TWI419651B - 甜菊糖雙苷Ａ（ｒｅｂａｕｄｉｏｓｉｄｅ Ａ）組成物及純化甜菊糖雙苷Ａ之方法 - Google Patents

甜菊糖雙苷Ａ（ｒｅｂａｕｄｉｏｓｉｄｅ Ａ）組成物及純化甜菊糖雙苷Ａ之方法 Download PDF

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Description

甜菊糖雙苷A(rebaudioside A)組成物及純化甜菊糖雙苷A之方法
本發明大致上關於多晶型及非晶型之甜菊糖雙苷A、純化甜菊糖雙苷A之方法及製備多晶型及非晶型之甜菊糖雙苷A之方法。更具體地說，本發明關於多晶型及非晶型之甜菊糖雙苷A，及以含水有機溶劑或有機溶劑純化或結晶甜菊糖雙苷A以獲得高產量及高純度之產物之方法。
甜菊糖雙苷A係高甜度之二萜糖苷甜味劑，其具有下列化學結構：
甜菊糖雙苷A及其他甜菊醇糖苷係自甜菊植物(Stevia rebaudiana(Bertoni))(甜菊(Stevia))中分離及萃取，這些植物為栽種於日本、新加坡、台灣、馬來西亞、南韓、中國、以色列、印度、巴西、澳洲及巴拉圭之經濟作物。甜菊糖雙苷A係替代性之無熱量甜味劑，其功能及感觀特性優於許多高效甜味劑。加工過之甜菊的甜度比糖高出70至400倍；然而，甜菊也含有苦味成分。存在甜菊之4種主要的二萜糖苷甜味劑中，甜菊糖雙苷A被認為是苦味最少，持續餘味最輕的一種。苦味通常因萃取物中之雜質而來。
甜菊糖雙苷A之製備純度通常≦80%。主要的雜質包括甜菊苷(stevioside)、甜菊醇二苷(steviolbioside)、甜菊糖雙苷B、甜菊糖雙苷C、甜菊糖雙苷D、杜克苷A(dulcoside A)、甜菊糖雙苷F及其他甜菊醇糖苷類。要提高高純度之甜菊糖雙苷A的回收率非常困難，因為甜菊糖雙苷A及雜質有類似的水溶性。
先前的研究指出，自甜菊類雙苷A與甜菊苷之混合物純化甜菊糖雙苷A需要經過多次重複純化步驟。美國專利5,962,678號揭示利用無水甲醇溶液再結晶甜菊類雙苷A以得到純度80%之甜菊糖雙苷A。以無水甲醇重複再結晶化數次，可將甜菊糖雙苷A之純度提高至超過95%。美國專利公開號2006/0083838揭示以包含乙醇及介於4至15%之水的溶劑再結晶化以純化甜菊糖雙苷A。日本專利申請案55－23756揭示一種純化甜菊糖雙苷A及甜菊苷之方法，其藉由自含水乙醇(>70%)結晶以得到80%純度之甜菊糖雙苷A。美國專利公開號2007/0082103揭示一種自含水乙醇再結晶以純化甜菊糖雙苷A之方法，其主張自粗甜菊糖雙苷(60%)進行二步驟再結晶化導致形成純度>98%且產量達97%之甜菊糖雙苷。然而，這些先前技術之方法無法利用單一再結晶步驟提供實質上純的甜菊糖雙苷A組成物。
因此，我們需要一種簡單、有效又經濟之產製實質上純的甜菊糖雙苷A之方法。
 發明總結
本發明之示範性實施態樣藉由提供實質上純的甜菊糖雙苷A、多晶型及非晶型之甜菊糖雙苷A、純化甜菊糖雙苷A之方法及產製多晶型及非晶型之甜菊糖雙苷A之方法來滿足上述需求。
在特定之實施態樣中，純化甜菊糖雙苷A之方法包含簡單的結晶作用。在一實施態樣中，純化甜菊糖雙苷A之方法包含組合粗甜菊糖雙苷A與含水有機溶劑以形成甜菊糖雙苷A溶液(該含水有機溶液包含其量自約10%至約25%之重量的水)，及在單一步驟中自該粗甜菊糖雙苷A溶液結晶出純度高於約95%乾重之實質上純的甜菊糖雙苷A。
在其他特定實施態樣中，本發明提供不同的多晶型及非晶型之甜菊糖雙苷A及製備不同多晶型及非晶型之甜菊糖雙苷A之方法。
本發明的其他目標、特色及益處將自下列詳細說明、圖式說明及申請專利範圍中了解。除非另外定義，所有本發明所使用之技術及科學用語及縮寫均與本發明相關領域之一般技術人士所通常了解之意義相同。雖然與本發明所描述之方法及組成物類似或相同之方法及組成物可被用於實施本發明，本發明所描述之適當方法及組成物並非用於令任何這類方法及組成物限制本發明。
本發明之詳細說明
甜菊糖雙苷A是一種天然的高甜度甜味劑，通常以一般成本純化可得到≦80%之純度，只有高成本之純化可得到>80%之純度。甜菊糖雙苷A之商用樣品通常具有苦味，一般認為這是因雜質所造成。因此，我們需要實質上純的甜菊糖雙苷A，以及簡單又經濟之甜菊糖雙苷A純化方法，以獲得適合作為天然高甜度甜味劑之實質上純的甜菊糖雙苷A。
本發明所使用之「實質上」或「實質上純的」係指包括至少約85%乾重之甜菊糖雙苷A之甜菊糖雙苷A組成物，另一實施態樣至少約90%乾重，另一實施態樣自約95%至約98%乾重及另一實施態樣自約99%至約100%乾重。
本發明之示範性實施態樣藉由提供一種純化粗甜菊糖雙苷A成為實質上純的甜菊糖雙苷A之方法以滿足這些需求，該法藉由自包含水(其量佔重量之自約10%至約25%)之含水有機溶液中結晶粗甜菊糖雙苷A且於至少一個步驟結晶實質上純的甜菊糖雙苷A。本發明之其它示範性實施態樣包含實質上純的甜菊糖雙苷A之組成物及包含一種(或一種以上)多晶型之甜菊糖雙苷A的組成物。本發明之其他示範性實施態樣包含非晶型之甜菊糖雙苷A及製備非晶型之甜菊糖雙苷A的方法。另一實施態樣提供將一種多晶型轉換成另一種多晶型或非晶型之方法。以下詳細說明本發明之示範性實施態樣並以圖1至11說明。
純化粗甜菊糖雙苷A混合物之方法
可自市面上購得之粗甜菊糖雙苷A產品包含純度自約40%至約95%重量，約60%至約85%重量，或約70%至約85%重量之甜菊糖雙苷A。我們認為自甜菊植物萃取出之原始粗甜菊糖雙苷A可經再結晶方式純化。經高效液相層析法分析出的主要雜質為甜菊苷、甜菊糖雙苷B、甜菊糖雙苷C及甜菊糖雙苷D。甜菊糖雙苷D雜質可藉由增加含水有機再結晶溶劑中之水量加以移除；然而，結晶溶劑中水量過多將導致甜菊糖雙苷A之回收率降低。甜菊糖雙苷B雜質可藉由在有機溶劑或含水有機溶液中漿化粗甜菊糖雙苷A或以陰離子交換樹脂處理粗甜菊糖雙苷A溶液而顯著降低。因此，純化方法將視存在於粗甜菊糖雙苷A開始物質中之雜質而定。
在純化甜菊糖雙苷A之方法110的示範性實施態樣中(如圖1所示)，粗甜菊糖雙苷A112可與含水有機溶液116組合114，以形成甜菊糖雙苷A溶液118。該含水有機溶液116包含其量自約10%至約25%重量之水及至少一種有機溶劑。或者，該含水有機溶液116可包含其量自約15%至約20%重量之水及至少一種有機溶劑。
本發明所使用之含水有機溶劑係指水與至少一種有機溶劑之混合物。有機溶劑之非限制性實例包括醇、丙酮及乙腈。本發明所使用之醇係指任何直鏈、分支或環狀之與至少一個羥基團連接之經取代或未經取代之烷基、炔基或烯基。醇之非限制性實例包括乙醇、甲醇、異丙醇、1－丙醇、1－丁醇、2－丁醇、三級丁醇及異丁醇。
