KR101494374B1 - 레바우디오사이드 ａ 조성물 및 레바우디오사이드 ａ 정제 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명의 실시 상태의 예는 조레바우디오사이드 A의 정제 방법을 포함한다. 특히, 본 발명은 단일 단계 정제 공정을 사용하여 순도가 약 40 내지 약 95 중량%인 레바우디오사이드 A를 포함하는 조레바우디오사이드 A 조성물을 정제하여, 실질적으로 순수한 레바우디오사이드 A 생성물을 제조하기 위한 방법에 관한 것이다. 그 결과로 생성되는 다형 및 무정형 레바우디오사이드 A 및 조레바우디오사이드 A 조성물과 실질적으로 순수한 레바우디오사이드 A 조성물로부터 다형 및 무정형 레바우디오사이드 A를 제조하는 방법도 역시 설명되어 있다.
다형 레바우디오사이드, 무정형 레바우디오사이드
Description
본 발명은 일반적으로 다형(多形) 및 무정형(無定形) 레바우디오사이드 A와, 레바우디오사이드 A의 정제 방법, 다형 및 무정형 레바우디오사이드 A의 제조 방법에 관한 것이다. 더욱 구체적으로는, 본 발명은 다형 및 무정형 레바우디오사이드 A 및 수성 유기 용액 또는 유기 용매를 사용하여 레바우디오사이드 A를 정제하거나 결정화하여 고수율 및 고순도의 제품을 얻는 방법에 관한 것이다.
레바우디오사이드 A는 다음의 화학식으로 나타내는 고역가(高力價)의 디터페노이드 글리코사이드 감미료이다.
레바우디오사이드 A는 일본, 싱가포르, 대만, 말레이시아, 한국, 중국, 이스라엘, 인도, 브라질, 호주 및 파라과이 등지에서 상업적으로 재배되고 있는 스테비아 레바우디아나 (Stevia rebaudiana) (Bertoni) 식물 ("스테비아")로부터 기타의 스테비올 글리코사이드와 함께 단리 및 추출된다. 레바우디오사이드 A는 다수의 고역가 감미료에 우수한 기능적 및 감각적 특성을 부여하는 무(無)칼로리 대체 감미료이다. 가공된 형태의 스테비아는 설탕보다 70 내지 400배 더 효능이 있을 수 있으나, 스테비아는 쓴맛 성분도 역시 함유한다. 스테비아에 존재하는 4종의 주요 디터페노이드 글리코사이드 감미료 중에서도, 레바우디오사이드 A가 가장 쓴맛이 적은 것으로 확인되었고, 최소한의 지속성 뒷맛 (persistent aftertaste)이 있는 것으로 확인되었다. 쓴맛은 가끔 추출물 중의 불순물에 크게 연유한다.
레바우디오사이드 A는 일반적으로 ≤80%의 순도로 구입이 가능하다. 주요 불순물로서는 스테비오사이드, 스테비올바이오사이드, 레바우디오사이드 B, 레바우디오사이드 C, 레바우디오사이드 D, 둘코사이드 A, 레바우디오사이드 F, 기타의 스테비올 글리코사이드가 있다. 레바우디오사이드 A와 불순물은 이의 용해도가 유사하기 때문에, 높은 회수율로 고순도의 레바우디오사이드 A를 얻는 것은 쉽지 않다.
레바우디오사이드 A와 스테비오사이드의 혼합물로부터 레바우디오사이드 A를 정제하기 위한 이미 보고된 시도들은 다수의 반복되는 정제 공정을 요한다. 미국 특허 제5,962,678호는 무수 메탄올 용액을 사용하여 레바우디오사이드 A를 재결정화하여, 순도 80%의 레바우디오사이드 A를 얻는 공정을 개시하고 있다. 무수 메탄올을 사용하여 재결정화 공정을 수 회 반복하는 것에 의하여, 레바우디오사이드 A의 순도는 95% 이상으로 증가될 수 있다. 미국 특허 공개 제2006/0083838호는 에탄올과 물 4 내지 15%를 포함하는 용매를 사용하는 재결정화에 의하여 레바우디오사이드 A를 정제하는 법을 기재하고 있다. 일본 특허 출원 제55-23756호는 에탄올 수용액 (>70%)으로부터 결정화하는 것에 의하여 레바우디오사이드 A 및 스테비오사이드를 정제하여 순도 80%의 레바우디오사이드 A를 얻는 방법을 기재하고 있다. 미국 특허 공개 제2007/0082103호는 에탄올 수용액으로부터의 재결정화에 의하여 레바우디오사이드 A를 정제하는 방법을 기재하고 있는데, 조(粗)레바우디오사이드 (60%)로부터의 2 단계 재결정화가 97% 수율로 순도 98% 초과의 레바우디오사이드를 생성하게 된다고 주장하고 있다. 그러나, 이들 선행 기술의 방법은 단일 단계 재결정화 공정만을 사용하여 실질적으로 순수한 레바우디오사이드 A 조성물을 제공하지는 못하고 있다.
따라서, 실질적으로 순수한 레바우디오사이드 A를 제조하기 위한 간편하고 효율적이며 경제적인 방법에 대한 요구가 상존하고 있다.
발명의 요약
본 발명의 예시적인 실시 상태들은, 실질적으로 순수한 레바우디오사이드 A, 다형 및 무정형 레바우디오사이드 A, 레바우디오사이드 A의 정제 방법, 다형 및 무정형 레바우디오사이드 A의 제조 방법을 제공함으로써, 전술한 요구를 다루고 있다.
한 가지 구체적인 실시 상태에 있어서, 레바우디오사이드 A의 정제 방법은 단일 단계 결정화 공정을 포함한다. 한 가지 실시 상태에 있어서, 레바우디오사이드 A의 정제 방법은, 조레바우디오사이드 A와, 물을 약 10 내지 약 25 중량%의 양으로 함유하는 수성 유기 용액을 혼합하여 레바우디오사이드 A 용액을 형성하는 공정과, 조레바우디오사이드 A 용액을 단일 단계로 결정화시키는 공정을 포함하는데, 실질적으로 순수한 레바우디오사이드 A의 순도는 건물(乾物) 기준으로 약 95 중량% 초과이다.
또 하나의 구체적인 실시 상태에 있어서, 상이한 다형 및 무정형 레바우디오사이드 A 및 상이한 다형 및 무정형 레바우디오사이드 A의 제조 방법이 제공된다.
본 발명의 기타의 목적, 특징 및 장점은 이하의 발명의 상세한 설명과, 도면 및 특허 청구의 범위를 통하여 명백하게 될 것이다. 달리 정의하지 않은 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술 용어 및 과학 용어와 약자의 의미는 본 발명이 속하는 기 술 분야의 숙련자들이 보통 이해하는 것과 동일하다. 본 명세서에 설명된 것과 동등하거나 유사한 방법들 및 조성물들이 본 발명을 실시하는 데 사용될 수 있으나, 이들 방법 및 조성물이 본 발명을 한정하게 되는 일이 없이 적당한 방법들 및 조성물들이 설명된다.
