JPH03218388A - 改良されたスクロース―６―エステル塩素化方法 - Google Patents

Abstract

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め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、スクロース−６−エステル類を塩素化して選
択的に塩素化された生成物を生成するだめの改良された
方法に関するものである。

本発明を要約すれば、 （ａ）少なくとも７モル当量の酸塩化物をスクロース−
６−エステルおよびターシャリー−アミドを含有してい
る反応混合物に加えて最初にクロロホルムイミニウムク
ロライド塩を生成し、それが次にスクロース−６−エス
テルのヒドロキシル基との錯体を生成し、 （ｂ）段階（ａ）の反応混合物生成物を、本質的にモノ
クロロスクロース−６−エステノＬ＝，４．６’一−ジ
クロロ−スクロース−６−エステノ呟および１’，６’
−−ジクロロ−スクロース−６−エステルからなる塩素
化されたスクロース−６−エステル生成物の混合物を生
成するのに充分な時間にわたり、約８５℃以下の高温に
かけ、そして（Ｃ）段階（ｂ）の反応混合物生成物を、
本質的に１　’，４　．６　’−　｝リクロロスクロー
ス−６−エステルからなる塩素化されたスクロース−６
−エステル生成物を生成するのに充分な時間にわたり、
約１２５℃以下の高温にかける 段階からなる、スクロース−６−エステル類を塩素化し
て６’，４．１’一トリクロロースクロース６−エステ
ル類を製造する方法である。

多価アルコールのヒドロキシル基の全てではない選択的
な塩素化は重要な合成問題となる可能性があり、それは
ヒドロキシル基が異なる反応性を有する場合にはさらに
複雑となる可能性がある。

＝３ 高強度甘味剤スクラロースすなわち正式名称が４＝クロ
ロ−４−デオキシ−ａ−Ｄ−ガラクトピラノシルーｌ，
６−ジクロロー１．６−ジデオキシー６−Ｄ−フルクト
フラノシドである化合物は、６′４および１′位置のヒ
ドロキシル基と置換された塩素を有するスクロースの部
分的塩素化誘導体である。希望する６′、４および１′
位置だけに対してスクロースを塩素化してスクラロース
を製造する点が、重要な合成問題である。

スクラロースの合成に関して文献中で開示されている最
初の方法は、下記の如くスクロース上の全ヒドロキシル
基の完全な選択的保護を包含している： （１）スクロースをピリジン中で６、１′および６′主
ヒドロキシル基のところで塩化トリチルを用いてトリチ
ル化し、 （２）トリートリチルスクロースを５副位置のところで
アセチル化し、 （３）トリチル基を除去して、２　．３　，４　．３　
’，４　’ーベンタアセチルスクロースを与え、 −４ （４）４一位置上のアセチル基を６＝位置に泳動させて
、２　，３　，６　．３　’，４　’−ペンタアセチル
スクロースを与え、 （５）遊離ヒドロキシル類を塩素化して、スクラロース
ペンタアセテートを与え、そして（６）スクラロースペ
ンタアセテートを脱アセチル化する。

上記の方法は例えば、Ｐ．Ｈ．フェアクラッフ（Ｆａｅ
ｒｃｌｏｕｇｈ）、Ｌ．ハッフ（Ｈｏｕｇｈ）およびＡ
．Ｃ．リチャードソン（Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ）、カー
ボハイドレート・リサーチ（Ｃａｒｂａｈｙｄｒ．　Ｒ
ｅｓ．）、土１、２８５（１９７５）、Ｌ．ハッフ、Ｓ
．Ｐ．ファドニス（Ｐｈａｄｎｉｓ）、Ｒ．カーン（Ｋ
ｈａｎ）およびＭ．Ｒ．ジェンナー（Ｊｅｎｎｅｒ）、
英国特許１，５４３，１６７および１，５４３，１　６
　８（１　９　７　９）により開示されている。

塩素化に対するスクロースヒドロキシル基の相対的反応
性を測定するために、かなりの研究がなされてきている
。例えば、Ｌ．ハッ７　、Ｓ　．　Ｐ　．　７アドニス
およびＥ．タレリ（Ｔａｒｅｌｌｉ）、カーボハイドレ
ート・リサーチ（Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．　Ｒｅｓ．）、
±１、３５（１　９　７　５）を参照のこと。その結果
は、反応性が６および６’＜４＜１’＜４’＜その他で
あると示している。従って、穏やかな塩素化は６，６′
ジクロロスクロースを生成し、それより激しい塩素化は
４．６．６”４！Ｊクロロ種類（構造の逆転で４一位置
が塩素化され、従って生成物は４，６．６′一トリクロ
ロー４．６．６’−トリデオキシガラ久上スクロースで
ある）を生成し、そしてさらに激しい塩素化は４，６，
ｌ′，６′−ジクロロ−スクロース−６’−テトラク口
口４．６．１’，６’−テトラデオキシガラクトスクロ
ースおよび４．６．１’，４’，６’−ペンタクロロ−
４．６．１’，４′，６′−ジクロロ−スクロース−６
’−ペンタデオキシガラクトスクロースを成功裡に与え
る。このデータを考慮すると、６一位置を例えばペンゾ
エートまたはアセテートエステル基の如き容易に除去可
能な保護基で遮蔽し、その後、トリ塩素化し、そして保
護基を除去すると、全ヒドロキシル基の完全保護を必要
とせずにスクラロースを生成できることがわかる。

部分的に保護された炭水化物の塩素化は、例えば酸化お
よび除去の如き副反応が生じる傾向が大きいため、特に
難しい。［炭水化物の塩素化を取り扱う論文に関しては
、Ｊ．Ｅ．Ｇ．バーネット（ＢａｒｎｅＬＬ）、アドヴ
アンセス・イン・カーポハイドレート・ケミストリイ（
Ａｄｖ．　Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．　Ｃｈｅｍ．）、２２
、１７７（１９６７）およびＷ．Ａ．ツァレック（Ｓｚ
ａｒｅｋ）、アドヴアンセス・イン・カーボハイドレー
ト・ケミストリイ・アンド・バイオケミストリイ（Ａｄ
ｖ．　Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．　Ｃｈｅｍ．　Ｂｉｏｃｈ
ｅｍ．）、２８，２２５（１９７３）を参照のこと１。

スクロースの未反応のネオペンチル様１′一位置を塩素
化するのに必要な相対的に厳しい条件は主として暗色の
劣化生成物およびタールからなる生成物を生じることが
あり、そしてしばしばそれらを生じている。

（スクロースおよびそれの誘導体類の塩素化を論じてい
る文献に関しては、Ｒ．Ａ．カーン、アドヴアンセス・
イン・カーボハイドレート・ケミストリびＭ．Ｒ．ジェ
ンナー　「食料炭水化物における開７ 発−２　（Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ　ｉｎ　Ｆｏｏｄ
　Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅｓ−２）」、Ｃ．Ｋ．りー
（Ｌｅｅ）編集、アプライド・サイエンス、ロンドン、
ｌ９８０、９１−１４３頁を参照のこと）。

典型的には、スクロースまたはそれの誘導体類から生じ
る塩素化生成物はクロマトグラフィー技術によりまたは
誘導化により精製および単離されて、高結晶性の固体を
生成する（例えば過アセチル化）。

本発明は、スクロース−６−エステル類の調節された塩
素化により精製されたスクラロース−６−エステル類を
、特にスクラロース−６−ペンゾエートすなわち６−０
−ペンゾイル〜４−クロロ＝４−デオキシーａ−Ｄ−ガ
ラクトピラノシル１．６−ジクロロ−１．６−ジデオキ
シ一〇−Ｄーフルクトフラノシドを高収率で製造するた
めの改良方法を提供するものである。ｌ　′，６′−ジ
クロロ−スクロース−４　．６　’−　トリクロロース
クラロースー６−エステル生成物ヲ、抽出および結晶化
技術の組み合わせにより精製しそして良好な収率で単離
することができる。この８一 改良方法により製造される精製され単離されたスクラロ
ース−６−エステル類は、塩基の触媒作用を受けるエス
テル加水分解による非一栄養性甘味剤であるスクラロー
スへの直接転化に適している。

本発明の方法は、 （ａ）少なくとも７モル当量の酸塩化物をターシャリー
アミドを含有している反応混合物に該反応混合物中に溶
解されているスクロース−６−エステルの存在下で加え
て、最初にクロロホルムイミ三ウムクロライド塩を生成
し、それが次にスクロース−６−エステルのヒドロキシ
ル基とのＯ−アルキルホルムイミニウムクロライ゛ド付
加物を生成し、（ｂ）段階（ａ）の反応混合物生成物を
、′本質的にモノクロロスクロース−６−エステル（主
トシて４−および６′−モノクロロ異性体類からなると
信じられている）、４．６’−−ジクロロ−スクロース
−６−エステル、およびｌ’，６’−ジクロロスクロー
ス−６−エステルからなる塩素化されたスクロース−６
〜エステル生成物の混合物を生成するのに充分な時間に
わたり、約８５゜Ｃ以下の高温にかけ、そして （ｃ）段階（ｂ）の反応混合物生成物を、本質的ニ１　
′，６′−ジクロロ−スクロース−４　．６　”−トリ
クロ口ガラクトスクロース６−エステルからなる塩素化
された生成物を生成するのに充分な時間にわたり、約１
２５℃以下の高温にかける段階からなっている。

本発明の方法の好適な面では、ｌ’，４．６’−１−リ
クロ口ガラクトスクロース−６−エステル生成物は、 （ｄ）トリ塩素化されたスクロース−６−エステルの２
．３．３′，６′−ジクロロ−スクロース−４’位置の
ヒドロキシル基と錯体生成されている非塩素化Ｏ−アル
キルホルムイミニウムクロライドを不純物６−エステル
の鹸化を最少にするような温度およびｐＨ調節条件下で
水性アルカリを用いて加水分解し、生成した加水分解物
を好適にはほぼ中性のｐＨを得るのに充分な酸の添加に
より安定化させ、そして（ｅ）希望する４，ｌ′，６′
−ジクロロ−スクロース−６’一トリクロ口ガラクトス
クロース−６−エステルを適当な水一非混和性有機溶媒
中で抽出し、その後、生成物を有機溶媒、有機溶媒混合
物、または好適には有機溶媒一水混合物から結晶化させ
、それによりクロマトグラフィーまたは誘導化技術にた
よらずに実質的に改良された収率の高純度スクラロース
−６−エステルを直接得る 段階により、回収される。

ムフチ（Ｍｕｆｔｉ）他、米国特許番号４，３８０，４
７６およびラスポーン（Ｒａｔｈｂｏｎｅ）他、米国特
許番号４，６１７，２６９は、例えばスクロース−６ア
セテートまたはペンゾエートの如きスクロース６−エス
テル類を例えばヴイルスマイエル試薬または塩化スル７
リルの如き塩素化剤を用いて塩素化してトリ塩素化され
たスクロース誘導体を生成する方法を開示している。こ
れらの二特許の関連技術は、ラスポーン他の特許では８
欄、４０行から始まる部分およびム７チ他の特許では９
欄、１８−３０行に記されている実験により要約されて
いる。

ラスポーンは米国特許番号４，３２４，８８８中１１ で、還元糖をＮ，Ｎ−ジアルキルクロロホルムイミニウ
ムクロライドと反応させることによるモノ塩素化された
還元糖の製造を開示している。