在示範性實施態樣中，該含水有機溶液116包含水與至少一種有機溶劑之混合物。在另一示範性實施態樣中，至少一種有機溶劑包含醇，該醇包含乙醇、甲醇或彼等之混合物。在其中該至少一種有機溶劑包含乙醇及甲醇之混合物的示範性實施態樣中，該乙醇及甲醇可以介於約20份至約1份乙醇對約1份甲醇之重量比被組合於該含水有機溶劑中。在另一示範性實施態樣中，該乙醇及甲醇可以介於約3份至約1份乙醇對約1份甲醇之重量比被組合於該含水有機溶劑中。
在示範性實施態樣中，該甜菊糖雙苷A溶液118包含含水有機溶劑116及粗甜菊糖雙苷A112，其重量比係介於約10至約4份之含水有機溶劑對約1份之粗甜菊糖雙苷A。在另一示範性實施態樣中，該甜菊糖雙苷A溶液118包含含水有機溶劑116及粗甜菊糖雙苷A112，其重量比係介於約5至約3份之含水有機溶劑對約1份之粗甜菊糖雙苷A。
在示範性實施態樣中，該方法110可於近室溫下進行。在另一實施態樣中，該方法110進一步包含加熱120甜菊糖雙苷A溶液118之步驟。在一實施態樣中，加熱120甜菊糖雙苷A溶液118之步驟包含加熱甜菊糖雙苷A溶液至介於約20℃至約70℃、介於約20℃至約60℃、介於約20℃至約40℃、或介於約40℃至約60℃之溫度。在另一實施態樣中，加熱120甜菊糖雙苷A溶液118之步驟包含加熱該甜菊糖雙苷A溶液至約回流溫度。加熱120該甜菊糖雙苷A溶液118之步驟包含加熱甜菊糖雙苷A溶液約0.25小時至約8小時。在其中該純化甜菊糖雙苷A之方法110包含加熱120該甜菊糖雙苷A溶液118之步驟的另一實施態樣中，該法進一步包含冷卻122該甜菊糖雙苷A溶液之步驟。在一實施態樣中，冷卻122該甜菊糖雙苷A溶液118之步驟包含冷卻該甜菊糖雙苷A溶液至介於約4℃至約25℃之溫度。該冷卻122該甜菊糖雙苷A溶液118之步驟包含冷卻該甜菊糖雙苷A溶液約0.5小時至約24小時。
純化甜菊糖雙苷A之方法110進一步包含在單一步驟中自該甜菊糖雙苷A溶液118結晶124實質上純的甜菊糖雙苷A組成物126之步驟，該組成物包含其量高於約85%乾重、高於約90%乾重、高於約95%乾重、高於約97%乾重、高於約98%乾重或高於約99%乾重之甜菊糖雙苷A。在單一結晶步驟中，該甜菊糖雙苷A溶液118可經攪拌或未經攪拌。
在示範性實施態樣中，該方法110可進一步包含可任意選擇之添加晶種步驟128，其在適當溫度下添加足以促進該甜菊糖雙苷A結晶以形成純甜菊糖雙苷A之實質上純的甜菊糖雙苷A晶體130至該甜菊糖雙苷A溶液118中。足以促進結晶出實質上純的甜菊糖雙苷A126之甜菊糖雙苷A130的量包含介於約0.0001%至約1%之甜菊糖雙苷A的量(按存在於該溶液中該甜菊糖雙苷A之重量計)。在另一實施態樣中，足以促進該甜菊糖雙苷A結晶以形成實質上純的甜菊糖雙苷A組成物126之甜菊糖雙苷A130的量包含介於約0.01%至約1%重量之甜菊糖雙苷A的量。添加晶種步驟128之適當溫度包含介於約18℃至約35℃之溫度。
在另一示範性實施態樣中，該方法進一步包含分離132及清洗134該實質上純的甜菊糖雙苷A組成物126之步驟。該實質上純的甜菊糖雙苷A組成物126可藉由多種利用離心力之固液分離技術自含水有機溶液118中被分離，該技術包括但不限於立式及臥式多孔籃離心、固體轉筒離心(solid bowl centrifuge)、傾析器離心(decanter centrifuge)、刮刀型離心(peeler type centrifuge)、活塞推料離心(pusher type centrifuge)、海音克爾式離心(Heinkel type centrifuge)、碟片式離心(disc stack centrifuge)及旋風分離法(cyclone separation)。此外，可藉任何加壓、真空、或重力過濾方法改善分離效果，這些方法包括但不限於使用帶式(belt)、鼓式(drum)、那邱型(nutsche type)、葉片式、板式、羅森蒙德型(Rosenmund type)、煙火型(sparkler type)及袋式過濾器及壓濾機。甜菊糖雙苷A固液分離之設備可以連續、半連續或分批模式操作。該實質上純的甜菊糖雙苷A組成物126亦可在分離機上利用各種含水有機溶劑136及彼等之混合物清洗134。該實質上純的甜菊糖雙苷A組成物126可在分離機上利用任何數目之氣體(包括但不限於氮氣或氬氣)部份或完全乾燥，以蒸發殘餘之液態溶劑136。該實質上純的甜菊糖雙苷A組成物126可利用液體、氣體或機械方式將該固體溶解或維持該固體形式，以自動或被動地自分離設備上移除。
在另一示範性實施態樣中，該方法110進一步包含乾燥138該實質上純的甜菊糖雙苷A組成物126之步驟。這些方法為該領域之技術人員所熟知，包括但不限於使用旋轉真空乾燥器、液態床式乾燥器、旋轉隧道式乾燥機、板式乾燥機、盤式乾燥機、諾它型乾燥機(Nauta type dryer)、噴霧乾燥機、瞬間氣流乾燥機(flash dryer)、微米乾燥機(micron dryer)、圓盤乾燥機、高速及低速漿葉乾燥機(paddle dryer)與微波乾燥機。在示範性實施態樣中，該乾燥步驟138包含利用氮氣或氬氣灌洗乾燥該實質上純的甜菊糖雙苷A組成物126以移除殘餘溶劑120，其係於介於約40℃至約60℃之溫度下灌洗約5小時至約100小時。
在其中該粗甜菊糖雙苷A混合物112實質上不包含甜菊糖雙苷D雜質之另一實施態樣中，該方法110進一步包含在乾燥138該實質上純的甜菊糖雙苷A組成物之前，以有機溶劑或含水有機溶劑142漿化140該實質上純的甜菊糖雙苷A組成物126之步驟。該漿液可為包含固體及含水有機溶劑或有機溶劑之混合物，其中該固體包含該實質上純的甜菊糖雙苷A組成物126且僅略溶(sparingly soluble)於該含水有機溶劑或有機溶劑142。在一實施態樣中，該實質上純的甜菊糖雙苷A組成物126及含水有機溶劑或有機溶劑142可以介於約15至約1份含水有機溶劑對約1份實質上純的甜菊糖雙苷A組成物之重量比存在於漿液中。在一實施態樣中，該漿液可維持於室溫下。在另一實施態樣中，該漿化步驟140包含加熱該漿液至介於約20℃至約40℃之溫度。該實質上純的甜菊糖雙苷A組成物126可被漿化約0.5小時至約24小時。
在另一示範性實施態樣中，該方法進一步包含自該漿液之含水有機溶劑142中分離132該實質上純的甜菊糖雙苷A組成物126及清洗134該實質上純的甜菊糖雙苷A組成物之步驟，之後為乾燥138該實質上純的甜菊糖雙苷A組成物之步驟。
如果想要進一步純化，可重複本發明所述之純化甜菊糖雙苷A之方法110或可利用替代性純化方法進一步純化該實質上純的甜菊糖雙苷A組成物，諸如管柱層析法。
