JP4916089B2 - スクラロースの純度および収率を改善するためのプロセス - Google Patents

Description

発明の分野
本発明は、最初に非結晶化精製手順の使用と、それに続く３回以上の連続する結晶化工程、そして各結晶化工程からの残りの母液を別の結晶化または精製工程の供給物に再利用することにより、スクラロースを精製するためのプロセスに関する。本発明はまた、スクラロース組成物および本発明のスクラロース組成物を含む組成物に関する。これらの組成物は、高度に純粋であり、優れた味覚プロフィールを有し得る。

発明の背景
スクラロース，４，１’ ，６’−トリクロロ−４，１’−６’−トリデオキシガラクトスクロース（スクロースのそれよりも数百倍の甘味強度を有する甘味料）は、４、１’、および６’位のヒドロキシル基を塩素で置換することによりスクロースから誘導される。高度に反応性の第一級ヒドロキシル基を含む他のヒドロキシル基を保存して、特定のヒドロキシル基を塩素原子で選択的に置換することが必要であるので、スクラロースの合成は、技術的に挑戦的である。この合成に対する多数のアプローチが、開発されている。例えば、米国特許第４，３６２，８６９号；同第４，８２６，９６２号；同第４，９８０，４６３号；および同第５，１４１，８６０号（これらは、本明細書中に参考として明確に援用される）を参照のこと。しかし、このようなアプローチは、代表的に、スクラロースに加えて種々のレベルの他の塩素化糖化合物を含む製品を提供する。多くの努力がスクラロースの合成に向けらていたが、この混入物の複雑な混合物からの高度に純粋な形態でのスクラロースの単離は、比較的ほとんど注目されなかった。初期に報告された研究は、代表的に、合成混合物から直接スクラロースを結晶化すること、高純度レベルで物質を生じるプロセスを含む。スクラロースは、しばしば、シリカゲルクロマトグラフィーによって合成混合物から精製される。例えば、米国特許第５，１２８，２４８号（これは、本明細書中に参考として明確に援用される）を参照のこと。（シリカゲルの使用に起因して）その手順は、高度に純粋なスクラロースの大量商業生産に適していないかもしれない。さらに、スクラロースからハロゲン化糖不純物を除去するための他のアプローチに、比較的ほとんど注意が向けられていなかった。これらの不純物の効率的な除去が重要である。なぜなら、非常に低い濃度でさえ、これらは、スクラロースの甘味、味覚およびフレーバーモディファイ特性に悪影響を与え得るからである。

スクラロースの収率および純度を減少させる１つの特定の問題は、比較的純粋な結晶形態で、非置換糖の迅速な結晶化を生じる条件下で、スクラロースが結晶化しにくいことである。スクロース溶液と比較して、スクラロースの飽和溶液は、種晶の導入にもかかわらず比較的ゆっくりと結晶化し、そして種々のジ−、トリ−、およびテトラクロロスクロース誘導体の存在は、さらに、純粋なスクラロース結晶の形成と干渉する。

スクラロース精製と関連する第２の問題は、スクラロース結晶化後に溶液中に残ったままである比較的大量のスクラロース（これは、全体の収率を減少させる）である。この溶液（「母液」または「リクロップ(recrop)」として当該分野で公知である）は、１つ以上の所望でない不純物を含む。簡単な数学的分析は、母液からの物質の回収が利用されない場合、繰り返しの結晶化に基づく精製によって得られる乏しい収率を示す。例えば、各結晶化工程における６０％の物質が結晶として回収される場合、４回反復される結晶化の全体の収率は、０．６×０．６×０．６×０．６、すなわち１３％未満となる。

スクラロースの純度および収率に関連する別の問題は、スクラロース合成の間の広範な関連の塩素化炭水化物の形成に関し、これは、精製の間に部分的に除去されるのみである。これらの関連の化合物、または不純物は、種々の程度の甘味を有し、そして不都合な様式で、食品および飲料製品の香味系と干渉し得る。種々の公定書供給源（例えば、食品医薬品公定書(the Food and Drug Codex)、米国薬局方、および食品添加物に関する共同専門家委員会(Joint Expert Committee on Food Additives)）は、スクラロースについての仕様書を確立した。これらの当局のすべてが、２％までのスクラロース中の不純物を許可する。個体は、純度レベルが約１％ほどに低い場合、不純物から生じる甘味の差異を検出し得、そしてより低い純度レベルでさえ、複雑な香味系の知覚される嗜好に影響し得る。従って、スクラロース合成の間に作られた塩素化炭水化物は、味覚に対して大いに影響を有し、目的製品の品質に影響し得る。逆に、不純物の除去は、味覚、甘味およびおいしさに有利に影響し得る。

純粋なスクラロースは、ブロックされたかまたは部分的にブロックされたスクラロース前駆体を精製し、前駆体を脱ブロックし、次いでスクラロースを単離することによって作製され得る。別のアプローチは、純粋なスクラロースを脱ブロックし、次いでスクラロースを精製および単離する。別のアプローチは、ブロックされたかまたは部分的にブロックされたスクロース前駆体を部分的に精製し、前駆体を脱ブロックし、次いでスクラロースを精製および単離する。従って、これらの前駆体化合物の精製は、引き続く反応工程の全体の収率を増加するために必要とされる。

スクラロースおよびブロックされたかまたは部分的にブロックされたスクラロース前駆体は、結晶化、液体−液体抽出、またはクロマトグラフィーによって精製され得る。再結晶化、再抽出、およびさらなるクロマトグラフィーは、純度を増加するために使用され得る。しかし、スクロースおよび多くの炭水化物と異なり、他の塩素化炭水化物およびブロックされたかまたは部分的にブロックされた塩素化炭水化物を含む粗溶液からの、スクラロースおよびブロックされたかまたは部分的にブロックされたスクラロース前駆体の結晶化は、相当量のこれらの他の化合物を含む結晶を生成する。これは、比較的純粋な結晶を生じるスクロースの結晶化と顕著に対照をなす。全ての場合において、結晶化プロセスにおいて、スクラロースおよびブロックされたかまたは部分的にブロックされたスクラロース前駆体の回収は、１００％未満、より代表的には約５０％であり、精製の間にスクラロースの相当な損失を生じる。

スクラロース抽出に関する種々の方法が開発されている。例えば、米国特許第４，３４３，９３４号（本明細書中に参考として明確に援用される）は、水溶液からのスクラロースの結晶化、続いて２サイクルの残りの母液を加熱する工程、濃縮する工程、種晶を添加する工程、および冷却する工程に関する。３サイクルの結晶化は、７６．６％の全体収率を提供した。米国特許第４，３６２，８６９号（本明細書中に参考として明確に援用される）は、１つの合成経路におけるスクラロースの前駆体として４，１’ ，６’−トリクロロ−４，１’ ，６’−トリデオキシガラクトスクロースペンタ−アセテート（ＴＯＳＰＡ）を示すが、不純物を同定しないし、母液を再利用もしない。

米国特許第４，３８０，４７６号（本明細書中に参考として明確に援用される）は、ＴＯＳＰＡが、３回の連続結晶化で精製され、続いて脱アシル化してスクラロースを生じ、次いで製品ストリームからのスクラロースの単一の結晶化によって精製されるプロセスに関する。プレ結晶化抽出は使用されず、母液の再利用も使用されない。このプロセスは、その称するところによれば、９９％の純度を達成する；しかし、このプロセスの収率は非常に低い（５％）。

米国特許第４，４０５，６５４号は、種々のハロスクロース誘導体を合成するための合成経路に関し、本明細書中に参考として明確に援用される。化合物は、イオン交換クロマトグラフィーによって、またはジエチルエーテル、酢酸エチルおよびガソリンのような溶媒からの結晶化によって単離される。

米国特許第４，９８０，４６３号（本明細書中に参考として明確に援用される）は、結晶化に続く再結晶化を含む、スクラロース−６−ベンゾエート（いくつかの合成経路においてスクラロースの前駆体）を精製するための種々のプロセスに関する。抽出結晶化もまた示され、これは、単一の工程において、抽出および第１の結晶化を組み合わせる。米国特許第５，２９８，６１１号（本明細書中に参考として明確に援用される）は、スクラロースペンタエステルの結晶化の間の抽出精製プロセスに関する。この手順において、スクラロースペンタエステルは、トルエンのような溶媒中の不純な反応混合物中に存在する。水は、二相混合物を作るように添加され、これは、スクラロースペンタエステルの結晶化を誘導するために冷却される。次いで、ペンタエステル形態は、精製され、そして比較的純粋な形態のスクラロースが、エステルの加水分解によって回収される。水は、極性物質が抽出される第２相を提供し、より純粋なスクラロースペンタエステル結晶の生成を生じる。

米国特許第５，４９８，７０９号（本明細書中に参考として明確に援用される）は、粗スクラロース反応混合物が、ＲＯＢＡＴＥＬ向流抽出機中で、酢酸エチルで抽出されるプロセスに関する。次いで、スクラロースの酢酸エチル溶液は、シロップに濃縮され、水に溶解され、脱色剤で処理され、再びシロップに濃縮され、そして酢酸エチル中に希釈される。溶液は、スクラロース結晶でシードされ(seeded)、そして結晶化を数日間進行させる。

米国特許第５，５３０，１０６号（本明細書中に参考として明確に援用される）は、反応混合物中のスクラロース−６−アセテートが（バッチ抽出または向流抽出プロセスのいずれかを使用して）酢酸エチルで抽出され、次いで先のバッチの第２の結晶化および先のバッチ由来の第２のクロップソリッド(crop solid) 由来の母液と組み合わされた後に結晶化される。第２の結晶化工程において、一旦結晶化したスクラロース−６−アセテートが、先のバッチの第三の結晶化由来の母液と組み合わされ、そして水および酢酸エチルの混合物から結晶化する。第三の結晶化は、水および酢酸エチルの混合物中の二回結晶化した物質を溶解することによって実施される。次いで、この３回結晶化した物質は、脱アセチル化され、精製され、スクラロースを生じる。

先の議論は、強化された純度のスクラロース組成物を製造し、精製プロセスの間にスクラロースの全体的な損失を最小化するスクラロース精製プロセスについての未だに満たされていない必要性を同定する。

発明の要旨
本発明は、合成の完了後に存在する不純物の相当部分を除去する初期の非結晶化プロセス工程、続いて１つ以上の連続的な結晶化および任意の溶解そして引き続く再結晶化のプロセスを包含する、高純度および高収率でスクラロースを生産することに関する。１つの実施形態において、１つ以上の結晶化工程由来の母液の少なくとも一部は、より前の結晶化工程または非結晶化抽出工程に再利用される。重要な発見は、母液のより前の結晶化工程への再利用が収率における有意な改善を提供し、再結晶化プロセスの効率を改善することである。これは、引き続く各再結晶化における母液は、一般に、より前の結晶化において使用されるスクラロース溶液よりもより低いレベルの純度を有し、より迅速な結晶化および他に得られるよりもより純粋な結晶の形成を生じるために起こる。

さらに、使用されるはじめの非結晶化抽出工程は、再結晶化によって除去されるものとは異なる不純物を除去する。従って、結晶化から非結晶化抽出工程への母液の再利用は、スクラロースの純度を効率的に改善するための手段を提供する。これらの２つの手順の組み合わせは、以前に達成されたよりも多くの不純物のスクラロース組成物を生じる。

