JPH08208679A - 結晶性スクラロース−６−エステルの中間体単離を伴わないスクラロースの産生 - Google Patents

結晶性スクラロース−６−エステルの中間体単離を伴わないスクラロースの産生

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    • C07H5/02—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium to halogen

Abstract

(57)【要約】 【課題】 スクラロースの効率のよい製造方法の提供。 【解決手段】 スクラロース−６−エステルを、中和さ
れる塩素化反応混合物からの第三級アミド反応ビヒクル
の除去前もしくは後のいずれかに直接脱アシル化して、
スクラロースおよび塩、ならびに不純物からなる水溶液
を生成し、そこからスクラロースを抽出により回収し、
そしてその後に好ましくは結晶化により精製する、スク
ラロース−６−エステルからスクラロースの製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、スクラロース−６
−エステルの中間体単離を伴わないスクラロースの製造
のための方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】人工甘味料４，１’，６’−トリクロロ
−４，１’，６’−トリデオキシガラクトスクロース
（「スクラロース」）は、４、１’、および６’位にお
けるヒドロキシルを塩素で置換することによりスクロー
スから取得される。この化合物を作成する方法では、４
位の立体配置が反転する。従ってスクラロースは以下の
分子構造、
【０００３】
【化１】
【０００４】を有するガラクト−スクロースである。
【０００５】所望される位置のみへ塩素原子を差し向け
ることが主な合成上の問題であり、それは置換されるヒ
ドロキシルが異なる反応性のものである、すなわち２つ
のものが第一級であり、そして一つのものが第二級であ
るためである。この合成は、６位にある第一級ヒドロキ
シルが最終生成物では未置換であるという事実により一
層複雑になっている。
【０００６】スクラロースの製造のための多数の異なる
合成経路が開発されており、これらの方法では６位の反
応性ヒドロキシルを、４、１’、および６’位のヒドロ
キシルの塩素化の前にまずエステル基によるなどして保
護し、その後に加水分解を行ってエステル置換基を除去
してスクラロースを生成する。このような合成経路の内
の幾つかのものはスズ介在性のスクロース−６−エステ
ルの合成を必要とする。Ｎａｖｉａ（米国特許第４，９
５０，７４６号）、Ｎｅｉｄｉｔｃｈ ｅｔａｌ．（米
国特許第５，０２３，３２９号）、Ｗａｌｋｕｐ ｅｔ
ａｌ．（米国特許第５，０８９，６０８号−”Ｗａｌ
ｋｕｐ ｅｔ ａｌ．−Ｉ”）、Ｖｅｒｎｏｎ ｅｔ
ａｌ．（米国特許第５，０３４，５５１号）、およびＳ
ａｎｋｅｙ ｅｔ ａｌ．、１９９４年５月２日に提出
され、そして本出願と同じ譲渡人に譲渡される米国特許
出願第０８／２３７，９４７号により開示されるスズ介
在性経路が実例である。
【０００７】先に引用される合成経路により産生される
スクロース−６−エステルは典型的には、Ｗａｌｋｕｐ
ｅｔ ａｌ．、米国特許第４，９８０，４６３号（”
Ｗａｌｋｕｐ ｅｔ ａｌ．−ＩＩ”）の方法により塩
素化される。この塩素化方法は、典型的にはＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）である第三級アミド
中の溶液である生成物としての４，１’，６’−トリク
ロロ−４，１’，６’−トリデオキシガラクトスクロー
ス−６−酢酸エステルのようなスクラロース−６−エス
テル（スクラロース−６−エステルが酢酸エステルであ
る場合には「ＴＧＳ−６−Ａｃ」、あるいはより一般的
には「ＴＧＳ−６−エステル」）、および塩（塩素化反
応の完結後の塩素化剤の中和の結果としての生成物）、
ならびに不純物を生成する。一つの態様では本発明は、
Ｗａｌｋｕｐ ｅｔ ａｌ．−ＩＩの塩素化方法の生成
物である第三級アミド中の溶液からのＴＳＧ−６−エス
テルの回収のための方法を提供する。
【０００８】Ｗａｌｋｕｐ ｅｔ ａｌ．−ＩＩにおい
て開示される方法、および１９９４年２月１８日に提出
され（そして米国特許出願第０８／３６８，４６６号と
して１９９５年１月１日に再提出された）、そして本出
願と同じ譲渡人に譲渡される米国特許出願公開第０８／
１９８，７４４号、Ｎａｖｉａ ｅｔ ａｌ．「ＲＥＣ
ＯＶＥＲＹ ＯＦ ＳＵＣＲＡＬＯＳＥ ＩＮＴＥＲＭ
ＥＤＩＡＴＥＳ」において開示される方法のような既に
開示されている従来の方法では、スクラロースは以下の
手順により、Ｗａｌｋｕｐ ｅｔ ａｌ．−ＩＩの塩素
化反応混合物から生成され、その手順とは ａ． 中和段階後に塩素化反応用の第三級アミド反応ビ
ヒクルを水蒸気蒸留によるなどして除去し（Ｎａｖｉａ
ｅｔ ａｌ．において開示される）、このことが塩、
ＴＧＳ−６−エステル、および不純物を含む水性混合物
を形成し、 ｂ． その後にこのＴＧＳ−６−エステルを、酢酸エチ
ルのような適切な有機溶媒を用いる抽出によりその水性
混合物から回収し、 ｃ． その後に粗生成のＴＧＳ−６−エステルを脱アシ
ル化させてスクラロースを形成し、そして ｄ． このスクラロースを向流抽出により回収し、そし
て結晶化により精製する、というものである。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、スクラロー
スおよび塩、ならびに不純物からなる水溶液を生成し、
この水溶液からスクラロースを有機溶媒での抽出による
などして回収し、そして好ましくはその後にスクラロー
スを向流抽出、結晶化、もしくは両方の技術の組み合わ
