BRPI0621844A2

BRPI0621844A2 - processo aperfeiÇoado para a preparaÇço de sucralose de alta pureza

Info

Publication number: BRPI0621844A2
Application number: BRPI0621844-0A
Authority: BR
Inventors: Pandurang Balwant Deshpande; Parven Kumar Luthra; Sanjiv Onkarsingh Tomer; Kashyap Ravindrabhai Wadekar; Kamlesh Shankarlal Kanzariya; Piyush Maheshbhai Rana
Original assignee: Alembic Ltd
Priority date: 2006-07-06
Filing date: 2006-10-19
Publication date: 2013-03-19
Also published as: US20090312538A1; EP2046805A1; ZA200900282B; CA2656797A1; JP2009542625A; WO2008004246A1; AU2006345862A1

Abstract

Processo Aperfeiçoado para a Preparação de Sucralose de Alta Pureza onde a presente invenção refere-se a um processo aperfeiçoado para a preparação de sucralose com uma pureza de pelo menos 99,6% que compreende as etapas de (i) dissolver sucralose substancialmente impura em água (ii) tratar a solução obtida na etapa (i) com um solvente parcialmente imiscível em água (iii) lavar a referida fase de solvente obtida na etapa (ii) com uma quantidade de água suficiente para remover as impurezas polares (iv) cristalizar o produto a partir do solvente parcialmente imiscível em água (v) recristalizar o sólido obtido na etapa (iv) a partir de água.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "Processo Aperfeiçoado para a Preparação de Sucralose de Alta Pureza" Campo da Invenção A presente invenção refere-se a um processo aperfeiçoado para a preparação de sucralose com uma pureza de pelo menos 99,6%. A sucralose é representada pela fórmula estrutural (I) mostrada abaixo.

Fundamentos da Invenção Sucralose é um potente adoçante com doçura várias centenas de vezes maior que a da sacarose. Ela é quimicamente conhecida como l,6-dicloro-l,6-didesoxi- p-D-fructofuranosil-4-cloro-4-desoxi-a- galactopiranosídeo e sua fórmula é Ci2Hi9Cl3O8 e seu peso molecular é 397,64. A sucralose é usada como adoçante em bebidas, como revestimento de comprimidos, gomaa de mascar e outros produtos alimentícios. Ela é comercialiazada pela McNeil sob o nome comercial Splenda®.

A sucralose é derivada da sacarose substituindo-se os grupos hidroxil nas posições 4, Γ, e 6' por cloro. A síntese da sucralose é um desafio técnico por causa da necessidade de substituir seletivamente grupos hidroxil específicos por átomos de cloro, e ao mesmo tempo preservar outros grupos hidroxil inclusive um grupo hidroxil primário altamente reativo. Numerosas abordagens para esta síntese já foram desenvolvidas nas Patentes US Nos 4.362.869, 4.826.962, 4.980.463,

5.141.860, 4.807.100 e 4.920.209. No entanto, tais abordagens tipicamente produzem sucralose contendo

r.i

OH níveis variáveis de outros compostos de açúcar clorados além da sucralose.

A Patente US N0 5.270.460 e W02005090374 descrevem o processo para purificação de sucralose por cromatografia sobre sílica gel ou outros métodos cromatográficos. No entanto, a purificação de sucralose por métodos cromatográficos não é comercialmente adequada e é embaraçosa em escala industrial. As Patentes US Nos 4.801.700, 4.783.526, 5.141.860, 4.977.254 e GB2224504 descrevem o processo para purificação de sucralose por recristalização a partir de etil acetato. Este processo fornece sucralose com algumas impurezas que são difíceis de remover mesmo depois de cristalização repetida. Este processo fornece sucralose com pureza inferior a 99,6%. Contudo, a cristalização repetida resultaria em perda de rendimento do produto final.

Um outro problema associado à pureza e ao rendimento de sucralose refere-se à formação de uma ampla gama de carboidratos clorados relacionados durante a síntese da sucralose, que são apenas parcialmente removidos durante a purificação. Esses compostos relacionados, ou impurezas, possuem graus variáveis de doçura, e podem interagir com os sistemas de sabor de produtos alimentícios e bebidas de maneiras adversas. Várias fontes compendiais, tais como o Food and Drug Codex, a United States Pharmacopoeia, e Joint Expert Committee on Food Additives estabeleceram especificações para a sucralose. Todas estas autoridades permitem até 2% de impurezas na sucralose. As pessoas podem detectar diferenças de doçura que resultam das impurezas quando o nível de impureza é tão baixo quanto cerca de 1%, e níveis ainda mais baixos de impureza podem afetar o sabor percebido dos complexos sistemas de sabor. Por conseguinte, os carboidratos clorados gerados durante a síntese da sucralose podem ter um efeito profundo no sabor, afetando a qualidade do produto final. Ao contrário, a remoção de impurezas pode afetar beneficamente o sabor, a doçura, e a palatabilidade.

