JP2009541334A - レバウディオシドa組成物及びレバウディオシドaを精製するための方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明の例示的実施形態は、粗レバウディオシドAを精製するための方法を包含する。特に、本発明は、単一の結晶化工程によって、実質的に純粋なレバウディオシドA生成物を得るために、約40%から約95%のレバウディオシドAの純度を有する粗レバウディオシドAの組成物を精製するための方法に関する。結果として生じるレバウディオシドAの多形体及び非晶質形態、並びに、粗レバウディオシドA組成物及び実質的に純粋なレバウディオシドA組成物からレバウディオシドAの多形体及び非晶質形態を調製するための方法も開示される。
【選択図】 図2
Description
約40重量%から約95重量%、約60重量%から約85重量%、又は約70重量%から約85重量%の純度のレバウディオシドAを含む粗レバウディオシドA製品が市販されている。ステビア植物から抽出されるようなその未加工の形の粗レバウディオシドAは、再結晶化によって精製できるものと想定される。HPLCによって同定される主な不純物は、ステビオシド、レバウディオシドB、レバウディオシドC、及びレバウディオシドDである。レバウディオシドD不純物は、水性有機再結晶化溶媒における水の量を増やすことによって除去可能であるが、結晶化溶媒中に過度の水が含有することにより、結果としてレバウディオシドAの回収率はより低くなる。レバウディオシドBの不純物は、有機溶媒又は水性有機溶液中で粗レバウディオシドAをスラリー化することによって、又は粗レバウディオシドA溶液を陰イオン交換樹脂で処理することによって、大幅に削減することができる。従って、この精製方法は、粗レバウディオシドAの出発原料中に存在する不純物に依存する。
上記方法を使用するレバウディオシドAの精製により、結果として、形態1:レバウディオシドA水和物、形態2:無水レバウディオシドA、及び形態3:レバウディオシドA溶媒和物という少なくとも3つの異なる多形体のレバウディオシドAが生じる。当業者であれば、本明細書で説明された水性有機溶液と精製プロセスの温度との両方が、結果として生じる実質的に純粋なレバウディオシドA組成物の多形に影響を与える可能性があることを理解されよう。
以下の例で説明するレバウディオシドA組成物の純度は、HPLCを使用して決定された。HPLC分析を実行する方法は、当業者には周知である。簡単に説明すると、HPLC分析は、30℃の温度でZORBAX NH2カラム(150×4.6mm、5μm)を使用して実行された。移動相は、流速1.5mL/分の20%緩衝液(0.0125%の酢酸及び0.0125%の酢酸アンモニウム)及び80%アセトニトリルの溶液を含む。12μLの各サンプルが2重反復試験片に注入され、このサンプルが、210nm(4nm帯域幅)で260nm(100nm帯域幅)の基準を用いてUV検出器を使用して分析された。HPLC分析は、40から60分までのランタイムを必要とした。
粗レバウディオシドA(77.4%純度)混合物は、商用ソースから得られた。不純物(6.2%ステビオシド、5.6%レバウディオシドC、0.6%レバウディオシドF、1.0%他のステビオールグリコシド、3.0%レバウディオシドD、4.9%レバウディオシドB、0.3%ステビオールビオシド)は、乾燥ベース(水分含有率4.7%)でHPLCを使用して同定及び定量化された。
粗レバウディオシドA(80.37%)は、商用ソースから得られた。不純物(6.22%ステビオシド、2.28%レバウディオシドC、0.35%ズルコシドA、0.78%レバウディオシドF、0.72%他のステビオールグリコシド、3.33%レバウディオシドB、0.07%ステビオールビオシド)は、HPLCによって乾燥ベース(水分含有率3.4%)で同定及び定量化された。
粗レバウディオシドA(80.37%)は、商用ソースから得られた。不純物(6.22%ステビオシド、2.28%レバウディオシドC、0.35%ズルコシドA、0.78%レバウディオシドF、0.72%他のステビオールグリコシド、3.33%レバウディオシドB、0.07%ステビオールビオシド)は、HPLCによって乾燥ベース(水分含有率3.4%)で同定及び定量化された。
粗レバウディオシドA(77.4%純度、5g)、エタノール(95%、16mL)、メタノール(6mL)、及び水(2mL)が混合され、加熱され、10分間還流された。透明溶液が22℃まで16時間冷却された。白色結晶生成物はろ過され、エタノール:メタノール(5mL、4:1.5、v/v)の混合物で2回洗浄され、減圧下(20mm)で16〜24時間、50℃の真空オーブン内で乾燥されて、3.2gの精製物(>97%、HPLCによる)が収量された。