せにより精製するためのＴＧＳ−６−エステルを直接脱
アシル化する方法の提供を目的とする。
【００１０】本発明の方法は、例えば、Ｎａｖｉａ ｅ
ｔ ａｌ．、米国特許出願第０８／３６８，４６６号に
おいて開示される方法のような以前に記載されるスクラ
ロース方法に勝る数々の有望な経済的利点を有する。こ
れらの利点には以下のものが含まれ、それは以下のよう
なものである。
【００１１】１． ＴＧＳ−６−Ａｃを直接には単離し
ないという理由での全方法における固体取り扱い段階の
減少。このことは必要とされる装置を効果的に減少させ
る（例えば、液体からの固体の分離のために用いられる
遠心機についてのより低い必要性）。
【００１２】２． 再収穫用（ｒｅ−ｃｒｏｐ）母液の
必要性の減少の見込み（すなわち、より少ない再結晶化
段階）。これはスクラロースの結晶化がスクラロース−
６−酢酸エステルの結晶化と比較してより容易であるよ
うに思われるためである。および ３． 僅かに上昇するように思われる総収率。これは、
正しい塩素化置換を有する二酢酸エステルのスクラロー
スへの転化に起因する可能性がある。これらの二酢酸エ
ステルは、Ｎａｖｉａ ｅｔ ａｌ．におけるＴＧＳ−
６−Ａｃの苛酷な精製のためＮａｖｉａ ｅｔ ａｌ．
の方法においては失われている。
【００１３】
【課題を解決するための手段】本発明は、第三級アミド
を含む反応媒質中での（ａ）６−Ｏ−アシル−４，
１’，６’−トリクロロ−４−，１’−６’−トリデオ
キシガラクトスクロース［「ＴＧＳ−６−エステ
ル」］、（ｂ）アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属
の塩化物を初めとする塩、（ｃ）水、および（ｄ）他の
塩素化スクロース副生成物の供給材料混合物からスクラ
ロースを製造するための方法を提供するものであり、前
記方法は、（ｉ）６−Ｏ−アシル−４，１’，６’−ト
リクロロ−４−，１’−６’−トリデオキシガラクトス
クロースを脱アシル化させてスクラロース、（ｂ）アル
カリ金属もしくはアルカリ土類金属の塩化物を初めとす
る塩、（ｄ）他の塩素化スクロース副生成物を含む水溶
液を生成すること、および（ｉｉ）抽出およびその後の
結晶化、もしくは抽出技術単独によるなどして段階
（ｉ）の生成物からスクラロースを回収すること、を含
む。
【００１４】一つの態様では本発明は、第三級アミドを
含む反応媒質中での（ａ）６−Ｏ−アシル−４，１’，
６’−トリクロロ−４−，１’−６’−トリデオキシガ
ラクトスクロース、（ｂ）アルカリ金属もしくはアルカ
リ土類金属の塩化物を初めとする塩、（ｃ）水、および
（ｄ）他の塩素化スクロース副生成物の供給材料混合物
からスクラロースを製造するための方法を提供するもの
であり、前記方法は、（ｉ）（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、
および（ｄ）の水溶液のｐＨを約１１（±１）に上昇さ
せることにより６−Ｏ−アシル−４，１’，６’−トリ
クロロ−４，１’，６’−トリデオキシガラクトスクロ
ースを脱アシル化させて（前記脱アシル化を実施するの
に十分な温度および期間）、第三級アミドを含む反応媒
質中で、スクラロース、アルカリ金属もしくはアルカリ
土類金属の塩化物を初めとする塩、および他の塩素化ス
クロース副生成物を含む水溶液を生成すること、（ｉ
ｉ）水蒸気蒸留もしくは抽出によるなどして前記第三級
アミドを除去すること、ならびに（ｉｉｉ）抽出および
その後の結晶化、もしくは抽出技術単独によるなどして
段階（ｉｉ）の生成物からスクラロースを回収するこ
と、を含む。
【００１５】他の態様では本発明の方法を、例えば以下
の段階、すなわち（ｉ）水蒸気蒸留によるなどして前記
第三級アミドを除去して、前記供給材料混合物中の第三
級アミドの主要部分が除去されている（ａ）、（ｂ）、
および（ｄ）の水溶液を生成する段階、（ｉｉ）段階
（ｉ）の水溶液生成物のｐＨを約１１（±１）に上昇さ
せることによるなどして６−Ｏ−アシル−４，１’，
６’−トリクロロ−４，１’，６’−トリデオキシガラ
クトスクロースを脱アシル化させて（前記脱アシル化を
実施するのに十分な温度および期間）、スクラロース、
アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の塩化物を初め
とする塩、および他の塩素化スクロース副生成物を含む
水溶液を生成する段階、ならびに（ｉｉｉ）結晶化後の
抽出、もしくは抽出単独によるなどして、段階（ｉｉ）
の生成物からスクラロースを回収する段階、により脱ア
シル化の前に第三級アミドを除去することにより実施す
る。
【００１６】本発明の方法は、先に引用されるＷａｌｋ
ｕｐ ｅｔ ａｌ．−ＩＩにより記載される塩素化反応
の反応停止（又は失活）生成物のような、第三級アミド
（好ましくはＤＭＦ）反応媒質中に６−Ｏ−アシル−
４，１’，６’−トリクロロ−４，１’，６’−トリデ
オキシガラクトスクロースを含む組成物をその供給材料
混合物として利用する。好ましい６−Ｏ−アシル−４，
１’，６’−トリクロロ−４，１’，６’−トリデオキ
シガラクトスクロースエステルは、６−Ｏ−アセチル−
４，１’，６’−トリクロロ−４，１’，６’−トリデ
オキシガラクトスクロースおよび６−Ｏ−ベンゾイル−
４，１’，６’−トリクロロ−４，１’，６’−トリデ
オキシガラクトスクロースである。
【００１７】研究室規模ではＷａｌｋｕｐ ｅｔ ａ
ｌ．−ＩＩの教示に従い、粗生成の塩素化生成物を一モ
ル等量（ホスゲンを基にする）のアルカリもしくはアル
カリ土類金属の水酸化物の氷冷水溶液もしくはスラリー
の添加（一度での）によりバッチ操作で失活させること
ができる。好ましいアルカリ性試薬には、ナトリウム、
カリウム、およびカルシウムの水酸化物がある。例えば
３〜４Ｎの水酸化ナトリウムのような、より希釈された