ウォルタ−（Ｗａｌｔｅｒ），　Ａ　．ツアレツク（Ｓ
ｚａｒｅｋ）は、「デオキシハロゲノ糖類（Ｄｅｏｋｙ
ｈａｌｏｇｅｎｏ　Ｓｕｇａｒｓ）Ｊ、アドヴアンセス
・イン・カーポハイドレート・ケミストリイ・アンド・
バイオケミストリイ（閃叩ｎｃｅｓ　ｉｎ　Ｃａｒｂｏ
ｈｙｄｒａｔｅ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　＆　Ｂｉｏｃｈ
ｅｍｔｓｔリ）、λ８，２２５−３０７（１９７３）、
２３０２５９頁中で、クロロホルムイミニウムクロライ
ドなどの種々の試薬を用いての塩素によるヒドロキシル
基の直接的置換を論している（２５０頁以下）。

ヴイーヘ（Ｖｉｅｈｅ）他は、「ジクロ口メチレンアン
モニウム塩類の化学（Ｔｈｅ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏ
ｆ　Ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈｙｌｅｎｅａｍｍｏｎｉ
ｕｍ　Ｓａｌｔｓ）Ｊ　、アンゲヴアンドテ・ヘミイ・
インターナショナノレ・エデイ・冫ション（Ａｎｇｅｗ
．　Ｃｈｅｍ．　Ｉｎｔｅｒｎａｔ．　Ｅｄｉｔ．）、
上２（１　０）、８０６−８　１８（１　９７３）中で
、クロロメチレンイミニウム塩類とアルコール類などの
種々の化合１２ 物類との反応を論じている（８０９頁）。

ハネシアン（｝ｌａｎｅｓｓ　ｉａｎ）他、「クロロデ
オキシ糖類の新規な合成（Ａ　Ｎｅｗ　Ｓｙｎｔｈｅｓ
ｉｓ　ｏｆ　Ｃｈｌｏｒｏｄｅｏｘｙ−ｓｕｇａｒｓ）
Ｊ　、ケミカル・コミュニケーショ７　（Ｃｈｅｍ．　
Ｃｏｍｍｕｎ．）、１９６７、１１５２−１１５５は、
夕ロロデオキシ糖類の合成におけるＮ，Ｎ−ジメチルク
ロロホルムイミニウムクロライドの使用を記載している
。

スクロースおよびそれの誘導体類と共に使用されてきて
いる塩素化試薬には、トリフエニルホスフインおよび四
塩化炭素（Ｒ．Ｌ．ウイスラー（ＷｈｉｓＬＩｅｒ）お
よびＡ．Ｋ．Ｍ．アニスザマン（Ａｎｉｓｕｚｚａｍａ
ｎ）、［炭水化物化学における方法（Ｍｅｔｈｏｄｓｉ
ｎ　Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）
ｊ　、■巻、Ｒ．Ｌ．ウイスラーおよびＪ．Ｎ．ベミラ
ー（ＢｅＭｉｌｌｅｒ）編集、アカデミック・プレス、
ニューヨーク、１９８０、２２７−２３１頁）、種々の
ヴイルスマイエル型試薬（例えばメタンスルホニルクロ
ライドまたは塩化チオニルと組み合わされたターシャリ
ーアミド）、並びに塩化スルフリルとビリジンが包含さ
れる。上記で引用されているカーンおよびジェンナーの
参考文献並びにムフチ他の米国特許番号４，３８０．４
７を参照のこと。クロロデオキシスクロース誘導体類の
製造用には、メタンスルホネート基およびトルエンスル
ホネート基の親核性置換も使用されている（カーンおよ
びジェンナー参照）。

アイリングスフェルド（Ｅｉ　１　ｉｎｇｓｆｅｌｄ）
他、アンゲヴアンドテ・ヘミイ（知呈野．ｑ悶．）、７
２（２２）、８３６−８４５（１　９６０）は、種々の
酸塩化物およびカルポン酸アミドからのＮ，Ｎ−ジメチ
ルクロロホルムイミニウムクロライドの製造を記載して
いる。

本発明の方法で起きる塩素化反応は第２図に示されてい
る反応順序により説明されており、ここで構造ｌはＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）であり、ＣＯＣＱ
２はホスゲンであり、ＣＯ２は二酸化炭素であり、構造
２は説明用のヴイルスマイエル型の塩またはクロロホル
ムイミニウムクロライド塩であり、この場合には基質で
あるスクロース−６−エステルの存在下で酸塩化物（ホ
スゲン）とＮ−ホルミルターシャリーアミド（ＤＭＦ）
との反応により発生したＮ，Ｎ−ジメチルクロロホルム
イミニウムクロライド（アーノルド試薬として知られて
いる塩）であり、ＲＣＨ２０Ｈはヒドロキシル基一含有
反応基質（この場合には、第３図に示されている構造式
により表わされているスクロース−６−エステルであり
、ここでＡｃは例えばベンゾイルまたはアセチルの如き
アシル基を表わす）を表わし、ＨＣＩ２は反応混合物中
にＤＭＦとの錯体状で存在している塩化水素であり、構
造３はヴイルスマイエル型の塩２とヒドロキシル基含有
反応基質との相互作用によりＨ（ｌと共に生成した長寿
命の中間生成物を表わし、そして構造４は塩素原子を含
有している反応生成物である。

該方法で生しる反応をまとめると、第２図に示されてい
る反応物により説明されているように、ホスゲンが最初
にＤＭＦと反応して、二酸化炭素を発生しながらＮ，Ｎ
−ジメチルクロロホルムイミニウムクロライド２を生成
し、２がヒドロキシル含有化合物と反応して、Ｈ（ｌを
発生しながら（そ１５ れはＤＭＦとの錯体を形成する）３として示されている
Ｏ−アルキルホルムイミニウムクロライド中間生成物を
生成する。３を適当な温度［これは特定中間生成物３の
反応性に依存しており、例えば相対的位置の反応性は６
　’＜　４　＜　１　’＜　４　’＜他のものである（
６一位置は遮蔽されている）１に加熱すると、置換が生
じて、ＤＭＦを再生させなから３が塩化物４を生成する
。この反応順序は知られている。本発明が寄因する主要
な発見は、下記の事項である： （１）例えばホスゲンの如き塩素化剤と例えばＤＭＦの
如きターシャリーアミドとの反応対塩素化剤とスクロー
ス−６−エステルとの反応の相対的速度論はターシャリ
ーアミドとの反応の方を強く支持しており、調節された
条件下でスクロース＝６−エステルのターシャリーアミ
ド溶液に対してホスゲンを添加することによりスクロー
ス−６エステルも含有している反応混合物中でクロロホ
ルムイミニウムクロライドを発生させることができそし
てそれにより引き続き中間生成物３が直接１６ 発生すること。

（２）このようにして誘導された反応混合物の内部温度
を高めることによりヒドロキシル保護されたスクロース
−６−エステル中間生成物３を次に最初にモノーおよび
ジー、並びにトリ塩素化されたスクロース−６−エステ
ル類に転化させられること。この増加する塩素化方式は
、連続的な塩素原子置換基が加えられるにつれてスクロ
ース−６−エステルに付加安定性が付与されることによ
り、生成物純度および収率に相当な改良を与える。

（３）上記の（２）から生じる錯体化されたスクラロー
ス−６−エステルを注意深いｐＨおよび温度調節条件下
での水性アルカリー介在加水分解により遊離できること
、および生成した粗製加水分解物をｐＨをほぼ中性に調
節することにより安定化できること。

（４）スクラロース−６−エステルを粗製の水性加水分
解物から適当な水一不混和性有機溶媒中に抽出させそし
て有機溶媒、有機溶媒の混合物、または有機溶媒−水混
合物から結晶化できること。

有機溶媒一水混合物は均質であってもまたは二相であっ
てもよく、後者の場合には事実上抽出性結晶化となる。

（５）上記の如くして単離された固体のスクラロース−
６−エステル、特にスクラロース−６−ペンゾエート、
をエステル基のアルカリ性加水分解によりスクラロース
に直接転化できること。

例えばスクロース−６−ペンゾエートおよびスクロース
−６−アセテートの如きスクロース−６エステル類は７
個の遊離ヒドロキシル基を有しているため、各ヒドロキ
シルを誘導化させるため（すなわち第２図に３として示
されている中間生成物を生成するため）には少なくとも
７モル当量の酸塩化物が転化において使用されるが、３
個だけの最も反応性のあるヒドロキシル基（位置４．１
′および６′）が最終的に転位を受けて塩化物４を生成
する。（反応混合物の中和時に、４を生成するための転
位を受けない場合には中間生成物３は分解されて出発ヒ
ドロキシル基を再生する。）スクロース−６−ペンゾエ
ートの他に、例えばスクロース−６−アセテートの如き
スクロースー６−アルカノエート類などの他のスクロー
ス−６−エステル類を本発明で使用することができる。

６−エステル基の目的は単にスクロース分子上の６位置
にあるヒドロキシル基を塩素化反応から遮蔽することで
あり、従って、塩素化反応条件に対して安定であり且つ
トリ塩素化されたスクロースの残部に影響を与えない条
件下で加水分解により除去できるものならいずれのエス
テル基でも使用できる。

ターシャリーアミド類と反応した時にクロロホルムイミ
ニウムクロライド塩を生成することが知られているホス
ゲン以外の数種の他の酸塩化物も本発明の方法で塩素源
として使用できる。これらの酸塩化物には、オキシ塩化
燐、五塩化燐、塩化チオニル、塩化オキサリル、塩化メ
タンスルホニルなどが包含される。

反応溶媒とクロロホルムイミニウムクロライド用基質の
両者としてのターシャリーアミドの使用が、本発明の実
施において好適な方法である。し−１９ かしながら、例えばトルエン、０−キシレン、１１．２
−トリクロロエタン、１．２−，；エトキシエタン、ジ
エチレングリコールジメチルエーテルなどの如き不活性
希釈剤を、ターシャリーアミドの他に、反応媒体の液相
の約８０容量％以上までの量で使用できる。使用できる
共溶媒は、化学的に不活性でありしかも反応がモノ塩素
化段階で本質的に均質状態で開始できるのに充分な程度
の溶媒力を有するものである。トリ塩素化段階により必
要な反応温度より実質的に低い沸点を有する共溶媒を圧
縮系で使用できる。

ＤＭＦが、化学的官能性および経済的要素の観点から本
発明の実施用に好適なターシャリーアミンである。例え
ばＮ−ホルミルピペリジン、Ｎ−ホルミルモルホリン、
Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミドなどの如きＮ−ホルミル
基を含有している他のターシャリーアミド類も該方法で
使用できる。

酸塩化物としてホスゲンを、Ｎ−ホルミルターシャリー
アミドとしてＤＭＦを、そして説明用スクロース−６−
エステルとしてスクロース−６−２０ ベンゾエートを使用して、本発明の方法を実施するため
の好適方式を一般的に以下に記す。