粗レバウディオシドA(77.4%純度、5g)、エタノール(95%、16mL)、メタノール(4mL)、及び水(2mL)が混合され、加熱され、10分間還流された。透明溶液が22℃まで16時間冷却された。白色結晶生成物はろ過され、エタノール:メタノール(5mL、4:1、v/v)の混合物で2回洗浄され、減圧下(20mm)で16〜24時間、50℃の真空オーブン内で乾燥されて、3.1gの精製物(>97%、HPLCによる)が収量された。
粗レバウディオシドA(77.4%純度、5g)、エタノール(95%、9.5mL)、1−ブタノール(9.5mL)、及び水(1mL)が混合され、加熱され、10分間還流された。透明溶液が22℃まで16時間冷却された。白色結晶生成物はろ過され、エタノール:1−ブタノール(5mL、1:1、v/v)の混合物で2回洗浄され、減圧下(20mm)で16〜24時間、50℃の真空オーブン内で乾燥されて、3.2gの精製物(>95%、HPLCによる)が収量された。
粗レバウディオシドA(80.37%純度、5g)、エタノール(95%、9.5mL)、メタノール(9mL)、及び水(1mL)が混合され、加熱され、10分間還流された。透明溶液が22℃まで16時間冷却された。白色結晶生成物はろ過され、エタノール:メタノール(5mL、1:1、v/v)の混合物で2回洗浄され、減圧下(20mm)で16〜24時間、50℃の真空オーブン内で乾燥されて、3.5gの精製物(>96%、HPLCによる)が収量された。
粗レバウディオシドA(80.37%純度、5g)、エタノール(95%、12.5mL)、メタノール(6mL)、及び水(2mL)が混合され、加熱され、10分間還流された。透明溶液が22℃まで冷却された。溶液は、10mgの98%純度のレバウディオシドAでシード添加され、混合物は22℃で16時間放置された。白色結晶生成物はろ過され、エタノール:メタノール(5mL、4:1、v/v)の混合物で2回洗浄され、減圧下(20mm)で16〜24時間、50℃の真空オーブン内で乾燥されて、3.3gの精製物(>97%、HPLCによる)が収量された。
粗レバウディオシドA(80.37%純度、5g)、エタノール(95%、12.5mL)、アセトニトリル(6mL)、及び水(1.5mL)が混合され、加熱され、10分間還流された。透明溶液が22℃まで冷却された。溶液は、10mgの98%純度のレバウディオシドAでシード添加され、混合物は22℃で16時間放置された。白色結晶生成物はろ過され、エタノール:アセトニトリル(5mL、6:3、v/v)の混合物で2回洗浄され、減圧下(20mm)で16〜24時間、50℃の真空オーブン内で乾燥されて、3.4gの精製物(>95%、HPLCによる)が収量された。
粗レバウディオシドA(80.37%純度、5g)、エタノール(95%、14.5mL)、酢酸エチル(4mL)、及び水(1.5mL)が混合され、加熱され、10分間還流された。透明溶液が22℃まで冷却された。溶液は、10mgの98%純度のレバウディオシドAでシード添加され、混合物は22℃で16時間放置された。白色結晶生成物はろ過され、エタノール:アセトニトリル(5mL、7:2、v/v)の混合物で2回洗浄され、減圧下(20mm)で16〜24時間、50℃の真空オーブン内で乾燥されて、3.4gの精製物(>95%、HPLCによる)が収量された。
粗レバウディオシドA(80.37%純度、5g)、エタノール(95%、16mL)、メタノール(6mL)、及び水(2mL)が混合され、加熱され、10分間還流された。透明溶液が22℃まで16時間冷却された。白色結晶生成物はろ過され、エタノール:メタノール(5.5mL、4:1.5、v/v)の混合物で2回洗浄され、減圧下(20mm)で16〜24時間、50℃の真空オーブン内で乾燥されて、3.2gの精製物(>97%、HPLCによる)が収量された。
粗レバウディオシドA(80.37%純度、5g)、エタノール(95%、16mL)、メタノール(4mL)、及び水(2mL)が混合され、加熱され、10分間還流された。透明溶液が22℃まで16時間冷却された。白色結晶生成物はろ過され、エタノール:メタノール(5.0mL、4:1、v/v)の混合物で2回洗浄され、減圧下(20mm)で16〜24時間、50℃の真空オーブン内で乾燥されて、3.1gの精製物(>97%、HPLCによる)が収量された。