本発明の１つの実施形態は、粗スクラロース溶液を非結晶化抽出工程に供して増加した純度のスクラロース溶液を生じる工程、増加した純度のスクラロース溶液に対して結晶化手順を実施して結晶スクラロースおよび母液を得る工程、および母液の少なくとも一部を該溶液に再利用する工程を包含する、粗スクラロース溶液からスクラロースを精製する方法を包含する。この実施形態において、該供する工程は、１回より多く実施され得る。さらに、再利用工程は、供する工程が１回または１回より多く実施される場合、１回より多く実施され得る。実施する工程はまた、供する工程および再利用する工程が１回または２回以上のいずれかで実施される場合、少なくとも３回、３回、４回、５回または５回より多く実施され得る。供する工程はまた、液体−液体抽出、抽出沈殿、クロマトグラフィー、沈殿に続く溶媒洗浄、および誘導体形成に続く抽出または蒸留からなる群より選択され得る。この供する工程はまた、バッチ操作または連続操作のいずれかとして、実施され得る。

本発明の別の実施形態は、粗スクラロース溶液を非結晶化精製工程に供して増加した純度のスクラロース溶液を得る工程、粗スクラロース溶液に対して結晶化手順を実施して結晶スクラロースおよび第１の母液を得る工程、結晶スクラロースを溶解してスクラロース溶液を得る工程、および該スクラロース溶液に対して結晶化手順を実施してより純粋な結晶スクラロースおよびさらなる母液を得る工程、および１つ以上の結晶化手順から得られた母液を、より前の結晶化手順において利用されるスクラロース溶液の１つ以上に再利用する工程を包含する、粗スクラロース溶液からスクラロースを精製する方法を包含する。この実施形態において、供する工程は一回より多く実施され得る。実施する工程はまた、供する工程が１回または１回より多くのいずれかで実施される場合、少なくとも３回、３回、４回、５回または５回より多く実施され得る。この実施形態における全ての工程は、バッチ操作または連続操作のいずれかとして実施され得る。

本発明の別の実施形態は、６−Ｏ−アシル−４，１’ ，６’−トリクロロ−４，１’ ，６’−トリデオキシガラクトスクロース、他の塩素化スクロース副産物、および必要に応じてブロックされたかまたは部分的にブロックされた塩素化スクロース副産物を含む供給混合物からスクラロースを得る方法を包含し、この方法は、供給混合物に対して非結晶化抽出工程を実施して増加した純度の６−Ｏ−アシル−４，１’ ，６’−トリクロロ−４，１’ ，６’−トリデオキシガラクトスクロース組成物を得る工程、増加した純度の６−Ｏ−アシル−４，１’ ，６’−トリクロロ−４，１’ ，６’−トリデオキシガラクトスクロース組成物を結晶化して６−Ｏ−アシル−４，１’ ，６’−トリクロロ−４，１’ ，６’−トリデオキシガラクトスクロースおよび母液を得る工程、６−Ｏ−アシル−４，１’ ，６’−トリクロロ−４，１’ ，６’−トリデオキシガラクトスクロースの少なくとも３回のさらなる連続的な結晶化を実行して実質的に純粋な６−Ｏ−アシル−４，１’ ，６’−トリクロロ−４，１’ ，６’−トリデオキシガラクトスクロースおよびさらなる母液を得る工程、および実質的に純粋な６−Ｏ−アシル−４，１’ ，６’−トリクロロ−４，１’ ，６’−トリデオキシガラクトスクロースを実質的に純粋なスクラロースに変換する工程を包含する。この実施形態において、結晶化工程は、少なくとも３回、３回、４回、５回または５回より多く実施され得る。さらに、実施する工程は、結晶化工程が少なくとも３回実施される場合、１回より多く実施され得、液体−液体抽出、クロマトグラフィー、および沈殿に続く溶媒洗浄からなる群より選択され得る。この実施形態において、１つ以上の実施する工程または結晶化工程由来の母液は、より前の(earlier)実施する工程または結晶化工程に再利用され得る。

本発明の実施形態内であるのは、６−Ｏ−アシル−４，１’ ，６’−トリクロロ−４，１’ ，６’−トリデオキシガラクトスクロース、他の塩素化スクロース副産物、および必要に応じて他のブロックされたかまたは部分的にブロックされた塩素化スクロース副産物を含む供給混合物からスクラロースを得る方法であって、この方法は、供給混合物に対して非結晶化抽出工程を実施して増加した純度のスクラロース前駆体ストリームを得る工程、増加した純度のスクラロース前駆体ストリーム中の６−Ｏ−アシル−４，１’ ，６’−トリクロロ−４，１’ ，６’−トリデオキシガラクトスクロースをスクラロースに変換する工程、およびスクラロースを結晶化して結晶スクラロースおよび母液を得て実質的に純粋なスクラロースおよびさらなる母液を得る工程を包含する。この実施形態において、各々の実施する工程、結晶化工程、および変換工程は、１回より多く実施され得る。特に、結晶化工程は、少なくとも３回、３回、４回、５回または５回より多く実施され得る。実施する工程は、結晶化工程が１回より多く実施される場合、１回以上実施され得るか、または全ての工程は、１回より多く実施され得る。さらに、６−Ｏ−アシル−４，１’ ，６’−トリクロロ−４，１’ ，６’−トリガラクトスクロースは、前記６−Ｏ−アシル−４，１’ ，６’−トリデオキシクロロ−４，１’ ，６’−トリデオキシガラクトスクロースをスクラロースに変換する前に、前駆体ストリームから結晶化され得る。

本発明はまた、粗スクラロース溶液からスクラロースを精製する方法を包含し、この方法は、粗スクラロース溶液を非結晶化抽出工程に供して増加した純度のスクラロース溶液を得る工程、増加した純度のスクラロース溶液に対して結晶化手順を実施して結晶スクラロースおよび母液を得る工程、第１の工程において利用された供給原料に母液の少なくとも一部を再利用して最終的な結晶スクラロース組成物（ここで、他の塩素化糖のレベルは、組成物の約０．２重量％未満である）を得る工程を包含する。この最終的な結晶スクラロース組成物はまた、アシル化スクラロース、有機または無機塩、炭水化物またはハロゲン化誘導体に対して、約５００：１、約７５０：１および約１０００：１スクラロースの比で精製され得る。ハロゲン化糖誘導体としては、ジクロロスクロース−アセテート、６，１’ ，６’−トリクロロスクロース、４，６，６’−トリクロロスクロース、４，１’ ，４’，６’−テトラクロロガラクトタガトース、４，１’ ，６’−トリクロロガラクトスクロース−６−アセテート、および４，６，１’ ，６’−テトラクロロガラクトスクロース、４，１’−ジクロロガラクトスクロース、３’，６’−ジクロロアンヒドロスクロース、４，６’−ジクロロガラクトスクロース、１’，６’−ジクロロスクロース、６，６’−ジクロロスクロースおよび４，１’ ，６’−トリクロロスクロースが挙げられ得る。

本発明の他の実施形態は、上述の実施形態の各々に由来する精製されたスクラロース組成物を含む水溶液を含む。精製されたスクラロース組成物のさらなる実施形態は、ソルビン酸、安息香酸、またはジヒドロキシ安息香酸およびヒトの摂取に適したその塩のようなさらなる保存剤を含み得る。飲料、コンビネーション甘味料、消費者製品および甘味料製品を含む製品はまた、本発明の精製されたスクラロース組成物を含み得る。本発明の方法は、スクラロース以外の化合物の精製に適用される。詳細には、これらの手順は、例えば、種々のスクラロース合成経路においてスクラロースの前駆体である種々のヒドロキシル置換したトリクロロガラクトスクロース化合物を精製するために同様に使用され得る。さらに、本明細書中で記載されるプロセスは、他のモノ−、ジ−、トリ−およびテトラクロロスクロースの比較的純粋な調製物を製造するために使用され得、これらはまた、別個の味覚特性を有し、種々の食料品(comestible)の甘味特性をモディファイするために使用され得る。本発明の範囲内に意図されるのはまた、本発明の方法論の任意の１つおよび/またはいくつかの組み合わせによって得られるスクラロース組成物ならびに本発明の方法論の任意の１つまたは/いくつかの組み合わせによって得られるスクラロース組成物を含む製品である。

本発明の別の実施形態は、消費者製品に精製されたスクラロースを添加する工程を包含する、消費者製品の嗜好性(palatability)を強化するための方法に関する。１つの実施形態において、精製されたスクラロースは、９９．９％純粋であり得る。別の実施形態において、スクラロースは、約１００万分の３部〜約０．１％のレベルで消費者製品内に存在し得る。別の実施形態において、スクラロースは、約１００万分の５部〜約１００万分の１０００部のレベルで消費者製品内に存在し得る。別の実施形態において、スクラロースは、約１００万分の１０部〜約１００万分の５００部のレベルで消費者製品内に存在し得る。

本発明のさらなる実施形態は、精製されたスクラロースを飲料に添加する工程を包含する、飲料の嗜好性(palatability)を強化する方法に関する。１つの実施形態において、精製されたスクラロースは、９９．９％純粋であり得る。別の実施形態において、スクラロースは、約１００万分の３部〜約０．１％のレベルで飲料内に存在し得る。別の実施形態において、スクラロースは、約１００万分の５部〜約１００万分の１０００部のレベルで飲料内に存在し得る。別の実施形態において、スクラロースは、約１００万分の１０部〜約１００万分の５００部のレベルで飲料中に存在し得る。

本発明の別の実施形態は、消費者製品に精製されたスクラロースを添加する工程を包含する、消費者製品の嗜好性(palatability)を強化するための方法に関し、ここで、得られた消費者製品における該スクラロースのレベルは、得られた消費者製品の甘味をモディファイしない。

本発明の別の実施形態は、精製されたスクラロースを飲料に添加する工程を包含する、飲料の嗜好性(palatability)を強化する方法に関し、ここで、得られた飲料中の該スクラロースのレベルは、得られた飲料の甘味をモディファイしない。

本発明の他の目的、特徴および利点は、以下の詳細な説明から明らかとなる。詳細な説明および特定の実施例は、本発明の特定の実施例を示すものであるが、例示のためのみに提供される。従って、本発明はまた、この詳細な説明から当業者に明らかであり得る本発明の精神および範囲内のこれらの種々の変化および改変を含む。

発明の詳細な説明
本発明は、本明細書中に記載されるような、特定の方法論、プロトコル、溶媒、および試薬などに限定されない。これらは変化し得るためである。本明細書中において使用される用語は、特定の実施形態のみを記載する目的のために使用され、本発明の範囲を制限することは意図しないことがまた理解されるべきである。本明細書中で使用される場合、そして添付の特許請求の範囲において、単数形態の「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈が他を明確に示さない限り、複数の参照を含むことに注意すべきである。従って、例えば、「溶媒(a solvent)」に対する参照は、１つ以上の溶媒に対する参照であり、当業者に公知のその等価物などを含む。

他に明確に定義されない場合、本明細書中で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。好ましい方法、デバイス、および材料が記載されるが、本明細書中に記載されるものと同様または等価な任意の方法および材料が、本発明の実施または試験において使用され得る。本明細書中に援用される全ての参考文献は、その全体が本明細書中に参考として援用される。

定義
バッチ操作：本明細書中で使用される場合、固定量の材料がプロセスに導入される手順をいい、この固定量の投入物から得られた産物は、より多くの投入材料の添加の前に回収される。