A Patente US N0 6.809.198 descreve um processo para purificação de sucralose por cristalização a partir de uma solução aquosa em condições de pH controlado a um de pH 5,5 a 8,5 usando uma solução tamponante. Este processo requer monitoramento regular do pH. Ele também requer um tipo especial de aparelho industrial para o processo de purificação. Estes inconvenientes tornam o processo embaraçoso em escala industrial. As Patentes US Nos 5.034.551 e 4.980.463, aqui incorporadas referem-se a um processo no qual a solução aquosa remanescente depois da hidrólise de precursores da sucralose é extraída três vezes com etil acetato para remover o metil benzoato, o sucralose-6-benzoato não reagido e outras impurezas não polares. A camada aquosa foi tratada com carvão vegetal e a sucralose foi cristalizada a partir da camada aquosa. Os cristais recuperados apresentam uma pureza relatada de 99,6%. A purificação até este nível é obtida principalmente através de cristalização, e não por processos de extração de solvente. No entanto, esta técnica é menos capaz de remover as impurezas polares da sucralose impura.

A Patente US N0 5.498.709 também se refere a um processo no qual a solução aquosa remanescente depois da hidrólise de precursores da sucralose é concentrada e em seguida a sucralose é isolada por três extrações seqüenciais com etil acetato ou outro solvente adequado. Os extratos podem ser combinados, e opcionalmente lavados com água para remover qualquer dimetilformamida remanescente antes de recuperar a sucralose por concentração e cristalização. A sucralose é cristalizada a partir do mesmo solvente até que seja obtida a pureza requerida. Alternativamente, a sucralose pode ser cristalizada a partir de uma mistura de solventes ou água. A pureza obtida por este método também pode ser menor.

Uma abordagem adicional discutida na Patente US N0 5.498.709, que está expressamente aqui incorporada a título de referência, envolve a extração com tolueno da solução alcalina remanescente depois da desesterificação. Especificamente, a solução é extraída duas vezes com tolueno para remover as impurezas não polares. A solução aquosa é então extraída repetidamente com 2-butanona. Os extratos de 2-butanona são combinados, e o solvente é evaporado para dar um xarope avermelhado contendo sucralose. As impurezas não polares são removidas mas ainda não existe uma maneira eficaz descrita para remover as impurezas polares. Por conseguinte, a sucralose preparada de acordo com esse processo pode ter uma pureza inferior a 99,6%.

A Patente US N0 7.049.435 descreve o processo para purificação de sucralose por um método extrativo que envolve extração repetida a partir de um primeiro solvente (i.e., água), um segundo solvente (i.e., etil acetato) e um terceiro solvente (i.e., etil acetato). Este processo proporciona a purificação selecionando dois solventes diferentes com polaridade baseada no parâmetro de Hildebrand.

Este processo também requer um tipo especial de aparelho industrial para efetuar a purificação. Além disso, este tipo de processo requer extração repetida o que é tedioso e trabalhoso.

Todas as referências mencionadas acima estão aqui incorporadas em sua integridade. A discussão precedente identifica uma necessidade ainda não satisfeita de um processo de purificação de sucralose que produza composições de sucralose com maior pureza e também minimize a perda total de sucralose durante o processo de purificação. Por conseguinte, é necessário um método menos dispendioso e mais eficaz para a produção comercial de sucralose. A presente invenção tenta resolver esses problemas e fornece metodologias que tanto são comercialmente praticáveis como são eficazes na remoção de impurezas.

Os presentes inventores voltaram seu trabalho de pesquisa para o desenvolvimento de um processo de purificação aperfeiçoado que não só supera os problemas mencionados acima como também fornece sucralose com uma pureza de pelo menos 99,6%. Surpreendentemente os presentes inventores descobriram um processo que fornece sucralose com uma pureza de pelo menos 99,6%. Objetivo da invenção:

O principal objetivo da presente invenção é fornecer sucralose altamente pura com uma pureza de pelo menos 99,6%.