粗レバウディオシドA(80.37%純度、5g)、エタノール(95%、14.5mL)、メタノール(4mL)、及び水(1.5mL)が混合され、加熱され、10分間還流された。透明溶液が22℃まで16時間冷却された。白色結晶生成物はろ過され、エタノール:メタノール(5.0mL、7:2、v/v)の混合物で2回洗浄され、減圧下(20mm)で16〜24時間、50℃の真空オーブン内で乾燥されて、3.4gの精製物(>97%、HPLCによる)が収量された。
粗レバウディオシドA(80.37%純度、5g)、エタノール(95%、16mL)、メタノール(6mL)、及び水(1.5mL)が混合され、加熱され、10分間還流された。透明溶液が22℃まで16時間冷却された。白色結晶生成物はろ過され、エタノール:メタノール(5.0mL、8:3、v/v)の混合物で2回洗浄され、減圧下(20mm)で16〜24時間、50℃の真空オーブン内で乾燥されて、3.2gの精製物(>97%、HPLCによる)が収量された。
粗レバウディオシドA(80.37%純度、5g)、エタノール(95%、16mL)、メタノール(6mL)、及び水(2mL)が混合され、加熱され、10分間還流された。透明溶液が22℃まで冷却され、10mgの純粋なレバウディオシドA(>98%)でシード添加された。混合物は室温で16時間維持された。白色結晶生成物はろ過され、エタノール:メタノール(5.0mL、8:3、v/v)の混合物で2回洗浄され、減圧下(20mm)で16〜24時間、50℃の真空オーブン内で乾燥されて、3.2gの精製物(>98%、HPLCによる)が収量された。
粗レバウディオシドA(80.37%純度、5g)、エタノール(95%、16mL)、メタノール(6mL)、及び水(2mL)が混合され、加熱され、10分間還流された。透明溶液が22℃まで冷却され、10mgの純粋なレバウディオシドA(>98%)でシード添加された。混合物は、攪拌しながら室温で16時間維持された。白色結晶生成物はろ過され、エタノール:メタノール(5.0mL、8:3、v/v)の混合物で2回洗浄され、減圧下(20mm)で16〜24時間、50℃の真空オーブン内で乾燥されて、3.4gの精製物(>96%、HPLCによる)が収量された。
粗レバウディオシドA(80.37%純度、5g)、エタノール(95%、15mL)、メタノール(5mL)、及び水(2.5mL)が混合され、加熱され、10分間還流された。透明溶液が22℃まで16時間攪拌しながら冷却された。白色結晶生成物はろ過され、エタノール:メタノール(5.0mL、3:1、v/v)の混合物で2回洗浄され、減圧下(20mm)で16〜24時間、50℃の真空オーブン内で乾燥されて、3.2gの精製物(>97%、HPLCによる)が収量された。
粗レバウディオシドA(80.37%純度、5g)、エタノール(95%、15mL)、メタノール(5mL)、及び水(3.0mL)が混合され、加熱され、10分間還流された。透明溶液が22℃まで16時間攪拌しながら冷却された。白色結晶生成物はろ過され、エタノール:メタノール(5.0mL、3:1、v/v)の混合物で2回洗浄され、減圧下(20mm)で16〜24時間、50℃の真空オーブン内で乾燥されて、2.7gの精製物(>97%、HPLCによる)が収量された。
粗レバウディオシドA(80.37%純度、5g)、エタノール(95%、15mL)、メタノール(5mL)、及び水(3.5mL)が混合され、加熱され、10分間還流された。透明溶液が22℃まで16時間攪拌しながら冷却された。白色結晶生成物はろ過され、エタノール:メタノール(5.0mL、3:1、v/v)の混合物で2回洗浄され、減圧下(20mm)で16〜24時間、50℃の真空オーブン内で乾燥されて、2.6gの精製物(>99%、HPLCによる)が収量された。
粗レバウディオシドA(80.37%純度、5g)、エタノール(95%、15mL)、メタノール(5mL)、及び水(4.0mL)が混合され、加熱され、10分間還流された。透明溶液が22℃まで16時間攪拌しながら冷却された。白色結晶生成物はろ過され、エタノール:メタノール(5.0mL、3:1、v/v)の混合物で2回洗浄され、減圧下(20mm)で16〜24時間、50℃の真空オーブン内で乾燥されて、2.3gの精製物(>99%、HPLCによる)が収量された。
粗レバウディオシドA(80.37%純度、5g)、エタノール(95%、16mL)、メタノール(6mL)、及び水(2.5mL)が混合され、加熱され、10分間還流された。透明溶液が22℃まで冷却された。混合物は室温で15〜30分間攪拌され、その間に結晶が現れ始めた。攪拌が停止され、混合物は室温で16時間維持された。白色結晶生成物はろ過され、エタノール:メタノール(5.0mL、8:3、v/v)の混合物で2回洗浄され、減圧下(20mm)で16〜24時間、50℃の真空オーブン内で乾燥されて、3.0gの精製物(>97%、HPLCによる)が収量された。