スクロース−６−ペンゾエートを２　ｌ／２〜５容量の
ＤＭＦ中に溶解させ、そして約０℃以下に冷却する。（
この記載では「溶媒の容量」はｌｋｇのスクロース−６
−ペンゾエート当たりの溶媒のリットルとして定義され
ており、そして全ての示されている温度は内部反応温度
である。）ホスゲン（スクロース−６−ペンゾエートに
関して７．５−１１モル当量）のトルエン中５０−７５
重量％溶液を次に有効に撹拌しながら急速添加する。

一方、純粋ホスゲンをトルエンなしに直接加えることも
できる。ホスゲン添加は（Ｎメチルクロロホルムイミニ
ウムクロライドの生成および第２図に３として示されて
いる中間生成物を生成するためのこの塩とスクロース−
６−ペンゾエートヒドロキシル基との反応により）強度
の発熱性であり、そして添加中に得られる約６０−７０
℃以上の達成温度が反応工程に悪影響を与える可能性が
あるので引き続き冷却することが必要である。ホスゲン
添加中に容易に撹拌できる固体が反応媒体中に生成する
。この情況（すなわちクロロホルムイミニウムクロライ
ド塩が同じ反応混合物中に溶解されたスクロース−６−
エステルの存在下で生成する）は、ホスゲンおよびＤＭ
Ｆから誘導されるクロロホルムイミニウムクロライド塩
がスクロース６−エステルの不存在下で製造される時に
生じる情況と対照的であり、後者の情況では大量の固体
が生成して混合および熱移動が困難になる。

次に反応温度を適当な時間にわたり、反応フラスコ中の
全固体の完全溶解により証明されるスクロース−６−エ
ステルの実質的なモノ塩素化を行うのに充分な限界温度
に上昇させる。これが起きる温度は５０℃〜約７０゜Ｃ
の範囲内であり、典型的には約６０℃〜６５℃である。

反応媒体はこの時点で均質になり始め、そして処理した
反応検定試料をシリカーゲルＴＬＣ分析（４．００：０
．８５　：　０．１　５、ＣＨＣｌ２，−ＣＨ．ＯＨ−
ＨＯＡＣ）すると、モノ塩素化されたスクロース−６−
ペンゾエート誘導体類が見いだされる。ジー以上の塩素
化がほとんどまたは全く起きない状態で、反応混合物を
この温度に少なくとも１時間保つことができる。好適に
は、均質な反応媒体が得られた直後に内部温度をさらに
上昇させる。

反応混合物を、スクロース−６−エステルのモノ塩素化
を完了させそして部分的ジ塩素化を行うのに充分な温度
に、急速加熱する。この段階用の温度は一般的に７５°
Ｏ−　１　０　０゜Ｃの、そして好適には約８０゜Ｃ〜
８５°０の、範囲で見いだされる。

この温度ではトリー以上の塩素化はほとんどまたは全く
起きず、そして主としてモノ塩素化されたスクロース−
６−エステル類および一部がジ塩素化されたスクロース
−６−エステル類の混合物が約１時間後に生じる。シリ
カーゲルＴＬＣ　（前記と同じ溶媒系）によると、モノ
およびジ塩素化されたスクロース−６−ペンゾエート誘
導体類がこの期間中に生成したことが見いだされる。こ
の温度に反応混合物をそれより長い期間保つと、モノ塩
素化されたスクロース−６−エステル類からジ塩素化さ
れたスクロース−６−エステル類への比−２３ 較的高い転化度が生じトリ塩素化がほとんどまたは全く
起きないことがシリカゲルＴＬＣにより観察された。本
発明の好適な面では、温度は最初に８０−８５゜Ｃに達
した後に急速に上昇して、モノ塩素化されたスクロース
−６−エステル類をジ塩素化されたスクロース−６−エ
ステル類に完全に転化させるがテトラー以上に塩素化さ
れたスクロース−６−エステル類をほとんどまたは全く
生成しないようにするのに充分な程度の温度となる。

この段階用の温度は一般的に約１００℃〜約１３０゜Ｃ
そして好適には約１１０゜０〜約１２５゜Ｃの範囲であ
る。反応混合物をこの温度にトリ塩素化を最大にするの
に充分な時間、例えば約１〜約６時間そして好適には約
２〜約４時間、保持する。この時間中に、シリカゲルＴ
ＬＣ　（前記と同じ系）によるとスクロース−６−ペン
ゾエートが見いだされる。

上記の反応用の温度上昇方式は典型的には、安定化の前
に約５分間〜約５時間の範囲の時間にわたり約１１０℃
〜１２５℃において実施される。

２４ それより長い温度上昇時間は反応工程に対して有害では
ないが、固有の利点を供するものではない。

好適には、温度変化は２０−３０分間にわたり行われ、
該時間はより過酷なトリ塩素化温度条件にかける前に全
てのスクロース−６−エステルを七ノーおよびジ塩素化
されたスクロース−６−エステル類の混合物に転化させ
るのに充分なものである。一方、連続的塩素化段階を行
うために不連続的な増加加熱段階を使用することもでき
るが、より急勾配の温度変化に対して特別な利点を与え
るものではない。

反応混合物を次に約０゜Ｃ〜約４０゜Ｃに冷却し、そし
て約１−１．５モル当量（この説明用工程中の酸塩化物
、ホスゲンに関して）の例えば水酸化ナトリウムもしく
はカリウムの如き冷たい水性アルカリ金属水酸化物また
は例えば酸化カルシウムもしくは水酸化カルシウムの如
きアルカリ土類金属酸化物もしくは水酸化物の水性スラ
リーで急速処理する。過度に高い温度は副反応（例えば
無水誘導体生成、脱ベンゾイル化など）を引き起こして
スクラロース−６−ペンゾエートの損失をもたらすため
、温度はこの操作中には約８０゜Ｃ以下に保たれる。最
適収率用には、反応混合物の最終的ｐＨは好ましくは約
８．５〜約１１そして好適には約９〜約ｌＯ、の範囲内
である。同時に起こるスクラロース−６−エステルの脱
アシル化の可能性を最少にするためには、注意深いｐＨ
調節が必要である。

激しく撹拌しながら温かい（７０−１１０℃）ＤＭＦ溶
液を約１−１．５モル当量（酸塩化物に関して）の例え
ば水酸化ナトリウムもしくはカリウムの如き冷たい水性
アルカリまたは例えば酸化カルシウムもしくは水酸化カ
ルシウムの如きアルカリ土類金属酸化物もしくは水酸化
物の冷たい水性スラリーに加えることにより、粗製の塩
素化反応生成物を冷却することができる。上記の中和方
法と同じく、無水糖の生成、脱ベンゾイル化などから生
じる収率の減少を避けるためには、ｐＨおよび温度の調
節が好適である。

濃アンモニアの水溶液またはアルコール溶液をいずれか
の添加方式で用いて塩素化反応を冷却することもできる
。しかしながら、この方法はアンモニア含有廃液の廃棄
に伴う経済的な欠点のためにあまり好ましくない。

アルカリ処理後に、粗製の水性生成物混合物を例えば酢
酸または希鉱酸を用いてｐ｝｛を約６−８とし、次に混
合物からスクラロース−６−ペンゾ工一トを抽出するこ
とはできるが水相中の不充分に塩素化された炭化水素誘
導体類の抽出用親和性は少量しか有していない有機溶媒
と密に接触させる。この目的用に適している水一不混和
性有機溶媒には、エーテル類、例えばメチルターシャリ
ープチルエーテル（ＭＴＢＥ）、エステル類、例えば酢
酸エチル、ケトン類、例えば２−ブタノン、塩素化され
た炭化水素類、例えば塩化メチレン、上記のものと例え
ばトルエンの如き炭化水素類との混合物などが包含され
、酢酸エチルが抽出効力の点から好適な溶媒であり、そ
してＭＴＢＥが選択性および経済的考慮の点から好適な
溶媒である。

抽出操作は一般的には５、６回、典型的には２〜一２７ ６回、そして好適には３〜４回、行われ、有機抽出物を
一緒にし、そして水で洗浄してＤＭＦおよび少量の不充
分に塩素化されたスクロース−６−ペンゾエート不純物
を除去する。一方、抽出を連続的方法で標準的な市販の
連続的抽出装置を用いて実施することもできる。

一緒にした有機抽出物をこの時点で活性炭で処理して樹
脂状不純物を除去しそして次に濾過することができる。

生成物であるスクラロース−〇一ペンゾエートが限定さ
れた溶解度を有するような抽出物では、濾液を減圧下で
約３０９Ｃ〜約８０℃において蒸発させて直接的結晶化
に適する濃度にできる。ある種の抽出物の場合には、特
にＭＴＢＥ抽出物の場合には、上記の如く量を減らしそ
して次に水を加えることにより生成した二相混合物を激
しく撹拌しながら約４：Ｉ〜約Ｉ：２そして好適には約
３＝１〜ｌ：１の水／ＭＴＢＥ比を得ることが有利であ
る。固体のスクラロース−６エステル、そして特にスク
ラロース−６−ペンゾエート、が該混合物から急速に結
晶化し、該方法２８ では不純物が水性または有機溶媒相のいずれかに選択的
に抽出されるためそれは実際に抽出性結晶化である。存
在してるスクラロース−６−エステルの理論酌量に関し
て約２１／２〜約ｌＯ容量の合計溶媒量（すなわちＭＴ
ＢＥおよび水を一緒にしたもの）が該方法のこの段階用
に有用であり、約５〜７１／２容量が好適である。

一方、生Ｉｎであるスクラロース−６−ペンゾエートが
高度に可溶性である抽出物（例えばハロゲン化された炭
化水素類、エステル類、ケトン類）に関しては、抽出物
を減圧下で約３０℃〜約８０℃において蒸発させて粗製
のスクラロース−〇一エステルシロップを与え、それを
上記の割合の適当な有機溶媒、有機溶媒混合物、または
有機溶媒／水混合物で直接処理して結晶化させる。適当
な結晶化用溶媒には、アルコール類、炭化水素類、エー
テル類、エステル類、ケトン類および上記のもの同士の
または上記のものと水との組み合わせが包含される。

最後に、抽出物を生成物の溶解度飽和水準を越えるよう
な量に濃縮した後にスクラロース−６ペンゾエートを多
少の溶解度を有する抽出溶媒（例えばハロゲン化された
炭化水素類など）から直接結晶化させることもできる。

これは典型的には比較的低いスクラロース−６−エステ
ル回収率を与えるので好ましくない。

スクラロース−６−ペンゾエートの結晶化後に、生成物
スラリーを典型的には激しく撹拌しなから自然に室温に
冷却し、そして固体生成物を濾過し、少量の例えばＭＴ
ＢＨの如き適当な溶媒で洗浄し、そして穏やかに加熱し
ながら真空乾燥する。上記の工程方法を用いると、スク
ロース−６−ペンゾエートを基にしそして純度補正した
約４５〜約６０％のモル収率の固体スクラロースー６−
ペンゾエートが一般的に得られる。乾燥された生成物は
典型的には８５−９０％のスクラロース−６−ペンゾエ
ート、ｌ−１５％の二種のジ塩素化されたスクロース−
６−ペンゾエート誘導体類、および２−３％のテトラ塩
素化された誘導体を含有している（ＨＰＬＣ分析）。さ
らに典型的には３−６％のモル収率のスクラロース−６
−べ冫ゾエートが母液中に含まれる。