飲料：本明細書中で使用される場合、コーラ、ダイエットコーラ、ソーダ、ダイエットソーダ、ジュースカクテル、ルートビアー、バーチビール、任意のファウンテンドリンク(fountain drink)、スパークリングフルーツジュース、水、スパークリングウォーター、トニックウォーター、スポーツドリンク、およびソーダ水(club soda)のような任意の非炭酸または炭酸飲料が挙げられる。飲料はまた、エール(ale)、ピルスナー、ラガーまたはその誘導体を含む任意のビール、モルトリカー、赤ワイン、白ワイン、スパークリングワイン、強化ワイン、ワインクーラー、ワインスプリッツァー、マルガリータミックス、サワーミックス、またはダイキリミックスを含む任意の予め作られたカクテルミキサー、任意の発酵フルーツまたはティー飲料、蒸留酒、ならびにブランデー、シュナップス、苦味酒またはコーディアルのようなフレーバーリキュールのような任意の非アルコールまたはアルコール飲料が挙げられ得る。飲料は、任意の酪農、ミルクもしくはクリーム製品、またはハーフアンドハーフ(half & half)、非酪農クリーマー、粉末化クリーマー、フレーバークリーマー、豆乳製品および無ラクトース乳製品のような任意の酪農、クリームもしくは乳代替品を含み得る。飲料はまた、全体的に濃縮または粉末化された形態の任意のフルーツまたは野菜ジュース、ならびにフルーツおよび野菜ジュースの任意の組み合わせまたは他の飲料を含み得る。飲料はまた、コーヒー、任意のコーヒー飲料、任意のコーヒーフレーバーシロップ、ティー、アイスティーおよびココアならびに上述のいずれかの任意の組み合わせを含み得る。

ブロック化スクラロース：本明細書中で使用される場合、残りのヒドロキシル基のいくつかまたは全てがエステル化または他の手段によってブロックされているスクラロース分子をいう。

コンビネーション甘味料：本明細書中で使用される場合、スクラロース、サッカリン、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、シクラメート、アリテーム(alitame)、ステビオシド、グルコース、フルクトース、レブロース、マルトース、ラクトース、任意の糖アルコール、ソルビトール、キシリトール、およびマンニトールの組み合わせを含む、甘味料の任意の組み合わせまたは並べ替え(permutation)を含む。

消費者製品：本明細書中で使用される場合、アップルソース、ジャム、ゼリー、マーマレード、フルーツスナック、フルーツバター、およびフルーツスプレッドのようなフルーツ製品を含む。消費者製品はまた、チーズ、アイスクリームおよびヨーグルトのような任意の酪農、乳またはクリーム製品を含み得る。消費者製品は、パン、ドーナッツ、ケーキ、チーズケーキ、デーニッシュ、ペストリー、パイ、ベーグル、クッキー、スコーン、クラッカー、マフィン、およびウエハースのような焼いた製品を含む。消費者製品は、コールドシリアル、粗いひき割穀物(grits)、ホットシリアル、グラノーラミックス、オートミール、およびトレイルミックス(trail mixes)のようなシリアル製品を含む。消費者製品は、バター、ピーナッツバター、ホイップクリーム、サワークリーム、BBQソース、チリ、シロップ、肉汁、マヨネーズ、オリーブ、調味料(seasoning)、薬味(relish)、ピクルス、ソース、スナックディップ(snack dips)、ケチャップ、サルサ、マスタード、サラダ用ドレッシング、および酢漬けトウガラシのような薬味(condiment)を含む。消費者製品は、プリン、キャンディーバー、ハードキャンディ、チョコレート製品、棒付きキャンディー、フルーツチュー(fruit chews)、マシュマロ、チューインガム、風船ガム、グミベア(gummy bears)、タフィー、パイフィリング(pie filling)、シロップ、ジェルスナック、ミント、ポップコーン、チップス、およびプレッツェルのようなスナック食品を含む。消費者製品は、ホットドック、缶詰魚、ソーセージ、調理された肉、缶詰肉、脱水肉、およびランチョンミートのような肉製品を含む。消費者製品は、スープ、コンソメおよびブリオン(bullion)を含む。消費者製品は、歯磨き粉、デンタルフロス、マウスウォッシュ、義歯接着剤、エナメル漂白剤、フッ化物トリートメント、およびオーラルケア用ジェル(oral care gel)のような歯科製品を含む。消費者製品は、口紅、リップバーム、リップグロス、およびワセリン(petroleum jelly)のような化粧品を含む。消費者製品は、非嗅ぎタバコ(non-tobacco snuff)、タバコ代用品、薬学的組成物、かむことができる医薬、咳止めシロップ、喉スプレー、喉ロゼンジ、咳止めドロップ、抗菌製品、ピルコーティング、ゲルキャプレッツ、可溶性繊維調製物、制酸薬、錠剤コア、迅速に吸収される液体組成物、安定な発泡組成物、迅速に崩壊する薬学的投与形態、医療目的のための飲料濃縮物、水性薬学的懸濁物、液体濃縮組成物、および安定化ソルビン酸溶液のような治療品目を含む。消費者製品は、食事代替バー、食事代替シェーク、栄養補助食品、プロテインミックス、プロテインバー、炭水化物制御バー、低炭水化物バー、ミールサプリメント、電解質溶液、ホエイタンパク製品、代謝応答調節剤、食欲制御飲料およびエキナセア(echinacea)スプレーのような栄養製品を含む。消費者製品は、ドッグフードおよびキャットフード、ならびにトリのような動物食料品を含む。消費者製品は、ベビーフードのような食料品を含む。消費者製品は、パイプタバコ、紙巻きタバコ、および噛みタバコのようなタバコ製品を含む。

連続操作：本明細書中で使用される場合、投入物が添加され得る間に、製品がプロセスから除去され得る手順を含む；製品の除去および投入物の添加は、漸増性、不連続的、または一定の速度であり得る。当業者は、用語「バッチ操作」および「連続操作」がいくらか自由裁量であること、純粋なバッチ操作と純粋な連続プロセスとの間の多数の中間操作が可能であることを容易に理解する。本発明の実施形態は、この全範囲の可能な操作によって容易に実施され得る。

粗スクラロース：本明細書中で使用される場合、他の塩素化された糖と混合されたスクラロースならびにスクラロースおよび他の塩素化された糖を含み、ここで、塩素化後に残っているヒドロキシル基のいくつかまたは全てが、エステル化または他の当業者に公知の手段によってブロックされていてもよい。

結晶化：本明細書中で使用される場合、溶解した成分に関して、溶液が飽和されるかまたは超飽和されるプロセスを含み、この成分の結晶の形成が達成される。結晶形成の開始は、自発的であり得るか、または種晶の添加を必要とし得る。本明細書中で使用される場合、結晶化はまた、固体または液体材料が溶媒中に溶解され、次いで結晶を得るために飽和されるかまたは超飽和される溶液を生じる状況をいう。また、用語結晶化に含まれるのは、１つ以上の溶媒で結晶を洗浄し、結晶を乾燥し、そしてそのように得られた最終製品を収穫する補助プロセスである。

抽出操作：本明細書中で使用される場合、母液から不純物を除去するために母液に対して実施され得る手順を含む。特定の操作は、所望でない不純物を除去するのに適切であり得る任意の数から選択され得る。これらの操作としては、蒸留、溶媒抽出、クロマトグラフィー、および誘導化に続く誘導化材料の除去が挙げられるがこれらに限定されない。

不純物：本明細書中で使用される場合、スクラロース以外の化合物を含み、スクラロースではない、スクラロースを合成するための任意の数のプロセスの産物を含む。不純物は、スクロースの任意のモノクロロ−、ジクロロ−、テトラクロロ−およびペンタクロロ−誘導体、スクロース由来の任意の他のジサッカライド、ならびにスクラロース自体以外の任意のトリクロロ誘導体を含み、これは、遊離形態またはカルボン酸エステルのいずれかとして存在する。不純物は、ジクロロスクロースアセテート、６，１’ ，６’−トリクロロスクロース、４，６，６’−トリクロロスクロース、４，１’ ，４’，６’−テトラクロロガラクトタガトース、４，１’ ，６’−トリクロロガラクトスクロース−６−アセテート、４，６，１’ ，６’−テトラクロロガラクトスクロース、４，１’−ジクロロガラクトスクロース、３’，６’−ジクロロアンヒドロスクロース、４，６’−ジクロロガラクトスクロース、１’，６’−ジクロロスクロース、６，６’−ジクロロスクロース、４，１’ ，６’−トリクロロスクロース、４，６，６’−トリクロロガラクトスクロース、４，１’ ，５’−トリクロロガラクトスクロース−６−アセテート、および４，６，６’−トリクロロガラクトスクロースのような、表１〜４のハロゲン化された糖誘導体のいずれかを含む。任意の有機塩または無機塩、炭水化物、またはアシル化スクラロースも含まれる。

母液の再利用：本明細書中で使用される場合、その結晶化の前または間に、母液を別のスクラロース溶液に添加する行為(practice)をいう。母液はさらに、再利用の前に、濃縮されるかまたは精製され得る。この母液に残るスクラロースの相当部分の回収は、経済的に許容されるプロセス収率を達成するために必須であり得る。

溶媒：本明細書中で使用される場合、別の物質を溶解し得る液体を含む。

甘味料製品：本明細書中で使用される場合、サッカリン、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、シクラメート、アリテーム(alitame)、ステビオシド、グルコース、スクロース、フルクトース、スクロース、レブロース、マルトース、ラクトース、任意の糖アルコール、ソルビトール、キシリトール、およびマンニトールを含む、スクラロースおよび/または任意の他の甘味料の任意の組み合わせまたは並べ替えを含む任意の製品を含む。

抽出方法および得られたスクラロース製品
高純度のスクラロースの商業的な生産における１つの重要な挑戦は、スクラロースの連続的な結晶化および再結晶化を伴う乏しい収率である。結晶化によって得られるスクラロースは、より純粋になるにつれて、残りの母液は、増加する比率のスクラロースおよび減少する比率の塩素化された炭水化物不純物を含む。従って、最終的な製品の純度を損なうことなく、種々の母液中に存在するスクラロースの相当部分を回収することが望ましい。１つの局面において、本発明は、結晶抽出および母液の再利用のような他のプロセスと最初の非結晶抽出を組み合わせることによって、スクラロース抽出および/または精製と関連した伝統的な問題を取り除くことを目的とする。これらの工程またはプロセスは、任意の順序で組み合わされ、そして任意の回数繰り返され得る。結晶抽出は、好ましくは、少なくとも３回実施される。

本発明の１つの局面は、母液中に存在するスクラロースを効率的に回収し、一方、母液からの不純物の最終的な精製されたスクラロース製品への再混入を制限する方法を含む。本発明の方法において、代表的な塩素化スクロース混合物は、例えば、米国特許第５，９７７，３４９号（これは、本明細書中に参考として明確に援用される）に記載されるような化合物の混合物を含み得る。この塩素化混合物中に存在する化合物の型は、使用される合成経路および合成の特定の条件に従って変化し得る。以下の表１は、この開示において記載される精製手順に先行し得る合成手順によって得られる代表的な物質中のスクラロースおよびいくつかの不純物のレベルを示す。このような手順は、容易に利用可能であり、当業者に公知である。確かに、当業者は、本願と同日に出願された表題「スクラロースを精製するための抽出方法(Extractive Methods for Purifyin Sucralose)」の米国仮特許出願において開示されるような抽出方法論を特に使用し得る。この発明は、広範に利用可能であり、そして合成経路から生じた不純物の特定のプロフィールによって制限されない。一般に、スクラロースは、粗スクラロース組成物中の全てのスクロース誘導体の少なくとも４０重量％を含み得る。塩素化混合物は、固体物質であってもよいし、水または他の許容される溶媒中の溶液であってもよい。塩素化された混合物が固体の場合、好ましくは、本明細書中に記載されるプロセス中の精製の前に、溶液に変換される。