粗レバウディオシドA(80.37%純度、5g)、エタノール(95%、16mL)、メタノール(6mL)、及び水(2.5mL)が混合され、加熱され、10分間還流された。透明溶液が22℃まで2時間冷却された。その間に結晶が現れ始めた。混合物は室温で16時間攪拌された。白色結晶生成物はろ過され、エタノール:メタノール(5.0mL、8:3、v/v)の混合物で2回洗浄され、減圧下(20mm)で16〜24時間、50℃の真空オーブン内で乾燥されて、3.2gの精製物(>98%、HPLCによる)が収量された。
粗レバウディオシドA(80.37%純度、5g)、メタノール(99%、9.5mL)、イソプロパノール(9.5mL)、及び水(1mL)が混合され、約40〜50℃まで10分間加熱された。透明溶液が22℃まで2時間冷却された後、室温で16時間攪拌された。白色結晶生成物はろ過され、エタノール:メタノール(5.0mL、8:3、v/v)の混合物で2回洗浄され、減圧下(20mm)で16〜24時間、50℃の真空オーブン内で乾燥されて、3.85gの精製物(>91.0%、HPLCによる)が収量された。
粗レバウディオシドA(80.37%純度、5g)、メタノール(99%、9.5mL)、sec−ブタノール(9.5mL)、及び水(1mL)が混合され、約40〜50℃まで10分間加熱された。透明溶液が22℃まで2時間冷却された後、室温で16時間攪拌された。白色結晶生成物はろ過され、メタノール:sec−ブタノール(10.0mL、1:1、v/v)の混合物で2回洗浄され、減圧下(20mm)で16〜24時間、50℃の真空オーブン内で乾燥されて、4.0gの精製物(>91.0%、HPLCによる)が収量された。
粗レバウディオシドA(80.37%純度、5g)、メタノール(99%、9.5mL)、1−プロパノール(9.5mL)、及び水(1mL)が混合され、約40〜50℃まで10分間加熱された。透明溶液が22℃まで2時間冷却された後、室温で16時間攪拌された。白色結晶生成物はろ過され、メタノール:1−プロパノール(10.0mL、1:1、v/v)の混合物で2回洗浄され、減圧下(20mm)で16〜24時間、50℃の真空オーブン内で乾燥されて、3.55gの精製物(>91.21%、HPLCによる)が収量された。
粗レバウディオシドA(80.37%純度、5g)、エタノール(95%、9.5mL)、1−プロパノール(9.5mL)、及び水(1mL)が混合され、約40〜50℃まで10分間加熱された。透明溶液が22℃まで2時間冷却された後、室温で16時間攪拌された。白色結晶生成物はろ過され、エタノール:1−プロパノール(10.0mL、1:1、v/v)の混合物で2回洗浄され、減圧下(20mm)で16〜24時間、50℃の真空オーブン内で乾燥されて、2.5gの精製物(>94.0%、HPLCによる)が収量された。
粗レバウディオシドA(80.37%純度、5g)、メタノール(99%、9.5mL)、1−ブダノール(9.5mL)、及び水(1mL)が混合され、約40〜50℃まで10分間加熱された。透明溶液が22℃まで2時間冷却された後、室温で16時間攪拌された。白色結晶生成物はろ過され、メタノール:1−ブタノール(10.0mL、1:1、v/v)の混合物で2回洗浄され、減圧下(20mm)で16〜24時間、50℃の真空オーブン内で乾燥されて、3.7gの精製物(>91.5%、HPLCによる)が収量された。
粗レバウディオシドA(80.37%純度、5g)、エタノール(95%、9.5mL)、2−プロパノール(9.5mL)、及び水(1mL)が混合され、約40〜50℃まで10分間加熱された。透明溶液が22℃まで2時間冷却された後、室温で16時間攪拌された。白色結晶生成物はろ過され、エタノール:2−プロパノール(10.0mL、1:1、v/v)の混合物で2回洗浄され、減圧下(20mm)で16〜24時間、50℃の真空オーブン内で乾燥されて、2.4gの精製物(>93.5%、HPLCによる)が収量された。
粗レバウディオシドA(77.4%純度、5g)、エタノール(95%、9.5mL)、sec−ブタノール(9.5mL)、及び水(1mL)が混合され、加熱され、10分間還流された。透明溶液が22℃まで2時間冷却された後、室温で16時間攪拌された。白色結晶生成物はろ過され、エタノール:sec−ブタノール(10.0mL、1:1、v/v)の混合物で2回洗浄され、減圧下(20mm)で16〜24時間、50℃の真空オーブン内で乾燥されて、2.9gの精製物(>93.0%、HPLCによる)が収量された。