도 1은 본 발명의 실시 상태에 따른 레바우디오사이드 A의 정제 방법에 대한 개략도이다.
도 2는 본 발명의 실시 상태에 따른 레바우디오사이드 A의 다형 및 무정형 레바우디오사이드 A로의 형성 및 전환을 나타낸 개략도이다.
도 3은 본 발명의 실시 상태에 따른 산란각 2θ에 대한 산란 강도의 좌표 상에서, 레바우디오사이드 A의 4가지 다형인 1형, 2형, 3A형 및 3B형을 비교한 분말 X선 회절 스캔이다.
도 4는 본 발명의 실시 상태에 따른 산란각 2θ에 대한 산란 강도의 좌표 상에서, 레바우디오사이드 A의 다형인 1형 및 2형을 비교한 분말 X선 회절 스캔이다.
도 5는 본 발명의 실시 상태에 따른 산란각 2θ에 대한 산란 강도의 좌표 상에서, 레바우디오사이드 A의 다형인 3A형 및 3B형을 비교한 분말 X선 회절 스캔이다.
도 6은 본 발명의 실시 상태에 따른 산란각 2θ에 대한 산란 강도의 좌표 상에서, 레바우디오사이드 다형인 A의 2형, 3A형 및 3B형을 비교한 분말 X선 회절 스캔이다.
도 7은 본 발명의 실시 상태에 따른 산란각 2θ에 대한 산란 강도의 좌표 상에 나타낸 레바우디오사이드 A의 다형인 1형의 분말 X선 회절 스캔이다.
도 8은 본 발명의 실시 상태에 따른 산란각 2θ에 대한 산란 강도의 좌표 상에 나타낸 레바우디오사이드 A의 다형인 2형의 분말 X선 회절 스캔이다.
도 9는 본 발명의 실시 상태에 따른 산란각 2θ에 대한 산란 강도의 좌표 상에 나타낸 레바우디오사이드 A의 다형인 3A형의 분말 X선 회절 스캔이다.
도 10은 본 발명의 실시 상태에 따른 산란각 2θ에 대한 산란 강도의 좌표 상에 나타낸 레바우디오사이드 A의 다형인 3B형의 분말 X선 회절 스캔이다.
도 11은 본 발명의 실시 상태에 따른 산란각 2θ에 대한 산란 강도의 좌표 상에 나타낸 레바우디오사이드 A의 다형인 4형의 분말 X선 회절 스캔이다.
레바우디오사이드 A는 일반적으로 ≤80%의 순도이면 적당한 가격으로, >80%의 순도이면 고가로 구입할 수 있는 고역가의 천연 감미료이다. 레바우디오사이드 A의 시판품 시료는 보통 쓴맛이 나는데, 이는 불순물 때문인 것으로 믿어진다. 따라서, 실질적으로 순수한 레바우디오사이드 A에 대한 요구와 고역가의 천연 감미료로서 사용하기에 적합한 실질적으로 순수한 레바우디오사이드 A를 얻기 위한 간편하고 경제적인 레바우디오사이드 A의 정제 방법에 대한 요구가 상존하고 있다.
본 명세서에서 사용되는 "실질적으로" 또는 "실질적으로 순수한"이라는 용어는 건물 기준으로 레바우디오사이드 A를 적어도 약 85 중량% 함유하는 레바우디오사이드 A 조성물을 말하는 것이고, 다른 실시 상태에서는 상기 레바우디오사이드 A를 적어도 약 90 중량%, 다른 실시 상태에서는 약 95 중량% 내지 약 98 중량%, 또 다른 실시 상태에서는 적어도 약 99 중량% 내지 약 100 중량%를 포함하는 레바우디오사이드 A 조성물을 말하는 것이다.
본 발명의 예시적인 실시 상태는 물을 약 10 내지 약 25 중량%로 포함하는 수성 유기 용액으로부터 조레바우디오사이드 A를 결정화하고, 적어도 1 단계로 실질적으로 순수한 레바우디오사이드 A를 결정화하는 것에 의하여, 조레바우디오사이드 A를 실질적으로 순수한 레바우디오사이드 A로 정제하기 위한 방법을 제공함으로써 이들 요구를 만족시킨다. 본 발명의 다른 예시적인 실시 상태는 실질적으로 순수한 레바우디오사이드 A로 이루어진 조성물과, 레바우디오사이드 A의 1개 또는 1개 이상의 다형을 포함하는 조성물을 포함한다. 본 발명의 또다른 예시적인 실시 상태는 무정형 레바우디오사이드 A와, 이 무정형 레바우디오사이드 A의 제조 방법을 포함한다. 또 다른 실시 상태에 있어서는, 한 가지 다형으로부터, 또 다른 다형 또는 무정형 레바우디오사이드 A로 전환시키는 방법이 제공된다. 본 발명의 예시적인 실시 상태는 이하에 상세히 설명되어 있고, 도 1 내지 11에 도시되어 있다.
조레바우디오사이드 A 혼합물의 정제 방법
순도가 약 40 내지 약 95 중량%, 약 60 내지 약 85 중량%, 또는 약 70 내지 약 85 중량%인 레바우디오사이드 A를 포함하는 조레바우디오사이드 A 제품들이 시판되고 있다. 스테비아 식물로부터 추출된 미정제형의 조레바우디오사이드 A는 재결정화에 의하여 정제될 수 있을 것으로 예상된다. HPLC에 의하여 동정(同定)된 1차 불순물들은 스테비오사이드, 레바우디오사이드 B, 레바우디오사이드 C 및 레바우디오사이드 D이다. 레바우디오사이드 D 불순물은 수성 유기 결정화 용매 중의 수분 함량을 증가시킴으로써 제거할 수 있지만, 재결정화 용매 중의 과도한 수분 함량은 레바우디오사이드 A의 회수율을 저조하게 하는 결과로 되게 된다. 레바우디오사이드 B 불순물은 유기 용매 또는 수성 유기 용액 중에서 레바우디오사이드 A를 슬러리화하거나, 음이온 교환 수지로 조레바우디오사이드 A 용액을 처리함으로써 크게 감소시킬 수 있다. 따라서, 정제 방법은 조레바우디오사이드 A 출발 물질 중에 존재하는 불순물에 좌우된다.
도 1에 도시되어 있는 레바우디오사이드 A의 정제 방법의 예시적인 실시 상태 (110)에 있어서, 조레바우디오사이드 A (112)는 수성 유기 용액 (116)과 혼합되어 (114), 레바우디오사이드 A 용액 (118)을 형성할 수 있다. 수성 유기 용액 (116)은 물 약 10 내지 약 25 중량%와 1종 이상의 유기 용매를 함유한다. 별법으로서는, 수성 유기 용액 (116)은 물 약 15 내지 약 20 중량%와 1종 이상의 유기 용매를 함유한다.
본 명세서에 사용되는 수성 유기 용액은 물과 1종 이상의 유기 용매의 혼합물을 말한다. 이러한 비제한적인 유기 용매의 예로서는 알콜, 아세톤 및 아세토니트릴이 있다. 본 명세서에서 사용되는 알콜은 1개 이상의 하이드록실 부분에 결합된 임의의 직쇄, 분지쇄 또는 고리형의 치환 또는 미치환 알킬, 알케닐 또는 알키닐기를 말한다. 이러한 비제한적인 알콜의 예로서는 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 1-프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, tert-부탄올 및 이소부탄올이 있다.