本發明所使用之純度係指在未加工或純化形式之甜菊糖雙苷A組成物中所存有之甜菊糖雙苷A的重量百分比。在一實施態樣中，甜菊糖雙苷A組成物包含特定純度之甜菊糖雙苷A，且該組成物之其餘部份包含其他甜菊醇糖苷之混合物或任何非甜菊糖雙苷A之成分。該組成物之純度可利用具備該領域一般技術之人士所熟知之方法測定。這類方法之一包括高效液相層析法(HPLC)。具備該領域一般技術之人士亦應了解檢體中之水份可影響純度測量之準確性。因此，當測量純度時該組成物應為實質上乾燥。本發明所使用之實質上乾的組成物包含最高約10%重量之水分。
甜菊糖雙苷A多晶型及非晶型
利用上述方法純化甜菊糖雙苷A將導致形成至少三種不同多晶型之甜菊糖雙苷A：第1型，甜菊糖雙苷A水合物；第2型，無水甜菊糖雙苷A；及第3型，甜菊糖雙苷A溶劑化物。具備該領域一般技術之人士將了解到，本發明所描述之含水有機溶液及純化方法之溫度皆可影響該實質上純的甜菊糖雙苷A組成物所形成之多晶型。
多晶性被定義為物質以二或多種具有不同排列及/或構型之晶格分子的結晶狀態存在之能力。約30%之有機化合物被認為具有多晶性(Zell，et al.,Tetrahedron 56(36)6603－16(2000))。多晶性對於調合醫藥劑、色素染料、甜味劑、炸藥及農藥上很重要。多晶性可導致物理性質諸如密度、熔點及溶解速度之改變。
甜菊糖雙苷A之多晶性係利用粉末X光繞射(XRPD)分析檢體確定，此技術為該領域之技術人員所熟知。圖3至11係自本發明所述之純化方法得到之實質上純的甜菊糖雙苷A組成物之XRPD掃描結果。甜菊糖雙苷A多晶型之XRPD掃描係以散射強度對散射角2θ作圖產生。檢體利用XRPD進行分析，檢測儀器為以銅靶為輻射源之Shimadzu XRD－6000 X光粉末繞射儀。此儀器配置長細焦距之X光射線管。射線管之電位及電流分別設定於40千伏及40毫安培。發散及散射狹縫設定於1度，接收狹縫設定為0.15毫米。使用碘化鈉閃爍偵測器偵測繞射輻射。以3°/分鐘(0.4秒/0.02°步階)自2.5至40°2θ進行θ－2θ連續掃瞄。分析矽標準物以校準儀器。利用XRD－60000 v.4.1收集並分析資料。圖譜顯示反射之解析度，表示檢體係由晶體物質組成。
圖3顯示第1、2、3A(甲醇溶劑化物)及3B型(乙醇溶劑化物)之代表圖譜。第2型之圖譜(最上者)顯著異於其他圖譜。應注意的是在第1、2及3型之每個分類中可存在多種多晶型。
圖4強調第1及2型之間的差異。此外，第2型之二種圖譜顯示在不同的再結晶多晶型之條件下產生不同多晶型之再現性。
圖5顯示第3A及3B型XRPD圖譜之間存在顯著相似性。本發明並不想限制在任何理論，但這些多晶型可能是等構造之溶劑化物，其中這些圖譜之間的差異僅在於因溶劑特性改變導致特定高峰平移。若有需要，第3A及3B型之間的等構造關係可藉由指數化這些圖譜加以證實。星號標示出第3A型圖譜中平移至右側約0.2度2θ之高峰。此外，第3B型中數個高峰相較於第3A型之對應高峰具有更高之強度。舉例來說，第3B型中5.5、11.0、14.2及19.4度之高峰相較於第3A型具有較高之強度。
圖6比較第2型與圖5之第3A及3B型。第2型與第3A型之相似度高於其與第3B型之相似度。雖然在第2型之圖譜中並未觀察到圖5中3B型強度高於3A型之高峰，第2型之圖譜中至少有三個顯示相反趨勢(也就是存在第2型之高峰，於3A型中較小，3B型中較大)之高峰(在該圖譜下以雙星號標示)。最後，在第3B型中17.6度之大型高峰在第3A型中似乎稍移向右側(17.9度)，且在第2型中移至更右(18.0度)。其它二組介於21及23度之間的高峰亦顯示此平移。本發明並不希望被任何理論限制，但這些高峰之平移可能表示第3A型為部份去溶劑化，因此包含該溶劑化物及第2型晶體二者之混合物。
圖7至10分別為得自上述純化方法之實質上純的甜菊糖雙苷A組成物之第1、2、3A及3B個別多晶型的XRPD掃描。
如圖2所示，所形成之多晶型的種類將由一些因素決定，諸如含水有機溶液之組成物、結晶步驟之溫度及乾燥步驟期間之溫度。本發明並不希望被任何理論限制，但第1型及第3型被認為係於單一結晶步驟中形成，然而第2型被認為係於自第1型及第3型轉換後的乾燥步驟期間形成。
結晶步驟期間的低溫(介於約20℃至約50℃)及含水有機溶劑中水對有機溶劑之低比率導致形成第3型。結晶步驟期間的高溫(介於約50℃至約80℃)及含水有機溶劑中水對有機溶劑之高比率導致形成第1型。第1型可藉由在約室溫下以無水溶劑漿化約2至約16小時，或藉由在約回流溫度下以無水溶劑漿化約0.5至約3小時而被轉換成第3型。第3型可藉由在約室溫下以水漿化該多晶型約16小時或在約回流溫度下漿化約2至約3小時而被轉換成第1型。第3型可在乾燥法中被轉換成第2型；然而，提高實質上純的甜菊糖雙苷A組成物之乾燥溫度至約70℃以上或延長乾燥時間可導致甜菊糖雙苷A分解並增加實質上純的甜菊糖雙苷A組成物中剩餘的甜菊糖雙苷B雜質。第2型可藉由添加水而被轉換成第1型。
除了至少三種多晶型之甜菊糖雙苷A之外，純化甜菊糖雙苷A可導致形成如圖11所示之甜菊糖雙苷A之非晶型(第4型)。第4型具有寬廣之非晶型環(amorphous halo)，此種圖譜定義組成物為非晶型。
本發明所使用之非晶型描述非晶態之固體物質。非晶型之甜菊糖雙苷A(第4型)相較於多晶型之甜菊糖雙苷A(第1、2或3型)具有改善之溶解速率。具備該領域一般技術之人士應了解到，甜味劑組成物之溶解速率對於固態及液態甜味組成物之調合上可能很重要，該甜味組成物之非限制性實例包括口香糖、烘焙產品及飲料。
如上所述，第4型可得自甜菊糖雙苷A之初步純化過程，或利用該領域一般技術人士所熟知之方法直接得自任何個別多晶型或多晶型之組合。此外，第4型可得自粗甜菊糖雙苷A組成物或得自透過非上述之純化方法獲得之實質上純的甜菊糖雙苷A組成物。製備非晶型之甜菊糖雙苷A之非限制性方法實例包括以球磨法、沉澱法、凍乾法、凍磨法或噴霧乾燥法製備甜菊糖雙苷A組成物。
在特定實施態樣中，上述甜菊糖雙苷A之純化導致包含第4型之非晶型甜菊糖雙苷A之組成物。具該領域一般技術之人士應了解結晶方法之參數可被調整以提高第4型之形成。
在另一特定之實施態樣中，第4型可藉由噴霧乾燥該甜菊糖雙苷A組成物之溶液而自甜菊糖雙苷A組成物製備。簡單地說，噴霧乾燥通常需要透過進料泵吸取甜菊糖雙苷A溶液至噴嘴噴霧器，以使該溶液在固定流量之氮氣/空氣的協助下被霧化成霧滴噴液。水份在乾燥室中受控制的溫度條件及氣流條件下自霧滴中蒸發，導致形成非晶型甜菊糖雙苷A之乾燥顆粒。非晶型甜菊糖雙苷A之純度將視甜菊糖雙苷A溶液之純度而定。
在另一特定實施態樣中，第4型可藉由輾磨甜菊糖雙苷A之非－非晶型以自甜菊糖雙苷A組成物製備。輾磨是一種機械方法，其被認為可產生局部能量以將甜菊糖雙苷A之晶體形式轉變成非晶型。示範性輾磨技術包括球磨法或氣流噴射磨粉法，二者均為該領域一般技術人士所熟知。簡單地說，非－非晶型之甜菊糖雙苷A以可有效形成非晶型甜菊糖雙苷A之時間及速度輾磨。這些參數可由該領域具一般技術人士決定。典型輾磨時間可介於約15分鐘至約2小時，但亦可採用其他時間。