アルカリ性水溶液が好ましい。広範囲の濃度を用いるこ
とができる（例えば、２〜８Ｎの水酸化ナトリウムのよ
うな濃度）。より低い濃度では塩の沈殿が減少もしくは
回避され、このことがこのプロセス流れが収容する必要
のある固体の量を有意に減少させる。しかしながら濃度
が低すぎる場合には（例えば、約２Ｎ以下）、生成物流
れは、この方法の効率に不利な影響を及ぼす可能性があ
る程度にまで希釈される。
【００１８】この失活方法の実施の好ましい方法では、
冷却アルカリ水溶液をｐＨを８〜１０に上昇させるのに
十分な量でできる限り迅速に、激しく撹拌しながら添加
する。この緩和に上昇したｐＨで数分間撹拌した後に、
失活化溶液を、例えば濃厚な塩酸水溶液もしくは氷酢酸
のような酸の添加によりｐＨ５〜７に中和する。ｐＨ８
〜１０での失活化塩素化反応混合物の短時間の処理は、
塩素原子で置換されていなかったスクロース−６−エス
テルの全てのヒドロキシル基をそれ自体のもともとのヒ
ドロキシル基形態に戻すことを確実に行うという有益な
効果を有する。
【００１９】別法では、十分なアルカリ水溶液を添加し
て１１（±１）のｐＨを達成し、そして十分な期間保持
して６−アシル官能基を除去し、そして全ての塩、残存
性第三級アミド（ＤＭＦ）などの存在下で直接スクラロ
ースを取得することができる。これは、ジメチルアミン
およびギ酸ナトリウムへのアルカリ性加水分解により失
われる幾らかのＤＭＦを犠牲にして実施される。この理
由のため、および以下により詳細に説明されるように、
ＤＭＦの除去前の脱アシル化はあまり好ましくはなく、
それはリサイクルおよび再使用のために全てのＤＭＦを
回収することが所望されるためである。
【００２０】粗生成の塩素化生成物混合物を失活させる
ためのバッチ法は、熱および物質輸送が非能率的である
ため規模の制限を受ける。「二重流れ」もしくは「同時
添加」法として知られる改良法は、アルカリ性水溶液と
冷却された（おおよその室温にまで）粗生成塩素化生成
物との流れをｐＨおよび温度制御条件下で激しく浸透し
ながら注意深く測定される速度で一緒に混合することを
必要とする。二重流れ失活方法の主な利点は、この失活
化の過程全体を通しての、ｐＨ、温度、および混合速度
の完璧な制御が提供されることである。従って、生成物
の損失をもたらす副反応が最低限に抑えられる。二重流
れ失活方法の別の利点は、底部排水もしくはポンプのい
ずれかに適合する失活化容器を使用することによりこの
方法を継続的に操作することが可能であることである。
継続様式で二重流れ失活方法を操作することにより、比
較的大量の粗生成塩素化生成物を中庸サイズの失活化容
器を用いて処理することができる。この継続操作は、商
業的操作での失活のために利用することが可能であろう
並列混合方法に大体は近似している。
【００２１】１５００−ｍｌのジャケット型失活化容器
を用いて、粗生成のスクラロース−６−エステル生成物
混合物を、分当たり約１０ｍｌの塩素化混合物定常供給
速度、約１５℃の失活混合物温度（冷却機温度５℃）、
良好な混合を保証するのに十分な撹拌速度での四枚刃式
プロペラタイプの撹拌機２４、およびｐＨ制御ポンプ上
でのｐＨ８．５のｐＨ制御設定を用いて効果的に失活さ
せることができる。これらの結果は、アルカリ性試薬と
しての３Ｎもしくは４ＮのＮａＯＨに関して、そして失
活化容器内での３：１〜１：３のＤＭＦ−Ｈ2Ｏの間の
約１００ｍｌの出発供給量（失活の初期段階中の正確な
ｐＨ測定のために十分な溶液容量を有する目的で）に関
して取得された。
【００２２】ＤＭＦの除去 水酸化ナトリウムを失活段階に用い、かつ第三級アミド
がＤＭＦである場合には、この失活段階で形成される塩
は、塩化ナトリウム、水酸化ジメチルアミン、および少
量のギ酸ナトリウムを含む。失活を、十分にｐＨを上昇
させることにより脱アシル化を伴いながら継続させて脱
アシル化を実施するとしたら、失活されそしてそれによ
り脱アシル化された生成物混合物からのスクラロースの
抽出は、ＤＭＦ（もしくは他の第三級アミド）の存在、
ならびにスクラロースを産生するための一連の工程にお
ける理論上の次の段階であろう抽出段階における有機相
および水相の両方の間で拡散する傾向により複雑化され
てしまうであろう。第三級アミドは両方の相でスクラロ
ースを溶解するであろうし、かつまた両方の相に存在す
る他の物質を溶解する傾向にもあり、このことは良好な
収率でのスクラロースの回収を困難および／または高価
なものにするであろう。更に、ＤＭＦもしくは他の第三
級アミドの存在は、抽出溶媒からの結晶化によるスクラ
ロースの精製の効率を妨害する。別の困難な事情の可能
性は第三級アミドの塩基−触媒化分解であろう。これら
の理由全てのために、ＤＭＦのような第三級アミドはス
クラロースの回収および精製前に除去されるべきであ
る。その上、脱アシル化段階前にＤＭＦを除去すること
が好ましい。
【００２３】水蒸気ストリッピング操作は、失活化供給
材料混合物中（好ましい様式）もしくは失活かつ脱アシ
ル化される反応混合物中のＤＭＦ（もしくは他の第三級
アミド）の主要部分を除去するために実施する。これま
での文節で概要を記載した所望されない結果を回避する
目的で、少なくとも９５％、そして好ましくは約９８〜
９９．９％のＤＭＦを除去することが所望される。
【００２４】水蒸気ストリッピングによるＤＭＦ（もし
くは他の第三級アミド）の除去の際にはＤＭＦはプロセ
ス流れ中で水と効果的に置換され、そしてＤＭＦをその
後に蒸留により水性搭頂流出物から回収することがで
き、そしてこれをリサイクルすることができる。
【００２５】失活化スクラロース−６−エステル塩素化
生成物からＤＭＦをストリッピングするために所望され
る研究室規模の流下膜式充填塔水蒸気蒸留装置の例は、
５−ｍｍのラッシヒ（Ｒａｓｃｈｉｇ）リングもしくは
他の適切な充填材で充填される５．０−ｃｍ直径、９０
−ｃｍ長さの真空ジャケット型蒸留塔である。別法で