예시적인 실시 상태에 있어서, 수성 유기 용액 (116)은 물과 1종 이상의 유기 용매의 혼합물을 포함한다. 또 한 가지 예시적인 실시 상태에 있어서, 1종 이상의 유기 용매는 에탄올, 메탄올 또는 이의 혼합물을 비롯한 알콜을 포함한다. 1종 이상의 유기 용매가 에탄올과 메탄올의 혼합물을 포함하는 예시적인 실시 상태에 있어서, 에탄올과 메탄올은 에탄올 약 20부 내지 약 1부 대 메탄올 약 1부 범위의 중량비로 수성 유기 용매 중에 혼합될 수 있다. 또 다른 예시적인 실시 상태에 있어서, 에탄올과 메탄올은 에탄올 약 3부 내지 약 1부 대 메탄올 약 1부 범위의 중량비로 수성 유기 용매 중에 혼합될 수 있다.
한 가지 예시적인 실시 상태에 있어서, 레바우디오사이드 A 용액 (118)은 수성 유기 용액 (116)과 조레바우디오사이드 A (112)를, 수성 유기 용액 약 10부 내지 약 4부 대 조레바우디오사이드 A 약 1부의 중량비로 포함한다. 또 다른 예시적인 실시 상태에 있어서, 레바우디오사이드 A 용액 (118)은 수성 유기 용액 (116)과 조레바우디오사이드 A (112)를 수성 유기 용액 약 5부 내지 약 3부 대 조레바우디오사이드 A 약 1부의 중량비의 비율로 포함한다.
한 가지 예시적인 실시 상태에 있어서, 상기 방법 (110)은 실온 부근에서 수행할 수 있다. 또 다른 실시 상태에 있어서, 상기 방법 (110)은 레바우디오사이드 A 용액 (118)을 가열하는 공정 (120)을 더 포함한다. 한 가지 실시 상태에 있어서, 레바우디오사이드 A 용액 (118)을 가열하는 공정 (120)은 레바우디오사이드 A 용액을 약 20℃ 내지 약 70℃, 약 20℃ 내지 약 60℃, 약 20℃ 내지 약 40℃, 또는 약 40℃ 내지 약 60℃ 범위의 온도로 가열하는 공정을 포함한다. 또 다른 실시 상태에 있어서, 레바우디오사이드 A 용액 (118)을 가열하는 공정 (120)은 레바우디오사이드 A 용액을 환류 온도 부근으로 가열하는 것을 포함한다. 레바우디오사이드 A 용액 (118)을 가열하는 공정 (120)은 레바우디오사이드 A 용액을 약 0.25 시간 내지 약 8시간 가열하는 것을 포함한다. 레바우디오사이드 A의 정제 방법 (110)이 레바우디오사이드 A 용액 (118)을 가열하는 공정 (120)을 포함하는 또 하나의 예시적인 실시 상태에 있어서, 상기 방법은 레바우디오사이드 A 용액을 냉각시키는 공정 (122)을 더 포함한다. 하나의 실시 상태에 있어서, 레바우디오사이드 A 용액 (118)을 냉각시키는 공정 (122)은 레바우디오사이드 A 용액을 약 4℃ 내지 약 25℃ 범위의 온도로 냉각시키는 것을 포함한다. 레바우디오사이드 A 용액 (118)을 냉각시키는 공정 (122)은 레바우디오사이드 A 용액을 약 0.5 시간 내지 약 24 시간 냉각시키는 것을 포함한다.
레바우디오사이드 A의 정제 방법 (110)은 약 85 중량% 초과, 약 90 중량% 초과, 약 95 중량% 초과, 약 97 중량% 초과, 약 98 중량% 초과, 또는 약 99 중량% 초과의 양으로 (상기 %는 모두 건물 기준) 레바우디오사이드 A를 포함하는 실질적으로 순수한 레바우디오사이드 A 조성물 (126)을 레바우디오사이드 A 용액 (118)으로부터 단일 단계로 결정화하는 공정 (124)을 더 포함한다. 단일 단계 결정화 공정 도중의 레바우디오사이드 A 용액 (118)은 교반하여도 좋고 교반하지 아니하여도 좋다.
한 가지 예시적인 실시 상태에 있어서, 상기 방법 (110)은 레바우디오사이드 A 용액 (118)을 레바우디오사이드 A의 결정화를 촉진하여 순수한 레바우디오사이드 A를 형성하기에 충분한 레바우디오사이드 A의 실질적으로 순수한 결정 (130)을 사용하여, 적절한 온도에서 씨딩 (seeding)하는 임의의 공정 (128)을 더 포함할 수 있다. 실질적으로 순수한 레바우디오사이드 A (126)의 결정화를 촉진하기에 충분한 양의 레바우디오사이드 A (130)은 용액 중에 존재하는 레바우디오사이드 A 0.0001 내지 약 1 중량%의 양이다. 또 다른 실시 상태에 있어서, 레바우디오사이드 A의 결정화를 촉진하여 실질적으로 순수한 레바우디오사이드 A의 조성물 (126)을 형성하기에 충분한 양의 레바우디오사이드 A (130)은 레바우디오사이드 A 약 0.01 내지 약 1 중량%를 포함한다. 씨딩 공정 (128)에 적합한 온도는 약 18℃ 내지 약 35℃ 범위의 온도이다.
또 하나의 예시적인 실시 상태에 있어서, 상기 방법은 실질적으로 순수한 레바우디오사이드 A 조성물 (126)의 분리 공정 (132) 및 세척 공정 (134)을 더 포함한다. 실질적으로 순수한 레바우디오사이드 A 조성물 (126)은 원심력을 이용하는 여러 가지 고액(固液) 분리법에 의하여 수성 유기 용액 (118)로부터 분리될 수 있는데, 상기 고액 분리법에는 수직 및 수평 천공식 바스켓 원심 분리법, 고형구 원심 분리법, 디켄터 원심 분리법, 필러형 (peeler type) 원심 분리법, 푸쉬어형 (pusher type) 원심 분리법, 하인켈형 (Heinkel type) 원심 분리법, 디스크 스택 (disc stack) 원심 분리법 및 사이클론 분리법 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 그 밖에, 분리 공정은 임의의 압력, 진공 또는 중력 여과법에 의하여 향상될 수 있는데, 여기에는 벨트형, 드럼형, 누체형 (nutsche type), 리프형 (leaf), 플레이트형 (plate), 로센문드형 (Rosenmund type), 스파클러형 (sparkler type) 및 백 필터 (bag filter) 및 필터 프레스 (filter press)를 사용하는 것들이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 레바우디오사이드 A 고액 분리 장치는 연속식, 반연속식 또는 회분식으로 운전될 수 있다. 실질적으로 순수한 레바우디오사이드 A 조성물 (126)은 각종 수성 유기 용매 (136) 및 이들의 혼합물을 사용하여 분리 장치에서 세척될 수 있다 (134). 실질적으로 순수한 레바우디오사이드 A 조성물 (126)을 질소나 아르곤 (이에 한정되는 것은 아니다)을 비롯한 다수의 기체를 사용하여 분리 장치에서 부분적으로 또는 전체적으로 건조시키면, 잔류하는 액체 용매 (136)을 증발시킬 수 있다. 실질적으로 순수한 레바우디오사이드 A 조성물 (126)은 고체를 용해시키거나 고체 형태를 유지시키는 것 중 어느 한 가지에 의하여 액체, 기체 또는 기계적 수단을 사용하여 분리 장치로부터 자동식으로 또는 수동식으로 제거할 수 있다.