生じた精製されたスクラロース−６−エステル類そして
特にスクラロース−６−ペンゾエートは、市販の価値あ
る非栄養性甘味剤であるスクラロースへの転化用に直接
的に適している。任意に、固体のスクラロース−６−エ
ステルを適当な溶媒または溶媒混合物（例えばメタノー
ルまたはメタノールおよび水）からの再結晶化によりさ
らに精製することもできる。スクラロース−６−ペンゾ
エートからスクラロースへの転化方法は下記の段階から
なっている： （ａ）低級アルカノール溶媒、好適にはメタノール、中
で触媒量のアルカリ金属水酸化物、好適には水酸化カリ
ウム、により約２５℃〜約４０℃において約５分間〜約
６０分間の充分な時間にわたりアルカリ性加水分解をす
る。

（ｂ）適当量のプロトン酸の添加によりまたはプロトン
酸形のイオン交換樹脂を用いる段階（ａ）の反応混合物
の処理により（ａ）からの反応混合３ｌ 物を中和する。

（Ｃ）上記の段階で使用された低級アルカノール溶媒を
蒸発により除去し、そしてその後、粗製生成物を水中に
溶解させる。

（ｄ）その中に不純物は可溶性であるがスクラロースは
可溶性でない適当な水一非混和性有機溶媒を用いる抽出
により粗製スクラロースを上記（ｃ）の水溶液中に存在
している不純物（例えばアルキルベンゾエートなど）か
ら精製する。一方、アルキルベンゾエートを段階（ｃ）
中で溶液を製造するために使用した水の一部との共沸共
蒸留により除去することもできる。

（ｅ）任意に、段階（ｄ）から生じた精製されたスクラ
ロース水溶液を活性炭で処理して着色不純物を約２５゜
Ｃ〜約５０゜Ｃにおいて約１５分間〜約６０分間にわた
り処理することができる。

（ｆ）水の部分的蒸発、冷却、およびこのようにして得
られた結晶性生成物の濾過により、上記の段階（ｄ）ま
たは任意に段階（ｅ）の精製されたスクラロースを回収
する。母液は別個の結晶化へ３２ 再循環させるのに適しており、 そこからさらに生 成物が得られる。

実施例ｌ 機械的スタラー、温度計、添加漏斗、およびアルゴン入
り口が上にある還流コンデンサーを備えた３０００ｍｌ
２の四首丸底フラスコに、１０２ｇの９８．１％スクロ
ース−６−ペンゾエート（１００ｇ，０．２２４モル）
および５００ｍ４のＤＭＦを充填した。混合物をアルゴ
ン下で均質となるまで撹拌し、そして次にドライアイス
ーアセトニトリル浴中で−３３℃に冷却した。この溶液
を３部分ず””）合計２　４　４　ｇ（２　．４　６モ
ル）のホスゲンを用いて約６５ｍＱのトルエン中で急速
に処理した。ホスゲンの添加中に、反応混合物の温度は
定位置に保たれている冷却浴を用いても−３３°Ｏから
＋１６℃に上昇した。

軽く懸濁された固体を含有している反応混合物を２０分
間にわたり６５℃に加熱すると、その時点では混合物は
透明でありそして金黄色であった。

溶液を２５分間にわたり８５゜Ｃに加熱し、そして生じ
たブルゴーニュ色の溶液をこの温度に６０分間保った。

混合物を次に２０分間にわたり１１５０Ｃに加熱しそし
てこの温度に４．５時間保った。

次に反応混合物を１０℃に冷却し、そして激しく撹拌し
なから６２０＋ｎ（２の氷一冷４Ｎ　　ＮａＯＨ（２．
４８モル）で一度に処理した。添加が完了した後に反応
混合物の温度は５０℃であり、そして最終的ｐＨは約９
であった。反応混合物を約３分間にわたり激しく撹拌し
、そして次に約４ｍＱの氷酢酸の添加により約ｐＨ７に
中和した。

粗製生成物混合物を７５０ｍＱの酢酸エチルで処理し、
そして約５分間にわたり静かに撹拌した。

層を分離し、そして水層をさらに酢酸エチル（６Ｘ６０
０ｍ４）で抽出した。有機抽出物を一緒にし、水（ＩＸ
１０００＋Ｉｌ！）で洗浄し、そして次に約２０ｇの活
性炭で約５分間にわたり５０゜Ｃにおいて処理した。こ
のスラリーをセライトを通して濾過し、そしてケーキを
別の少量の酢酸エチルで洗浄した。

生じた透明な黄色濾液を水吸引真空下で５０℃において
蒸発させてシロップとした。シロップを５００＋ＱのＨ
２０および２５０ｍ＋２のＭＴＢＥを用いて５０℃にお
いて混合することにより剋理した。

二相混金物がシロップを溶解させ、そして約５分後に結
晶性のスクラロース−６−ペンゾエートカ急速沈澱した
。生成物を濾過し、ＭＴＢＥ（２Ｘ１５０＋＋＋＋２）
で洗浄し、そして真空乾燥（５０℃／１６時間／０．５
ｍｍのＨｇ）すると、７６．３ｇの無色の固体が得られ
た。ＨＰＬＣ分析は、この生成物が８６．８重量％のス
クラロース−６−ペンゾエートを含有していることを示
した（６６．３ｇ，０．１３２モル、５８．９％収率）
。

スクラロース−６−ペンゾエート試料を高圧液体クロマ
トグラフィ−（ＨＰＬＣ）により分析した。

試料成分を逆相オクタデシルシラン力ラム上で、２４％
のメタノール−７６％のｐ　Ｈ　７　．５の０．ＯＩＭ
　Ｋ２ＨＰＯ，緩衝液から６９．５％のメタノール−３
０．５％の緩衝液へ５０分間にわたり線状変化させて、
分離した。検出は２５４ｎｍにおけ３５一 る紫外線吸収によった。試料を入手可能な最高純度のス
クラロース−６−ペンゾエート標準と比較して分析した
。クロマトグラフィー純度も全体的なクロマトグラフィ
ービークの形状から計算された。

実施例２ 上記の実験工程を用いて、スクロース−６−ペンゾエー
トの３個の別々の１００グラムバッチをスクラロースー
６−ペンゾエートに転化させた。

４種の調合物から、合計で（純度補正された）２６　１
　．６　ｇＩ）ｔｌ＝晶性スクラロース−６−ペンゾエ
ートが理論値の５８．２％の平均収率で得られた。

相対的データは下表にまとめられている。表中の第３の
実験は実施例１に相当している。表中の第４の例は、ホ
スゲンを未希釈液体状でスクロース＝６−ペンゾエート
／ＤＭＦ溶液に加え、トルエン希釈剤を使用しなかった
こと以外は、実施例１中と正確に同一に行われた実験を
示している。

３６ （１）　　（２）　　（３）　　（４）　　　（５）　
　　　　　（６）重量　ＨＰＬＣ ＲＸＮ　　乾燥　による　重量　　％　　ジクロ口衷翳
　吠凹　胆体　リ［　　失盛惣　収杢　誘導体類１　　
　３７５　　８１．１　　７８．４　　　６３，６　　
　５６．６　　１ＣＬＩ２　　　３７８　　７４．９　
　８７，３　　　６５，４　　　５８．２　　１１．８
３　　　３９０　　７６．３　　８６．８　　　６６．
３　　　５８．９　　１６．５４　　　４０５　　７８
．５　　８４．５　　　６６．３　　　５８．９　　　
８．２（７） テトラ ク口口 誘導体類 １．９ ２．１ ２．６ ２．８ （ｌ）４突験全てが、１００ｇ　（純度補正された）の
スクロース−６−ペンゾエート、５００ｍＱのＤＭＦ，
およびｌ１，０モル当量のホスゲンを用いて本質的に前
記の実施例中に記されている如くして実施された。

（２）反応時間、分、は希望する反応温度間の加熱時間
を含んでいる。

（３）乾燥された固体生成物の重量、ダラム。

（４）ＨＰＬＣ分析による乾燥固体の重量％スクラロー
ス−６−ペンゾエート含有量。

（５）スクラロース−６−ペンゾエートの重量、ダラム
。

（６）ＨＰＬＣ作用だけから予測される構造指定を有す
る単離された生成物中のジクロローおよびテトラク口ロ
スクロース−６−ペンゾエート不純物の重量％。合計量
が後者の二つの場合には１００％を越えないことに注意
すること。スクラロース−６−ペンゾエートの評価方法
は示されている値の±２％の精度を有しており、そして
信頼性のある参照標準が入手できないためにこの場合は
他の塩素化された誘導体類に対するものより確実性が少
ない。

実施例３ 実施例２の実験■中のスクラロース−６−ペンゾエート
の最初の結晶化から得られたストリツピングされた母液
をＨＰＬＣ分析すると、ＭＴＢＥを基にした結晶化が非
常に有効であることが示された。抽出された全量の５．
８％だけのスクラロ−スー６−ペンゾエートが母液中に
残存していた。

種々の塩素化された誘導体類のモル吸収性に意義ある程
の差がないと仮定すると、結晶性固体および母液の分析
値は全質量均衡の８５．６％になった。この処理は、ペ
ンゾエート発色団（例えば過剰加水分解からのスクラロ
ース）を損失させるかもしれない物質または確かに最初
の冷却溶液（例えば塩素化下からのモノクロローおよび
ジクロロスクロース−６−ペンゾエート誘導体類）中で
損失してしまうであろう極端に水溶性の中間生成物の原
因となるものではない。

３９ （１）　　　　　　　　　ダラム　ダラム成分　　　　
　　　（主留分）（ｊ９Ｍ）　　合計ダラム　ミリモル
モノクロロ　　　　　一一−　　　　２．２０　　　　
２．２０　　　　　４．７４（ＭＷ＝４６４．８６） スクラロース−６−　　　６３．６０　　　４．１４　
　　６７．７４　　　　　１３５．０ペンゾエート （ＭＷ＝５０１　．７４） 他のトリクロ口類　　−　　　　０．５６　　　　０．
５６　　　　　１．１（ＭＷ＝５０１　．７４） ジクロ口類　　　　　８．２０　　　１３．６９　　　
２１．８９　　　　　４５．３（ＭＷ＝４８３．２９） テトラク口口類　　　１．５４　　　１．４９　　　　
３．０３　　　　　５．８（ＭＷ＝５２０．　１９） 含肚　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　１９１．９充填された基質（純度補正された）　　　
　　　　　　　　２２４．１物質均衡一剥』井とみなす （１）スクラロース ６−ペンゾエート以外は、構造指定はＨＰＬ４０ 実施例４ スクラロース−６−ペンゾエートの試料をＭＴＢＥから
再結晶化させた。この精製された試料（ＨＰＬＣによる
と９３．６重量％のスクラロース＝６−ペンゾエート、
融点１０６−７℃）を１Ｈおよび１３Ｃ　　ＮＭＲ分光
計にかけた。プロトンスペクトルに関する構造指定を、
補助Ｄ２０シフトおよびプロトン脱結合データを用いて
行った。炭素スペクトル指定は適当な偏光およびｌ−ｄ
実験から誘導された。