本発明の１つの局面は、非結晶化抽出工程、結晶化抽出および母液の再利用によるスクラロース精製を介する結晶化と干渉する不純物を除去することを目的とし、逆もまた同じである。従って、以下に詳細に説明されるように、母液再利用工程を伴う複数の結晶化の使用は、いずれの以前に報告されたものよりもより純粋であるスクラロース組成物を生成し、商業的なプロセスに重要な高い全体収率を維持し得る。

本発明において記載される個々のプロセス工程は、一般に、バッチ操作または連続操作として実施され得、そして１つ以上の抽出および/または結晶化工程を含み得る。抽出および結晶化を組み合わせることによって、所望でない塩素化炭水化物または所望でないブロックされたかまたは部分的にブロックされた塩素化炭水化物が、スクラロースの純度を増加させるために除去され得る。抽出を結晶化と組み合わせることはまた、スクラロースの高い回収を生じ得る。

非結晶化精製
１つの実施形態において、本発明は、溶液中の不純物のレベルを減少させるために、粗スクラロース溶液の最初の非結晶化精製を含み得る。例えば、溶媒抽出は、本発明のこの局面において使用され得る。例えば、米国特許第４，９８０，４６３号；同第５，０３４，５５１号；同第５，４９８，７０９号；同第５，４９８，７０９号；同第５，４９８，７０９号；同第５，５３０，１０６号；および表題「スクラロースを精製するための抽出方法(Extractive Methods for Purifying Sucralose)」の米国仮出願（これは、本明細書中に参考として明確に援用される）において開示されるような、クロマトグラフィー、逆用剤を用いてかまたは用いずに沈殿させ続いて洗浄すること、または誘導体の形成に続いて抽出または蒸留することを含む、他の代替方法もまた使用され得る。

溶媒抽出アプローチにおいて、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、Ｆｒｅｏｎ（登録商標）ＴＦ、ｎ−ヘプタン、ジエチルエーテル、１，１，１トリクロロエタン、ｎ−ドデカン、ホワイトスピリット、テレビン油、シクロヘキサン、アミルアセテート、四塩化炭素、キシレン、酢酸エチル、トルエン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、クロロホルム、トリクロロエチレン、Ｃｅｌｌｏｓｏｌｖｅ（登録商標）アセテート、メチルエチルケトン、アセトン、ジアセトンアルコール、エチレンジクロライド、メチレンクロライド、ブチルセロソルブ（登録商標）、ピリジン、セロソルブ（登録商標）、モルホリン、ジメチルホルムアミド、ｎ−プロピルアルコール、エチルアルコール、ジメチルスルホキシド、ｎ−ブチルアルコール、メチルアルコール、プロピレングリコール、エチレングリコール、グリセロール、および水を含む広範な抽出溶媒が使用され得るが、これらに限定されない。溶媒は、好ましくは、スクラロースおよび他の所望でない塩素化された炭水化物について異なる溶解度を示し得る２つの分離可能な相の形成を可能にする。特定の実施形態において、酢酸エチルおよび水系が、抽出のために使用され得る。この溶媒組み合わせは、使用される溶媒の低コストおよび好ましい安全プロフィールに加えて、良好な抽出を提供し得る。バッチミキサーセトラー(batch mixer-settler)から連続的な多段階向流抽出器までの広範な抽出装備がこのアプローチにおいて使用され得る。好ましい実施形態において、酢酸エチルと水の比は、約３：１であり得る。

図１は、各結晶化における回収および全体の回収に対する種々の因子の効果、特に、結晶化の前に不純物をパージする全体の効果を示す。高い収率および低い不純物を達成するために、不純物は、結晶化の前にパージされ得る。

図１を参照すると、１００ポンドのスクラロースが、１００ポンドの不純物（Ｃ列、３１行）と共に、システムに供給される（Ｃ列、１１行）。不純物は、最初の結晶化前にパージされない。

第１の結晶化後、４５ポンドの結晶が生成され（Ｃ列、１４行）、そして８３ポンドの母液が生成される（Ｃ列、１５行）。母液は、システムからパージされる。

次に、第１の結晶化由来の結晶が、再結晶化される。再結晶器への全供給物は、４５ポンド（Ｃ列、１７行）であり、これは、最初の結晶化によって産生された。再結晶化は、１７ポンドのスクラロース結晶（Ｃ列、１８行）および２８ポンドの母液（Ｃ列、１９行）を得る。母液は再利用され、平衡状態でのシステムへの全供給は、１２８ポンド（Ｃ列、１３行）である。この全プロセスは、１７ポンドのスクラロースまたはシステムへの供給物の１７％（Ｃ列、２８行）を生じる。

この同じプロセスはまた、図１における不純物除去によって分析される。以前に述べたように、１００ポンドの不純物がシステム中に最初に存在する（Ｃ列、３１行）。不純物は、結晶化の前にパージされない。最初の結晶化後、１１ポンドの不純物が結晶中に残り（Ｃ列、３５行）、９９ポンドの母液が残る（Ｃ列、３５行）。母液は、システムからパージされる。

次に、第１の結晶化由来の結晶および不純物は、再結晶化される。システムへの総供給は、１１ポンドの結晶および不純物（Ｃ列、３７行）であり、これは、第１の結晶化によって生産される。再結晶化は、結晶中に１ポンドの不純物（Ｃ列、３８行）および１０ポンドの母液（Ｃ列、３９行）を生じる。母液は、再利用され、総供給は、１１０ポンド（Ｃ列、３３行）である。全体の不純物除去は、９８．９０％（Ｃ列、４８行）である。従って、不純物のほとんどが最初の供給物から除去されるが、スクラロース収率は、非常に低い。

対照的に、不純物が第１の結晶化前にパージされる場合、スクラロース収率は増加し得る。再び図１、Ｄ列を参照すると、不純物の２分の１は、上記の抽出方法の１つ以上によってシステムからパージされ得る。この実施例において、１００ポンドのスクラロースが、システムに供給され（Ｄ列、１１行）、そして５０ポンドの不純物が、システムに供給される（Ｄ列、３１行）。

第１の結晶化後、５７ポンドの結晶が生成され（Ｄ列、１４行）、７４ポンドの母液が生産される（Ｄ列、１５行）。母液は、システムからパージされる。

次に、第１の結晶化由来の結晶が再結晶化される。再結晶器への総供給は、５７ポンド（Ｄ列、１７行）であり、これは、第１の結晶化によって生成される。再結晶化は、２６ポンドのスクラロース結晶（Ｄ列、１８行）および３１ポンドの母液（Ｄ列、１９行）を生成する。母液は再利用され、総供給量は、１３１ポンド（Ｄ列、１３行）である。この全体のプロセスは、２６ポンドのスクラロースまたはシステムへの供給物の２６％（Ｃ列、２８行）を生じ、これは、不純物が結晶化前にパージされない場合よりも顕著に高い収率であり、不純物パージなしでのプロセスよりも１５５％の改善である（Ｄ列、２９行）。

この同じプロセスはまた、図１における不純物除去によって分析される。以前に述べたように、１００ポンドの不純物が、最初にシステム中に存在する。不純物の半分が、再結晶化前にパージされ得、５０ポンドの不純物を残す（Ｄ列、３１行）。第１の結晶化後、結晶中に５ポンドの不純物（Ｄ列、３４行）および４９ポンドの母液（Ｄ列、３５行）が残る。母液は、システムからパージされる。

次に、第１の結晶化由来の結晶および不純物が再結晶化される。システムへの総供給量は、５ポンドの結晶および不純物（Ｄ列、３７行）であり、これは、第１の結晶化によって生成された。再結晶化は、結晶中に１ポンドの不純物（Ｄ列、３８行）および５ポンドの母液（Ｄ列、３９行）を生じる。母液は、再利用され、総供給量は、５５ポンド（Ｄ列、３３行）である。全体の不純物除去は、９８．９０％（Ｄ列、４８行）である。従って、除去される不純物の割合は、結晶化前に不純物が除去されない場合と同じであるが、スクラロース収率は、遙かに大きい。この効果は、図１、Ｅ，ＦおよびＧ列に示されるようなさらなる結晶化工程でより断言される。

Ｅ列において、結晶化の前に不純物はパージされず、供給物は最初に結晶化され、得られた母液は、上記のようにパージされる。第１の結晶化に続いて、得られた母液が再利用される引き続く３回の再結晶化が行われる。このプロセスは、９％のスクラロース回収（Ｅ列、２８行）を生じ、９９．９９％の全体の不純物除去（Ｅ列、４８行）を生じる。Ｆ列において使用されるプロセスは、不純物の半分がいずれかの結晶化の前に除去される点を除いて、Ｅ列と同じである。このプロセスは、１７％のスクラロース回収（Ｆ列、２８行）および９９．９９％の全体の不純物除去（Ｆ列、４８行）を生じ、これは、不純物パージがないプロセスよりも１８６％の改善である（Ｆ列、２９行）。

さらに、不純物の７５％が、いずれかの結晶化工程の前にパージされる場合、スクラロースの回収はなおより大きい（Ｇ列）。結晶化の前に抽出を介して７５％の不純物を除去することは、２５％のスクラロース回収（Ｇ列、２８行）および９９．９９％の全体の不純物除去（Ｇ列、４８行）を生じる。この分析は、全体のスクラロース回収における改善が結晶化の前に不純物をパージすることによって行われ得ることを示す。

結晶化による精製
結晶化によるスクラロースの精製は、スクラロースの飽和または不飽和溶液を調製する工程、結晶化を可能にする条件に溶液を暴露する工程（これは、種晶の添加を含み得る）、そのように得られた結晶を収穫する工程、次いでこれらの結晶を再溶解し、続いて濃縮して溶液を飽和または超飽和にする工程、および結晶形成を生じさせる工程を包含する、反復プロセスであり得る。１つの実施形態において、各結晶化工程は、その工程における出発物質の約２〜５倍にスクラロースの純度を改善し得る。

図２は、結晶化の数を増加させることが、非結晶性抽出の効果（すなわち、不純物をパージすること）を否定または軽減しないことを示す。例えば、図２におけるデータを作成するために利用されるプロセスにおいて、システムへの供給物は、１回結晶化され、さらに３回再結晶化され、続いて、全５回の結晶化のために、母液が再結晶化される。確かに、３回、４回、５回または５回より多くの連続または非連続の結晶化は、本発明の範囲内であると意図される。使用される基本的なプロセスは、母液の結晶化が実施されることを除き、図１に使用されるプロセスと同じである。しかし、最初の非結晶性抽出の効果は、依然として断言される。詳細には、スクラロースの全体の回収は、全５回の結晶化について２７％であり、ここで、不純物は、非結晶抽出を介してパージされない（Ｄ列、３２行）。不純物の５０％が結晶化の前に非結晶抽出を使用してパージされる場合、スクラロースの全体の回収は、３９％に増加する（Ｅ列、３２行）。さらに、７５％の不純物が結晶化の前に抽出される場合、スクラロースの全体の回収は、４８％である（Ｆ列、３２行）。

図３ａおよび３ｂは、同じ傾向を示す。図３ａを参照すると、結晶化の回数が増加している。図２におけるように、システムへの供給物は、１回結晶化された；しかし、次いで、供給物は、さらに５回再結晶化され、母液はまた、全７回の結晶化のために再結晶化される。非結晶抽出の効果は、依然として示され得る。しかし、最初の非結晶抽出の効果は、依然として断言される。詳細には、スクラロースの全体回収は、全７回の結晶化について１８％であり、不純物は、非結晶抽出を介してパージされない（Ｊ列、４７行）。５０％の不純物が、結晶化の前に非結晶抽出を使用してパージされる場合、スクラロースの全体の回収は、３２％（Ｋ列、４７行）に増加し、これは、不純物パージなしのプロセスよりも１８０％の改善である（Ｋ列、４８行）。