は、１５−プレートのジャケット型オールダーショー
（Ｏｌｄｅｒｓｈａｗ）塔を使用することができる。典
型的には予備加熱される失活化生成物を、分当たり約
５．０〜５．５グラムの速度で塔の上端に入れる。水蒸
気を塔底部に位置するサイドアームを通して塔内に導入
する。縮合物非含有性の水蒸気が必要とされる場合には
水蒸気を「予備ボイラー」に通して、持ち越されてくる
いずれかの縮合物を捕捉する。研究室では、この予備ボ
イラーは典型的には加熱マントルに装着される小さな多
口フラスコである。典型的な水蒸気供給速度は分当たり
３８〜４７グラムの範囲内であり（搭頂および底部生成
物の重量を加算し、そしてその後に塩素化供給材料の量
を引き算することにより算出される）、これは４：１〜
１２：１の範囲にわたる水蒸気対供給材料比率に相当
し、７．５：１と９：１との間の水蒸気対供給材料比率
が充填式塔組み立て物には典型的である。好ましい態様
は、例えば約４：１の水蒸気／供給材料比率に関して１
５プレートのように、より低い水蒸気：供給材料比率に
関してより多いプレートを使用するであろう。
【００２６】失活化塩素化供給材料をそれを塔の上端内
に導入する前に予備加熱することは、ストリッピング操
作の効率を増大させる目的で実施される。予備加熱は研
究室では典型的には、二次的水蒸気源と共に加熱される
密封式ガラスコイル装置を通して供給材料を送ることに
より実施される。供給材料は通常は約９０〜９５℃に加
熱される。ＤＭＦ除去の効率は、「レボイラー」（すな
わち、残液生成物を還流させてストリッピング塔内に上
昇させてゆく様式となるように残液生成物を加熱するこ
とによる）を利用することにより亢進させることもでき
る。
【００２７】温度は、熱電対器具を使用する装置上で２
つの場所で測定すると有利である。先に記載される失活
化塩素化供給材料に加え、蒸留塔頭部を通過する蒸気の
温度も測定される。頭部の蒸気温度は典型的には約９９
℃〜約１０４℃の範囲内である。
【００２８】スクラロース−６−酢酸エステルの典型的
な失活化塩素化生成物は、約１．５〜５重量％のスクラ
ロース−６−エステル、約３５〜４５重量％のＤＭＦ、
約３５〜４５重量％の水、および約１２〜１８重量％の
塩を含む。このような生成物混合物の研究室規模の水蒸
気ストリッピング装置の通過後には、残液生成物は典型
的には約１〜３重量％のスクラロース−６−エステル、
約０．１〜０．５重量％のＤＭＦ、約８０〜９０重量％
の水、および約８〜１２重量％の塩（ナトリウムおよび
塩素のアッセイに基づきＮａＣｌとして表現される）か
らなる。
【００２９】７〜１０分の塔滞留時間を必要とする典型
的な研究室条件下では、失活化塩素化供給材料のｐＨが
中性から若干の酸性（ｐＨ５．０〜７．０）までである
とするとスクラロース−６−酢酸エステルの分解は全く
検出されない。
【００３０】類似の条件を、失活かつ脱アシル化される
反応混合物からＤＭＦを水蒸気ストリッピングするのに
使用することができる。
【００３１】スクラロース−６−エステルの脱アシル化 本発明の好ましい態様では、第三級アミドの除去後にス
クラロース−６−エステルを、脱アシル化を実施するの
に十分な温度および期間で、約１１（±１）にこの反応
混合物のｐＨを上昇させることにより脱アシル化する。
この段階は典型的には、所望のレベルまでにｐＨを上昇
させるために撹拌しながら水酸化ナトリウムのようなア
ルカリ金属水酸化物を十分に添加することにより実施さ
れる。約３０分〜２時間で１５〜３０℃の反応時間およ
び温度が有用であることを見いだした。脱アシル化の結
果、存在する塩基は通常約５〜７のｐＨに、塩酸の添加
によるなどして中和されるであろう。中和後にはこの水
性反応混合物は、スクラロース、塩（先に記載されるよ
うに、すぐ前に記載される中和段階により生成される塩
を含む）、および他の塩素化スクロース副生成物を含
む。
【００３２】スクラロース抽出 脱アシル化後にはスクラロースを多様な有機溶媒での食
塩水水溶液の抽出により単離することができる。これら
の溶媒には、酢酸メチル、酢酸エチル、メチルエチルケ
トン、メチルイソブチルケトン、メチルイソアミルケト
ン、塩化メチレン、クロロホルム、ジエチルエーテル、
およびメチル第三級ブチルエーテルなどがある。抽出選
択性、リサイクルの容易さ、および毒性学的安全性の理
由につての好ましい溶媒は酢酸エチルである。
【００３３】研究室では、スクラロースの単離は典型的
には粗生成中和化脱アシル化反応生成物をまず部分的に
蒸留することにより実施される。存在する水の約半分を
場合によっては除去して、約２〜５重量％の炭水化物お
よび約１５〜２５重量％の塩を含む溶液を生成すること
ができる。単離は通常、酢酸エチルもしくは他の適切な
溶媒での３回の連続抽出を実施することにより実施され
る。抽出物を合わせ、そして場合によっては水で洗浄す
ることができる（幾分かは有機相内に分配されるいずれ
かの残存性ＤＭＦおよびジクロロジデオキシスクロース
誘導体を部分的に除去するため）。
【００３４】先に概要を記載したバッチ抽出技術に加え
て、抽出を向流ミキサセトラ抽出系内での希釈（蒸留に
より濃縮されていない）流れ上で継続的に実施すること
もできる。この利点は、事前の蒸留−濃縮段階を必要と
しないことである。このような向流抽出技術は当該技術
分野において知られている。
【００３５】いったん粗生成スクラロースを適切な有機
溶媒中の溶液として食塩水水溶液から回収したら、これ
を濃縮し、そしてその生成物を、必要とされる純度が達
成されるまで同じ溶媒からの結晶化および再結晶化によ
り精製することができる。別法では、スクラロースをメ
タノール−酢酸エチルのような溶媒混合物もしくは水か
ら結晶化させて所望の純度レベルを達成することができ
る。向流様式での溶媒−水混合物間のスクラロースの連
続分配もやはり、達成予定の精製を可能にさせ、そして