’　Ｈ−ＮＭＲ指定 （脂肪族共鳴） ５．４９２ ４．８６２ ４．６０３ ４．５１６ ４．４０６ ４．２８３ ４．２４１ ４．１０４ ４，５ ３，４ ５，６ａ ６ａ，６ｂ ５，６ｂ ３’，４’ ３，４ ２，３ ４′，６′−ジクロロ−スクロース−５’１、３５ ３．７ ６．９ ｌ１．４ ５．１ ８．１ ３，６ １０．０ ７．８ Ｈｌ　　ｇａｌ Ｈ５　ｇａｌ Ｈ４　　ｇａｌ Ｈ６ａ　ｇａｌ ｄｄ　　　　Ｈ６ｂ　ｇａｌ ｄ　　　　　Ｈ３’　　ｆｒｕｃｔ ｄｄ　　　　Ｈ３　ｇａｌ ３．９２４ ３．９０１ ５’，６’ｂ ｔ　　　　　Ｈ４’　　ｆｒｕｃｔ ｄｄ　　　　Ｈ２　　ｇａｌ ｄｔ　　　　Ｈ５’　　ｆｒｕｃｔ ４′，６′−ジクロロ−スクロース−５’５’，６’ａ １０．７ ３．８２ Ｈ６’ ｆｒｕｃＬ ３．８２　　　　　　　　　　　ｍ　　　旧’ａ，ｂ　
ｆｒｕｃｔ３．６０３　　　　６’ａ，６’ｂ　１１２
４　　　　ｄｄ　　　　Ｈ６’ｂ　ｆｒｕｃｔ注： ｌ．アセトン中の試料実験−ｄ−６／５　０　０ＭＨ２
２．脱結合および２−ｄ実験により変動する指定３．　
　ｓ一単線 ｄ＝二重線 ｄｄ−二重線の二重線 ｔ一三重線 ｍ一多重線 スクラロース−６−ペンゾエートに対する１３Ｃ　ＮＭ
Ｒ相関性 （炭水化物共鳴） 観察シフト 指定　　　　　　　　（アセトン） ｗ　（ｐｐｍ） Ｃ２’　　　　　　　　　　１０４．６Ｃｌ　　　　　
　　　　　　９３．６ Ｃ５’　　　　　　　　　　８３．４ ０３’　　　　　　　　　　７７．９ ４３ ７７．３ ６９．０ ６５、５ ６５．０ ４６．３ ４４．６ 実施例５ 機械的スタラー、温度計、添加漏斗、およびアルゴン入
り口が上にある還流コンデンザーを備えた２０００ｍＱ
の四首丸底フラスコに、４００ｍＱのＤＭＦを充填し、
そして−５゜Ｃに冷却した。オキシ塩化燐（２５３ｇ，
１５４ｍＱ，１．６５モル）を撹拌しながら２０分間に
わたりアルゴン下で冷却し続けなから滴々添加し、そし
て次にｌｌＯｇの９１．２％スクロース−６−ペンゾエ
ート（１００ｇ，　０　．２　２　４　モル）（７）　
１　０　３ｍ（ｌノＤＭＦ中溶液を２１分間にわたりア
ルゴン下で冷却し続けながら４４ 滴々添加した。２回の添加期間中に、反応温度は＋８０
℃を越えてはならなかった。

均質の薄黄色の反応混合物を２５分間にわたり６０℃に
加熱し、そしてアルゴン下で撹拌しながらこの温度に５
分間保った。溶液を１５分間にわたり８３℃に加熱しそ
してこの温度に６５分間保った。次に反応温度を約２０
分間にわたり１１５℃に上昇させそしてこの温度に１８
７分間保った。

この後者の期間中に、反応混合物は深いブルゴーニュ色
となりそしてわずかに濃化した。

反応混合物を自然に約１００℃に冷却し、そして次に激
しく撹拌しながら約２００ｇの氷を含有している１３０
０ｍＱの４Ｎ　　ＫＯＨ（５．２０モル）の中に一度に
注いだ・。濃い反応混合物を分離漏斗の中に入れ、トル
エン（ｌＸｌ０００ｍｌ２）で抽出し、そしてトルエン
抽出物を４６０ｍＱのＨ２０で洗浄した。トルエン溶液
を廃棄し、そして一緒にした水相を酢酸エチル（５　Ｘ
　５　０　０ｒｒｄ２）で抽出した。

緒にした有機抽出物を水、食塩水で洗浄し、Ｍ　ｇ　Ｓ
　Ｏ　＋上で乾燥し、減圧下で蒸発させ、そして次に高
真空下で乾燥して、６７．７ｇの薄褐色の泡だった固体
を与え、それはＨＰＬＣによると５２．９重ｉ％のスク
ラロース−６−ペンゾエート（３　５．８　ｇ，７　１
．４ミリモル、３１．９％収率）を含有していることが
示された。

粗製生成物を激しく撹拌しながら１５分間にわたり５０
−６０℃において１５０ｍｌ２のＨ２０およびｌ００＋
＋ＩＱのＭＴＢＥで処理した。混合物を自然にわずかに
冷却し、そしてこのようにして製造された結晶性固体を
濾過し、トルエン（２Ｘ５０ｍｌ２）で洗浄し、そして
真空乾燥して（２５℃／１８時間／　Ｏ　．　ｌ　ｍ　
ｍのＨｇ）、４４．４ｇの灰白色の固体を与え、それは
ＨＰＬＣによると６７．７重量％のスクラロース−６−
ペンゾエートを含有していることが示された。

実施例６ 五塩化燐を用いるスクロース−６−ペンゾエートの塩素
化 温度計、アルゴン入り口、および磁気撹拌棒を備えたｌ
ｏｏｍ（ｌの三首丸底フラスコに、４３ｍ（ｌのＤＭＦ
を充填した。アルゴン下で磁気的に撹拌しながら、ＤＭ
Ｆを一部分ずつ１　５．４　ｇ（７　４．０ミリモル）
の五塩化燐で処理した。このようにして製造されたヴイ
ルスマイエル型試薬の温かいスラリーを約０℃に冷却し
、濾過し、そしてこのようにして得られた固体をＤＭＦ
（ｌ　Ｘ　２　５ｍ（＋）およびジエチルエーテル（２
Ｘ５０ｍｌ２）で洗浄した。

ほとんど無色の固体をアルゴン入り口、還流コンデンサ
ー、添加漏斗、および磁気撹拌棒を備えた１００ｍｌ２
の三首丸底フラスコに、４０ｍ（ｌのＤＭＦと共に入れ
た。アルゴン下で０−５℃において磁気的に撹拌しなが
ら、このスラリーを約５分間にわたり２０ｍＱのＤＭＦ
中の３．ＯＯｇの９０．８％スクロース−６−ペンゾエ
ート（２．７２ｇ，６．１１モル）で処理した。５゜Ｃ
で５分間撹拌した後に、混合物を周囲温度で６０分間撹
拌して、透明な金色溶液を与えた。

反応混合物をアルゴン下で撹拌し、そして次に６０℃に
１．５時間、８０℃に１６時間、そして１００℃に８時
間加熱した。反応物を自然に室温４７ に冷却し、そして急速撹拌しながら’ｒ５０ｍＱの濃Ｎ
Ｈ，ＯＨ−ＣＨ，ＯＨ　（１　：　１）水溶液中に注い
だ。メタノール溶液を３５０ｍ４のＨ，Ｏで希釈し、そ
して酢酸エチル（５　Ｘ　ｌ　０　０ｍ＋２）で抽出し
た。

緒にした有機抽出物を水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ．
上で乾燥した。溶媒を蒸発させ、そして次に高真空下で
乾燥して、３．３０ｇの赤色がかった褐色のゴムを与え
、それはＨＰＬＣによる．！：４４．６重１％のスクラ
ロース−６−ペンゾエート（１　．４　７　ｇ，　２．
９　３ミリモル、４８．１％収率）を含有していること
が示された。

実施例７ 温度計、添加漏斗、アルゴン入り口が上にある還流コン
デンサー、および磁気撹拌棒を備えた１００ｍ０．の三
首丸底フラスコに、３０ｍｌ２のＤＭＦおよび７．２　
７　ｇ（４　４．８ミリモル）のホスゲンイミニウムク
ロライド（　Ｃ　Ｌ　Ｃ　”　Ｎ　＋Ｍ　ｅ　２　Ｃ　
Ｉ２−、アルドリッヒ・ケミカル・カンパニイ、カタロ
グ＃１４８ ６，２８７−６）を充填した。このスラリーを約２０℃
に冷却しながら２０ｍＱのＤＭＦ中の２．００ｇの９０
．８％スクロース−６−ペンゾエート（１．８２ｇ，４
．０７モル）で処理した。このスラリーを周囲温度で１
５分間撹拌し、そして次にアルゴン下で撹拌し、そして
その後に６０゜Ｃに１時間（この時点で混合物は均質で
ある）、８５℃に１４時間、そして１００°０に２４時
間加熱した。

反応物を自然に室温に冷却し、そして激しく撹拌しなか
ら５０＋＋ｏ２の濃ＮＨ，ＯＨ水溶液−５０ｒＩＩＱの
Ｈ２０　　２５ｇの氷からなる混合物の中に注いだ。暗
色の水性混合物をＮａＣ（２で飽和させ、分離漏斗に移
し、そして酢酸エチル（ｌ　Ｘ　Ｉ　Ｏ　ＯｍＱ，次に
３　Ｘ　５　０　ｍＱ）で抽出した。一緒にした有機抽
出物を水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。

溶媒を蒸発させ、次に高真空下で乾燥して、２．６０ｇ
の赤色がかった褐色のゴムを与え、それはＨＰＬＣによ
ると４７．１重量％のスクラロース−６−ペンゾエート
（１．２２ｇ，２．４４ミリモル、６０．０％収率）を
含有していることが示された。

実施例８ ？凰枢 過熱されたスタラー、２５０＋ｎ（２圧力の平衡添加漏
斗、温度計および簡単な蒸留装置を備えたｌＯ００ｍＱ
の四首丸底フラスコにアルゴンを流し、そしてスクロー
ス−６−ペンゾエート［８５．５ｇ（９３．６％）、０
．１８モル］および４８０ｍＱのＤＭＦを充填した。系
を真空（機械的ポンプ）とし、そして７５ｍｌ２の蒸留
物を４０−４５℃で集めた。

系を排気してアルゴンで大気圧とし、蒸留装置をドライ
アイス冷却フィンガーコンデンサーと交換し、そしてＣ
　Ｏ　Ｃ（２２（１　２　２ｍＱ，　　１−７モル）を
圧力一平衡添加漏斗に加えた。反応フラスコ中の溶液を
−ｌＯ゜Ｃに冷却し、そして混合物の温度を５〜＋ｌＯ
℃の間に保ちながらＣＯＣＱ２■を冷たい反応混合物に
１５分間にわたり加えた。

添加の完了時に冷却浴を除去すると、混合物の温度は２
０゜Ｃに上昇した。混合物をｌＯ分間にわたり６０℃に
さらに力口黙し（油浴）、次に２５分間にわたり１００
℃に加熱し、１１３−１１５゜Ｃに３．５時間保ち、ｌ
Ｏ０Ｃに冷却し、そして０℃の４５０ｍＱの４ＭＮａＯ
Ｈの急速添加により冷却した。生じた発熱により温度は
４５−５０℃に）なった。アルカリ性（ｐ　Ｈ　１　０
）溶液を７ｍ（ｌの氷酢酸の添加により中和した。