粗レバウディオシドA(77.4%純度、5g)、メタノール(99%、9.5mL)、tert−ブタノール(9.5mL)、及び水(1mL)が混合され、約40〜50℃まで10分間加熱された。透明溶液が22℃まで2時間冷却された後、室温で16時間攪拌された。白色結晶生成物はろ過され、メタノール(99%、7.0mL)で2回洗浄され、減圧下(20mm)で16〜24時間、50℃の真空オーブン内で乾燥されて、3.9gの精製物(>83.0%、HPLCによる)が収量された。
粗レバウディオシドA(77.4%純度、5g)、エタノール(95%、9.5mL)、tert−ブタノール(9.5mL)、及び水(1mL)が混合され、加熱され、10分間還流された。透明溶液が22℃まで2時間冷却された後、室温で16時間攪拌された。白色結晶生成物はろ過され、エタノール(95%、7.0mL)で2回洗浄され、減圧下(20mm)で16〜24時間、50℃の真空オーブン内で乾燥されて、2.9gの精製物(>88.0%、HPLCによる)が収量された。
粗レバウディオシドA(77.4%純度、50g)、メタノール(99%、180mL)、及び水(20mL)が混合され、加熱され、30分間還流された。その後、混合物は大気温度まで16〜24時間冷却された。白色結晶生成物はろ過され、メタノール(99%、25mL)で2回洗浄され、減圧下(20mm)で16〜24時間、60℃の真空オーブン内で乾燥されて、29.8gの精製物(96.2%、HPLCによる)が収量された。
粗レバウディオシドA(80.37%純度、50g)、メタノール(99%、160mL)、及び水(40mL)が混合され、加熱され、30分間還流された。その後、混合物は大気温度まで1週間冷却された。白色結晶生成物はろ過され、メタノール(99%、25mL)で2回洗浄され、減圧下(20mm)で16〜24時間、60℃の真空オーブン内で乾燥されて、31.2gの精製物(95.5%、HPLCによる)が収量された。
粗レバウディオシドA(80.37%純度、50g)、エタノール(95%、188mL)、及び水(12mL)が混合され、加熱され、30分間還流された。その後、混合物は大気温度まで16〜24時間冷却された。白色結晶生成物はろ過され、エタノール(95%、25mL)で2回洗浄され、減圧下(20mm)で16〜24時間、60℃の真空オーブン内で乾燥されて、37.3gの精製物(93.4%、HPLCによる)が収量された。
粗レバウディオシドA(80.37%純度、50g)、エタノール(95%、184mL)、及び水(16mL)が混合され、加熱され、30分間還流された。その後、混合物は大気温度まで16〜24時間冷却された。白色結晶生成物はろ過され、エタノール(95%、25mL)で2回洗浄され、減圧下(20mm)で16〜24時間、60℃の真空オーブン内で乾燥されて、31.7gの精製物(95.3%、HPLCによる)が収量された。
粗レバウディオシドA(80.37%純度、50g)、エタノール(95%、180mL)、及び水(20mL)が混合され、加熱され、30分間還流された。その後、混合物は大気温度まで16〜24時間冷却された。白色結晶生成物はろ過され、エタノール(95%、25mL)で2回洗浄され、減圧下(20mm)で16〜24時間、60℃の真空オーブン内で乾燥されて、35.7gの精製物(94.7%、HPLCによる)が収量された。
粗レバウディオシドA(80.37%純度、50g)、エタノール(95%、176mL)、及び水(24mL)が混合され、加熱され、30分間還流された。その後、混合物は大気温度まで16〜24時間冷却された。白色結晶生成物はろ過され、エタノール(95%、25mL)で2回洗浄され、減圧下(20mm)で16〜24時間、60℃の真空オーブン内で乾燥されて、38.2gの精製物(97.3%、HPLCによる)が収量された。
粗レバウディオシドA(80.37%純度、50g)、エタノール(95%、172mL)、及び水(28mL)が混合され、加熱され、30分間還流された。その後、混合物は大気温度まで16〜24時間冷却された。白色結晶生成物はろ過され、エタノール(95%、25mL)で2回洗浄され、減圧下(20mm)で16〜24時間、60℃の真空オーブン内で乾燥されて、32.0gの精製物(98.1%、HPLCによる)が収量された。