這三種甜菊糖雙苷A多晶型及甜菊糖雙苷A非晶型之物質特性摘列於下表：
上述之物質特性僅說明甜菊糖雙苷A多晶型及非晶型之特定實施態樣。具該領域一般技術者應了解無水甜菊糖雙苷A多晶型(第2型)、甜菊糖雙苷A溶劑化物多晶型及非晶型甜菊糖雙苷A具吸濕性，且可吸收約10%乾重之量的水分。
具該領域一般技術者應了解，甜菊糖雙苷A組成物可能被修飾以得到所欲之甜菊糖雙苷A多晶型及非晶型之混合物，視所欲之甜菊糖雙苷A組成物之性質而定(例如溶解速度等)。在一實施態樣中，實質上純的甜菊糖雙苷A組成物可包含其量介於約1%至約100%重量之特定多晶型或非晶型之甜菊糖雙苷A。舉例來說，實質上純的甜菊糖雙苷A組成物可包含重量高於約25%之量的多晶型或非晶型之甜菊糖雙苷A，更適宜者高於50%之重量，更適宜者高於75%之重量，或甚至更適宜者高於約85%之重量。亦可使用這些範圍內之適當量的甜菊糖雙苷A多晶型或非晶型。在另一實施態樣中，實質上純的甜菊糖雙苷A組成物可包含特定多晶型及/或非晶型之甜菊糖雙苷A之組合。
本發明進一步由下列實施例說明，這些實施例在任何方面均不應被視為對本發明之範圍的限制。相反的，應清楚的了解各種其他實施態樣、修飾及彼等之相等物可具有不背離本發明之精神及/或所屬申請專利範圍之範圍的方法，該領域一般技術人士在讀完其中之描述後將可理解。除非另外說明，百分比(%s)係按重量計。
以下之實施例中所描述之甜菊糖雙苷A組成物之純度係由HPLC決定。進行HPLC分析之方法為具備該領域一般技術之人士所熟知。簡單地說，HPLC分析係於30℃下利用ZORBAX NH2 管柱(150×4.6毫米，5微米)進行。移動相為20%緩衝液(0.0125%醋酸及0.0125%醋酸銨)及80%乙腈之溶液，其流速為1.5毫升/分鐘。取12微升之各檢體重複注入二份，於210奈米處(4奈米頻寬)利用紫外線偵測器檢測檢體，參考物於260奈米處(100奈米頻寬)偵測。HPLC分析需要40至60分鐘之執行時間。
0.0125%醋酸及0.0125%醋酸銨之緩衝液係由溶解0.125克之醋酸銨及125微升之冰醋酸於1公升之水中配製。甜菊糖雙苷B之滯留時間係藉由改變醋酸銨對醋酸之比但仍維持二者總共為0.025%來加以調整。增加醋酸之量縮短甜菊糖雙苷B之滯留時間。
移動相之製備係藉由混合緩衝溶液與乙腈以使甜菊糖雙苷A之滯留時間到達7.0±0.5分鐘。剛開始，此約為20%之緩衝液(緩衝液200毫升及乙腈800毫升)。增加1至2%之乙腈的量延長約1分鐘之甜菊糖雙苷A之滯留時間。
稀釋溶液之製備係藉由混合750毫升之乙腈及250毫升之緩衝溶液。甜菊糖雙苷A標準液之製備係以4毫升之稀釋溶液稀釋20.0±0.5毫克(紀錄至最接近的0.1毫克)之甜菊糖雙苷A標準物，以成為約5000毫克/升之標準溶液。取10.8、11.4、12.6及13.2微升之甜菊糖雙苷A標準溶液注入。每次製備標準液時以卡氏水份分析儀測定水分含量，根據分析報告上之溶劑純度進行校正。或者，甜菊糖雙苷A標準液係藉由以4毫升之稀釋溶液(水分及純度經過校正)稀釋個別含18、19、21及22(各±0.2)毫克之甜菊糖雙苷A標準物之檢體以製備。個別製備之檢體以相同於檢體之量(12微升)注入。
甜菊苷標準液之製備係以5毫升之稀釋溶液稀釋12.5±0.5毫克(紀錄至最接近的0.1毫克)之甜菊苷標準物，以成為約2500毫克/升之標準溶液(貯存液A)(水分及純度經過校正)。接著用10毫升之稀釋液稀釋1毫升之甜菊苷標準貯存液A，以產生250毫克/升之標準液(貯存液B)，且標準貯存液被稀釋成介於2.5至50毫克/升之最終濃度。
甜菊糖雙苷A組成物檢體之製備係以25毫升之稀釋溶液稀釋125±2毫克(紀錄至最接近的0.1毫克)之甜菊糖雙苷A組成物，以成為約5000毫克/升之檢體溶液(水分經校正)。若檢體非立即進行分析，應以無瓶端空間儲存於氮氣中且加以乾燥。
下表提供甜菊糖雙苷A及其他甜菊醇糖苷滯留時間(RT)之指南。然而，具該領域一般技術人士應了解滯留時間可視需要調整。
A組實施例
實施例A1
粗甜菊糖雙苷A(77.4%純度)混合物係得自商業來源。雜質(6.2%甜菊苷、5.6%甜菊糖雙苷C、0.6%甜菊糖雙苷F、1.0%其他甜菊醇糖苷、3.0%甜菊糖雙苷D、4.9%甜菊糖雙苷B、0.3%甜菊醇二苷)在乾態下(水分含量4.7%)利用HPLC確認及定量。
組合粗甜菊糖雙苷A(400克)、乙醇(95%，1200毫升)、甲醇(99%，400毫升)及水(320毫升)並加熱至50℃ 10分鐘。令該清澈溶液冷卻至22℃ 16小時。過濾白色結晶並以乙醇清洗二次(2×200毫升，95%)，在真空烘箱中以低壓(20毫米)50℃乾燥16至24小時。
該實質上純的甜菊糖雙苷A之最終組成物(130克)包含98.91%甜菊糖雙苷A、0.06%甜菊苷、0.03%甜菊糖雙苷C、0.12%甜菊糖雙苷F、0.13%其他甜菊醇糖苷、0.1%甜菊糖雙苷D、0.49%甜菊糖雙苷B及0.03%甜菊醇二苷，所有均以重量表示。
實施例A2
粗甜菊糖雙苷A(80.37%純度)係得自商業來源。雜質(6.22%甜菊苷、2.28%甜菊糖雙苷C、0.35%杜克苷A、0.78%甜菊糖雙苷F、0.72%其他甜菊醇糖苷、3.33%甜菊糖雙苷B、0.07%甜菊醇二苷)在乾態下(水分含量3.4%)利用HPLC確認及定量。
組合粗甜菊糖雙苷A(100克)、乙醇(95%，320毫升)、甲醇(99%，120毫升)及水(50毫升)並加熱至30至40℃ 10分鐘。令該清澈溶液冷卻至22℃ 16小時。過濾白色結晶並以乙醇清洗二次(2×50毫升，95%)。該潮濕濾餅(88克)在乙醇中(95%，1320毫升)漿化16小時、過濾、以乙醇清洗(95%，2×100毫升)，並於真空烘箱中以低壓(20毫米)60℃乾燥16至24小時。
該實質上純的甜菊糖雙苷A之最終組成物(72克)包含98.29%甜菊糖雙苷A、0.03%甜菊苷、0.02%甜菊糖雙苷C、0.17%甜菊糖雙苷F、0.06%甜菊糖雙苷D及1.09%甜菊糖雙苷B。HPLC未偵測到甜菊醇二苷。
實施例A3
粗甜菊糖雙苷A(80.37%純度)係得自商業來源。雜質(6.22%甜菊苷、2.28%甜菊糖雙苷C、0.35%杜克苷A、0.78%甜菊糖雙苷F、0.72%其他甜菊醇糖苷、3.33%甜菊糖雙苷B、0.07%甜菊醇二苷)在乾態下(水分含量3.4%)利用HPLC確認及定量。
組合粗甜菊糖雙苷A(50克)、乙醇(95%，160毫升)、甲醇(99%，60毫升)及水(25毫升)並加熱至約30℃ 10分鐘。令該清澈溶液冷卻至22℃ 16小時。過濾白色結晶並以乙醇清洗二次(2×25毫升，95%)。該潮濕濾餅(40克)在甲醇中(99%，600毫升)漿化16小時、過濾、以甲醇清洗(99%，2×25毫升)，並於真空烘箱中以低壓(20毫米)60℃乾燥16至24小時。