同様に直接的な液体充填方法の可能性を広げる（すなわ
ち、物質の単離を全く必要とせず、最終プロセス流れは
使用のために直接梱包される予定の必要明細事項を有す
る）。
【００３６】先に記載される精製／回収方法（すなわ
ち、抽出およびその後の結晶化）の他の注目すべき側面
は、同じ溶媒を抽出および精製段階に用いることができ
るということである。典型的には（すなわち、他の化学
的材料を用いる場合）、精製予定の化学的生成物を、そ
れを抽出するために用いられる同じ溶媒から結晶化する
であろうことは稀である。しかしながら本事例では、希
釈と比較的低いレベルの不純物との組み合わせが抽出中
スクラロースを溶液内に留まらせ、そして抽出されるス
クラロースを含む溶液の濃縮後にはそのためスクラロー
ス生成物を同じ溶媒から結晶化することができる。
【００３７】
【実施例】スクロース−６−酢酸エステルの塩素化 ４１６．９４ｇ（１．０８４モル）のスクロース−６−
酢酸エステルを含むＤＭＦ（１．４４７ｋｇ）中の粗生
成スクロース−６−酢酸エステルの溶液を２．５１ｋｇ
の新鮮なＤＭＦで希釈した。この溶液を−２℃に冷却し
（ドライアイス／アセトン／水浴）、そしてホスゲン
（１．１２５ｋｇ、９９％、１１．２６モル）を５．４
〜６．７ｇ／分の速度で添加しながら激しく撹拌した。
この混合物の温度は大部分の添加中５〜１２℃に保持し
た。
【００３８】反応混合物を周囲の温度で３０分間撹拌さ
せ、その後に２〜３時間の期間にわたり１１５℃に加熱
し、その後に１．７５時間１１５゜±１゜に保持し、そ
の後に３０分間にわたり３５℃に冷ました。４．３４ｋ
ｇの最終量は続けて二重水蒸気アルカリ性失活および更
に進んだ処理にかけた。
【００３９】二重流れ失活 塩素化混合物（典型的には約３．５〜４．５ｋｇ）を１
０ｍｌ／分でＦＭＩＬａｂポンプ（モデルＲＰ−Ｇ２
０）で、ＤＭＦ−水の２００ｍｌの１：１混合物を含む
底部に止水栓の付いたジャケット型の２−Ｌ樹脂反応釜
（蓋無し）に送り込んだ。５ｋｇのＮａＯＨの水溶液
（３Ｎ、１２％）を、９．０のｐＨ設定点およびポンプ
ストロークを２５％までに設定してあるｐＨ制御式の優
秀なポンプにより同時に輸送した。比例バンド幅を最大
設定値（±１ｐＨユニット）にさせていずれかのｐＨの
行き過ぎを最低限に抑えた。失活フラスコのジャケット
温度はＦｏｒｍａ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社の循環式浴
槽で制御した。ジャケット温度は５℃に維持した。失活
混合物の温度は当初６℃であり、そして最初の１０分で
２０℃に上昇した。その後に失活の全期間にわたり温度
は約１７℃に安定化した。失活中、フラスコ内のｐＨは
８．０〜８．５の間を上下した。この混合物を頑丈な研
究室用撹拌機で激しく撹拌した。失活させた混合物は、
失活化容器がその許容量まで満たされた時点で数回に分
けて容器から取り出した。各バッチを先の条件で約６時
間失活させた。大半のバッチについては約９ｋｇの失活
混合物が取得された。４，１’，６’−トリクロロ−
４，１’，６’−トリデオキシガラクトスクロース−６
−酢酸エステル（「ＴＧＳ−６−Ａｃ」）はその混合物
中２重量％で存在していた。条件およびパラメーターを
至適化させて失活中に２モルパーセントを下回る脱アセ
チル化を達成した。
【００４０】全ての失活化バッチを減圧濾過して焼結ガ
ラスブフナー（Ｂｕｃｈｉｎｅｒ）漏斗を通す減圧濾過
もしくは遠心分離のいずれかを用いて不溶性粒子性物質
を除去した。この濾液を分析用に試料採取し、そして続
けて水蒸気ストリッピングにかけた。
【００４１】水蒸気ストリッピング １． 研究室規模：失活混合物を数バッチに分けて水蒸
気ストリッピングにかけた。２つの事柄が水蒸気ストリ
ッピングを介して達成され、それらは、１）容易な抽出
のためのＤＭＦの除去、２）失活混合物中に見いだされ
るタール状の高分子性可溶性物質の除去、であった。水
蒸気ストリッピングは４インチのＩ．Ｄで良好に絶縁さ
れた４フィート高さのガラス塔で実施した。条件を至適
化させて残液に１％を下回るＤＭＦを取得した。この塔
に１／４”サイズのラッシヒリングを充填した。水蒸気
対供給材料の比率は６〜８の範囲に保持した。３バッチ
の水蒸気ストリッピング後毎に塔を１Ｎのアルカリ性溶
液で洗浄したが、このことは充填材および塔表面からタ
ール状の高分子性物質を除去する。水蒸気ストリッピン
グの典型的な作業は６時間目に完了した。９ｋｇのバッ
チの供給材料毎に、約１３ｋｇの水蒸気ストリッピング
残液が、約１．５重量％のＴＳＧ−６−Ａｃ濃度で産生
された。
【００４２】操作の通常の方法は、ＦＭＩ Ｌａｂポン
プ（ＲＰ−Ｇ２０）で失活かつ濾過された混合物をジャ
ケット内に水蒸気を含む４”のグラハム（Ｇｒａｈａ
ｍ）タイプの冷却機からなる予備ヒーターを通し、そし
てその後に塔の頭部の中心内に直接送り込んだ。水蒸気
をレボイラー（磁性らせん状の低圧ゲージおよび加熱マ
ントルが付いている３つ首の５００ｍｌのフラスコ）に
通して、充填材の下の塔底部に入る前に縮合物を除去し
た。塔圧は操作全体を通して０〜３インチの水圧に保持
した。供給速度は段階リザーバーからの送り出し速度を
調時することにより最初に決定した。残液回収速度は段
階リザーバー内の回収により測定した。蒸留速度は、ｍ
ｌ／分として塔の頭部からの溶出液を凝縮することによ
り測定した。水蒸気の比率は差（水蒸気＝トップ＋残液
−供給材料）により決定した。
【００４３】２． 大規模な水蒸気ストリッピング：先
の研究室規模の実施例に類似する組成物の塩素化かつ失
活させたプロセス流れは、２０シーブのトレーを含む１
０インチ直径塔の頭部トレーより上で供給される一方
で、水蒸気は塔の底部内に向かっていった。約３の水蒸
気／供給材料比を保持して残液流れ内のＤＭＦの所望さ
れる除去を達成した（供給材料の内で塔に充填されるＤ