粗レバウディオシドA(80.37%純度、50g)、エタノール(95%、160mL)、及び水(40mL)が混合され、加熱され、30分間還流された。その後、混合物は大気温度まで16〜24時間冷却された。白色結晶生成物はろ過され、エタノール(95%、25mL)で2回洗浄され、減圧下(20mm)で16〜24時間、60℃の真空オーブン内で乾燥されて、19.8gの精製物(99.5%、HPLCによる)が収量された。
粗レバウディオシドA(80.37%純度、50g)、1−プロパノール(180mL)、及び水(20mL)が混合され、加熱され、30分間還流された。その後、混合物は大気温度まで16〜24時間冷却された。白色結晶生成物はろ過され、1−プロパノール(25mL)で2回洗浄され、減圧下(20mm)で16〜24時間、60℃の真空オーブン内で乾燥されて、27.0gの精製物(92.9%、HPLCによる)が収量された。
粗レバウディオシドA(80.37%純度、50g)、2−プロパノール(180mL)、及び水(20mL)が混合され、加熱され、30分間還流された。その後、混合物は大気温度まで16〜24時間冷却された。白色結晶生成物はろ過され、2−プロパノール(25mL)で2回洗浄され、減圧下(20mm)で16〜24時間、60℃の真空オーブン内で乾燥されて、34.9gの精製物(91.4%、HPLCによる)が収量された。
粗レバウディオシドA(80.37%純度、50g)、1−ブタノール(180mL)、及び水(20mL)が混合され、加熱され、30分間還流された。その後、混合物は大気温度まで16〜24時間冷却された。白色結晶生成物はろ過され、1−ブタノール(25mL)で2回洗浄され、減圧下(20mm)で16〜24時間、60℃の真空オーブン内で乾燥されて、40.6gの精製物(93.1%、HPLCによる)が収量された。
粗レバウディオシドA(80.37%純度、50g)、2−ブタノール(180mL)、及び水(20mL)が混合され、加熱され、30分間還流された。その後、混合物は大気温度まで16〜24時間冷却された。白色結晶生成物はろ過され、2−ブタノール(25mL)で2回洗浄され、減圧下(20mm)で16〜24時間、60℃の真空オーブン内で乾燥されて、40.4gの精製物(90.5%、HPLCによる)が収量された。
粗レバウディオシドA(41%純度、50g)、エタノール(95%、160mL)、メタノール(99.8%、60mL)、及び水(25mL)が、22℃で攪拌することによって混合された。白色生成物が5〜20時間で結晶化された。混合物は、さらに48時間攪拌された。白色結晶生成物はろ過され、エタノール(95%、25mL)で2回洗浄された。その後、白色結晶生成物の湿式ケーキはメタノール(99.8%、200mL)内で16時間スラリー化され、ろ過され、メタノール(99.8%、25mL)で2回洗浄され、減圧下(20mm)で16〜24時間、60℃の真空オーブン内で乾燥されて、12.7gの精製物(97%、HPLCによる)が収量された。
粗レバウディオシドA(48%純度、50g)、エタノール(95%、160mL)、メタノール(99.8%、60mL)、及び水(25mL)が、22℃で攪拌することによって混合された。白色生成物が3〜6時間で結晶化された。混合物は、さらに48時間攪拌された。白色結晶生成物はろ過され、エタノール(95%、25mL)で2回洗浄された。その後、白色結晶生成物の湿式ケーキはメタノール(99.8%、300mL)内で16時間スラリー化され、ろ過され、メタノール(99.8%、25mL)で2回洗浄され、減圧下(20mm)で16〜24時間、60℃の真空オーブン内で乾燥されて、18.6gの精製物(>97%、HPLCによる)が収量された。
粗レバウディオシドA(55%純度、50g)、エタノール(95%、160mL)、メタノール(99.8%、60mL)、及び水(25mL)が、22℃で攪拌することによって混合された。白色生成物が15〜30分で結晶化された。混合物は、さらに48時間攪拌された。白色結晶生成物はろ過され、エタノール(95%、25mL)で2回洗浄された。白色結晶生成物の湿式ケーキはメタノール(99.8%、350mL)内で16時間スラリー化され、ろ過され、メタノール(99.8%、25mL)で2回洗浄され、減圧下(20mm)で16〜24時間、60℃の真空オーブン内で乾燥されて、22.2gの精製物(>97%、HPLCによる)が収量された。