母液を再利用することによる収率の増加
全体の収率を改善させることにおける非結晶化抽出工程の有効性は、抽出工程のための供給溶液に、引き続く結晶化工程の１つ以上に由来する母液を再利用することによって増強され得る。これらの母液は、結晶化後に残る不純物を濃縮し得、これらの溶液の抽出相への再利用は、全体の回収を犠牲とすることなく、これらの不純物の効率的な除去を可能とする。

当業者は、スクラロースの全体の収率および得られたスクラロースの純度が、母液を再利用するためのフローシーケンスの注意深い設計によって調節され得ることを容易に認識する。例えば、比較的高い不純物レベルを有する母液は、最初の非結晶化抽出の供給ストリームに母液を戻すことによって最も効果的に処理され得る。さらに、高い不純物レベルを有する母液はまた、別の供給ストリームと組み合わせることなく、非結晶化抽出に直接供され得る。あるいは、低い不純物レベルを有する母液は、上流の結晶化工程に再利用され得、ここで、比較的低い不純物レベルは、結晶化の速度または生成される結晶の純度のいずれも損なわないかもしれない（実際、母液の不純物レベルが、添加される供給溶液のものよりも低い場合には、結晶化の速度および得られる結晶の純度は、強化され得る）。

本発明の１つの局面において、スクラロースの回収は、結晶が除去された後に結晶化工程から残る母液を濃縮および再結晶化することによって、改善され得る。これは、各結晶化または再結晶化工程において行われ得る。第１工程由来の母液は、問題のままであるが、濃縮および（不純物が許す限り）再結晶化によって処理され得る。結晶化が完了した後に母液中に残っているスクラロースは、最初の非結晶化抽出工程に母液を再利用することによって最も効率的に回収され得る。

図４を参照すると、代表的な母液回収スキームの１つの実施形態が示されている。第１に、粗スクラロース溶液１００は、第１の結晶器１５０に供給され得る。結晶化後、結晶２００および残りの母液３００は、分離され得る。分離された母液３００は、母液濃縮器３５０によって濃縮され得、そして得られたストリーム４００は、第２の結晶器４５０に供給され得る。第２の結晶器４５０由来の結晶５００は、次いで、第１の結晶器１５０由来のものと混合されて、全体の製品６００を作製し得る。ストリーム７００（第２の結晶器４５０由来の母液）は、システム由来の正味の不純物パージであり得る。結晶５００は、第１の結晶器よりもより高い不純物レベルを有する母液に由来し得るので、これらは、結晶２００よりもより低い純度であり得る。

図５は、種々の工程由来の全ての母液の組み合わされたストリームが利用される別の実施形態を示す。粗スクラロース８００は、第１の結晶器８５０に供給され得る。結晶化後、結晶９００および残りの母液１０００は、分離され得る。結晶９００は、次いで、第１の結晶器９５０に供給され得る。再結晶化後、結晶１２００および残りの母液１１００は、分離され得る。母液１０００および１１００は、母液濃縮器１１５０によって濃縮され得、そして得られたストリーム１３００は、第２の結晶器１３５０に供給し得る。第２の結晶器１３５０由来の結晶１４００は、全体の製品１６００として、第１の再結晶器９５０由来の結晶１２００と混合され得る。ストリーム１５００（第２の結晶器１３５０由来の母液）は、システムからの正味の不純物パージであり得る。結晶１４００は、第１の再結晶器よりもより高い不純物レベルを有する母液に由来し得るので、これらは、ストリーム１３００よりも純粋でないかもしれない。同様に、結晶１２００は、より純粋な供給原料に由来し得るので、ストリーム９００よりも純粋であり得る。

図６は、マルチクロップの母液が、回収され得る例（すなわち、以前の母液濃縮および再結晶化からの複数の母液の濃縮物および再結晶化物）を示す。この説明において、粗スクラロース１８００は、第１の結晶器１８５０に供給され得る。結晶化後、結晶１９００および残りの母液２０００が分離され得る。母液２０００は、母液濃縮器２０５０において濃縮され得、そして得られたストリーム２１００は、第２の結晶器２１５０に供給され得る。結晶化後、第２の結晶器２１５０由来の母液２３００は、母液濃縮器２３５０によってストリーム２４００に濃縮され得、これは、第三の結晶器２４５０に供給され得る。第２の結晶器２１５０由来の結晶２２００および第三の結晶器２４５０由来の結晶２５００は、全体の製品２６００として、第１の結晶器１８５０由来の結晶１９００と混合され得る。ストリーム２７００（第三の結晶器２４５０由来の母液）は、システムからパージされた正味の不純物であり得る。

図７は、溶媒抽出液、結晶化抽出、および母液の再利用を組み合わせるための別の特定の実施形態を示す。このアプローチにおいて、粗スクラロース２９００は、液体−液体抽出機２９５０に供給され得る。このような抽出機および抽出プロセスは、当業者に公知であり、上に詳細に記載されている。代表的に、スクラロースは、粗スクラロースストリーム中の塩素化された炭水化物の約５０％以下を構成し得る。この方法において、得られたストリーム３１００は、必要とされる最終製品のスクラロース純度を達成し得ないが、高いスクラロース回収を提供し、その結果、この方法の全体の効率を維持し、ならびに不純物：詳細には、所望でない塩素化された炭水化物における顕著な減少を提供し得る。このアプローチは、得られた精製物の潜在的な収率における顕著な改善を提供し得る。所望でない炭水化物は、ストリーム３０００にパージされ得る。好ましくは、以前の合成工程から残っている他の非炭水化物不純物はまた、パージされ得る。

結晶３２００、３３００、３４００および３５００は、それぞれ、第１の結晶器３１５０、第１の再結晶器３２５０、第２の再結晶器３３５０および第三の再結晶器３４５０由来の結晶である。ストリーム３６００、３７００および３８００は、それぞれ、第三の再結晶器３４５０、第２の再結晶器３３５０および第１の再結晶器３２５０由来の母液を示し、回収を強化するために結晶化されるストリームに再利用され得る。ストリーム３９００は、結晶化システム由来の正味のパージを示す。パージ３９００から不純物を抽出する抽出機３９２０もまた必要に応じて存在し得る。第２の抽出機３９２０が使用される場合、不純物３９４０は、抽出およびパージされ得る。得られたより純粋なストリームは、第１の結晶器３１５０へ、経路３９５０において再利用され得るか、または経路３９６０中の抽出機２９５０によって再び抽出され得る。

図７に示される必要に応じた第１の結晶化母液不純物抽出が使用される場合、スクラロースの回収は、母液を再利用することのない再結晶化と比較して改善し得る；しかし、不純物の除去のインパクトは、同じのままであり得る。再び、図１，２および３は、より高い生成レベルが所望される場合、不純物の結晶化前の除去の増加した重要性を示す。このスクラロース回収は、不純物が結晶化前にパージされる場合、１００％を十分に超えて改善し得る。

再び図７を参照すると、プロセスストリーム３９４０は、必要に応じた抽出由来のパージであり得、そしてストリーム３９５０は、再利用された、精製された第１の母液ストリームであり得る。この効果は、結晶化前の抽出工程の上流の必要に応じた抽出工程（図７におけるプロセスストリーム３９６０）由来の母液を再利用することによって強化され得る。この様式で母液を再利用することは、回収を犠牲にすることなく、不純物を濃縮したストリーム由来の不純物の効率的な回収を可能にし得る。

同じ技術が、スクラロース前駆体の精製に、そして精製のいくつかが前駆体段階において生じそして精製のいくつかがスクラロースを作製する最終反応の後に生じる混合プロセスに適用され得る。図８は、なお別の実施形態を示す。この実施形態において、三回の結晶化は、スクラロース前駆体のスクラロースへの変換の前に使用され得、そして１回の再結晶化が変換に続き得る。しかし、結晶化の総数および脱アシル化の前および後に実施された数は、重要ではない。

図８において、粗スクラロース前駆体４０００（例えば、アシル化スクラロース）は、例えば、液体−液体抽出機４０５０を供給し得る。特定の実施形態において、酢酸エチル/水システムは、抽出のために使用され得る。代表的な粗スクラロース前駆体は、粗スクラロース前駆体ストリーム中の塩素化された炭水化物の５０％未満を含み得る。所望でない炭水化物は、ストリーム４１００にパージされる。抽出された溶液４２００は、次いで、結晶器４２５０において結晶化される。以前の議論におけるように、得られた結晶４３００は、前駆体の最終的に必要な等価なスクラロース純度を達成する必要はない。同様に、スクラロース前駆体の最小の損失を有する他の塩素化されたスクラロース前駆体における顕著な減少は、好ましくあり得る。

抽出工程後、再利用された母液を有する、マルチ再結晶化スキームまたは任意の等価なスキームが、スクラロース前駆体をさらに精製するために使用され得る。ストリーム４３００、４４００、および４５００は、引き続く結晶化の各々に由来する結晶であり、ストリーム５０００および５１００は、回収を強化するために再利用されて戻されるこれらの工程由来の母液を示す。ストリーム５２００は、結晶化システム由来の正味のパージを示し得る。最終的なスクラロース前駆体結晶化４５００由来の結晶は、脱アシル化器４５５０に供給されて、部分的に精製されたスクラロース前駆体をスクラロースに変換し得る。得られたストリーム４６００は、次いで、高純度のスクラロース結晶４７００を生成するために結晶化され得る。この例において、この工程由来の母液４８００は、例えば、米国特許第５，２９８，６１１号に記載の方法によって、再アシル化器４８５０によって再アシル化され、ストリーム４９００を生成し得、これは、再結晶化されるプロセスに再利用され得る。

スクラロースの精製はまた、他の不純物または他の塩素化されたスクロース誘導体に対する精製されたスクラロースの比として表され得る。図９は、本発明の精製されたスクラロースの例示的な分析を提供する。図９は、ロット番号、調整されたアッセイ値、および種々の不純物を提供し、これは、塩素化された不純物および他の不純物として分類され得る。燃焼に関する残渣は、アッセイ由来の非蒸発性無機物質として定義され得る。全ての不純物は、パーセントである。表において比の２つの列が存在する。全ての不純物に対するスクラロースの割合は、各ロットについて各不純物に関連する個々の値を加え、１００で除算し、そして結果を逆にすることによって計算した。例えば、ロットＳＣＮ４１２についての全ての不純物に対するスクラロースの割合を計算するために、以下の値を共に追加する：水（０．０６）、燃焼に関する残渣（０．０１）、４，６’−ジクロロガラクトスクロース（０．０１）、４，１’−ジクロロガラクトスクロース（０．０１）、１’，６’−ジクロロスクロース（０．０１）、３’，６’−アンヒドロ−４，１−ジクロロガラクトスクロース（０．０１）、１’，６’−ジクロロスクロース（０．０１）、３’、６’−アンヒドロ−４，１−ジクロロガラクトスクロース（０．０１）、４，１’ ，６’−トリクロロガラクトスクラロース−６−アセテート（０．０１）、６，１’ ，６’トリクロロスクラロース（０．０１）、および未知の塩素化された炭水化物（０．０１）、１００で除算し、次いで逆にする。同様に、スクラロースの塩素化された不純物に対する割合は、塩素化された不純物についての値を一緒に加え、１００で除算し、そして結果を逆にすることによって計算され得る。以下に示されるように、不純物のスクラロースに対する割合は、約５００：１（全ての不純物）〜約１４００：１（塩素化された不純物）、特に５５６：１〜１４２８：１の範囲である。