또 하나의 예시적인 실시 상태에 있어서, 상기 방법 (110)은 실질적으로 순수한 레바우디오사이드 A 조성물 (126)을 건조시키는 공정 (138)을 더 포함한다. 이러한 방법은 이 기술 분야의 통상의 숙련자들에게 알려져 있는데, 회전 진공 건조기, 유동층 건조기, 회전 터널 건조기, 판 (plate) 건조기, 트레이 건조기, 노타형 (Nauta type) 건조기, 분무 건조기, 플래쉬 건조기, 마이크론 건조기, 팬 건조기, 고속 및 저속 패들 건조기 및 마이크로웨이브 건조기 등을 사용하는 것을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 예시적인 실시 상태에 있어서, 건조 공정 (138)은 질소 또는 아르곤 퍼지 (purge)를 사용하여 실질적으로 순수한 레바우디오사이드 A 조성물 (126)을 약 40℃ 내지 약 60℃ 범위의 온도에서 약 5 시간 내지 약 100 시간 건조시켜 잔류 용매 (120)을 제거하는 것을 포함한다.
조레바우디오사이드 A 혼합물 (112)이 실질적으로 레바우디오사이드 D 불순물을 함유하지 않는 또 하나의 예시적인 실시 상태에 있어서, 상기 방법 (110)은 실질적으로 순수한 레바우디오사이드 A 조성물을 건조시키는 공정 (138) 전에, 유기 용매 또는 수성 유기 용액 (142)를 사용하여 실질적으로 순수한 레바우디오사이드 A (126)의 조성물을 슬러리화하는 공정 (140)을 더 포함한다. 상기 슬러리는 고체와 수성 유기 용액 또는 유기 용매를 함유하는 혼합물일 수 있는데, 상기 고체는 실질적으로 순수한 레바우디오사이드 A 조성물 (126)을 포함하고, 수성 유기 용액 또는 유기 용매 (142) 중에서는 단지 난용성이다. 한 가지 실시 상태에 있어서, 실질적으로 순수한 레바우디오사이드 A 조성물 (126) 및 수성 유기 용액 또는 유기 용매 (142)는 수성 유기 용액 약 15부 내지 약 1부 대 실질적으로 순수한 레바우디오사이드 A 조성물 약 1부의 범위의 중량비로 슬러리 중에 존재할 수 있다. 하나의 실시 상태에 있어서, 상기 슬러리는 실온에서 유지될 수 있다. 또 하나의 실시 상태에 있어서, 슬러리화 공정 (140)은 상기 슬러리를 약 20℃ 내지 약 40℃ 범위의 온도에서 가열하는 것을 포함한다. 실질적으로 순수한 레바우디오사이드 A 조성물 (126)은 약 0.5 시간 내지 약 24 시간 동안 슬러리화될 수 있다.
또 한 가지 예시적인 실시 상태에 있어서, 상기 방법은 상기 슬러리의 수성 유기 용액 (142)로부터 실질적으로 순수한 레바우디오사이드 A 조성물 (126)을 분리하는 공정 (132) 및 실질적으로 순수한 레바우디오사이드 A 조성물을 세척하는 공정 (134)과, 이어서 실질적으로 순수한 레바우디오사이드 A 조성물을 건조시키는 공정 (138)을 더 포함한다.
추가의 정제를 원하는 경우, 본 명세서에 설명되어 있는 레바우디오사이드 A 정제 방법 (110)을 반복하거나, 상기 실질적으로 순수한 레바우디오사이드 A 조성물을 컬럼 크로마토그래피 등의 별법의 정제 방법을 사용하여 더 정제하여도 좋다.
본 명세서에 사용되는 순도는 미정제형 또는 정제형의 레바우디오사이드 A 조성물에 존재하는 레바우디오사이드 A의 중량%를 나타낸다. 한 가지 실시 상태에 있어서, 레바우디오사이드 A 조성물은 특정 순도의 레바우디오사이드 A와 레바우디오사이드 A가 아닌 기타의 스테비올 글리코사이드 또는 임의 성분의 혼합물을 함유하는 나머지 조성을 포함한다. 조성물의 순도는 이 기술 분야의 통상의 숙련자들에게 알려져 있는 방법을 사용하여 측정할 수 있다. 이러한 방법 중 하나로서는 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)가 있다. 이 기술 분야의 통상의 숙련자들도 역시 시료 중의 수분은 순도 측정의 정확도에 영향을 미칠 수 있다는 사실을 이해하게 될 것이다. 그러므로, 상기 조성물은 순도 측정시에 실질적으로 건조되어야 한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 실질적으로 건조된 조성물은 약 10 중량% 이하의 수분을 함유한다.
레바우디오사이드 A 다형 및 무정형
전술한 방법을 사용하여 레바우디오사이드 A를 정제하면, 레바우디오사이드 A의 3종 이상의 상이한 다형, 즉 1형: 레바우디오사이드 A 수화물, 2형: 레바우디오사이드 A 무수물, 3형: 레바우디오사이드 A 용매화물이 생성된다. 이 기술 분야의 통상의 숙련자들은 본 명세서에서 설명된 수성 유기 용액 및 정제 과정 중의 온도의 양자는 실질적으로 순수한 레바우디오사이드 A 조성물의 생성되는 다형에 영향을 미칠 수 있다는 사실을 이해하게 될 것이다.
다형성 (多形性; polymorphism)은 결정 격자 중의 분자의 배치 및/또는 형태가 상이한 2개 이상의 결정 상태로서 존재하기 위한 물질의 능력으로서 정의된다. 대략 30%의 유기 화합물이 다형성을 보이는 것으로 생각된다 (Zell, et al., Tetrahedron 56(36)6603-16 (2000)). 다형성은 약제, 안료 및 염료, 감미료, 폭약 및 농약의 제형(劑形)에 있어 중요하다. 다형성은 밀도, 융점 및 용해 속도의 변화 등의 물리적 특성을 변화시킬 수 있다.