上記精製技術を使用して得られた実質的に純粋なレバウディオシドAの溶液(>97%純度、HPLCによる)を、再蒸留水(50mL中12.5mg、25%濃度)中で混合物を40℃で5分間攪拌することによって調製された。Lab−Plant噴霧乾燥器SD−04機器(Lab−Plant Ltd.,West Yorkshire,U.K.)を用いた噴霧乾燥に、透明溶液を即時に適用することによって、レバウディオシドAの非晶質形態が形成された。溶液は、一定流量の窒素/空気を活用してレバウディオシドA溶液を液滴の噴霧に霧化するノズル噴霧器内に、供給ポンプを介して供給された。水分は、乾燥室内の制御された温度条件(約90から約97℃)及び空気流条件の下で液滴から蒸発し、結果として乾燥粒子が形成された。この乾燥粒子(11〜12g、H2O 6.74%)は乾燥室から連続して排出され、ボトルに収集された。室温での水中への溶解速度は、>35.0%であった。
Claims (42)
- レバウディオシドAを精製するための方法であって、
レバウディオシドA溶液を形成するために、粗レバウディオシドAと水性有機溶媒とを混合する工程であって、前記水性有機溶液が約10重量%から約25重量%の量の水を含む工程と、
前記粗レバウディオシドA溶液から、単一工程で、乾燥ベースで約95重量%より高い純度でレバウディオシドAを含む実質的に純粋なレバウディオシドA組成物を結晶化する工程と、
を含む方法。 - 前記レバウディオシドA溶液を加熱する工程をさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記レバウディオシドA溶液を冷却する工程をさらに含む、請求項2に記載の方法。
- 前記単一の結晶化工程において、レバウディオシドA溶液が攪拌されるか又は攪拌されない、請求項1に記載の方法。
- レバウディオシドAの結晶化を促進するのに十分な量のレバウディオシドAを用いて、適切な温度で前記レバウディオシドA溶液にシード添加する(任意の)工程をさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記実質的に純粋なレバウディオシドA組成物を分離及び洗浄する工程をさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記実質的に純粋なレバウディオシドA組成物を乾燥させる工程をさらに含む、請求項6に記載の方法。
- 前記粗レバウディオシドAがレバウディオシドD不純物を実質的に含まず、水性有機溶媒又は有機溶媒中で前記実質的に純粋なレバウディオシドA組成物をスラリー化する工程をさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記実質的に純粋なレバウディオシドA組成物を分離及び洗浄する工程をさらに含む、請求項8に記載の方法。
- 前記実質的に純粋なレバウディオシドAの組成物を乾燥させる工程をさらに含む、請求項9に記載の方法。
- 前記水性有機溶媒が、少なくとも1つの有機溶媒と水の混合物を含む、請求項1に記載の方法。
- 少なくとも1つの有機溶媒が、アルコールを含む、請求項11に記載の方法。
- 前記アルコールが、エタノールを含む、請求項12に記載の方法。
- 前記アルコールが、メタノールを含む、請求項12に記載の方法。
- 前記アルコールが、エタノールとメタノールの混合物を含む、請求項12に記載の方法。
- 前記エタノール及びメタノールが、メタノールが約1重量部に対してエタノールが約20から約1重量部の重量比で前記水性有機溶液中に存在する、請求項15に記載の方法。
- 前記エタノール及びメタノールが、メタノールが約1重量部に対してエタノールが約3から約1重量部の重量比で前記水性有機溶液中に存在する、請求項15に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの水性有機溶媒が、アセトン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、1−プロパノール、イソプロパノール、1−ブタノール、2−ブタノール、tert−ブタノール、及びこれらの混合物からなる群から選択される有機溶媒を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記水性有機溶媒及び前記粗レバウディオシドAが、粗レバウディオシドAが約1重量部に対して水性有機溶媒が約4から約10重量部の重量比で前記レバウディオシドA溶液中に存在する、請求項1に記載の方法。
- 前記水性有機溶媒及び前記粗レバウディオシドAが、粗レバウディオシドAが約1重量部に対して水性有機溶媒が約3から約5重量部の重量比で前記レバウディオシドA溶液中に存在する、請求項1に記載の方法。