Um outro objetivo da presente invenção é fornecer um processo para a preparação de sucralose altamente pura com uma pureza de pelo menos 99,6%. Um outro objetivo da presente invenção é fornecer sucralose com impureza volátil orgânica (OVI) inferior a 100 partes por milhão (ppm). Um outro objetivo da presente invenção é fornecer sucralose com impurezas cloradas inferiores a 0,2%. Ainda um outro objetivo da presente invenção é fornecer um processo aperfeiçoado para preparar sucralose, que é simples, de fácil manipulação e viável em escala comercial.

Sumário da invenção:

A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de sucralose altamente pura com uma pureza de pelo menos 99,6% que compreende as etapas de (i) dissolver sucralose substancialmente impura em água (ii) tratar a solução obtida na etapa (i) com um solvente parcialmente imiscível em água

(iii) lavar a referida fase de solvente obtida na etapa (ii) com uma quantidade de água suficiente para remover as

impurezas polares

(iv) cristalizar o produto a partir do solvente parcialmente imiscível em água

(v) recristalizar o sólido obtido na etapa (iv) a partir de água.

Uma outra modalidade da presente invenção refere-se à reciclagem opcional da sucralose remanescente no licor- mãe obtido na etapa (v), i.e., depois da recristalização a partir de água é extraído com um solvente e subseqüentemente misturada com a fase de solvente na etapa (iii).

Breve descrição dos desenhos

Fig. 1 representa um fluxograma das operações realizadas pelo processo da presente invenção.

Fig. 2 representa um cromatograma da sucralose obtida por cromatografia gasosa representando a pureza de 99,88% da sucralose obtida pelo processo da presente invenção.

Descrição Detalhada da Invenção

Por conseguinte, a presente invenção fornece um processo para a preparação de sucralose altamente pura com uma pureza de pelo menos 99,6% que compreende as etapas de

(vi) dissolver sucralose substancialmente impura em água

(vii) tratar a solução obtida na etapa (i) com um solvente parcialmente imiscível em água

(viii) lavar a referida fase de solvente obtida na etapa (ii) com uma quantidade de água suficiente para remover as impurezas polares

(ix) cristalizar o produto a partir do solvente parcialmente imiscível em água (x) recristalizar o sólido obtido na etapa (iv) a partir de água.

Em uma modalidade preferida da presente invenção, sucralose substancialmente impura é dissolvida em água para formar uma solução aquosa de sucralose. Esta solução é tratada com uma quantidade excessiva de um solvente orgânico que é parcialmente imiscível em água. A fase de solvente é lavada com uma quantidade de água suficiente para remover as impurezas polares. O produto obtido é cristalizado a partir de um solvente parcialmente imiscível em água. O produto isolado é recristalizado a partir de água.

Em uma outra modalidade da presente invenção, depois de obter sucralose com uma pureza de pelo menos 99,6%, opcionalmente o resíduo remanescente no licor-mãe na etapa (v) é extraído com um solvente parcialmente imiscível em água e subseqüentemente misturado com a fase de solvente obtida na etapa (iii).

"Cristalização" conforme usado neste relatório inclui processos nos quais uma solução é tornada saturada ou supersaturada em relação a um componente dissolvido e a formação de cristais deste componente é obtida. O início da formação de cristais pode ser espontâneo, ou pode requerer a adição de cristais sementes. Conforme usado neste relatório, cristalização ou recristalização também descreve a situação na qual um material sólido ou líquido é dissolvido em um solvente para produzir uma solução que é então tornada saturada ou supersaturada para obter cristais. Também, estão incluídos no termo cristalização processos auxiliares de lavagem dos cristais com um ou mais solventes, secagem dos cristais, e colheita do produto final assim obtido.

O termo "tratamento" conforme usado neste relatório inclui processos nos quais ocorrem suspensão, extração, dissolução, lavagem, misturação e refluxo de dois componentes sejam sólidos, líquidos ou na forma de uma solução.

"Sucralose substancialmente impureza" refere-se à sucralose com uma pureza inferior a 99,6% para os propósitos deste relatório descritivo. "Sucralose altamente pura" refere-se à sucralose com uma pureza de pelo menos 99,6% para os propósitos deste relatório descritivo. Exemplos de solvente orgânico incluem porém sem limitação etil acetato, metil isobutil cetona entre outros ou uma mistura dos mesmos. A representação esquemática da presente invenção é aquela mostrada na Fig. 1. O fluxograma da Fig. 1 descreve uma etapa seqüencial das operações realizadas pelo processo da presente invenção. Este fluxograma também representa a reciclagem opcional da sucralose remanescente no licor-mãe obtido na etapa (v), i.e., depois da recristalização a partir de água, é extraída com um solvente parcialmente imiscível em água e subseqüentemente misturada com a fase de solvente obtida na etapa (iii). Sucralose substancialmente impureza é preparada por métodos conhecidos per se ou por qualquer método conhecido pelo especialista na técnica. O processo para a etapa de desacetilação está descrito na Patente US N0 4.801.700 no exemplo XIII e no pedido indiano copendente N0 0009/MUM/2006.