該實質上純的甜菊糖雙苷A之最終組成物(27.3克)包含98.22%甜菊糖雙苷A、0.04%甜菊苷、0.04%甜菊糖雙苷C、0.18%甜菊糖雙苷F、0.08%甜菊糖雙苷D及1.03%甜菊糖雙苷B。HPLC未偵測到甜菊醇二苷。
B組實施例
實施例B1
組合粗甜菊糖雙苷A(77.4%純度，5克)、乙醇(95%，16毫升)、甲醇(6毫升)及水(2毫升)並加熱至回流溫度10分鐘。令該清澈溶液冷卻至22℃ 16小時。過濾白色結晶產物，以乙醇：甲醇混合液(5毫升，4：1.5體積比)清洗二次，並於真空烘箱中以低壓(20毫米)50℃乾燥16至24小時，以產生3.2克之純化產物(>97%以HPLC分析)。
實施例B2
組合粗甜菊糖雙苷A(77.4%純度，5克)、乙醇(95%，16毫升)、甲醇(4毫升)及水(2毫升)並加熱至回流溫度達10分鐘。令該清澈溶液冷卻至22℃ 16小時。過濾白色結晶產物，以乙醇：甲醇混合液(5毫升，4：1體積比)清洗二次，並於真空烘箱中以低壓(20毫米)50℃乾燥16至24小時，以產生3.1克之純化產物(>97%以HPLC分析)。
實施例B3
組合粗甜菊糖雙苷A(77.4%純度，5克)、乙醇(95%，9.5毫升)、1－丁醇(9.5毫升)及水(1毫升)並加熱至回流溫度10分鐘。令該清澈溶液冷卻至22℃ 16小時。過濾白色結晶產物，以乙醇：1－丁醇混合液(5毫升，1：1體積比)清洗二次，並於真空烘箱中以低壓(20毫米)50℃乾燥16至24小時，以產生3.2克之純化產物(>95%以HPLC分析)。
實施例B4
組合粗甜菊糖雙苷A(80.37%純度，5克)、乙醇(95%，9.5毫升)、甲醇(9毫升)及水(1毫升)並加熱至回流溫度10分鐘。令該清澈溶液冷卻至22℃ 16小時。過濾白色結晶產物，以乙醇：甲醇混合液(5毫升，1：1體積比)清洗二次，並於真空烘箱中以低壓(20毫米)50℃乾燥16至24小時，以產生3.5克之純化產物(>96%以HPLC分析)。
實施例B5
組合粗甜菊糖雙苷A(80.37%純度，5克)、乙醇(95%，12.5毫升)、甲醇(6毫升)及水(2毫升)並加熱至回流溫度10分鐘。令該清澈溶液冷卻至22℃。添加10毫克之98%純甜菊糖雙苷A晶種至溶液中，令該混合液於22℃下靜置16小時。過濾白色結晶產物，以乙醇：甲醇混合液(5毫升，4：1體積比)清洗二次，並於真空烘箱中以低壓(20毫米)50℃乾燥16至24小時，以產生3.3克之純化產物(>97%以HPLC分析)。
實施例B6
組合粗甜菊糖雙苷A(80.37%純度，5克)、乙醇(95%，12.5毫升)、乙腈(6毫升)及水(1.5毫升)並加熱至回流溫度10分鐘。令該清澈溶液冷卻至22℃。添加10毫克之98%純甜菊糖雙苷A晶種至溶液中，令該混合液於22℃下靜置16小時。過濾白色結晶產物，以乙醇：乙腈混合液(5毫升，6：3體積比)清洗二次，並於真空烘箱中以低壓(20毫米)50℃乾燥16至24小時，以產生3.4克之純化產物(>95%以HPLC分析)。
實施例B7
組合粗甜菊糖雙苷A(80.37%純度，5克)、乙醇(95%，14.5毫升)、乙酸乙酯(4毫升)及水(1.5毫升)並加熱至回流溫度10分鐘。令該清澈溶液冷卻至22℃。添加10毫克之98%純甜菊糖雙苷A晶種至溶液中，令該混合液於22℃下靜置16小時。過濾白色結晶產物，以乙醇：乙腈混合液(5毫升，7：2體積比)清洗二次，並於真空烘箱中以低壓(20毫米)50℃乾燥16至24小時，以產生3.4克之純化產物(>95%以HPLC分析)。
實施例B8
組合粗甜菊糖雙苷A(80.37%純度，5克)、乙醇(95%，16毫升)、甲醇(6毫升)及水(2毫升)並加熱至回流溫度10分鐘。令該清澈溶液冷卻至22℃ 16小時。過濾白色結晶產物，以乙醇：甲醇混合液(5.5毫升，4：1.5體積比)清洗二次，並於真空烘箱中以低壓(20毫米)50℃乾燥16至24小時，以產生3.2克之純化產物(>97%以HPLC分析)。
實施例B9
組合粗甜菊糖雙苷A(80.37%純度，5克)、乙醇(95%，16毫升)、甲醇(4毫升)及水(2毫升)並加熱至回流溫度10分鐘。令該清澈溶液冷卻至22℃ 16小時。過濾白色結晶產物，以乙醇：甲醇混合液(5.0毫升，4：1體積比)清洗二次，並於真空烘箱中以低壓(20毫米)50℃乾燥16至24小時，以產生3.1克之純化產物(>97%以HPLC分析)。
實施例B10
組合粗甜菊糖雙苷A(80.37%純度，5克)、乙醇(95%，14.5毫升)、甲醇(4毫升)及水(1.5毫升)並加熱至回流溫度10分鐘。令該清澈溶液冷卻至22℃ 16小時。過濾白色結晶產物，以乙醇：甲醇混合液(5.0毫升，7：2體積比)清洗二次，並於真空烘箱中以低壓(20毫米)50℃乾燥16至24小時，以產生3.4克之純化產物(>97%以HPLC分析)。
實施例B11
組合粗甜菊糖雙苷A(80.37%純度，5克)、乙醇(95%，16毫升)、甲醇(6毫升)及水(1.5毫升)並加熱至回流溫度10分鐘。令該清澈溶液冷卻至22℃ 16小時。過濾白色結晶產物，以乙醇：甲醇混合液(5.0毫升，8：3體積比)清洗二次，並於真空烘箱中以低壓(20毫米)50℃乾燥16至24小時，以產生3.2克之純化產物(>97%以HPLC分析)。
實施例B12
組合粗甜菊糖雙苷A(80.37%純度，5克)、乙醇(95%，16毫升)、甲醇(6毫升)及水(2毫升)並加熱至回流溫度10分鐘。令該清澈溶液冷卻至22℃，並添加10毫克之純甜菊糖雙苷A晶種(>98%)。靜置該混合液於室溫下16小時。過濾白色結晶產物，以乙醇：甲醇混合液(5.0毫升，8：3體積比)清洗二次，並於真空烘箱中以低壓(20毫米)50℃乾燥16至24小時，以產生3.2克之純化產物(>98%以HPLC分析)。
實施例B13
組合粗甜菊糖雙苷A(80.37%純度，5克)、乙醇(95%，16毫升)、甲醇(6毫升)及水(2毫升)並加熱至回流溫度10分鐘。令該清澈溶液冷卻至22℃，並添加10毫克之純甜菊糖雙苷A晶種(>98%)。於室溫下攪拌該混合液16小時。過濾白色結晶產物，以乙醇：甲醇混合液(5.0毫升，8：3體積比)清洗二次，並於真空烘箱中以低壓(20毫米)50℃乾燥16至24小時，以產生3.4克之純化產物(>96%以HPLC分析)。
實施例B14
組合粗甜菊糖雙苷A(80.37%純度，5克)、乙醇(95%，15毫升)、甲醇(5毫升)及水(2.5毫升)並加熱至回流溫度10分鐘。在攪拌下令該清澈溶液冷卻至22℃ 16小時。過濾白色結晶產物，以乙醇：甲醇混合液(5.0毫升，3：1體積比)清洗二次，並於真空烘箱中以低壓(20毫米)50℃乾燥16至24小時，以產生3.2克之純化產物(>97%以HPLC分析)。
實施例B15