레바우디오사이드 A의 다형은 이 기술 분야의 숙련자들에게 잘 알려져 있는 기술인 분말 X선 회절 (XRPD) 시료의 분석에 의하여 동정되었다. 도 3 내지 11은 본 명세서에 기재되어 있는 정제 방법으로부터 얻은 실질적으로 순수한 레바우디오사이드 A의 XRPD 스캔이다. 레바우디오사이드 A의 다형의 XRPD 스캔은 산란각 2θ에 대하여 산란 강도를 좌표에 표시하여 나타내었다. 시료는 Cu Kα 방사선을 사용하는 X선 회절기 (Shimadzu XRD-6000 X-ray powder diffractometer)를 사용하여 XRPD로 분석하였다. 상기 기기에는 롱 파인 포커스 X선 튜브 (long fine focus X-ray tube)를 장착시켰다. 튜브 전압 및 암페어는 각각 40 kV 및 40 mA로 설정하였다. 디버젼스 슬릿 (divergence slit) 및 산란 슬릿 (scattering slit)은 1°로 설정하고, 수광 슬릿 (receiving slit)은 0.15 mm로 설정하였다. 산란된 방사선은 NaI 신틸레이션 검출법 (scintillation detection)으로 검출하였다. 3°/분 (0.4 초/0.02°스텝)으로 2.5 내지 40°2θ의 연속 스캔을 사용하였다. 실리콘 표준을 분석하여 장치 배열을 검사하였다. 데이터를 수집하고, XRD-60000 v. 4.1.을 사용하여 분석하였다. 패턴은 반사 해상도를 나타내는데, 이는 곧 시료가 결정질 물질로 이루어져 있다는 것을 가리키는 것이다.
도 3은 1형, 2형, 3A형 (메탄올 용매화물) 및 3B형 (에탄올 용매화물)에 대한 대표적인 패턴을 보여주고 있다. 2형에 대한 패턴 (상부 패턴)은 기타의 패턴들과 명백히 상이하다. 복수의 다형은 1형, 2형, 3형의 각 분류 내에 존재할 수 있다는 것에 주목하여야 한다.
도 4는 1형과 2형간의 차이를 부각시켜 나타낸 것이다. 그 밖에, 상기 2형의 2개의 패턴은 다형의 재결정화의 상이한 조건하의 상이한 다형 생성의 재현성을 도시하여 나타내고 있다.
도 5는 3A형과 3B형의 XRPD 패턴간의 상당한 유사성을 나타내고 있다. 어떤 이론에 구속되고자 하는 것은 아니지만, 이들 다형은, 용매의 동일성의 변동으로 인한 특정 피크의 이동에만 패턴간의 차이가 있는, 동형(同形)의 용매화물일 가능성이 있다. 이러한 3A형과 3B형간의 동형 관계는 필요한 경우에 패턴을 인덱싱 (indexing)함으로써 확인할 수 있다. 별표는 3A형에 대한 패턴에 있어서 약 0.2°2θ 정도 오른쪽으로 이동된 피크를 나타낸다. 그 밖에, 3B형에서의 몇 개의 피크는 3A형에 해당하는 피크보다 더 강하다. 예를 들어, 5.5, 11.0, 14.2 및 19.4°에서의 피크는 3A형에 대한 것보다 3B형에 대한 것이 더 강하다.
도 6은 도 5의 3A형과 3B형을 2형과 비교한 것이다. 2형은 3B형보다는 3A형과 유사하다. 도 5에서 3A형에서보다 3B형에서 더욱 강한 것으로 확인된 피크들은 2형의 패턴에서는 관찰되지 않지만, 반대의 성향을 나타내는 적어도 3개의 피크 (패턴 아래에 별표 2개로 표시한 것들)가 있다 (즉, 이들 피크는 2형에서 존재하고, 3A형에서는 더 작고, 3B형에서는 더 크다). 마지막으로, 17.6°에서의 3B형의 큰 피크는 3A형에서 오른쪽으로 약간 이동한 것으로 보이고 (17.9°) 2형에서는 오른쪽으로 더 이동한 것으로 보인다 (18.0°). 마찬가지로, 21°와 23°사이의 다른 두 벌의 피크에서도 이러한 이동이 나타나 있다. 어떤 이론에 구속되고자 하는 것은 아니지만, 이들 피크의 이동은 3A형이 부분적으로 탈용매화하여, 용매화물과 2형 결정의 양자로 이루어진 혼합물을 함유한다는 것을 나타내는 것일 수도 있다.
도 7 내지 10은 전술한 정제 방법으로부터 얻은 실질적으로 순수한 레바우디오사이드 A 조성물로부터 얻은, 각 다형들인 1형, 2형, 3A형 및 3B형의 XRPD 스캔이다.
도 2에도 나타낸 바와 같이, 생성된 형식의 다형은 수용성 유기 용액의 조성, 결정화 공정의 온도, 건조 공정 중의 온도 등의 인자에 좌우될 수 있다. 어떤 이론에 구속되려는 것은 아니지만, 1형 및 3형은 단일 단계 결정화 공정 중에 형성되는 것으로 보이는 반면에, 2형은 1형 및 제3형부터의 전환 후의 건조 공정 도중에 형성되는 것으로 보인다.
결정화 공정 중의 온도가 약 20℃ 내지 약 50℃ 범위로서 낮고, 수성 유기 용액 중의 유기 용매에 대한 물의 비율이 낮으면, 그 결과 3형이 형성된다. 결정화 공정 중의 온도가 약 50℃ 내지 약 80℃ 범위로서 높고, 수성 유기 용액 중의 유기 용매에 대한 물의 비율이 높으면, 그 결과 1형이 생성된다. 1형을 실온 부근에서 약 2 내지 약 16 시간 동안 무수 용매 중에서 슬러리화하거나, 환류 온도 부근에서 약 0.5 내지 약 3 시간 동안 무수 용매 중에서 슬러리화하면 3형으로 전환시킬 수 있다. 3형은 이 다형체를 실온 부근에서 약 16 시간 동안 또는 환류 온도 부근에서 약 2 내지 약 3 시간 동안 물 중에서 슬러리화하면 1형으로 전환시킬 수 있다. 3형은 건조 과정 중에 2형으로 전환될 수 있으나, 실질적으로 순수한 레바우디오사이드 A 조성물의 건조 온도를 약 70℃ 이상으로 올리거나 건조 시간을 늘리는 것 중 어느 하나에 의하여, 레바우디오사이드 A가 분해되고, 실질적으로 순수한 레바우디오사이드 A 조성물 중에는 잔류 레바우디오사이드 B 불순물이 증가한다. 2형은 물을 첨가하면 1형으로 전환될 수 있다.
레바우디오사이드 A의 3종 이상의 다형 외에, 레바우디오사이드 A를 정제하면 도 11에 나타낸 바와 같이, 4형, 즉 무정형 레바우디오사이드 A가 생성된다. 4형은 상기 조성물이 무정형임을 확인하는 넓은 무정형 후광(後光; halo)을 나타낸다.
본 명세서에 사용되는 무정형이란 비결정형 고체 물질을 가리킨다. 무정형 레바우디오사이드 A (4형)는 레바우디오사이드 A의 다형 (1형, 2형, 또는 제3형)에 비하여 용해 속도가 개선되어 있다. 이 기술 분야의 통상의 숙련자들은 감미료 조성물에 용해되는 속도는 추잉검, 제과(빵)품, 음료 등 (이에 한정되는 것은 아니다)을 비롯한 고체 및 액체 감미 조성물의 제형에 중요할 수 있다는 사실을 이해하게 될 것이다.