A sucralose obtida realizando-se a purificação mencionada neste pedido tem uma pureza de pelo menos 99,6%. A Fig. 2 confirma a pureza de 99,88% de sucralose por cromatografia gasosa. A sucralose obtida realizando-se a purificação mencionada neste pedido tem uma impureza volátil orgânica (OVI) inferior a 100 partes por milhão (ppm) e impurezas cloradas inferiores a 0,2%. O processo da presente invenção é descrito pelos exemplos a seguir, que são apenas ilustrativos e não devem ser interpretados como limitativos do escopo da invenção de forma alguma. Exemplo 1

Pentaacetato de 4,1 \6'-tricloro-4,l ',6'-

tridesoxigalactosucrose (TOPSA) (100 g) foi agitado à temperatura ambiente com carbonato de sódio (1 g) em metanol (1000 ml). A reação foi agitada por cerca de 2 horas. A mistura reacional foi neutralizada. A solução foi destilada para se obter um resíduo grosso. O resíduo foi dissolvido em água desmineralizada (75 ml) e extraído com etil acetato (500 ml). A camada de etil acetato foi separada e lavada com água desmineralizada (75 ml) e evaporada até a secura. O resíduo foi dissolvido em etil acetato (300 ml) fresco e deixado agitar por 5 - 20 horas. Os precipitados obtidos foram filtrados e secados. O sólido foi recristalizado a partir de água e secado em um forno para dar sucralose sólida (30 g). O licor-mãe obtido depois de recristalização a partir de água foi extraído com etil acetato e misturado com etil acetato do estágio anterior (i.e., antes da lavagem com água) da batelada subsequente.

(rendimento total: 70%; pureza por cromatografia gasosa (GC) ~ 99.8%)

Claims

1. "Processo Aperfeiçoado para a Preparação de Sucralose de Alta Pureza" CARA CTERIZADO por ser um processo para a preparação de sucralose com uma pureza de pelo menos 99,6% que compreende as etapas de: (i) dissolver sucralose substancialmente impura em água (ii) tratar a solução obtida na etapa (i) com um solvente parcialmente imiscível em água (iii) lavar a referida fase de solvente obtida na etapa (ii) com uma quantidade de água suficiente para remover as impurezas polares (iv) cristalizar o produto a partir do solvente parcialmente imiscível em água (v) recristalizar o sólido obtido na etapa (iv) a partir de água.

2. "Processo Aperfeiçoado para a Preparação de Sucralose de Alta Pureza" CARA CTERIZADO por ser um processo para a preparação de sucralose com uma pureza de pelo menos 99,6% que compreende as etapas de: (i) dissolver sucralose substancialmente impura em água (ii) tratar a solução obtida na etapa (i) com um solvente parcialmente imiscível em água (iii) lavar a referida fase de solvente obtida na etapa (ii) com uma quantidade de água suficiente para remover as impurezas polares (iv) cristalizar o produto a partir do solvente parcialmente imiscível em água (v) recristalizar o sólido obtido na etapa (iv) a partir de água. e opcionalmente a reciclagem da sucralose remanescente no resíduo no licor-mãe obtido na etapa (v) é extraído com um solvente parcialmente imiscível em água e subseqüentemente misturado com a fase de solvente obtida na etapa (iii).

3. "Processo Aperfeiçoado para a Preparação de Sucralose de Alta Pureza", de acordo com a reivindicação 1 ou2, CARACTERIZADO onde o solvente parcialmente imiscível em água é selecionado do grupo que compreende etil acetato e metil isobutil cetona ou uma mistura dos mesmos.

4. "Processo Aperfeiçoado para a Preparação de Sucralose de Alta Pureza" CARA CTERIZADO por ser Sucralose com uma pureza de pelo menos 99,8%

5. "Processo Aperfeiçoado para a Preparação de Sucralose de Alta Pureza" CARA CTERIZADO por ser Sucralose tendo impureza volátil orgânica (OVI) inferior a 100 partes por milhão (ppm).

6. "Processo Aperfeiçoado para a Preparação de Sucralose de Alta Pureza" CARACTERIZADO por ser Sucralose tendo impurezas cloradas inferiores a 0,2%.