ＭＦのアッセイ量に基づくと＞９９．２％の除去）。供
給材料流れの８０〜９０℃への予備加熱は塔内でのスト
リッピング効率を改善するのに有益であった。ＤＭＦ／
水流れを向流水蒸気流出により搭頂でストリッピングに
かけた。ＴＧＳ−６−Ａｃ、塩、および水を含む塔残液
を精製用の次のプロセス領域に送った。搭頂留出物はＤ
ＭＦの回収のために他の塔に送られる（典型的には１２
％のＤＭＦ、８８％の水からなる）。この様式では、
１．８％のＴＧＳ−６−Ａｃ、８．５％の塩、５４．６
％の水、および３０．４％のＤＭＦを含む失活化供給材
料をストリッピングにかけて、１．６％のＴＧＳ−６−
Ａｃ、９．８％の塩、８４．９％の水、および０．１％
のＤＭＦ残渣（９９．６％のＤＭＦの除去）を含む残液
を産生した。残液に対する水蒸気ストリッピング用供給
材料の比率は約１：２２であった。
【００４４】水蒸気ストリッピング残液の脱アシル化 先に記載される手順に類似して水蒸気蒸留によるＤＭＦ
の除去後に取得されるＴＧＦ−６−Ａｃ（１５．４ｋ
ｇ）の粗生成食塩水溶液を、その水溶液のｐＨを１１．
５に上昇させることによる脱アシル化に供した。このこ
とは、ｐＨ制御下で計量ポンプを用いて迅速撹拌溶液に
５０％ｗ／ｗの水酸化ナトリウムを添加することにより
達成した。十分なアルカリをこの溶液に添加してｐＨを
１１．５に上昇させ、そしてこれをそのレベルに約２時
間、周囲の温度で保持した。脱アセチル化が完了したと
判断されたら、この溶液を濃厚な塩酸で中和した。
【００４５】脱アセチル化混合物からのスクラロースの
単離 粗生成脱アセチル化混合物を、ＲＯＢＡＴＥＬ向流抽出
機を用いて酢酸エチルで継続的に抽出した。水相（供給
材料）および酢酸エチル（抽出剤）を、４：１（抽出
剤：供給材料）の比率で２台のＭａｓｔｅｒｆｌｅｘ
Ｄｉｇｉｓｔａｔ蠕動式ポンプによりＲＯＢＡＴＥＬに
輸送した。
【００４６】所望の生成物を含む酢酸エチル溶液を濃厚
なシロップ状物にまで蒸発させ、これを水に溶解した。
この水溶液を脱色用炭素で処理し、その後に再度濃厚な
シロップ状物にまで蒸発させた。このシロップ状物を新
鮮な酢酸エチルで希釈した。この溶液をスクラロース結
晶を種結晶として加え、そして周囲の温度で数日間にわ
たり放置および結晶化させた。スクラロースは白色の結
晶性固体（２４ｇ、９２．７％ｗ／ｗ）として取得され
た。追加的な収穫物を溶媒の反復蒸発により取得し、そ
して新鮮な酢酸エチル中にこのシロップ状物を再溶解さ
せた。総計で３３．５ｇ（４０．６％）のスクラロース
が、以前と類似する純度で白色生成物として回収され
た。母液中の残渣は数日間にわたり一層ゆっくりと結晶
析出し続けた。追加的な物質を、後続の収穫もしくは後
続の結晶化への母液のリサイクルにより取得することが
できる。
【００４７】水からの結晶性スクラロースの単離 先に記載されるように取得される酢酸エチル溶液を濃厚
な暗色シロップ状物にまで濃縮した（６２ｇ、９５〜９
７％のスクラロース）。このシロップ状物を十分な水で
希釈して２０％のスクラロース溶液を作成し、この溶液
を５ｇの脱色用炭素で処理し、そして濾過して淡黄色溶
液を取得した。この溶液を約６５％スクラロースにまで
濃縮し、周囲の温度にまで冷まし、スクラロース結晶を
種結晶として加え、そして５日にわたり撹拌しながら結
晶化させた。結晶性スラリーを水の減圧蒸留により約７
０〜７５％スクラロースにまで若干濃縮し、そして結晶
化を更に２４時間継続させた。この結晶性生成物を濾過
により回収し、そして空気乾燥させて２０．２ｇの生成
物を取得した。
【００４８】アーノルド（ＡＲＮＯＬＤ’Ｓ）試薬での
塩素化／スクラロースの製造 スクロース−６−酢酸エステル（１８．９３ｇ）および
ＤＭＦ（１７２ｇ）を、搭頂撹拌機、温度計、および減
圧蒸留設備が装着されている５００ｍＬの４つ首丸底フ
ラスコ内に充填した。この混合物を、約５０ｍＬの蒸留
物が回収されるまで（５４．８ｇの損失）減圧蒸留した
［これは残存する水分を除去するための乾燥段階であ
る］。
【００４９】この残渣を０〜５℃に冷却し、蒸留装置を
水コンデンサーおよび乾燥用のチューブに置き換え、そ
して塩化クロロメチレンジメチルアンモニウム（アーノ
ルド（Ａｒｎｏｌｄ’ｓ）試薬；４６．８ｇ、３４７．
３４ミリモル）を、３０℃以下の内部反応温度を保持し
ながら大量部分に分けて添加した。その後にこの混合物
を６５℃にまで２０分間にわたり加熱し、この温度に５
分間保持し、１１０〜１１５℃にまで２５分間にわたり
加熱し、そしてこの範囲内に３．７５時間保持した。そ
の後にこの混合物を０〜５℃に冷却し、そして０℃に予
備冷却させてある１８９ｇの３モルの水酸化ナトリウム
水溶液の添加により塩基性にさせた。４５分後に粗生成
スクラロースへの脱アシル化が完了し（ＴＬＣによりモ
ニターした）、そしてこの混合物を１７．８ｇの氷酢酸
の添加により中和させた。粗生成混合物のＨＰＬＣアッ
セイは、この混合物が１１．３５ｇ（６５％の収率）の
スクラロースを含むことを示した。
【００５０】先に記載される方法に従って水蒸気ストリ
ッピングを実施してＤＭＦを除去した。スクラロース−
６−酢酸エステルの、アーノルド（Ａｒｎｏｌｄ’ｓ）
の塩素化およびＤＭＦ溶液へのホスゲンの直接導入によ
り実施される塩素化からの結果は、８０〜９０％の間の
理論量のＤＭＦを回収することができることを示す。
【００５１】粗生成スクラロース生成物をＤＭＦ枯渇化
ストリッピング残液から適切な食塩水水溶液−不混和性
有機溶媒［この例は、ジクロロメタン、クロロホルム、
２−ブタノン、シクロヘキサノン、酢酸エチルを含み、
後者２つは処理工程および毒性学的理由で特に有用かつ
所望される］での抽出により回収する。この水性有機抽
出物を水で逆抽出してスクラロースを水相に移動させ
た。この水溶液を炭素で脱色し、濃縮し、そしてスクラ
ロースを炭化水素を基にする＞９１％ ｗ／ｗの純度で