特に、チャートにおいて列挙された多くの不純物は、０．０１未満である。従って、割合を決定する際に、これらの値は、０．０１に丸めた(rounded)。結果として、スクラロースの不純物に対する実際の割合は、試験の解析に依存して、遙かに大きくなり得る。

当業者に公知の他の方法はまた、例えば、ＩＲスペクトルまたは核磁気共鳴（「ＮＭＲ」）スペクトルのような本発明の精製されたスクラロース組成物を特徴付けるために使用され得る。ＩＲスペクトルは、サンプルのスペクトル間の差異をサンプル中の相組成中の差異に関連づけるために、サンプルの測定された赤外線スペクトルをその相組成に関連づけること；および公知でない相組成のサンプルの赤外線スペクトルを得ること、そして相を決定するために校正モデルとスペクトルを比較することによって不純物を測定するために使用され得る。

ＮＭＲは、核が奇数の陽子および/または中性子を有する原子をラインナップするために使用される強力な静磁場を使用することを伴う。第２の磁場（静磁場に横断するパルスとして適用される）は、次いで、これらの核にエネルギーを送るために使用され、静磁場に比例して前進させる。励起後、核は、徐々に、静磁場と整列(alignment)するように戻り、弱いが検出可能な自由誘導減衰（ＦＩＤ）シグナルの形態でエネルギーを放出する(give up)。これらのＦＩＤシグナルは、サンプルの分子成分を特徴付けるスペクトルを生じるように、コンピューターによって使用される。

スクラロースおよび他の所望でない化合物（塩素化された炭水化物を含む）について異なる溶解度を有する広範な抽出溶媒は、以前に言及した米国仮出願において記載されるような、液体−液体抽出機において使用され得る。同様に、上記参照された仮出願においてもまた開示されるように、バッチミキサー−セトラーから連続的な多段階向流抽出機までの広範な種々の抽出装置が、該スキームにおいて使用され得る。最終的に、いくつかの物理的なデバイスが抽出を伴うように使用され得ることが、当業者に明らかである。

さらに、本発明の方法論によって得られるスクラロース調製物は、種々の製品に導入され得る。このような製品としては、飲料、コンビネーション甘味料、消費者製品、甘味料製品、錠剤コア（米国特許第６，２７７，４０９号）、薬学的組成物（米国特許第６，２５８，３８１号；同第５，８１７，３４０号；同第５，５９３，６９６号）、迅速に吸収される液体組成物（米国特許第６，２１１，２４６号）、安定なフォーム組成物（米国特許第６，０９０，４０１号）、デンタルフロス（米国特許第６，０８０，４８１号）、迅速に崩壊する薬学的投薬形態（米国特許第５，８７６，７５９号）、医療目的のための飲料濃縮物（米国特許第５，６７４，５２２号）、水性薬学的懸濁液（米国特許第５，６５８，９１９号；同第５，６２１，００５号；同第５，４０９，９０７号；同第５，３７４，６５９号；同第５，２７２，１３７号）、フルーツスプレッド（米国特許第５，３９７，５８８号；同第５，２７０，０７１号）、液体濃縮組成物（米国特許第５，３８４，３１１号）、および安定化されたソルビン酸溶液（米国特許第５，３５４，９０２号）が挙げられるがこれらに限定されない。

スクラロースはまた、消費者製品または飲料のおいしさ(palatability)を増強するために使用され得る。スクラロースは、おいしさを増強するために、例えば、アイスクリーム、ソフトドリンク、またはコーヒーのような任意の飲料または消費者製品に添加され得る。スクラロースは、例えば、消費者製品または飲料に噴霧または粉を振りかけること(dusting)によって、消費者製品または飲料に適用される。より詳細には、消費者製品およびスクラロースは、合わせても良いし、そして/またはブレンドしてもよい。

スクラロースは、飲料または消費者製品のフレーバーまたはフレーバー特性を強化するのに十分なレベルまで、飲料または消費者製品内に混合され得る。さらに、スクラロースは、飲料または消費者製品の甘味特徴に有意に影響しないレベルで、飲料または消費者製品内に混合され得る。詳細には、スクラロースは、１つの実施形態において、約１００万分の３部〜約０．１％のレベルで、別の実施形態において、約１００万分の５部〜約１００万分の１０００部のレベルで、なお別の実施形態において、約１００万分の１０部〜約１００万分の５００部のレベルで、飲料または消費者製品中に存在し得る。

実施例
さらなる説明なしで、当業者は、先の説明を使用して、本発明を最も十分な程度まで利用し得ると考えられる。以下の実施例は、例示のみのためであり、いかなる様式においても開示の残りを制限するものではない。

実施例１
抽出を、結晶化およびクロマトグラフィーと組み合わせて、高純度のスクラロースを生成した。より低い純度の中間ストリームは、収率および純度に関して性能を増強するために、プロセスにおけるより前の工程に戻した。最初の抽出工程は、廃棄される水相を生成し、そして結晶化に向かって溶媒相を通過した。第１の結晶化の非結晶部分を、最初に水性媒体に移し、クロマトグラフィーを介して再精製し、そして抽出システムへの供給物に戻し、それにより、所望でない物質をパージした。最初の水性結晶化は、同様に、同じ抽出システムに、非結晶化部分を戻した。引き続く結晶化は、それらの非結晶化母液を以前の結晶器に戻した。この一般的なスキームを、図７に例示する。

抽出
このプロセス（例えば、合成プロセス）における先の工程由来の供給物ストリーム、シミュレートされた移動床（ＳＭＢ）クロマトグラフィー精製、および第２の（第１の水性）結晶器を組み合わせて、単一の供給原料を提供した。これを、２〜６％溶解した炭水化物に濃縮し、そして液体/液体抽出カラム(Karr reciprocating extraction column, Koch, Inc., Kansas City, MO)に供給し、ここで、溶媒（酢酸エチル）は、底から連続的にランされ、水性炭水化物ストリームは、溶媒の（質量による）供給速度の３分の１で、頂部から供給した。供給物を、エマルジョン形成を阻害するために５０℃まで加熱した。カラムを、適切な混合を保証する速度で撹拌した。カラム由来の酢酸エチル溶出液は、スクラロースを含み、そして保持した。この水性ストリームは、有機および無機不純物を含み、廃棄された。

結晶化
第１の結晶器−酢酸エチルからの結晶化
酢酸エチル流出液を、水で飽和させた。これを、第１の結晶器の上のvigreaux蒸留カラムの頂部に供給することによって脱水した。結晶器を、真空下で維持し、酢酸エチル中に溶解した炭水化物溶質を含んだ。水は、この工程で大部分除去した（最終レベル０．１〜２％）。水除去は、溶媒を減圧下で蒸留するにつれて、結晶化に向かう推進力(impetus)を提供する炭水化物の溶解度を減少させた。遠心分離またはダイアフラムポンプを有する熱交換機を介して結晶性スラリーを結晶器に循環させること、さらに混合を提供するように機能することによって、結晶器温度を維持した。結晶性スラリーを、減圧調整することによって、３９℃の最小温度で制御した。蒸留の速度を、熱交換機を加熱して、媒体の温度を調整することによって維持した。加熱媒体の温度は、４２℃と６５℃との間で変化した。結晶器の上半分は、下半分の二倍の直径を有し、２つの部分は円錐セクション(conical section)によって結合し、効率的な循環を補助している。供給速度は、２時間と１４時間との間の平均残留時間を維持するようなものであった。より長い平均残留時間は、収率を増加する傾向があったが、容器の生産速度においては対応して減少した。スラリーを、結晶を集めるために、循環ポンプの出口を頂部が開いたバスケット遠心分離器(open top basket centrifuge)に一時的にそらすことによって回収した。遠心分離器上のケークを必要に応じて、０．１％未満の水を含む冷却した酢酸エチルで洗浄した。

母液を、回転式エバポレーター中での蒸留によって、２２％の炭水化物濃度（ブリックス測定）で有機溶媒フリーの水性混合物に変換し、濾過し、そして連続する２つのＳＭＢシステムでクロマトグラフィー精製して、米国特許第５，９７７，３４９号に示されるような抽出不可能な不純物をパージした。第１のＳＭＢシステムの産物を、回転式エバポレーターを介して１８％固体に再濃縮し、そして第２のＳＭＢで精製した。クロマトグラフィー精製由来の産物を、回転式エバポレーターを介して３０％に再濃縮し、そして以前に述べた抽出供給物に戻した。

第２の結晶化−水性
第１の結晶器由来のケークを、４５℃〜５０℃で水または必要に応じて第三の結晶器由来の母液中で３０％の濃度に溶解した。この溶解容器は、撹拌される丸底のジャケットフラスコからなる。これを、第１のものと同様の形状であるが、脱水カラムがない、第２の結晶器に供給した。溶解容器の容量は、１３リットルの代わりに９リットルであり、上断面の最大直径は、より小さい下部断面よりも５０％だけ大きかった。スラリー温度を再び３９℃に維持した。小さいダイアフラムまたは遠心ポンプを使用して、その温度が蒸留速度を制御するように調整されるチューブ熱交換機を介して連続する循環を維持した。加熱媒体の温度は、６５℃未満、代表的に５６℃以下に維持した。平均残留時間は、約３時間と約１２時間との間で変化した。再び、遠心分離を、再利用ストリームを等間隔で、バスケット遠心分離器にそらすことによって達成した。遠心分離ケークは、洗浄しなかったかまたは必要に応じて冷水で洗浄したかのいずれかであった。母液を、制御された様式で、新しい供給物およびクロマトグラフィー精製した材料と合わせ、以前に述べた抽出機に戻した。

第３および第４の結晶化−水性
第２の結晶器由来のケークを、水または第４の結晶器由来の母液で、４５℃〜５０℃で３０％の濃度まで溶解した。この溶解容器は、撹拌される丸底のジャックフラスコからなる。これを、第２のものと同様の形状の第３の結晶器に供給した。溶解容器の容量は、９リットルであり、上断面の最大直径は、より小さい下部断面よりも５０％だけ大きかった。スラリー温度を再び３９℃に維持した。小さいダイアフラムまたは遠心ポンプを使用して、その温度が蒸留速度を制御するように調整されるチューブ熱交換機を介して連続循環を維持した。加熱媒体の温度は、６５℃未満、代表的に５６℃以下に維持した。平均残留時間は、約３時間と約１２時間との間で変化した。再び、遠心分離を、再利用ストリームを等間隔で、バスケット遠心分離器にそらすことによって達成した。遠心分離ケークは、洗浄しなかったかまたは冷水で洗浄したかのいずれかであった。母液を、第２の結晶器の前に溶解容器に戻し、第１の結晶器由来のケークを溶解するために使用した。

第４の結晶器は、容量が３リットルであり、従来の丸底フラスコであった。第３の結晶器由来の遠心分離ケークを、約４５〜５０℃で水中に溶解した。溶解容器を、温度を維持するために、撹拌および被覆した。溶解したスクラロースを、連続様式で第４の結晶器に供給し、結晶器中の一貫するレベルを維持した。結晶性スラリーを、一貫する速度の蒸留を維持するために使用される加熱媒体温度で、チューブ熱交換機を介して遠心分離またはダイアフラムポンプによって再び循環させた。温度を減圧を調整することによって３９℃に制御した。スラリーを、周期的に、上部が開いたバスケット遠心分離器にそらし、そして洗浄しないかまたは必要に応じて少量の冷純水で洗浄したかのいずれかであった。母液を、第３の結晶器への添加のための第２の結晶器由来のケークを溶解するために使用される溶解容器に戻した。