反応混合物を油浴を用いて４０−４５℃に保ち、冷たい
フィンガーコンデンサーを水より密度が小さい溶媒を用
いる連続的抽出用装置と交換し、そして混合物を７５０
ｒｎ（ｌのＭＴＢＥを用いて４〇一４５℃で２４時間抽
出した。

有機相は．５８．７ｇのスクラロース−６−ペンゾエー
ト（６５．３％のモル収率）およびそれより少量の他の
塩素化副生物を含有していることが見いだされた。同時
に撹拌しながら水（０．２Ｌ）を添加すると、スクラロ
ース−６−ペンゾエートが結晶化し、それを濾過により
回収しそして真空乾燥（５０゜Ｃ／ｌ８時間／０．５ｍ
ｍＨｇ）Ｌて、−５１ ５３．６ｇの無色の固体を与えた。ＨＰＬＣ分析は、こ
の生成物が９４．０重量％のスクラロース６−ペンゾエ
ート（５　０．４　ｇ，　０．１　０　０モル、５５．
８％収率）を含有していることを示した。

上記の結晶化したスクラロース−６−ペンゾエートの一
部分（２　０　ｇ）をメタノール中の０．１５重量％Ｋ
ＯＨを用いて脱ベンゾイル化した（周囲温度において４
時間）。反応混合物をアンベルリス｝ＩＲＣ５０（Ｈつ
で中和し、中性混合物を濾過して樹脂を除去し、そして
樹脂を２Ｘ３５＋＋ｔＱのメタノールおよび２Ｘ５０ｍ
（２の温水（７０℃）で洗浄した。

一緒にした濾液および洗浄液を蒸発させて濃いシロップ
とし、それを水（１００ｍ（２）で希釈し、次に２Ｘ３
０ｍＱの酢酸エチルで抽出して、非極性不純物を与えた
。酢酸エチル抽出物を半量まで濃縮し、そして水を用い
て逆抽出した。一緒にした水溶液および逆洗浄液を濃縮
してｌｌ２．５ｇの水５２ 溶液を与え、それは１３．５ｇ（９１％収率）の９７．
９％純度のスクラロースを含有していた。この物質の一
部分を９９．５％純度の結晶性生成物（５６．４％回収
率）に加えた。

実施例９ 油浴、磁気撹拌棒、添加漏斗、還流コンデンサ、および
アルゴン入り口を備えた５００ｍｌ２の三首丸底フラス
コに、２０ｇの９１．２％スクロース−６−ペンゾエー
ト（１　８．２ｇ，４　０．９ミリモル）および６０ｍ
ＱのＤＭＦを充填した。混合物をアルゴン下で室温にお
いて均質となるまで撹拌し、次に約一ｌＯ゜Ｃに冷却し
、そして一部分ずつ４０ｍＱの１．２−ジエトキシエタ
ン中の３２．３ｇ（３２７ミリモル）のホスゲンで鬼理
した。ホスゲンージエトキシエタンの添加中に、冷却浴
を定位置に保っても温度は約＋１５゜Ｃに上昇した。

極端に粘着性の反応混合物をアルゴン下で撹拌し、次に
２０分間にわたり６５℃に加熱しそしてこの温度に４５
分間保ち、２５分間にわたり８５０Ｃに加熱しそしてこ
の温度に４５分間保ち、その後、３５分間にわたり１１
５℃に加熱しそしてこの温度に８６分間保った。反応混
合物は反応工程中に移動性になりそして二相性になり始
めた。

反応混合物を冷却し、そして１６４ｍｆｆの氷一冷２Ｎ
　　ＮａＯＨ（３２８ミリモル）で処理した。粗製の水
性混合物を２００ｍｌ２の酢酸エチルで処理し、静かに
５分間撹拌し、そして混合物を分離漏斗に移すと、層が
分離した。水層をさらに酢酸エチルで抽出し、有機抽出
物を一緒にしそして水で洗浄した。次に有機溶液を脱色
用炭素と共に短時間漣騰させ、そしてセライトを通して
濾過した。

酢酸エチル溶液を蒸発させ、そして粗製生成物を一般的
方法で処理して１６．２ｇの無色の固体を与え、それは
ＨＰＬＣによると４６．０重量％のスクラロースー６−
ペンゾエート（７．４５ｇ，１４．９ミリモル、３６．
３％収率）を含有していることが示された。

実施例１０ オキシ塩化燐を用いるスクロース−６−ベンゾエオキシ
塩化燐を基にしたスクロース−６−ペンゾエートの塩素
化をＬｉＣ（ｉを用いた場合および用いない場合に行い
、そして分子ふるいを反応に加えた。分子ふるいは塩素
化反応中に生成するかもしれない炭を吸収するために加
えられた。分子ふるいの使用は何の利点も見いだされて
おらず、従ってそれらの使用は好ましくなかった。塩化
リチウムは塩素化、特にスクロース分子上の第三塩素の
加入、を促進させると感じられていたため、塩化リチウ
ムを加えた。それは何の有利な効果も有していないよう
に思え、従ってその使用は好ましくなかった。検定試料
を反応工程全体にわたり周期的に除去し、アンモニアで
中和し、そして酢酸エチルで抽出処理した。種々の塩素
化された生成物のモル吸収性がスクラロース−６−ペン
ゾエ−トのものと同一であると仮定して、検定試料をＨ
ＰＬＣにより分析して全ての塩素化された種類に対する
重量％値を得た。個々の成分類に対する５５一 重量％評価を反応時間に対してプロットして、それぞれ
第４および５図に示されている反応特徴を得た。

両者のプロットは定性的に同一であり、スクラロース−
６−ペンゾエート発生は８０−５゜Ｃにおける１時問お
よびその後の１１５゜Ｃにおける３．５時間後に最大と
なった。ふるいおよび塩化リチウムを使用した反応は七
ノーないしジクロロスクロース−６−ペンゾエート誘導
体類への比較的速い転化（８０−５゜Ｃにおいて１時間
で最大）を示したが、添加物を使用しない反応はジクロ
ロスクロース−６−ペンゾエート誘導体類中で８０−５
゜０における１時問およびその後の１１５゜Ｃにおける
３．５時間後に最大となった。両者のプロットは、スク
ラロース−６−ペンゾエート含有量が１１５゜Ｃにおけ
る４時間後に顕著に低下することを示した。ジクロロ異
性体類は漸近的に減少し、そしてスクラロース−６−ペ
ンゾエート含有量が最大になる時間までは６−９％の程
度で存在していた。

５６ 実施例１１ ６７ｍｏ．のＤＭＦ中の２０．１ｇの９８．１％スクロ
ース−６−ペンゾエート（１９．７ｇ，４４．２ミリモ
ル）と６　２．１　ｇ（０．６　２　８モル）のホスゲ
ンおよび１６５ｍｌ２のＤＭＦ　（予備製造されたヴイ
ルスマイエル型の塩）との反応によるスクラロース−６
−ペンゾエートの生成を、時間の関数として追跡した。

種々の時間に３５ｍＱの検定試料を反応混合物から除去
し、一般的方法で処理し、そして前記の実施例中の如く
してクロロスクロース誘導体類に関して評価した。ヴイ
ルスマイエル型塩混合物に対するスクロース−６−ペン
ゾエートの添加の完了からの反応時間を測定した。結果
を第６図にまとめた。第７図に示されている如く、最大
のスクラロース−６−ペンゾエート収率が５〜６時間の
間の合計反応時間において現れた。

実施例１２ エートの塩素化 機械的スタラー、温度計、添加漏斗、およびアルゴン入
り口が上にある還流コンデンサーを備えた５００ｍＱの
四首丸底フラスコに、９０ｍＱのＤＭＦを充填し、そし
て−３５゜Ｃに冷却した。塩化オキサリル（６　２．６
　ｇ，　４　３．０ｍＱ、０．４９３モル）を激しく撹
拌しなから滴々添加した。塩化オキサリルの添加中に、
冷却浴を定位置に保っても反応混合物の温度は−３５゜
Ｃから＋７゜Ｃに上昇した。

塩化オキサリルの添加後に、５０ｍＱのＤＭＦを加えて
撹拌を促進させた。

連続的に冷却しながら、反応混合物をｔｏ’ｃ〜１５℃
の間で５０ｍｆｆのＤＭＦ中の２０．１ｇの９８．１％
スクロース−６−ペンゾエート（１９．７ｇ，４４．０
ミリモル）で滴々処理した。淡黄色の懸濁された固体を
含有している反応混合物を約１５分間にわたり６０゜Ｃ
に加熱し、そしてこの温度に１５分間保った（均質、金
黄色）。溶液を約１５分間にわたり８０℃に加熱し、そ
してこの温度に６０分間保った（赤色がかった橙色）。

混合物を次に約１５分間にわたり１１５℃に加熱し、そ
してこの温度に３時間保った（暗赤色）。

次に反応混合物を約５゜Ｃに冷却し、そして激しく撹拌
しながら一部分ずつｌ１５ｍＱの氷一冷４ＮＮａＯＨ（
０．４　６　０モル）で処理した。添加の完了後に反応
混合物の温度は４３゜Ｃであり、そして最終的ｐＨは約
ｌＯであった。反応混合物を約３分間にわたり激しく撹
拌し、そして次に氷酢酸の添加により約ｐＨ７に中和し
た。

粗製の生成物混合物を２００ｍＱの酢酸エチルで処理し
、モして５、６分間静かに撹拌した。層を分離し、そし
て水層を酢酸エチル（３　Ｘ　ｌ　０　０ｍＱ）でさら
に抽出した。有機抽出物を一緒にし、水（２×１００ｍ
ｌ２）で洗浄し、そして室温において約ＩＯ分間にわた
り約４ｇの活性炭で処理した。次にスラリーをセライト
を通して濾過し、そしてケーキを酢酸エチル（２Ｘ５０
ｍｌ２）で洗浄した。

生成した透明な橙色濾液を水一吸引真空下で５０°０に
おいて蒸発させてシロップとした。シロップを５０１の
Ｈ２０および５０ｍｆｆのＭＴＢＥを用５９ いて５０℃で充分混合しながら処理した。この混合物を
約７２時間放置し、生成物を濾過し、ＭＴＢＥ（２　Ｘ
　２　５＋ｎｌ２）で洗浄し、そして真空乾燥（５０゜
Ｃ／２４時間／０．５ｍｍのＨｇ）Ｌて、１４．３ｇの
薄褐色固体を与えた。ＨＰＬＣは、固体が９０．８重量
％のスクラロース−６−ペンゾエート（１　３．０　ｇ
，２　５．９ミリモル、５８．９％収率）からなってい
ることを示した。

実施例１３ 機械的スタラー、温度計、添加漏斗、およびアルゴン入
り口が上にある還流コンデンサーを備えた５００ｍｌ２
の四首丸底フラスコに、２０．１ｇの９８．１％スクロ
ース−６−ペンゾエート（１９．７ｇ，４４．０ミリモ
ル）およびｌｏｏｍαのＤＭＦを充填した。この溶液を
−３０℃に冷却し、そして３６．６ｇ（１　９．７ｇ，
４４．０ミリモル）の塩化チオニルで滴々処理した。添
加中（−３０℃〜一１７℃）に、非常に濃厚な沈澱が生
成した。反６０６０ 応混合物の温度が上昇するにつれて、スラリーは撹拌し
易くなった。