전술한 바와 같이, 4형은 레바우디오사이드 A의 초기 정제 도중에 또는 이 기술 분야의 통상의 숙련자들에게 잘 알려져 있는 방법을 사용하여 각개의 다형 또는 다형들의 조합물로부터 직접 얻을 수도 있다. 그 밖에도, 4형은 조레바우디오사이드 A 조성물로부터 또는 전술한 것들 이외의 정제 수단을 통하여 얻은 실질적으로 순수한 레바우디오사이드 A 조성물로부터 얻을 수 있다. 무정형 레바우디오사이드 A의 제조 방법의 예로서는 레바우디오사이드 A 조성물의 볼 밀링법, 침전법, 동결 건조법, 냉동 분쇄법 및 분무 건조법 등이 있는데, 이에 한정되는 것은 아니다.
한 가지 구체적인 실시 상태에 있어서, 전술한 레바우디오사이드 A의 정제 결과, 4형의 무정형 레바우디오사이드 A를 포함하는 조성물이 형성된다. 이 기술 분야의 통상의 숙련자들은 4형의 형성을 증대시키기 위하여 결정화 방법의 매개 변수들을 변경시킬 수도 있다는 사실을 이해하게 될 것이다.
또 하나의 구체적인 실시 상태에 있어서, 레바우디오사이드 A 조성물 용액을 분무 건조시켜서 레바우디오사이드 A 조성물로부터 4형을 제조할 수 있다. 약술하자면, 분무 건조법에서는, 일반적으로는 일정한 흐름의 질소/공기의 도움으로, 상기 용액을 분무 액적 상태로 분무시키는 노즐 분무기에 공급 펌프를 통하여 레바우디오사이드 A 용액을 공급할 필요가 있다. 건조실 중의 조절된 온도 조건 및 기류(氣流) 조건하에서 상기 액적으로부터 수분이 증발되어, 무정형 레바우디오사이드 A의 건조 입자가 형성된다. 무정형 레바우디오사이드 A의 순도는 레바우디오사이드 A의 용액의 순도에 좌우되게 된다.
또 하나의 구체적인 실시 상태에 있어서, 4형은 비무정형(非無定形) 레바우디오사이드 A를 분쇄 (milling)함으로써 레바우디오사이드 A 조성물로부터 제조될 수 있다. 분쇄라 함은 레바우디오사이드 A의 결정형을 무정형으로 전환시키는 국부(局部) 에너지 영역을 발생시키는 것으로 여겨지는 기계적 공정이다. 분쇄법의 예를 들자면, 볼 밀링법 또는 에어 제트 밀링법이 있는데, 이 두 가지 기법은 이 기술 분야의 통상의 숙련자들에게 잘 알려져 있다. 약술하자면, 비무정형 레바우디오사이드 A는 무정형 레바우디오사이드 A를 형성하는 데 유효한 시간 및 속도로 분쇄된다. 상기 매개 변수들은 이 기술 분야의 통상의 숙련자들이 결정할 수도 있다. 전형적인 분쇄 시간은 약 15 분 내지 약 2 시간이지만, 기타의 시간도 역시 사용할 수 있다.
3 가지의 다형 레바우디오사이드 A 및 무정형 레바우디오사이드 A의 물성은 다음의 표에 요약되어 있다.
|
1형
다형 |
2형
다형 |
제3형
다형 |
4형
무정형 |
|
| 25℃에서 물에 용해되는 속도 |
매우 느림 (60분 내에 <0.2%) |
중간 속도 (5분 내에 <30%) |
빠름 (5분 내에> 30%) |
빠름 (5분 내에 >35%) |
| 알콜 함량 | < 0.5% | < 1% | 1~3% | < 0.05% |
| 수분 함량 | > 5% | < 1% | <3 % | < 6% |
전술한 물성은 다형 및 무정형 레바우디오사이드 A의 특정의 실시 상태를 설명할 목적으로만 제시된 것이다. 이 기술 분야의 통상의 숙련자들은 무수 레바우디오사이드 A 다형 (2형), 레바우디오사이드 A 용매화물 다형 및 무정형 레바우디오사이드 A는 흡습성이며, 건물 기준으로 약 10 중량% 이하의 양으로 수분을 흡수할 수 있다는 사실을 이해하게 될 것이다.
이 기술 분야의 통상의 숙련자들은 레바우디오사이드 A 조성물은, 레바우디오사이드 A 조성물의 목적하는 품질 (즉, 용해 속도 등)에 따라서, 다형 및 무정형 레바우디오사이드 A의 목적하는 혼합물을 얻도록 변경시킬 수 있다는 사실을 알게 될 것이다. 한 가지 실시 상태에 있어서, 실질적으로 순수한 레바우디오사이드 A 조성물은 약 1 내지 약 100 중량% 범위의 양으로 특정의 다형 또는 무정형 레바우디오사이드 A를 포함할 수 있다. 예를 들면, 실질적으로 순수한 레바우디오사이드 A 조성물은 다형 또는 무정형 레바우디오사이드 A를 약 25 중량% 초과, 구체적으로는 약 50 중량% 초과, 더 구체적으로는 약 75 중량% 초과, 또는 더욱 더 구체적으로는 약 85 중량% 초과의 양으로 포함할 수 있다. 적당량의 다형 또는 무정형 레바우디오사이드 A도 역시 이들 범위 내에서 사용될 수 있다. 또 한 가지 실시 상태에 있어서, 실질적으로 순수한 레바우디오사이드 A 조성물은 특정의 다형 및/또는 무정형 레바우디오사이드 A의 조합물을 포함할 수 있다.
본 발명은 이하의 실시예들을 참조하여 더 설명되는데, 이는 어떠한 방식으로든지 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 해석되어서는 아니된다. 한편, 이 기술 분야의 숙련자들은, 본 명세서의 설명을 읽은 후, 본 발명의 정신 및/또는 첨부된 특허 청구의 범위를 벗어나는 일이 없이 본 발명의 여러 가지 기타의 실시 상태, 변형 및 등가물에 의지할 수도 있다는 사실을 분명히 이해하여야 한다. 달리 언급하지 않는 한, 퍼센트 (%)는 중량%를 말한다.
이하의 각 실시예에 기재되어 있는 레바우디오사이드 A 조성물의 순도는 HPLC를 사용하여 측정되었다. HPLC 분석의 실행 방법은 이 기술 분야의 통상의 숙련자들에게 잘 알려져 있다. 약술하자면, HPLC 분석법은 ZORBAX NH2 컬럼 (150 x 4.6 mm, 5 ㎛)을 사용하여 30℃의 온도에서 행하였다. 이동상은 완충액 20% (아세트산 0.0125% 및 아세트산암모늄 0.0125%)과 아세토니트릴 80%로 조성되며, 유속은 1.5 ㎖/분이었다. 각 시료 12 ㎕를 두 번 주입하고, 각 시료는 UV 검출기를 사용하여 260 nm (100 nm 밴드폭)를 기준 삼아 210 nm (4 nm 밴드폭)에서 분석하였다. HPLC 분석에는 40분 내지 60분 범위의 진행 시간이 소요되었다.