組合粗甜菊糖雙苷A(80.37%純度，5克)、乙醇(95%，15毫升)、甲醇(5毫升)及水(3.0毫升)並加熱至回流溫度10分鐘。在攪拌下令該清澈溶液冷卻至22℃ 16小時。過濾白色結晶產物，以乙醇：甲醇混合液(5.0毫升，3：1體積比)清洗二次，並於真空烘箱中以低壓(20毫米)50℃乾燥16至24小時，以產生2.7克之純化產物(>97%以HPLC分析)。
實施例B16
組合粗甜菊糖雙苷A(80.37%純度，5克)、乙醇(95%，15毫升)、甲醇(5毫升)及水(3.5毫升)並加熱至回流溫度10分鐘。在攪拌下令該清澈溶液冷卻至22℃ 16小時。過濾白色結晶產物，以乙醇：甲醇混合液(5.0毫升，3：1體積比)清洗二次，並於真空烘箱中以低壓(20毫米)50℃乾燥16至24小時，以產生2.6克之純化產物(>99%以HPLC分析)。
實施例B17
組合粗甜菊糖雙苷A(80.37%純度，5克)、乙醇(95%，15毫升)、甲醇(5毫升)及水(4.0毫升)並加熱至回流溫度10分鐘。在攪拌下令該清澈溶液冷卻至22℃ 16小時。過濾白色結晶產物，以乙醇：甲醇混合液(5.0毫升，3：1體積比)清洗二次，並於真空烘箱中以低壓(20毫米)50℃乾燥16至24小時，以產生2.3克之純化產物(>99%以HPLC分析)。
實施例B18
組合粗甜菊糖雙苷A(80.37%純度，5克)、乙醇(95%，16毫升)、甲醇(6毫升)及水(2.5毫升)並加熱至回流溫度10分鐘。令該清澈溶液冷卻至22℃。於室溫下攪拌該混合液15至30分鐘，期間開始出現結晶。停止攪拌，靜置該混合液於室溫下16小時。過濾白色結晶產物，以乙醇：甲醇混合液(5.0毫升，8：3體積比)清洗二次，並於真空烘箱中以低壓(20毫米)50℃乾燥16至24小時，以產生3.0克之純化產物(>97%以HPLC分析)。
實施例B19
組合粗甜菊糖雙苷A(80.37%純度，5克)、乙醇(95%，16毫升)、甲醇(6毫升)及水(2.5毫升)並加熱至回流溫度10分鐘。令該清澈溶液冷卻至22℃ 2小時。期間開始出現結晶。於室溫下攪拌該混合液16小時。過濾白色結晶產物，以乙醇：甲醇混合液(5.0毫升，8：3體積比)清洗二次，並於真空烘箱中以低壓(20毫米)50℃乾燥16至24小時，以產生3.2克之純化產物(>98%以HPLC分析)。
C組實施例
實施例C1
組合粗甜菊糖雙苷A(80.37%純度，5克)、甲醇(99%，9.5毫升)、異丙醇(9.5毫升)及水(1毫升)並加熱至約40至50℃ 10分鐘。令該清澈溶液冷卻至22℃ 2小時，然後於室溫下攪拌16小時。過濾白色結晶產物、以乙醇：甲醇混合液(5.0毫升，8：3體積比)清洗二次，並於真空烘箱中以低壓(20毫米)50℃乾燥16至24小時，以產生3.85克之純化產物(>91.0%以HPLC分析)。
實施例C2
組合粗甜菊糖雙苷A(80.37%純度，5克)、甲醇(99%，9.5毫升)、二級丁醇(9.5毫升)及水(1毫升)並加熱至約40至50℃ 10分鐘。令該清澈溶液冷卻至22℃ 2小時，然後於室溫下攪拌16小時。過濾白色結晶產物、以甲醇：二級丁醇混合液(10.0毫升，1：1體積比)清洗二次，並於真空烘箱中以低壓(20毫米)50℃乾燥16至24小時，以產生4.0克之純化產物(>91.0%以HPLC分析)。
實施例C3
組合粗甜菊糖雙苷A(80.37%純度，5克)、甲醇(99%，9.5毫升)、1－丙醇(9.5毫升)及水(1毫升)並加熱至約40至50℃ 10分鐘。令該清澈溶液冷卻至22℃ 2小時，然後於室溫下攪拌16小時。過濾白色結晶產物、以甲醇：1－丙醇混合液(10.0毫升，1：1體積比)清洗二次，並於真空烘箱中以低壓(20毫米)50℃乾燥16至24小時，以產生3.55克之純化產物(>91.21%以HPLC分析)。
實施例C4
組合粗甜菊糖雙苷A(80.37%純度，5克)、乙醇(95%，9.5毫升)、1－丙醇(9.5毫升)及水(1毫升)並加熱至約40至50℃ 10分鐘。令該清澈溶液冷卻至22℃ 2小時，然後於室溫下攪拌16小時。過濾白色結晶產物、以乙醇：1－丙醇混合液(10.0毫升，1：1體積比)清洗二次，並於真空烘箱中以低壓(20毫米)50℃乾燥16至24小時，以產生2.5克之純化產物(>94.0%以HPLC分析)。
實施例C5
組合粗甜菊糖雙苷A(80.37%純度，5克)、甲醇(99%，9.5毫升)、1－丁醇(9.5毫升)及水(1毫升)並加熱至約40至50℃ 10分鐘。令該清澈溶液冷卻至22℃ 2小時，然後於室溫下攪拌16小時。過濾白色結晶產物、以甲醇：1－丁醇混合液(10.0毫升，1：1體積比)清洗二次，並於真空烘箱中以低壓(20毫米)50℃乾燥16至24小時，以產生3.7克之純化產物(>91.5%以HPLC分析)。
實施例C6
組合粗甜菊糖雙苷A(80.37%純度，5克)、乙醇(95%，9.5毫升)、2－丙醇(9.5毫升)及水(1毫升)並加熱至約40至50℃ 10分鐘。令該清澈溶液冷卻至22℃ 2小時，然後於室溫下攪拌16小時。過濾白色結晶產物、以乙醇：2－丙醇混合液(10.0毫升，1：1體積比)清洗二次，並於真空烘箱中以低壓(20毫米)50℃乾燥16至24小時，以產生2.4克之純化產物(>93.5%以HPLC分析)。
實施例C7
組合粗甜菊糖雙苷A(77.4%純度，5克)、乙醇(95%，9.5毫升)、二級丁醇(9.5毫升)及水(1毫升)並加熱至回流溫度10分鐘。令該清澈溶液冷卻至22℃ 2小時，然後於室溫下攪拌16小時。過濾白色結晶產物、以乙醇：二級丁醇混合液(10.0毫升，1：1體積比)清洗二次，並於真空烘箱中以低壓(20毫米)50℃乾燥16至24小時，以產生2.9克之純化產物(>93.0%以HPLC分析)。
實施例C8
組合粗甜菊糖雙苷A(77.4%純度，5克)、甲醇(99%，9.5毫升)、三級丁醇(9.5毫升)及水(1毫升)並加熱至約40至50℃ 10分鐘。令該清澈溶液冷卻至22℃ 2小時，然後於室溫下攪拌16小時。過濾白色結晶產物、以甲醇(99%，7.0毫升)清洗二次，並於真空烘箱中以低壓(20毫米)50℃乾燥16至24小時，以產生3.9克之純化產物(>83.0%以HPLC分析)。
實施例C9
組合粗甜菊糖雙苷A(77.4%純度，5克)、乙醇(95%，9.5毫升)、三級丁醇(9.5毫升)及水(1毫升)並加熱至回流溫度10分鐘。令該清澈溶液冷卻至22℃ 2小時，然後於室溫下攪拌16小時。過濾白色結晶產物、以乙醇(95%，7.0毫升)清洗二次，並於真空烘箱中以低壓(20毫米)50℃乾燥16至24小時，以產生2.9克之純化產物(>88.0%以HPLC分析)。
D組實施例
實施例D1
組合粗甜菊糖雙苷A(77.4%純度，50克)、甲醇(99%，180毫升)及水(20毫升)並加熱至回流溫度30分鐘。令該混合液冷卻至環境溫度16至24小時。過濾白色結晶產物、以甲醇(99%，25毫升)清洗二次，並於真空烘箱中以低壓(20毫米)60℃乾燥16至24小時，以產生29.8克之純化產物(96.2%以HPLC分析)。