結晶化させた。この母液は追加的な物質を取得するため
のリサイクル用に使用することができる。別法ではスク
ラロースを、より極性の弱い物質および着色体からの所
望の生成物の分離を容易にするであろう有機抽出媒質
（特に酢酸エチル）からの事前の結晶化により精製する
ことができる。
【００５２】以下の実施例は、同じ変換、すなわち粗生
成スクラロースを作成するための脱ベンゾイル化および
その直後の塩素化段階を実施するためのスクロース−６
−安息香酸エステルアナログの使用を示す。この事例に
おいてはＤＭＦは水蒸気ストリッピングによって除去さ
れず、そして抽出的精製方法を利用した。本発明のこの
態様（すなわち、抽出的精製方法対ＤＭＦの水蒸気蒸
留）は効果的であるものの好ましくはなく、それはＤＭ
Ｆが粗生成スクラロースの回収を妨害することにより収
率を下げるためであり、これは例えば抽出をくぐり抜け
てくる残存性ＤＭＦがスクラロースの結晶化を妨害する
ということである。
【００５３】スクラロース−６−安息香酸エステルの塩
素化粗生成スクラロースへの直接転化 磁石撹拌機、温度計、追加的漏斗、空気冷却式コンデン
サー、およびアルゴン入口部が装着されている１００ｍ
Ｌの３つ首丸底フラスコに１８ｍＬのＤＭＦを充填し
た。これを−５℃に冷却し、そしてこれに６．８ｍＬ
（９９％の純度；７１．７ミリモル）のオキシ酸化リン
を滴下することにより、１０℃もしくはそれ以下の内部
温度を保持するような速度で添加した。この添加の完了
後に、この混合物を−１０℃に冷却し、そしてこれに９
ｍＬの脱水ＤＭＦに溶解される５．０ｇ（９１．２％の
純度；１０．２１ミリモル）からなる溶液を滴下によ
り、内部温度が６℃を越えないことを確証できる速度で
添加した。この添加の完了後に、この透明反応混合物を
６０℃にまで２０分間にわたり暖めた。その後にこの加
熱を、８５℃の内部温度が得られるまでの１５分の期間
にわたり増加させ、この温度でこの混合物を１時間維持
した。得られる黄金色溶液をその後に１１５℃にまで加
熱し、そしてその温度で３時間維持した。得られる赤茶
色の混合物を後のそに約５０℃にまで冷まし、そしてこ
れに３５ｇの氷と一緒に予備冷却させてあった１４５ｍ
Ｌの４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５８０ミリモル）を
一度に添加した。このアルカリ性混合物を周囲の温度で
４５分間撹拌し、その後にＴＬＣ分析が、スクラロース
−６−安息香酸エステルのスクラロースへの転化が完了
したことを示した。この混合物を各１５０ｍＬのトルエ
ンで２度抽出して非極性不純物を除去し、そしてその後
にこれを各１００ｍＬの２−ブタノンのアリコートで反
復抽出した。この有機抽出物を硫酸マグネシウムに通し
て脱水し、濾過し、そして減圧下で濃縮して３．４２ｇ
の赤味がかったシロップ状物を産生し、これは３６．９
％ ｗ／ｗのスクラロース（２段階にわたり３１．１％
の収率）を含んでいた。この水相は追加的なスクラロー
スを含んでおり、これを２−ブタノンの反復抽出により
回収することができる。
【００５４】本発明の主な特徴または態様は以下のとお
りである。
【００５５】１． 第三級アミドを含む反応媒質中での
（ａ）６−Ｏ−アシル−４，１’，６’−トリクロロ−
４−，１’−６’−トリデオキシガラクトスクロース、
（ｂ）アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の塩化物
を初めとする塩、（ｃ）水、および（ｄ）他の塩素化ス
クロース副生成物の供給材料混合物からスクラロースを
産生するための方法であって、前記方法が、（ｉ）
（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）の水溶液のｐＨ
を約１１（±１）に上昇させることにより６−Ｏ−アシ
ル−４，１’，６’−トリクロロ−４，１’，６’−ト
リデオキシガラクトスクロースを脱アシル化させて（前
記脱アシル化を実施するのに十分な温度および期間）、
第三級アミドを含む反応媒質中で、スクラロース、アル
カリ金属もしくはアルカリ土類金属の塩化物を初めとす
る塩、および他の塩素化スクロース副生成物を含む水溶
液を産生すること、（ｉｉ）前記第三級アミドを除去す
ること、ならびに（ｉｉｉ）段階（ｉｉ）の生成物から
スクラロースを回収すること、を含む、前記方法。
【００５６】２． 段階（ｉｉ）を水蒸気ストリッピン
グにより実施する、前記１の方法。
【００５７】３． 第三級アミドがＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドである、前記２の方法。
【００５８】４． ６−Ｏ−アシル−４，１’，６’−
トリクロロ−４，１’，６’−トリデオキシガラクトス
クロースが、６−Ｏ−アセチル−４，１’，６’−トリ
クロロ−４，１’，６’−トリデオキシガラクトスクロ
ースもしくは６−Ｏ−ベンゾイル−４，１’，６’−ト
リクロロ−４，１’，６’−トリデオキシガラクトスク
ロースである、前記３の方法。
【００５９】５． 段階（ｉｉｉ）の生成物からスクラ
ロースを抽出する段階を、バッチの継続抽出もしくは継
続向流抽出により実施する、前記４の方法。
【００６０】６． スクラロースを更に結晶化により精
製する、前記５の方法。
【００６１】７． 結晶化を水もしくは酢酸エチルから
実施する、前記６の方法。
【００６２】８． 第三級アミドを含む反応媒質中での
（ａ）６−Ｏ−アシル−４，１’，６’−トリクロロ−
４−，１’−６’−トリデオキシガラクトスクロース、
（ｂ）アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の塩化物
を初めとする塩、（ｃ）水、および（ｄ）他の塩素化ス
クロース副生成物の供給材料混合物からスクラロースを
産生するための方法であって、前記方法が、（ｉ）前記
