단계를 포함하는 방법.
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