反応混合物を１５分間にわたり６９℃に加熱すると、こ
の時点で混合物は均質であった。次に溶液を４５分間に
わたり１００゜Ｃに加熱し、そしてこの温度に６０分間
保った。混合物を最終的に１２０分間にわたり１１３℃
に加熱し、そしてこの温度に６５分間保った。

反応混合物を−５゜Ｃに冷却し、そして激しく撹拌しな
がら一部分ずつ７０ｍＱの氷一冷４ＮＮａＯＨ（０．２
８０モル）で処理した。添加の完了後に反応混合物の温
度は３５゜Ｃであり、そして最終的ｐＨは約９であった
。反応混合物を５、６分間にわたり激しく撹拌し、そし
て次に氷酢酸を用いて中和した。

粗製生成物を１５Ｑｍ（２の酢酸エチルで処理し、そし
て５、６分間静かに撹拌した。混合物を紙を通して濾過
し、そして層を分離した。水層を酢酸エチル（２Ｘ１０
０ｍｌ２およびｌＸ５０＋＋＋１２）でさらに抽出した
。有機抽出物を一緒にし、そして周囲温度で約３０分間
にわたり約４．６ｇの活性炭で処理した。スラリーをセ
ライトを通して濾過し、そしてケーキを酢酸エチルで洗
浄した。

生成した濾液を水−吸引真空下で蒸発させてシロップと
した。シロップを１００＋＋＋ＱのＨ，ＯおよびＩＯＯ
ｍ４のＭＴＢＥで処理し、そして一夜放置した。結晶性
生成物を濾過し、大量の水およびＭＴＢＥで洗浄し、そ
して真空乾燥（５０゜Ｃ／ｌ８時間／　０　．　５　ｍ
　ｍのＨｇ）Ｌて、８．７９ｇの薄褐色の固体を与えた
。ＨＰＬＣ分析は、生成物が９０．２重量％のスクラロ
ース−６−ペンゾエート（７．９３ｇ，１５．８ミリモ
ル、３５．９％収率）を含有していることを示した。Ｈ
ＰＬＣ分析は、別の３．０４ｇのスクラロース−６−ペ
ンゾエート（６．０６ミｖモル、１０．８％収率）が濾
液のＭＴＢＥ層中に保有されていたことも示した。

実施例ｌ４ ２０００ｍＱの一首丸底フラスコに、４２．７ｇの９３
、６％スクロース−６−ペンゾエート（４０．０ｇ，８
９．７ミリモル）および５００ｍ４のＤＭＦを充填した
。約３５０ｍＱの溶媒を回転蒸発器（機械的ポンプ、２
５℃の浴温）を用いて除去した。

ペンゾエート溶液をＤＭＦで２５０ｍＱの総量となるま
で希釈し、そして機械的スタラー、温度計、アルゴン入
り口が上にある添加漏斗、およびドライアイスが充填さ
れているデューワー型コンデンサーを備えた１０００ｍ
４の四首丸底フラスコに移した。

氷一浴冷却しながら、反応混合物を２０分間にわたり９
　７．７　ｇ（６　９．８ｍＱ，　　９　８　７ミリモ
ル）の純粋ホスゲンで処理した。添加工程中に、反応温
度は約５℃から約５０℃に上昇した。次に反応を３０分
間にわたり１１５℃に加熱し、そしてこの温度に４時間
保った。

室温に冷却した後に、反応混合物を過熱されたスタラー
および冷却浴を備えた２０００ｍＱのビーカーに移した
。反応混合物をｌＯ゜Ｃに冷却し、そして一部分ずつ４
４．８ｇ（６０５ミリモル）の６３ Ｃ　ａ　（Ｏ　Ｈ　）ｚの４００１のＨ，Ｏ中スラＩＪ
　−　’Ｔ”％理した。温度は４９℃に上昇し、そして
最終的ｐＨは７であった。別の少量の固体Ｃ　ａ　（Ｏ
　Ｈ　）２を加えて、ｐＨを９に上昇させた。混合物を
このｐＨで約３分間撹拌し、そして次に５ｍＱの氷酢酸
の添加により約ｐＨ７に中和した。

撹拌された混合物を室温において３０分間にわたり３５
０ｍｌ２の酢酸エチルおよび約２０ｇの活性炭で処理し
た。セライトの添加後に、混合物を粗いフリットフィル
ター上で濾過し、そして濾過ケーキを酢酸エチル（２　
Ｘ　１　５　０ｍＱ）で洗浄した。層を分離し、そして
水層を酢酸エチル（１５０ｍ１２）で洗浄した。

一緒にした有機層をＨ２０（２　Ｘ　ｌ　５　０ｍＱ）
、食塩水（Ｉ　Ｘ　１　５　０ｍＱ）で洗浄し、そして
次に蒸発させて（回転蒸発器、機械的ポンプ、５０゜Ｃ
の浴温）、３８．９４ｇの重量のシロップとした。シロ
ップを５０℃において回転させながら２２５ｍ（ｌの２
　：　ＩＭＴＢＥ−Ｈ２０で処理した。結晶化が急速に
起こった。三相混合物を２００ｍ（２のｌ：ｌ６４一 ＭＴＢＥ−Ｈ２０で処理し、ゆっくり回転させながら３
０分間にわたり自然に冷却し、そして次に周囲温度で自
然に一夜放置した。

生成物を粗いフリットフィルター上で濾過し、１００＋
１１１２のＨ２０および１００ｍ４のＭＴＢＥで洗浄し
、３０分間にわたり空気乾燥し、そして次に真空乾燥し
た（０．８ｍｍのＨｇ／４５℃／２４時間）。これによ
り、８７．８％の灰白色固体が得られ、それはＨＰＬＣ
によると８７．８重景％のスクラロース−６−ペンゾエ
ート（２４．３６ｇ，４８．５ミリモル、５４．１％収
率）を含有していることが示された。

実施例ｌ５ スクラロース−６−ペンゾエートの任意の再結晶化 下記の種々の量および純度の一連のスクラロースー６−
ペンゾエートの試料を一緒にして３００．９ｇの総重量
とした。

試料　　スクラロースー　ジク口口　テトラク口口　不
純物一多分質量（ｇ）６−ペンゾエート　Ｓ−６−Ｂ　
　　Ｓ−６−Ｂ　　　　テトラクロロ１３．０　　　　
９０．４　　　　　　５．０　　　　４．４　　　　　
　１．４７８．３　　　　８４．５　　　　　　８．２
　　　　２．８　　　　　　２．４７７．８　　　　７
８．７　　　　　　９．９　　　　２．０５９．７　　
　　８３．７　　　　　　９．８　　　　１．８　　　
　　　０．８４９．０　　　　８１．８　　　　　　５
．３　　　　２．８胆．１　　　　７５．６　　　　　
１３．６　　　　１．４　　　　　０．８３００．９ｇ 上記の一緒にした試料を８００ｍＱのＣＨ３０Ｈ中に６
０℃において溶解させたが、冷却すると固体物質状で結
晶化した。濾過を促進させるために、これをさらにメタ
ノール（５００ｍＱ）および水（２５０ｍＱ）で希釈し
た。回収された固体を５０℃において一夜乾燥して９２
．４４ｇ（第一留分）を与えた。

濾液を１．５Ｌの水で希釈し、そして室温で撹拌すると
、さらにスクラロース−６−ベンゾエートが結晶化した
。濾過により回収された固体を前記の如く乾燥して、１
６２ｇ　（第二留分）を与えＩこ　。

一夜放置すると、第三留分（４．５６ｇ）が濾液から結
晶化した。

検定（重量％） 質量　スクラロースー 留分　　（ｇ）６−べ冫ゾエート　ジク口口類１　　　
　９２．４４　　　８６．４　　　　　　　４．８２　
　　１６２．０　　　８６．５　　　　　　　２．９３
　　　　４．５６　　　８３．９　　　　　　　６．４
回収率＝２５９．ＯＯｇ（８６．１％）２．第二の再結
晶化。スクラロース−６−ベンゾエーｈ（２　５　９　
ｇ）を７５０ｍβのメタノール中に４０−５０゜Ｃにお
いて溶解させ、溶液を濾過し、残液および漏斗を２５０
ｍｇのメタノールですすいだ。

温かい濾液を９５０ｍｆｆの６０℃の水（濾過された）
および２５０ｍＵの室温の水で希釈した。温かい濾液を
一夜撹拌しながらゆっくり自然に冷却させそして結晶化
させた。濾過により回収された固体を、６７一 １　：　ｌ（３　０　０ｍＱ）、２：１（３００＋＋＋
ｆｆ）、および３　：　１（３　０　０ｍＱ）の割合の
水一メタノールで洗浄し、次に５０゜Ｃにおいて一夜真
空乾燥して、２３１ｇ（８９．２％）の結晶性スクラロ
ース−６−ペンゾエートを与えた。

検定（重量％） スクラロース−６−ペンゾエート　ジクロロ類　テトラ
クロロ１０（Ｌ６　　　　　　　　　　　　　１．２　
　　　　１．４３．第三の再結晶化。生成物を再びメタ
ノール（８００ｍｌ２）中に６０゜Ｃにおいて溶解させ
、濾過し、モして濾液を９５０＋ｎＱの６０℃の水で希
釈した。

混合物は一夜冷えて結晶化した。回収された固体（真空
濾過）を、１　：　１（４　０　０ｒｎ（１）および３
：２（５００ｍΩ）の割合の水一メタノールで洗浄し、
次に５０℃において一夜真空乾燥して、２１２．７ｇ（
９２．１％）の結晶性スクラロース−６−ペンゾエート
を与えた。

一６８一 検定（重量％） トスベン ジクロロ類 テトラクロロ ９１．４本 Ｎ．Ｄ．木木 １．１ 木（湿潤？） 零木検出されなかった。

実施例１６ 過熱されたスタラー、温度計、乾燥管、およびストッパ
ーを備えた２０００ｍ＋２の四首丸底フラスコに、２０
７．３ｇの９１，４％スクラロースー６＝ペンゾエート
（３７７．６４ミリモル）およびｌ．ＯＬのメタノール
を充填した。混合物を加熱してスクラロース−６−ペン
ゾエートを溶解させ、次に１５℃に冷却した。生成した
溶液に２５１のメタノール中０．８４Ｍ水酸化カリウム
（２１ミリモルＫＯＨ）を一度に加えた。生成した溶液
を室温で５時間撹拌しながら、反応の進行を周期的にＴ
ＬＣ（ＣＨＣｌ２，−ＣＨ，ＯＨ〜酢酸；４：０．８５
・０．１　５）により監視した。

完了時に、ｐＨを監視しながら（電極）、ＩＲＣ５０（
Ｈ＋）樹脂を一度に添加することにより反応混合物を中
和した。中和溶液を濾過し、そして樹脂を２Ｘ２５０ｍ
ｌ２部分のメタノールで洗浄した。

一緒にした濾液を蒸発させて軟質フォーム（２４４．６
ｇ）にした。

７オームをＩＬの水中に溶解させ、そして水溶液を３×
２５０ｍＩ２の酢酸エチルで抽出して安息香酸メチル、
未反応のスクラロース−６−ペンゾエート、および他の
非極性不純物を除去した。一緒にした有機層を約２００
＋＋＋１２に濃縮し、モして２×１００＋＋＋１２の水
で逆抽出して、スクラロース−６ペンゾエートを回収し
た。抽出はＴＬＣにより監視された。