乾燥
第４の結晶器由来のスクラロース結晶を、通常５〜９％の水から２％未満の水を含むケークから、流動床乾燥機を介して乾燥した。精製プロセスの種々の工程における純度および収率を以下の表２に記載する。

実施例２
図１０ａ〜１０ｃは、スクラロース結晶化に対する不純物レベルの影響を示すデータを提示する。図１０ａは、装置中の溶液の不純物レベルが母液中に残るスクラロース（すなわち、結晶状態に変換されていないスクラロース）に対してプロットされる、連続プロセス結晶化装置由来のデータを示す。このプロットは、不純物レベルが増加した母液中のスクラロースレベルを示し、結晶化に対する不純物の抑制効果を示す。図１０ｂは、これらのデータの別の分析を示し、再び、増加レベルの不純物がスクラロースの結晶化中の減少を引き起こすことを示す。最後に、図１０ｃは、結晶化に由来する収率に対する不純物レベルの効果を示す。５％〜１４％（重量/溶液の重量）の範囲にわたる増加する不純物レベルは、結晶化由来のスクラロースの総収量に対する劇的な効果を有した。上に詳細に議論されるように、図１，２および３は、全体の収率および最終的な製品純度に対する、種々の段階における不純物除去の効果に関するデータを提供する。

実施例３
精製されたスクラロースは、本発明の実施例１および２に示されるような溶媒−溶媒抽出および連続的な再結晶化のプロセスによって調製される。次に、得られた組成物の味覚を飲料において試験する。

スクラロース溶液を、０．１４％クエン酸および０．０４％リン酸三ナトリウムを含むモデルソフトドリンク組成物に結晶スクラロースを添加することによって調製する。この組成物のｐＨは、３．２である。結晶スクラロース組成物を、ソフトドリンク組成物に添加して、１００万分の１００部（ｐｐｍ）の最終レベルを得た。

パネラーを、一般的な集団から選択し、パネラーの採用において、特定の人口統計パラメーターを利用しなかった。製品サンプルを調製し、冷やして給仕した。一部を、パネラーの個々の給仕に分配した。サンプルを、ブラインド様式でパネラーに提供した（サンプルは、無作為なディジットラベルによってのみ同定される）。各パネラーは、味見のために３つのサンプルを受け（１つのサンプルは、１００ｐｐｍのスクラロースを含み、２つのサンプルは、スクラロースを含まない）、パネラーは、サンプルを味見するのに無作為の順序が与えられる。従って、味見の順序は、完全に無作為である。パネラーは、異なるサンプルを選択し、結果を記録し、結果にどのくらい自信があるかを記録し、そして最終的になぜ残りのサンプルが異なるかを記録することを依頼される。サンプルを味見する間、パネラーは、純水調製物で完全にリンスし、パレットを洗浄するためにプレーンクラッカーをかじるように依頼される。パネラーはまた、次のサンプルを味見する前に、５分間待つように要求される。

スコアの正確性の統計学的有意性（すなわち、他の二つとは異なるサンプルを検出するパネラーの能力）は、正確な応答の数とｐ値を相関させる統計表の使用によって決定される。

パネラーは、残りのサンプルを同定する理由を述べるように依頼され、正しいサンプルを選択するパネラーによりなされる多数のコメントは、残りのサンプルの増加した嗜好性に関連する。統計学的有意差は、嗜好性(palatability)のパラメーターに関して、スクラロースを含むサンプルとスクラロースを含まないサンプルとの間で見出され、ここで、ｐは、好ましくは、０．０５以下であることが見出される。

実施例４
精製されたスクラロースは、本発明の実施例１および２に示されるように溶媒−溶媒抽出および連続的な再結晶化のプロセスによって調製される。次に、スクラロースは、飲料または消費者製品の嗜好性(palatability)を強化するために使用される。

３０人を、同じ容量の液体を含むフルーツジュースの２つの同一の給仕容器（ＦＪ１およびＦＪ２）、同じ容量の液体を含むレギュラーコーラの２つの同一の給仕容器（Ｃ１およびＣ２）、同じ容量の液体を含むダイエットコーラの２つの同一の給仕容器（ＤＣ１およびＤＣ２）、および同じ容量の液体を含むコーヒーの２つの同一の給仕容器（ＣＦ１およびＣＦ２）を陳列するテーブルを有する部屋に二時間配置した。

各対の第１の給仕容器は、１５０ｐｐｍのスクラロースを含む飲料を保持した；各対の第２の給仕容器は、スクラロースなしの飲料を保持した。全ての容器中の容量は、二時間の期間内に３０人によって消費されると合理的に予期され得る容量を超えていた。集まりの前に、人々を、任意の他の二時間の期間に、飲料を消費する様式で、飲料を消費するように（または消費しないように）指導された。

２時間の期間後、各容器から消費された液体の容量の測定を行った。測定は、「消費された容量/２時間の期間」の単位で表す。３つの異なるパネルのヒトを試験した。

フルーツジュースに関する平均された測定は、ＦＪ１がＦＪ２よりも大きい速度で消費されることを示した。コーラに関する平均化された測定は、Ｃ１がＣ２よりも大きい速度で消費されることを示した。ダイエットコーラに関する平均化された測定は、ＤＣ１がＤＣ２よりも大きい速度で消費されることを示した。コーヒーに関する平均化された測定は、ＣＦ１がＣＦ２よりも大きい速度で消費されることを示した。これらの結果は、組成物を強化する嗜好性を含む飲料についての好みを強力に示唆する。

実施例５
精製されたスクラロースは、本発明の実施例１および２に示されるように溶媒−溶媒抽出および連続的な再結晶化のプロセスによって調製される。次に、スクラロースは、消費者製品の嗜好性を強化するために使用される。

１５０ｐｐｍのスクラロースの最終レベルを生じるために、アイスクリームのような消費者製品の２つの群（１Ｇおよび２Ｇ）のうちの１つの群（１Ｇ）に、スクラロースを添加した。

パネラーを、一般的な集団から選択し、パネラーの採用において、特定の人口統計パラメーターを利用しなかった。２群のサンプルを調製し、冷やして給仕した。一部を、パネラーの個々の給仕に分配した。サンプルを、ブラインド様式でパネラーに提供した（サンプルは、無作為なディジットラベルによってのみ同定される）。各パネラーは、味見のために２つのサンプルを受け、パネラーは、サンプルを味見するのに無作為の順序が与えられる。従って、味見の順序は、完全に無作為である。２つのサンプルの各セットにおいて、１つのサンプルはＧ１由来であり、他のサンプルはＧ２由来である。パネラーは、最もおいしいサンプルを選択し、結果を記録し、結果にどのくらい自信があるかを記録することを依頼される。サンプルを味見する間、パネラーは、純水調製物で完全にリンスし、パレットを洗浄する(cleanse)ようにプレーンクラッカーをかじるように依頼される。パネラーはまた、次のサンプルを味見する前に、５分間待つように要求される。

スコアの正確性の統計学的有意性（すなわち、最もおいしいサンプルを検出するパネラーの能力）は、正確な応答の数とｐ値を相関させる統計表の使用によって決定される。

結果は、参加者がスクラロースを含むサンプルがスクラロースを含まないサンプルよりもよりおいしいと見なしていることを実証する。統計学的有意差が、嗜好性のパラメーターに関して、スクラロースを含むサンプルとスクラロースを含まないサンプルとの間で見出され、ここで、ｐは、好ましくは、０．０５以下であることが見出される。

実施例６
精製されたスクラロースは、本発明の実施例１および２において示されるように、溶媒−溶媒抽出および連続的な再結晶化のプロセスによって調製される。次に、スクラロースは、飲料の嗜好性を増加するために使用される。

ダイエットソフトドリンクの４つのバッチを調製した：ＤＳＤ１（０ｐｐｍのスクラロースを含む）、ＤＳＤ２（１０ｐｐｍのスクラロースを含む）、ＤＳＤ３（５０ｐｐｍのスクラロースを含む）、およびＤＳＤ４（１００ｐｐｍのスクラロースを含む）。

パネラーを、一般的な集団から選択し、パネラーの採用において、特定の人口統計パラメーターを利用しなかった。４つのバッチ由来のサンプルを調製し、冷やして給仕した。一部を、パネラーの個々の給仕に分配した。サンプルを、ブラインド様式でパネラーに提供した（サンプルは、無作為なディジットラベルによってのみ同定される）。各パネラーは、味見のために４つのサンプルを受け、パネラーは、サンプルを味見するのに無作為の順序が与えられる。従って、味見の順序は、完全に無作為である。４つのサンプルの各セットにおいて、１つのサンプルはＤＳＤ１由来であり、１つのサンプルはＤＳＤ２由来であり、１つのサンプルはＤＳＤ３由来であり、そして１つのサンプルは、ＤＳＤ４由来である。パネラーは、最もおいしいサンプルを選択し、結果を記録し、結果にどのくらい自信があるかを記録することを依頼される。サンプルを味見する間、パネラーは、純水調製物で完全にリンスし、パレットを洗浄するためにプレーンクラッカーをかじるように依頼される。パネラーはまた、次のサンプルを味見する前に、５分間待つように要求される。

スコアの正確性の統計学的有意性（すなわち、最もおいしいサンプルを検出するパネラーの能力）は、正確な応答の数とｐ値を相関させる統計表の使用によって決定される。

データは、パネラーがスクラロースを含むサンプル（すなわち、ＤＳＤ２、ＤＳＤ３およびＤＳＤ４由来のサンプル）がスクラロースを含まないサンプル（すなわち、ＤＳＤ１由来のサンプル）よりもおいしいと見なしていることを示す。統計学的有意差が、嗜好性のパラメーターに関して、スクラロースを含むサンプルとスクラロースを含まないサンプルとの間で見出され、ここで、ｐは、好ましくは、０．０５以下であることが見出される。

実施例７
精製されたスクラロースは、本発明の実施例１および２において示されるように、溶媒−溶媒抽出および連続的な再結晶化のプロセスによって調製される。次に、精製されたスクラロースによる飲料の嗜好性に対する効果を試験する。

スクラロース溶液を、０．１４％のクエン酸および０．０４％のリン酸三ナトリウムを含むモデルソフトドリンク組成物に結晶スクラロースを添加することによって調製する。この組成物のｐＨは、３．２である。結晶スクラロース組成物を、１０ｐｐｍのスクラロースの最終レベルを生じるように、ソフトドリンク組成物に添加する。

スクラロースを含まないモデルソフトドリンク組成物をまた調製する。

パネラーを、一般的な集団から選択し、パネラーの採用において、特定の人口統計パラメーターを利用しなかった。製品サンプルを調製し、そして冷やして給仕した。一部を、パネラーの個々の給仕に分配した。サンプルを、ブラインド様式でパネラーに提供した（サンプルは、無作為なディジットラベルによってのみ同定される）。各パネラーは、味見のために３つのサンプルを受け、パネラーは、サンプルを味見するのに無作為の順序が与えられる。従って、味見の順序は、完全に無作為である。３つのサンプルの各セットにおいて、２つは、スクラロースを含まない点で同一であり、１つは、スクラロースを含む点で異なる。パネラーは、異なるサンプルを選択し、結果を記録し、結果にどのくらい自信があるかを記録し、そしてなぜ残りのサンプルが異なるのかを記録することを依頼される。サンプルを味見する間、パネラーは、純水調製物で完全にリンスし、パレットを洗浄するためにプレーンクラッカーをかじるように依頼される。パネラーはまた、次のサンプルを味見する前に、５分間待つように要求される。