實施例D2
組合粗甜菊糖雙苷A(80.37%純度，50克)、甲醇(99%，160毫升)及水(40毫升)並加熱至回流溫度30分鐘。令該混合液冷卻至環境溫度1周。過濾白色結晶產物、以甲醇(99%，25毫升)清洗二次，並於真空烘箱中以低壓(20毫米)60℃乾燥16至24小時，以產生31.2克之純化產物(95.5%以HPLC分析)。
實施例D3
組合粗甜菊糖雙苷A(80.37%純度，50克)、乙醇(95%，188毫升)及水(12毫升)並加熱至回流溫度30分鐘。令該混合液冷卻至環境溫度16至24小時。過濾白色結晶產物、以乙醇(95%，25毫升)清洗二次，並於真空烘箱中以低壓(20毫米)60℃乾燥16至24小時，以產生37.3克之純化產物(93.4%以HPLC分析)。
實施例D4
組合粗甜菊糖雙苷A(80.37%純度，50克)、乙醇(95%，184毫升)及水(16毫升)並加熱至回流溫度30分鐘。令該混合液冷卻至環境溫度16至24小時。過濾白色結晶產物、以乙醇(95%，25毫升)清洗二次，並於真空烘箱中以低壓(20毫米)60℃乾燥16至24小時，以產生31.7克之純化產物(95.3%以HPLC分析)。
實施例D5
組合粗甜菊糖雙苷A(80.37%純度，50克)、乙醇(95%，180毫升)及水(20毫升)並加熱至回流溫度30分鐘。令該混合液冷卻至環境溫度16至24小時。過濾白色結晶產物、以乙醇(95%，25毫升)清洗二次，並於真空烘箱中以低壓(20毫米)60℃乾燥16至24小時，以產生35.7克之純化產物(94.7%以HPLC分析)。
實施例D6
組合粗甜菊糖雙苷A(80.37%純度，50克)、乙醇(95%，176毫升)及水(24毫升)並加熱至回流溫度30分鐘。令該混合液冷卻至環境溫度16至24小時。過濾白色結晶產物、以乙醇(95%，25毫升)清洗二次，並於真空烘箱中以低壓(20毫米)60℃乾燥16至24小時，以產生38.2克之純化產物(97.3%以HPLC分析)。
實施例D7
組合粗甜菊糖雙苷A(80.37%純度，50克)、乙醇(95%，172毫升)及水(28毫升)並加熱至回流溫度30分鐘。令該混合液冷卻至環境溫度16至24小時。過濾白色結晶產物、以乙醇(95%，25毫升)清洗二次，並於真空烘箱中以低壓(20毫米)60℃乾燥16至24小時，以產生32.0克之純化產物(98.1%以HPLC分析)。
實施例D8
組合粗甜菊糖雙苷A(80.37%純度，50克)、乙醇(95%，160毫升)及水(40毫升)並加熱至回流溫度30分鐘。令該混合液冷卻至環境溫度16至24小時。過濾白色結晶產物、以乙醇(95%，25毫升)清洗二次，並於真空烘箱中以低壓(20毫米)60℃乾燥16至24小時，以產生19.8克之純化產物(99.5%以HPLC分析)。
實施例D9
組合粗甜菊糖雙苷A(80.37%純度，50克)、1－丙醇(180毫升)及水(20毫升)並加熱至回流溫度30分鐘。令該混合液冷卻至環境溫度16至24小時。過濾白色結晶產物、以1－丙醇(25毫升)清洗二次，並於真空烘箱中以低壓(20毫米)60℃乾燥16至24小時，以產生27.0克之純化產物(92.9%以HPLC分析)。
實施例D10
組合粗甜菊糖雙苷A(80.37%純度，50克)、2－丙醇(180毫升)及水(20毫升)並加熱至回流溫度30分鐘。令該混合液冷卻至環境溫度16至24小時。過濾白色結晶產物、以2－丙醇(25毫升)清洗二次，並於真空烘箱中以低壓(20毫米)60℃乾燥16至24小時，以產生34.9克之純化產物(91.4%以HPLC分析)。
實施例D11
組合粗甜菊糖雙苷A(80.37%純度，50克)、1－丁醇(180毫升)及水(20毫升)並加熱至回流溫度30分鐘。令該混合液冷卻至環境溫度16至24小時。過濾白色結晶產物、以1－丁醇(25毫升)清洗二次，並於真空烘箱中以低壓(20毫米)60℃乾燥16至24小時，以產生40.6克之純化產物(93.1%以HPLC分析)。
實施例D12
組合粗甜菊糖雙苷A(80.37%純度，50克)、2－丁醇(180毫升)及水(20毫升)並加熱至回流溫度30分鐘。令該混合液冷卻至環境溫度16至24小時。過濾白色結晶產物、以2－丁醇(25毫升)清洗二次，並於真空烘箱中以低壓(20毫米)60℃乾燥16至24小時，以產生40.4克之純化產物(90.5%以HPLC分析)。
E組實施例
實施例E1
於22℃下藉攪拌組合粗甜菊糖雙苷A(41%純度，50克)、乙醇(95%，160毫升)、甲醇(99.8%，60毫升)及水(25毫升)。白色產物在5至20小時內結晶。繼續攪拌該混合物48小時。過濾白色結晶產物，並以乙醇(95%，25毫升)清洗二次。接著令白色結晶產物之濕餅在甲醇中(99.8%，200毫升)漿化16小時、過濾、以甲醇(99.8%，25毫升)清洗二次，並於真空烘箱中以低壓(20毫米)60℃乾燥16至24小時，以產生12.7克之純化產物(>97%以HPLC分析)。
實施例E2
於22℃下藉攪拌組合粗甜菊糖雙苷A(48%純度，50克)、乙醇(95%，160毫升)、甲醇(99.8%，60毫升)及水(25毫升)。白色產物在3至6小時內結晶。繼續攪拌該混合物48小時。過濾白色結晶產物，並以乙醇(95%，25毫升)清洗二次。接著令白色結晶產物之濕餅在甲醇中(99.8%，300毫升)漿化16小時、過濾、以甲醇(99.8%，25毫升)清洗二次，並於真空烘箱中以低壓(20毫米)60℃乾燥16至24小時，以產生18.6克之純化產物(>97%以HPLC分析)。
實施例E3
於22℃下藉攪拌組合粗甜菊糖雙苷A(55%純度，50克)、乙醇(95%，160毫升)、甲醇(99.8%，60毫升)及水(25毫升)。白色產物在15至30分鐘內結晶。繼續攪拌該混合物48小時。過濾白色結晶產物，並以乙醇(95%，25毫升)清洗二次。接著令白色結晶產物之濕餅在甲醇中(99.8%，350毫升)漿化16小時、過濾、以甲醇(99.8%，25毫升)清洗二次，並於真空烘箱中以低壓(20毫米)60℃乾燥16至24小時，以產生22.2克之純化產物(>97%以HPLC分析)。
實施例F
利用上述純化技術製備實質上純的甜菊糖雙苷A(>97%純度，以HPLC分析)，取其加入雙蒸餾水(12.5克於50毫升中，濃度25%)並於40℃下攪拌該混合物5分鐘以配置溶液。立刻用Lab－Plant SD－04噴霧乾燥器(Lab－Plant Ltd.，West Yorkshire，U.K.)將該清澈溶液噴霧乾燥，以形成非晶型之甜菊糖雙苷A。溶液透過進料泵被吸取至噴嘴噴霧器，使甜菊糖雙苷A溶液在固定流量之氮氣/空氣的協助下被霧化成霧滴噴液。水份在乾燥室受控制之溫度條件(約90至約97℃)及氣流條件下自霧滴中蒸發，導致形成乾燥顆粒。此乾燥粉末(11至12克，水分6.74%)被連續送出乾燥室並收集於罐中。在室溫下之溶水性經測定為>35.0%。