물 1ℓ에 아세트산암모늄 0.125 g과 빙초산 125 ㎕를 용해시켜, 아세트산 0.0125% 및 아세트산암모늄 0.0125%으로 이루어진 완충액을 조제하였다. 레바우디오사이드 B의 체류 시간은 아세트산암모늄 대 아세트산의 비율을 변화시켜 조정하는 한편, 이들 양자가 모두 합해서 총 0.025%로 유지되도록 하였다. 아세트산의 양을 증가시키면 레바우디오사이드 B의 체류 시간은 줄어들었다.
이동상은 레바우디오사이드 A의 체류 시간이 7.0 ± 0.5분이 되도록 상기 완충액을 아세토니트릴과 혼합함으로써 마련하였다. 초기에, 이것은 약 20% 완충액 (완충액 200 ㎖와 아세토니트릴 800 ㎖)이었다. 아세토니트릴의 양을 1 내지 2%로 증가시키면, 레바우디오사이드 A의 체류 시간이 약 1분 증가하였다.
아세토니트릴 750 ㎖와 상기 완충액 250 ㎖를 혼합하여 희석 용액을 조제하였다. 레바우디오사이드 A 표준품 20.0 ± 0.5 mg (최대 0.1 mg로 기록)을 상기 희석 용액 4 ㎖로 희석하여 약 5000 mg/ℓ의 표준 용액을 조제함으로써 레바우디오사 이드 A 표준 용액을 제조하였다. 레바우디오사이드 A 표준 용액은 10.8, 11.4, 12.6 및 13.2 ㎕로 주입하였다. 표준의 제조시, 분석 인증서에 따라 용매 순도에 기초한 보정의 수행시마다 매회 칼 피셔 (Karl Fischer) 분석법으로 수분 함량을 측정하였다. 별법으로서, 레바우디오사이드 A 표준 용액은 레바우디오사이드 A 표준품 18, 19, 21 및 22 (각각 ± 0.2) mg의 개별 시료를 희석 용액 (수분 및 순도에 대해 보정한 것) 4 ㎖로 희석하여 조제하였다. 개별적으로 제조된 시료는 시료와 동일한 양 (12 ㎕)으로 주입하였다.
스테비오사이드 표준품 12.5 ± 0.5 mg (최대 0.1 mg으로 기록)을 희석 용액 5 ㎖로 희석하여 약 2500 mg/ℓ의 표준 용액 (원료 A) (수분 및 순도에 대하여 보정)인 표준 용액을 조제함으로써 스테비오사이드 표준을 제조하였다. 이어서, 스테비오사이드 표준품을 원료 A 1 ㎖에 대해 희석 용액 10 ㎖를 사용하여 희석하여 250 mg/ℓ의 표준 용액 (원료 B)을 생성시키고, 이들 원료 표준 용액을 2.5 내지 50 mg/ℓ 범위의 최종 농도로 희석시켰다.
레바우디오사이드 A 조성물 125 ± 2 mg (최대 0.1 mg로 기록)을 희석 용액 25 ㎖로 희석시켜 약 5000 mg/ℓ (수분에 대해 보정한 것)의 시료 용액을 조제함으로써 레바우디오사이드 A 조성물 시료들을 제조하였다. 이들 시료를 즉시 분석하지 않을 경우, 질소하에서 공간 부분 [헤드스페이스] 없이 보관하고 데시케이터에서 건조시켰다.
아래의 표는 레바우디오사이드 A와 기타의 스테비올 글리코사이드의 체류 시간 (RT)에 대한 지침(指針)을 제공하는 것이다. 그러나, 이 기술 분야의 통상의 숙 련자들은 체류 시간은 필요에 따라 변경시킬 수 있다는 사실을 이해하게 될 것이다.
| 화합물 | RT (분) |
| 스테비오사이드 | 4.53 |
| 레바우디오사이드 C | 5.21 |
| 레바우디오사이드 F | 5.62 |
| 레바우디오사이드 A | 7.07 |
| 레바우디오사이드 D | 15.79 |
| 스테비올바이오사이드 | 18.35 |
| 레바우디오사이드 B | 35.83 |
실시예 A
|
조레바우디오사이드 A (g) |
에탄올 (95%) (㎖) |
용매 메탄올 (99%) (㎖) |
물 (㎖) |
가열 T (℃) |
건조 T (℃) |
수득량 (g) |
HPLC 순도 (wt/wt%) |
|
| A1 | 400 | 1200 | 400 | 320 | 50 | 50 | 130 | 98.9 |
| A2 | 100 | 320 | 120 | 50 | 30~40 | 60 | 72 | 98.3 |
| A3 | 50 | 160 | 60 | 25 | ~ 30 | 60 | 27.3 | 98.2 |
실시예 A1
조레바우디오사이드 A (순도 77.4%) 혼합물을 시판 공급원으로부터 구입하였다. 불순물 (스테비오사이드 6.2%, 레바우디오사이드 C 5.6%, 레바우디오사이드 F 0.6%, 기타 스테비올 글리코사이드 1.0%, 레바우디오사이드 D 3.0%, 레바우디오사이드 B 4.9%, 스테비올바이오사이드 0.3%)을 건물 기준으로 (수분 함량 4.7%) HPLC로 동정 및 정량하였다.
조레바우디오사이드 A (400 g), 에탄올 (95%, 1200 ㎖), 메탄올 (99%, 400 ㎖) 및 물 (320 ㎖)을 혼합하고 10 분간 50℃로 가열하였다. 투명한 용액을 16 시간 동안 22℃로 냉각시켰다. 백색 결정을 여과하여 에탄올 (2 x 200 ㎖, 95%)로 2회 세척하고 50℃의 진공 오븐에서 16 내지 24 시간 동안 감압 (20 mm)하에 건조시켰다.
실질적으로 순수한 레바우디오사이드 A의 최종 조성물 (130 g)은, 전부 중량%로, 레바우디오사이드 A 98.91% , 스테비오사이드 0.06%, 레바우디오사이드 C 0.03%, 레바우디오사이드 F 0.12%, 기타 스테비올 글리코사이드 0.13%, 레바우디오사이드 D 0.1%, 레바우디오사이드 B 0.49% 및 스테비올바이오사이드 0.03%로 조성되어 있었다.
실시예 A2
조레바우디오사이드 A (80.37%)를 시판 공급원으로부터 구입하였다. 불순물 (스테비오사이드 6.22%, 레바우디오사이드 C 2.28%, 둘코사이드 A 0.35%, 레바우디오사이드 F 0.78%, 기타 스테비올 글리코사이드 0.72%, 레바우디오사이드 B 3.33%, 스테비올바이오사이드 0.07%)을 건물 기준으로 (수분 함량 3.4%) HPLC로 동정 및 정량하였다.
조레바우디오사이드 A (100 g), 에탄올 (95%, 320 ㎖), 메탄올 (99%, 120 ㎖) 및 물 (50 ㎖)을 혼합하고 10 분간 30~40℃로 가열하였다. 투명한 용액을 16시간 동안 22℃로 냉각시켰다. 백색 결정을 여과하고 에탄올 (2 x 50 ㎖, 95%)로 2회 세척하였다. 습윤 필터 케이크 (88 g)를 에탄올 (95%, 1320 ㎖) 중에서 16 시간 슬러리화하고 여과하여, 에탄올 (95%, 2 x 100 ㎖)로 세척한 다음에, 60℃의 진공 오븐에서 16~24 시간 감압 (20 mm)하에 건조시켰다.