スコアの正確性の統計学的有意性（すなわち、他の二つとは異なるサンプルを検出するパネラーの能力）は、正確な応答の数とｐ値を相関させる統計表の使用によって決定される。

パネラーは、残りのサンプルを同定する理由を述べるように依頼され、正確なサンプルを選択するパネラーによりなされる統計学的に有意な数のコメントは、スクラロースを含むサンプルの強化された嗜好性に関する。

データは、パネラーがスクラロースを含むサンプルがスクラロースを含まないサンプルよりもおいしいと見なしていることを示す。統計学的有意差が、嗜好性のパラメーターに関して、スクラロースを含むサンプルとスクラロースを含まないサンプルとの間で見出され、ここで、ｐは、好ましくは、０．０５以下であることが見出される。

本発明の上述の記載は、スクラロースの精製に主に焦点を当てているが、同じ技術が、スクラロース前駆体に、そして精製のいくつかが前駆体段階で生じ、さらなる精製がスクラロースを製造する最終反応後に生じる混合プロセスに適用され得ることが当業者に明らかである。さらに、本発明の重要な特徴（不純物ベースの回収の劣化を避けるために、不純物のバルク除去のための非結晶化抽出技術の使用が先行する、回収を強化するための母液再利用を用いる、高い純度を得るための多数の再結晶化）が実施される限り、他の母液ストリームが処理され得ることが明らかである。

本発明の記載される方法およびシステムの種々の改変およびバリエーションが、本発明の範囲および精神を逸脱することなく当業者に明らかである。本発明は特定の好ましい実施形態と関連して記載されているが、特許請求の範囲に記載される発明は、このような特定の実施形態に不当に制限されるべきではないことが理解されるべきである。確かに、工業化学または関連分野における当業者に明らかである本発明を実施するために記載された様式の種々の改変が、以下の特許請求の範囲内であることが意図される。

図１は、種々の結晶化プロセスに関連するスクラロースの回収に対する種々の因子の効果を示すチャートを提供する。 図２は、種々の結晶化プロセスに関連するスクラロースの回収に対する種々の因子の効果を示すチャートを提供する。 図３ａは、種々の結晶化プロセスに関連するスクラロースの回収に対する種々の因子の効果を示すチャートを提供する。 図３ｂは、種々の結晶化プロセスに関連するスクラロースの回収に対する種々の因子の効果を示すチャートを提供する。 図４は、濃縮に続き再結晶化する母液回収方法のフローチャートを提供する。 図５は、濃縮および再結晶化の前に、複数の結晶化工程由来の母液が合わされる方法のフローチャートを提供する。 図６は、母液が濃縮および結晶化の連続操作に供される、複数のクロッピング(cropping)母液回収方法のフローチャートを提供する。 図７は、スクラロースまたは部分的にブロックされたスクラロース前駆体の回収についてのいくつかの好ましいアプローチのフローチャートを提供する。 図８は、母液を再利用して結晶化させ、続いてブロッキング基を除去し、さらに結晶化することによって、アシル化または他に置換されたスクラロース前駆体を精製するための方法のフローチャートを提供する。 図９は、本発明の精製されたスクラロースの分析のチャートを提供する。 図１０ａは、結晶化によるスクラロースの回収に対する不純物の影響のグラフを提供する。 図１０ｂは、不純物レベルと比較した、母液中に保持されるスクラロースを示すグラフを提供する。 図１０ｃは、不純物レベルと比較した、スクラロース収率を示すグラフを提供する。

Claims (28)

1. 以下の工程を包含する粗スクラロース溶液からスクラロースを精製する方法：
   （ａ）前記粗スクラロース溶液を含む供給原料を非結晶化精製工程に供して増加した純度のスクラロース溶液を生じる工程；
   （ｂ）前記増加した純度のスクラロース溶液に対して結晶化手順を実施して結晶スクラロースおよび母液を得る工程；
   （ｃ）前記母液の少なくとも一部を工程（ａ）の前記供給原料に再利用する工程；および
   （ｄ）前記結晶スクラロースに対して少なくとも３回のさらなる連続した結晶化手順を実施する工程であって、該結晶化手順では前記結晶スクラロースを溶解してスクラロース溶液を得、そしてスクラロース溶液に対して結晶化を実施して結晶スクラロース及びさらなる母液を得る、工程、
   前記非結晶化精製工程は液体−液体抽出で実施される。
2. 前記非結晶化精製工程が、バッチ操作および連続操作からなる群より選択される非結晶化精製手順で実施される、請求項１に記載の方法。
3. 前記非結晶化精製工程が、酢酸エチルおよび水での液体−液体抽出で実施される、請求項１に記載の方法。
4. 工程（ｄ）の前記さらなる結晶化手順の少なくとも１回に由来する母液の少なくとも１部が、１つ以上のより以前の段階の結晶化手順の供給溶液に混合される、請求項１に記載の方法。
5. 工程（ｂ）の前記母液、または工程（ｃ）の前記母液の少なくとも一部が、前記再利用する工程の前に抽出操作に供される、請求項１に記載の方法。
6. 前記非結晶化精製工程がクロマトグラフィー精製を更に包含する、請求項１に記載の方法。
7. 前記（ｄ）の結晶化手順が３回実施される、請求項１に記載の方法。
8. 前記（ｄ）の結晶化手順が４回実施される、請求項１に記載の方法。
9. 前記（ｄ）の結晶化手順が５回実施される、請求項１に記載の方法。
10. 前記（ｄ）の結晶化手順が５回より多く実施される、請求項１に記載の方法。
11. 以下の工程を包含する、粗スクラロース溶液からスクラロースを精製する方法：
    （ａ）前記粗スクラロース溶液を含む供給原料を非結晶化精製工程に供して増加した純度のスクラロース溶液を生じる工程；
    （ｂ）前記増加した純度のスクラロース溶液に対して結晶化手順を実施して結晶スクラロースおよび第１の母液を得る工程；
    （ｃ）前記結晶スクラロースを溶解してスクラロース溶液を得、そしてスクラロース溶液に対して結晶化手順を実施してより純粋な結晶スクラロースおよび第２の母液を得る工程；ならびに
    （ｄ）工程（ｃ）を少なくともさらに２回繰り返してさらに精製されたスクラロースおよび少なくとも１つのさらなる母液を得る工程、
    前記非結晶化精製工程は液体−液体抽出で実施され、前記母液の１つ以上が前記非結晶化精製工程の供給原料に添加される。
12. 前記溶解工程（ｃ）が３回繰り返される、請求項１１に記載の方法。
13. 前記溶解工程（ｃ）が４回繰り返される、請求項１１に記載の方法。
14. 前記溶解工程（ｃ）が５回繰り返される、請求項１１に記載の方法。
15. 前記溶解工程（ｃ）が５回より多く繰り返される、請求項１１に記載の方法。
16. 前記結晶化手順のいずれか由来の母液が、１つ以上のより以前の段階の結晶化手順に再利用される、請求項１１に記載の方法。
17. １つ以上の工程がバッチ操作として実施される、請求項１１に記載の方法。
18. １つ以上の工程が連続操作として実施される、請求項１１に記載の方法。
19. 以下の工程を包含する、６−Ｏ−アシル−４，１’，６’−トリクロロ−４，１’，６’−トリデオキシガラクトスクロース、他の塩素化スクロース副産物および必要に応じてブロックされたかまたは部分的にブロックされた塩素化スクロース副産物を含む供給混合物からスクラロースを得る方法：
    （ａ）前記供給混合物に対して非結晶化抽出工程を実施して増加した純度の６−Ｏ−アシル−４，１’，６’−トリクロロ−４，１’，６’−トリデオキシガラクトスクロース組成物を得る工程；
    （ｂ）前記増加した純度の６−Ｏ−アシル−４，１’，６’−トリクロロ−４，１’，６’−トリデオキシガラクトスクロース組成物に対して結晶化手順を実施して、６−Ｏ−アシル−４，１’，６’−トリクロロ−４，１’，６’−トリデオキシガラクトスクロースおよび母液を得る工程；
    （ｃ）６−Ｏ−アシル−４，１’，６’−トリクロロ−４，１’，６’−トリデオキシガラクトスクロースの少なくともさらなる三回の連続結晶化を実施して、実質的に純粋な６−Ｏ−アシル−４，１’，６’−トリクロロ−４，１’，６’−トリデオキシガラクトスクロースおよびさらなる母液を得る工程であって、該結晶化では前記６−Ｏ−アシル−４，１’，６’−トリクロロ−４，１’，６’−トリデオキシガラクトスクロースを溶解して６−Ｏ−アシル−４，１’，６’−トリクロロ−４，１’，６’−トリデオキシガラクトスクロース溶液を得、そして６−Ｏ−アシル−４，１’，６’−トリクロロ−４，１’，６’−トリデオキシガラクトスクロース溶液に対して結晶化を実施する、工程；ならびに
    （ｄ）前記実質的に純粋な６−Ｏ−アシル−４，１’，６’−トリクロロ−４，１’，６’−トリデオキシガラクトスクロースを実質的に純粋なスクラロースに変換する工程、
    工程（ｂ）または工程（ｃ）の前記母液の１つ以上が、前記非結晶性抽出を実施する工程に再利用され、前記非結晶化抽出を実施する工程は、液体−液体抽出で実施される。
20. ６−Ｏ−アシル−４，１’，６’−トリクロロ−４，１’，６’−トリデオキシガラクトスクロースの前記（ｃ）の連続結晶化が３回実施される、請求項１９に記載の方法。
21. ６−Ｏ−アシル−４，１’，６’−トリクロロ−４，１’，６’−トリデオキシガラクトスクロースの前記（ｃ）の連続結晶化が４回実施される、請求項１９に記載の方法。
22. ６−Ｏ−アシル−４，１’，６’−トリクロロ−４，１’，６’−トリデオキシガラクトスクロースの前記（ｃ）の連続結晶化が５回実施される、請求項１９に記載の方法。
23. ６−Ｏ−アシル−４，１’，６’−トリクロロ−４，１’，６’−トリデオキシガラクトスクロースの前記（ｃ）の連続結晶化が５回より多く実施される、請求項１９に記載の方法。
24. 以下の工程を包含する、粗スクラロース溶液からスクラロースを精製する方法：
    （ａ）前記粗スクラロース溶液を含む供給原料を非結晶化精製工程に供して増加した純度のスクラロース溶液を得る工程；
    （ｂ）前記増加した純度のスクラロース溶液に対して結晶化手順を実施して結晶スクラロースおよび母液を得る工程；
    （ｃ）前記母液の少なくとも一部を、工程（ａ）で利用される前記供給原料に再利用する工程；ならびに
    （ｄ）前記結晶スクラロースに対して少なくともさらに３回の連続結晶化手順を実施して、最終的な結晶スクラロース組成物を得る工程であって、該結晶化手順では前記結晶スクラロースを溶解してスクラロース溶液を得、そしてスクラロース溶液に対して結晶化を実施して結晶スクラロース及びさらなる母液を得る、ここで他の塩素化糖のレベルが組成物の０．２重量％未満である、工程、
    前記非結晶化精製工程は液体−液体抽出で実施される。
25. 前記（ｄ）の結晶化手順が３回実施される、請求項２４に記載の方法。
26. 前記（ｄ）の結晶化手順が４回実施される、請求項２４に記載の方法。
27. 前記（ｄ）の結晶化手順が５回実施される、請求項２４に記載の方法。
28. 前記（ｄ）の結晶化手順が５回より多く実施される、請求項２４に記載の方法。

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