一緒にした水層を濃縮して淡褐色の溶液（４８７ｇ，２
９重量％のスクラロース、９４．０％の粗製収率に相当
）とし、それを室温において２５分間にわたりアクチカ
ーポン（ＡＣＴＩＣＡＲＢＯＮＥ）を用いて脱色した。

混合物をセライトパッドを通して濾過し、そしてパッド
を６００ｍｌ２のＨ２０で洗浄した。一緒にした濾液を
７０゜Ｃにおいて濃縮して１８０．８ｇの物質とした。

一部のスクラロースはすでに溶液から結晶化していた。

混合物を自然に徐々に３．５−４時間にわたり４０℃に
冷却し、次に１．５時間にわたり１０℃に冷却して、結
晶化を完了させた。生成物を再循環濾液を用いる真空濾
過により回収し、フィルターケーキを充分脱水し、２０
ｍＱの冷水ですすぎ、一夜空気乾燥し、次に結晶化用の
皿に移し、そして４５−５０℃で５時間乾燥して、１１
２．２９ｇ（２　８　２．４ミリモル）のスクラロース
（融点ｌ１９−１２０゜Ｃ１分解；　［ａ］ｆ’＝＋８
　７．１°（Ｃ，１．２３、Ｈ２０））を与えた。無色
の結晶性生成物は９９．６重量％のＨＰＬＣ純度を有し
ていた。

得られた第一の結晶性留分は理論収率の７４．５％に相
当していた。残存している母液にスクラロースを飽和さ
せ、そしてそれを次のスクラロースパッチの結晶化に再
循環させることができた。

実施例１７ ７ｌ 星翠匙 過熱されたスタラー、温度計、および圧力平衡漏斗を備
えた５０（ｈ＋＋ｆｆの四首丸底フラスコ中で、スクロ
ース−６−アセテート（４３．５６ミリモル）のＤＭＦ
（１　８　０ｍＱ）中溶液を真空蒸留した（４５゜Ｃ）
。約５０ｍｌ２の蒸留物が集まった時に、フラスコを排
気してアルゴンで大気圧にし、混合物を周囲温度に冷却
し、そして蒸留装置を冷一フィンガーコンデンサーと交
換した。

残渣をさらに−２５℃に冷却し、コンデンサーにＣＯ２
／アセトン冷却用混合物を充填し、そしてＣ　Ｏ　（，
Ｑｚ（２　８　．　１　ｍ（１，　３　９　２ミリモル
）を添加漏斗に分配させた。ＣＯＣＱ２を溶液に２５分
間にわたり滴々添加した。添加が完了した時に、混合物
を自然に室温に暖め、次に６５゜Ｃに加熱し、そしてこ
の温度に３０分間保った。混合物を次に徐々に１１２−
１１４℃に加熱し、そしてそこに４．５時間保った。

混合物を１０゜Ｃに冷却し、そして冷たい４ＭＮＨ４０
Ｈ（１　０　０Ｔｎ（２）の添加により冷却した。混７
２ 金物の温度は急速に６０゜Ｃに上昇し、次に４５゜Ｃに
冷却され、そして次に２−３ｍＱの氷酢酸を用いて中和
された。スクロース−６−アセテートを酢酸エチル（７
　Ｘ　ｌ　０　０ｍＯ）で抽出し、抽出物を炭素を用い
て脱色し、そして蒸発させて濃厚なシロップ（１９ｇ）
とした。シロップを４０℃の水（２３ｍＱ）中に溶解さ
せ、次に一夜放置して冷却すると結晶化した。

生成物を真空濾過により回収し、そして乾燥した（９．
１　ｇ，７６．２重量％）。さらに２．５４ｇが母液か
ら結晶化して、約４６％のスクロース６−アセテートの
総収率を与えた。

本発明の主なる特徴および態様は以下のとおりである。

１、スクロース−６−エステル類を塩素化して６′４．
１’−｝リクロロースクロース−６−エステル類を製造
する方法において、 （ａ）少なくとも７モル当量の酸塩化物をスクロース−
６−エステルおよびターシャリーアミドを含有している
反応混合物に加えて該スクロース６−エステルの存在下
でクロロホルムイミニウムクロライド塩を生成し、それ
によりクロロホルムイミニウム塩がスクロース−６−エ
ステルのヒドロキシル基とのＯ−アルキルホルムイミニ
ウムクロライド付加物を生成し、 （ｂ）段階（ａ）の反応混合物生成物を、本質的にモノ
クロロスクロース−６−エステル、４．６’−ジクロロ
−スクロース−６−エステル、おヨヒ１’，６’−−ジ
クロロ−スクロース−６−エステルからなる塩素化され
たスクロース−６−エステル生成物の混合物を生成する
のに充分な時間にわたり、約８５℃以下の高温にかけ、
そして（ｃ）段階（ｂ）の反応混合物生成物を、主とし
てｌ’，４．６’一トリクロロスクロース−６−エステ
ルからなる塩素化されたスクロース−６−エステル生成
物を生成するのに充分な時間にわたり、約１２５℃以下
の高温にかける 段階からなる方法。

２．該ターシャリーアミドがＮ−ホルミル基を含有して
いる、上記ｌの方法。

３．該ターシャリーアミドがＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミドである、上記２の方法。

４．酸塩化物がホスゲンである、上記１の方法。

５．酸塩化物がホスゲンである、上記２の方法。

６．酸塩化物がホスゲンである、上記３の方法。

７．段階（Ｃ）により生成した反応混合物を水性アルカ
リを用いて中和してトリ塩素化されたスクロース−６−
エステル生成物の２、３、３′および４′位置でヒドロ
キシル基を再生させる段階を含む、上記１の方法。

８．段階（ｃ）により生成した反応混合物を水性アルカ
リを用いて中和してトリ塩素化されたスクロース−６−
エステル生成物の２、３、３′および４′位置でヒドロ
キシル基を再生させる段階を含む、上記２の方法。

９．段階（ｃ）により生成した反応混合物を水性アルカ
リを用いて中和してトリ塩素化されたスクロース−６−
エステル生成物の２、３、３′および４′位置でヒドロ
キシル基を再生させる段階を含む、上記３の方法。

７５ １０．段階（ｃ）の生成物を段階（ｃ）の６′，６′−
ジクロロ−スクロース−４．１’−ト１’ロロスクロー
ス−６−エステル生成物用の溶媒であるがジクロローお
よび七ノークロロースクロース−６−エステル類用の非
−溶媒である有機溶媒を用いる抽出により回収する、上
記ｌの方法。

１１．段階（Ｃ）の生成物を段階（ｃ）の６’，４．１
’−１リクロロスクロース−６−エステル生成物用の溶
媒であるがジクロローおよび七ノークロロースクロース
−６−エステル類用の非一溶媒である有機溶媒を用いる
抽出により回収する、上記２の方法。

１２．段階（ｃ）の生成物を段階（ｃ）の６′，６′−
ジクロロ−スクロース−４．１′一トリクロロスクロー
ス−６−エステル生成物用の溶媒であるがジクロローお
よび七ノークロロースクロース−６−エステル類用の非
一溶媒である有機溶媒を用いる抽出により回収する、上
記３の方法。

１３．有機溶媒がメチルターシャリー−プチルエーテル
または酢酸エチルである、上記ｌＯの方法。

＝７６ １４．有機溶媒がメチルターシャリー−プチルエーテル
または酢酸エチルである、上記１１の方法。

１５．有機溶媒がメチルターシャリ一一ブチルエーテル
または酢酸エチルである、上記ｌ２の方法。

１６．スクロース−６−エステルがスクロース６−ペン
ゾエートまたはスクロース−６−アセテートである、上
記１の方法。

１７．スクロース−６−エステルがスクロース６−ペン
ゾエートまたはスクロース−６−アセテートである、上
記２の方法。

１ｇ．スクロース−６−エステルがスクロース−６−ペ
ンゾエートまたはスクロース−６−アセテートである、
上記３の方法。

ｌ９、スクロース−６−エステルがスクロース−６−ペ
ンゾエートまたはスクロース−６−アセテートである、
上記４の方法。

２０，スクロース−６−エステルがスクロース６−ペン
ゾエートまたはスクロース−６−アセテートである、上
記５の方法。

２ｌ．スクロース−６−エステルがスクロースー６−ペ
ンゾエートまたはスクロース−６−アセテートである、
上記６の方法。

２２．段階（ｃ）により生成した反応混合物を水性アル
カリを用いて中和してトリ塩素化されたスクロース−６
−エステル生成物の２、３、３′および４′位置でヒド
ロキシル基を再生させる段階を含む、上記ｌＯの方法。

２３．段階（Ｃ）により生成した反応混合物を水性アル
カリを用いて中和してトリ塩素化されたスクロース−６
−エステル生成物の２、３、３′および４′位置でヒド
ロキシル基を再生させる段階を含む、上記１１の方法。

２４．段階（ｃ）により生成した反応混合物を水性アル
カリを用いて中和してトリ塩素化されたスクロース−６
−エステル生成物の２、３、３′および４′位置でヒド
ロキシル基を再生させる段階を含む、上記１２の方法。

【図面の簡単な説明】

第１図は、スクロースに関する構造式を示しており、 第２図は、本発明の塩素化方法で生じる典型的な反応順
序を示しており、 第３図は、スクロース−６−エステル類に関する構造式
を示しており、 第４および５図は、実施例ｌＯの反応混合物の個別成分
類の濃度対反応時間のグラフであり、第６図は、実施例
１１の反応混合物の個別成分類の濃度対反応時間のグラ
フであり、そして第７図は、実施例ｌ１の反応混合物に
関するスクラロース−６−ペンゾエートの％モル収率対
反応時間のグラフである。 手続補正書（自制 平成２年９月１１日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、スクロース−６−エステル類を塩素化して６′，４
   ，１′−トリクロロ−スクロース−６−エステル類を製
   造する方法において、 （ａ）少なくとも７モル当量の酸塩化物をスクロース−
   ６−エステルおよびターシャリー−アミドを含有してい
   る反応混合物に加えて該スクロース−６−エステルの存
   在下でクロロホルムイミニウムクロライド塩を生成し、
   それによりクロロホルムイミニウム塩がスクロース−６
   −エステルのヒドロキシル基とのＯ−アルキルホルムイ
   ミニウムクロライド付加物を生成し、 （ｂ）段階（ａ）の反応混合物生成物を、本質的にモノ
   クロロスクロース−６−エステル、４，６′−ジクロロ
   −スクロース−６−エステルおよび１′，６′−ジクロ
   ロ−スクロース−６−エステルからなる塩素化されたス
   クロース−６−エステル生成物の混合物を生成するのに
   充分な時間にわたり、約８５℃以下の高められた温度に
   かけ、そして （ｃ）段階（ｂ）の反応混合物生成物を、主として１′
   ，４，６′−トリクロロスクロース−６−エステルから
   なる塩素化されたスクロース−６−エステル生成物を生
   成するのに充分な時間にわたり、約１２５℃以下の高め
   られた温度にかける 段階を有してなる方法。