第三級アミドを除去して、前記供給材料混合物中の第三
級アミドの主要部分が除去されている（ａ）、（ｂ）、
および（ｄ）の水溶液を産生すること、（ｉｉ）段階
（ｉ）の水溶液のｐＨを約１１（±１）のｐＨに上昇さ
せることにより６−Ｏ−アシル−４，１’，６’−トリ
クロロ−４，１’，６’−トリデオキシガラクトスクロ
ースを脱アシル化させて（前記脱アシル化を実施するの
に十分な温度および期間）、スクラロース、アルカリ金
属もしくはアルカリ土類金属の塩化物を初めとする塩、
および他の塩素化スクロース副生成物を含む水溶液を産
生すること、ならびに（ｉｉｉ）段階（ｉｉ）の生成物
からスクラロースを回収すること、を含む、前記方法。
【００６３】９． ６−Ｏ−アシル−４，１’，６’−
トリクロロ−４，１’，６’−トリデオキシガラクトス
クロースが、６−Ｏ−アセチル−４，１’，６’−トリ
クロロ−４，１’，６’−トリデオキシガラクトスクロ
ースもしくは６−Ｏ−ベンゾイル−４，１’，６’−ト
リクロロ−４，１’，６’−トリデオキシガラクトスク
ロースである、前記８の方法。
【００６４】１０． 段階（ｉｉｉ）を、有機溶媒によ
り段階（ｉｉ）の生成物からスクラロースを抽出し、そ
の後の前記有機溶媒からのスクラロースの結晶化により
実施する、前記９の方法。
【００６５】１１． 前記有機溶媒が酢酸エチルであ
る、前記１０の方法。
【００６６】１２． 段階（ｉｉｉ）を、有機溶媒によ
り段階（ｉｉ）の生成物からスクラロースを抽出し、そ
の後の水からのスクラロースの結晶化により実施する、
前記９の方法。
【００６７】１３． 第三級アミドがＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミドである、前記９の方法。
【００６８】１４． 段階（ｉ）における第三級アミド
の除去を水蒸気蒸留により実施する、前記１３の方法。
【００６９】１５． 段階（ｉｉ）の生成物からのスク
ラロースの抽出の段階を、バッチの継続抽出もしくは継
続向流抽出により実施する、前記１１の方法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ロバート・イー・ウオルカプ アメリカ合衆国ジヨージア州30677ワトキ ンスビル・マウンテンローレルドライブ 1020 (72)発明者 デイビツド・エス・ネイデイツチユ アメリカ合衆国ジヨージア州30677ワトキ ンスビル・サミツトドライブ1221 (72)発明者 ニコラス・エム・バーノン アメリカ合衆国ジヨージア州30606アセン ス・フオレストハイツドライブ707

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 第三級アミドを含む反応媒質中での
    （ａ）６−Ｏ−アシル−４，１’，６’−トリクロロ−
    ４−，１’−６’−トリデオキシガラクトスクロース、
    （ｂ）アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の塩化物
    を初めとする塩、（ｃ）水、および（ｄ）他の塩素化ス
    クロース副生成物の供給材料混合物からスクラロースを
    製造するための方法であって、 （ｉ）（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）の水溶液
    のｐＨを、脱アシル化を実施するのに十分な温度および
    期間約１１（±１）に上昇させることにより６−Ｏ−ア
    シル−４，１’，６’−トリクロロ−４，１’，６’−
    トリデオキシガラクトスクロースを脱アシル化させて、
    第三級アミドを含む反応媒質中に、スクラロース、アル
    カリ金属もしくはアルカリ土類金属の塩化物を初めとす
    る塩、および他の塩素化スクロース副生成物を含む水溶
    液を生成する段階、 （ｉｉ）前記第三級アミドを除去する段階、ならびに （ｉｉｉ）段階（ｉｉ）の生成物からスクラロースを回
    収する段階、を含む、前記方法。
  2. 【請求項２】 第三級アミドを含む反応媒質中での
    （ａ）６−Ｏ−アシル−４，１’，６’−トリクロロ−
    ４−，１’−６’−トリデオキシガラクトスクロース、
    （ｂ）アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の塩化物
    を初めとする塩、（ｃ）水、および（ｄ）他の塩素化ス
    クロース副生成物の供給材料混合物からスクラロースを
    産生するための方法であって、 （ｉ）前記第三級アミドを除去して、前記供給材料混合
    物中の第三級アミドの主要部分が除去されている
    （ａ）、（ｂ）、および（ｄ）の水溶液を生成する段
    階、 （ｉｉ）段階（ｉ）の水溶液のｐＨを、脱アシル化を実
    施するのに十分な温度および期間約１１（±１）のｐＨ
    に上昇させることにより６−Ｏ−アシル−４，１’，
    ６’−トリクロロ−４，１’，６’−トリデオキシガラ
    クトスクロースを脱アシル化させて、スクラロース、ア
    ルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の塩化物を初めと
    する塩、および他の塩素化スクロース副生成物を含む水
    溶液を生成する段階、ならびに （ｉｉｉ）段階（ｉｉ）の生成物からスクラロースを回
    収する段階、を含む、前記方法。
JP29162095A 1994-10-17 1995-10-16 結晶性スクラロース−６−エステルの中間体単離を伴わないスクラロースの産生 Expired - Lifetime JP4450436B2 (ja)

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