雖然本發明詳細說明特定實施態樣，應了解的是該領域之技術人士一旦理解前述內容將可輕易地構想出這些實施態樣之改變、變化及相等物。因此，本發明之範圍應被視為其申請專利範圍及任何彼等相同物之範圍。
圖1係本發明之實施態樣中純化甜菊糖雙苷A之方法的圖示說明。
圖2係本發明之實施態樣中甜菊糖雙苷A、多晶型及非晶型之甜菊糖雙苷A之形成及轉換圖示。
圖3係於本發明之實施態樣中，以散射強度對散射角2θ作圖比較4種甜菊糖雙苷A多晶型(第1、2、3A及3B型)之粉末X光繞射掃描結果。
圖4係於本發明之實施態樣中，以散射強度對散射角2θ作圖比較甜菊糖雙苷A多晶型(第1及2型)之粉末X光繞射掃描結果。
圖5係於本發明之實施態樣中，以散射強度對散射角2θ作圖比較甜菊糖雙苷A多晶型(第3A及3B型)之粉末X光繞射掃描結果。
圖6係於本發明之實施態樣中，以散射強度對散射角2θ作圖比較甜菊糖雙苷A多晶型(第2、3A及3B型)之粉末X光繞射掃描結果。
圖7係於本發明之實施態樣中，以散射強度對散射角2θ作圖顯示甜菊糖雙苷A多晶型第1型之粉末X光繞射掃描結果。
圖8係於本發明之實施態樣中，以散射強度對散射角2θ作圖顯示甜菊糖雙苷A多晶型第2型之粉末X光繞射掃描結果。
圖9係於本發明之實施態樣中，以散射強度對散射角2θ作圖顯示甜菊糖雙苷A多晶型第3A型之粉末X光繞射掃描結果。
圖10係於本發明之實施態樣中，以散射強度對散射角2θ作圖顯示甜菊糖雙苷A多晶型第3B型之粉末X光繞射掃描結果。
圖11係於本發明之實施態樣中，以散射強度對散射角2θ作圖顯示甜菊糖雙苷A非晶型第4型之粉末X光繞射掃描結果。

Claims (24)

  1. 一種純化甜菊糖雙苷A之方法，該方法包含下列步驟：組合粗甜菊糖雙苷A與含水有機溶液以形成甜菊糖雙苷A溶液，該粗甜菊糖雙苷A包含純度(按乾物質重量計)自約40%至約95%重量之甜菊糖雙苷A，且該含水有機溶液包含按重量計自約10%至約25%之量的水及至少兩種有機溶劑，其中該至少兩種有機溶劑包含乙醇與甲醇之混合物；及加熱該甜菊糖雙苷A溶液至介於室溫與約40℃之間；及在單一步驟中自甜菊糖雙苷A溶液結晶出甜菊糖雙苷A組成物，該組成物包含純度(按乾物質重量計)高於約95%之甜菊糖雙苷A。
  2. 如申請專利範圍第1項之方法，該方法進一步包含冷卻該甜菊糖雙苷A溶液之步驟。
  3. 如申請專利範圍第1項之方法，其中在單一結晶步驟中之甜菊糖雙苷A溶液係經攪拌或未經攪拌。
  4. 如申請專利範圍第1項之方法，該方法進一步包含分離及清洗該甜菊糖雙苷A組成物之步驟。
  5. 如申請專利範圍第4項之方法，該方法進一步包含乾燥該甜菊糖雙苷A組成物之步驟。
  6. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該粗甜菊糖雙苷A實質上不包含甜菊糖雙苷D雜質，且該方法進一 步包含於含水有機溶液或有機溶劑中漿化該甜菊糖雙苷A組成物。
  7. 如申請專利範圍第6項之方法，該方法進一步包含分離及清洗該甜菊糖雙苷A組成物之步驟。
  8. 如申請專利範圍第7項之方法，該方法進一步包含乾燥該甜菊糖雙苷A組成物之步驟。
  9. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該乙醇及甲醇係以自約20份至約1份乙醇對約1份甲醇之重量比存在於該含水有機溶液中。
  10. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該乙醇及甲醇係以自約3份至約1份乙醇對約1份甲醇之重量比存在於該含水有機溶液中。
  11. 如申請專利範圍第1項之方法，其進一步包含一種選自甲醇、乙醇、1-丙醇、異丙醇、1-丁醇、2-丁醇、三級丁醇及其混合物之有機溶劑。
  12. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該含水有機溶液及該粗甜菊糖雙苷A係以自約4至約10份含水有機溶液對約1份粗甜菊糖雙苷A之重量比存在於該甜菊糖雙苷A溶液中。
  13. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該含水有機溶液及該粗甜菊糖雙苷A係以自約3至約5份含水有機溶液對約1份粗甜菊糖雙苷A之重量比存在於該甜菊糖雙苷A溶液中。
  14. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該粗甜菊糖 雙苷A混合物包含純度自約60%至約85%(按重量計)之甜菊糖雙苷A。
  15. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該粗甜菊糖雙苷A混合物包含純度自約70%至約85%(按重量計)之甜菊糖雙苷A。
  16. 如申請專利範圍第2項之方法，其中該冷卻甜菊糖雙苷A溶液之步驟包含冷卻甜菊糖雙苷A溶液至自約4℃至約25℃之溫度範圍內。
  17. 如申請專利範圍第2項之方法，其中該冷卻甜菊糖雙苷A溶液之步驟包含冷卻甜菊糖雙苷A溶液約0.5小時至約24小時之時間。
  18. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該甜菊糖雙苷A組成物包含純度(按乾物質重量計)高於約97%甜菊糖雙苷A之甜菊糖雙苷A。
  19. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該甜菊糖雙苷A組成物包含純度(按乾物質重量計)高於約98%甜菊糖雙苷A之甜菊糖雙苷A。
  20. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該甜菊糖雙苷A組成物包含純度(按乾物質重量計)高於約99%甜菊糖雙苷A之甜菊糖雙苷A。
  21. 如申請專利範圍第1項之方法，該方法進一步包含下列步驟：冷卻甜菊糖雙苷A溶液；分離及清洗實質上純的甜菊糖雙苷A組成物；及 乾燥該甜菊糖雙苷A組成物。
  22. 如申請專利範圍第1項之方法，該方法進一步包含形成甜菊糖雙苷A組成物之非晶型之步驟。
  23. 如申請專利範圍第22項之方法，其中該形成甜菊糖雙苷A組成物之非晶型之步驟包含選自球磨法、沉澱法、凍乾法、凍磨法及噴霧乾燥法中之方法。
  24. 一種藉由申請專利範圍第1項之方法所製備之甜菊糖雙苷A組成物。
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