- 水性有機溶媒が、約10重量%から約25重量%の量の水を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記粗レバウディオシドA混合物が、約40重量%から約95重量%の純度でレバウディオシドAを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記粗レバウディオシドA混合物が、約60重量%から約85重量%の純度でレバウディオシドAを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記粗レバウディオシドA混合物が、約70重量%から約85重量%の純度でレバウディオシドAを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記方法が、ほぼ室温で実施される、請求項1に記載の方法。
- 前記レバウディオシドA溶液を加熱する工程が、前記レバウディオシドA溶液を約20℃から約40℃の範囲内の温度まで加熱する工程を含む、請求項2に記載の方法。
- 前記レバウディオシドA溶液を加熱する工程が、前記レバウディオシドA溶液を約40℃から約60℃の範囲内の温度まで加熱する工程を含む、請求項2に記載の方法。
- 前記レバウディオシドA溶液を加熱する工程が、前記レバウディオシドA溶液をおよそ還流温度まで加熱する工程を含む、請求項2に記載の方法。
- 前記レバウディオシドA溶液を冷却する工程が、前記レバウディオシドA溶液を約4℃から約25℃の範囲内の温度まで冷却する工程を含む、請求項3に記載の方法。
- 前記レバウディオシドA溶液を冷却する工程が、前記レバウディオシドA溶液を約0.5時間から約24時間冷却する工程を含む、請求項3に記載の方法。
- 前記実質的に純粋なレバウディオシドA生成物が、乾燥ベースで約97重量%のレバウディオシドAより高い純度でレバウディオシドAを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記実質的に純粋なレバウディオシドA生成物が、乾燥ベースで約98重量%のレバウディオシドAより高い純度でレバウディオシドAを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記実質的に純粋なレバウディオシドA生成物が、乾燥ベースで約99重量%のレバウディオシドAより高い純度でレバウディオシドAを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記レバウディオシドA水性有機溶媒混合物を加熱する工程と、
前記レバウディオシドA溶液を冷却する工程と、
実質的に純粋なレバウディオシドA組成物を分離及び洗浄する工程と、
前記実質的に純粋なレバウディオシドA組成物を乾燥させる工程と、
をさらに含む、請求項1に記載の方法。 - 請求項1に記載の方法により作られた実質的に純粋なレバウディオシドA組成物であって、前記実質的に純粋なレバウディオシドA組成物は、図7と実質的に同様のX線回折パターンを有する多形体を含む実質的に純粋なレバウディオシドA組成物。
- 請求項1に記載の方法により作られた実質的に純粋なレバウディオシドA組成物であって、前記実質的に純粋なレバウディオシドA組成物は、図8と実質的に同様のX線回折パターンを有する多形体を含む実質的に純粋なレバウディオシドA組成物。
- 請求項1に記載の方法により作られた実質的に純粋なレバウディオシドA組成物であって、前記実質的に純粋なレバウディオシドA組成物は、図9と実質的に同様のX線回折パターンを有する多形体を含む実質的に純粋なレバウディオシドA組成物。
- 請求項1に記載の方法により作られた実質的に純粋なレバウディオシドA組成物であって、前記実質的に純粋なレバウディオシドA組成物は、図10と実質的に同様のX線回折パターンを有する多形体を含む実質的に純粋なレバウディオシドA組成物。
- 請求項1に記載の方法により作られた実質的に純粋なレバウディオシドA組成物であって、前記実質的に純粋なレバウディオシドA組成物は、図11と実質的に同様のX線回折パターンを有する非晶質形態を含む実質的に純粋なレバウディオシドA組成物。
- 前記実質的に純粋なレバウディオシドA組成物の非晶質形態を形成する工程をさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記実質的に純粋なレバウディオシドA組成物の非晶質形態を形成する工程が、ボールミル加工、沈殿、凍結乾燥、冷凍研削、及び噴霧乾燥からなる群から選択される方法を含む、請求項38に記載の方法。
- 請求項1に記載の方法により作られた実質的に純粋なレバウディオシドA組成物。
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