실질적으로 순수한 레바우디오사이드 A의 최종 조성물 (72 g)은 레바우디오사이드 A 98.29%, 스테비오사이드 0.03%, 레바우디오사이드 C 0.02%, 레바우디오사이드 F 0.17% , 레바우디오사이드 D 0.06% 및 레바우디오사이드 B 1.09% 로 조성되어 있었다. 스테비올바이오사이드는 HPLC로 검출되지 않았다.
실시예 A3
조레바우디오사이드 A (80.37%)는 시판 공급원으로부터 구입하였다. 불순물 (스테비오사이드 6.22%, 레바우디오사이드 C 2.28%, 둘코사이드 A 0.35%, 레바우디오사이드 F 0.78%, 기타의 스테비올 글리코사이드 0.72%, 레바우디오사이드 B 3.33%, 스테비올바이오사이드 0.07%)을 건물 기준으로 (수분 함량 3.4%) HPLC로 동정 및 정량하였다.
조레바우디오사이드 A (50 g), 에탄올 (95%, 160 ㎖), 메탄올 (99%, 60 ㎖) 및 물 (25 ㎖)을 혼합하고 약 30℃에서 10 분간 가열하였다. 투명한 용액을 16 시간 동안 22℃로 냉각시켰다. 백색 결정을 여과하고, 에탄올 (2 x 25 ㎖, 95%)로 2회 세척하였다. 습윤 필터 케이크 (40 g)를 메탄올 (99%, 600 ㎖) 중에서 16 시간 슬러리화하고 여과하여, 메탄올 (99%, 2 x 25 ㎖)로 세척한 다음에, 60℃의 진공 오븐에서 16~24 시간 동안 감압 (20 mm)하에 건조시켰다.
실질적으로 순수한 레바우디오사이드 A의 최종 조성물 (27.3g)은 레바우디오사이드 A 98.22%, 스테비오사이드 0.04%, 레바우디오사이드 C 0.04%, 레바우디오사이드 F 0.18%, 레바우디오사이드 D 0.08% 및 레바우디오사이드 B 1.03%로 조성되어 있었다. 스테비올바이오사이드는 HPLC로 검출되지 않았다.
실시예 B
| 용매 | |||||||
|
조레바우디오사이드 A (g) |
에탄올 (95%) (㎖) |
유기 공용매 (㎖) |
물 (㎖) |
세척 용매 |
수득량 (g) |
HPLC 순도 (%) |
|
| B1 | 5 | 16 | 메탄올 (6) | 2 | EtOH/MeOH (4:1.5 v/v) |
3.2 | >97 |
| B2 | 5 | 16 | 메탄올 (4) | 2 | EtOH/MeOH (4:1 v/v) |
3.1 | >97 |
| B3 | 5 | 9.5 | 1-부탄올 (9.5) | 1 | EtOH/1-부탄올 (1:1 v/v) |
3.2 | >95 |
| B4 | 5 | 9.5 | 1-부탄올 (9) | 1 | EtOH/MeOH (1:1 v/v) |
3.5 | >96 |
| B5 | 5 | 12.5 | 메탄올 (6) | 2 | *EtOH/MeOH (4:1 v/v) |
3.3 | >97 |
| B6 | 5 | 12.5 | 아세토니트릴 (6) | 1.5 | *EtOH/아세토니트릴 (6:3 v/v) | 3.4 | >95 |
| B7 | 5 | 14.5 | 에틸 아세테이트 (4) | 4 | *EtOH/에틸 아세테이트 (7:2 v/v) |
3.4 | >95 |
| B8 | 5 | 16 | 메탄올 (6) | 2 | EtOH/MeOH (4:1.5 v/v) |
3.2 | >97 |
| B9 | 5 | 16 | 메탄올 (4) | 2 | EtOH/MeOH (4:1 v/v) |
3.1 | >97 |
| B10 | 5 | 14.5 | 메탄올 (4) | 1.5 | EtOH/MeOH (7:2 v/v) |
3.4 | >97 |
| B11 | 5 | 16 | 메탄올 (6) | 1.5 | EtOH/MeOH (8:3 v/v) |
3.2 | >97 |
| B12 | 5 | 16 | 메탄올 (6) | 2 | * EtOH/MeOH (8:3 v/v) |
3.2 | >96 |
| B13 | 5 | 16 | 메탄올 (6) | 2 | * EtOH/MeOH (8:3 v/v) |
3.4 | >96 |
| B14 | 5 | 15 | 메탄올 (5) | 2.5 | EtOH/MeOH (3:1 v/v) |
3.2 | >97 |
| B15 | 5 | 15 | 메탄올 (5) | 3 | EtOH/MeOH (3:1 v/v) |
2.7 | >97 |
| B16 | 5 | 15 | 메탄올 (6) | 3.5 | EtOH/MeOH (3:1 v/v) |
2.6 | >99 |
| B17 | 5 | 15 | 메탄올 (5) | 4 | EtOH/MeOH (3:1 v/v) |
2.3 | >99 |
| B18 | 5 | 16 | 메탄올 (6) | 2.5 | *EtOH/MeOH (8:3 v/v) |
3.0 | >97 |
| B19 | 5 | 16 | 메탄올 (6) | 2.5 | *EtOH/MeOH (8:3 v/v) |
3.2 | >98 |
실시예 B1
조레바우디오사이드 A (순도 77.4%, 5 g), 에탄올 (95%, 16 ㎖), 메탄올 (6 ㎖) 및 물 (2 ㎖)을 혼합하여 10 분간 가열ㆍ환류시켰다. 투명한 용액을 16 시간 동안 22℃로 냉각시켰다. 백색 결정질 생성물을 여과하고, 에탄올:메탄올 (5 ㎖, 4:1.5, v/v) 혼합물로 2회 세척하고, 50℃의 진공 오븐에서 16~24 시간 감압 (20 mm)하에 건조시켜서, 정제된 생성물 3.2 g (HPLC에 의한 순도 > 97%)을 얻었다.
실시예 B2
조레바우디오사이드 A (순도 77.4%, 5 g), 에탄올 (95%, 16 ㎖), 메탄올 (4 ㎖) 및 물 (2 ㎖)을 혼합하여 10 분간 가열ㆍ환류시켰다. 투명한 용액을 16 시간 동안 22℃로 냉각시켰다. 백색 결정질 생성물을 여과하고, 에탄올:메탄올 (5 ㎖, 4:1, v/v) 혼합물로 2회 세척하여, 50℃의 진공 오븐에서 16~24 시간 감압 (20 mm)하에 건조시켜서, 정제된 생성물 3.1 g (HPLC에 의한 순도 > 97%)을 얻었다.
실시예 B3
조레바우디오사이드 A (순도 77.4%, 5 g), 에탄올 (95%, 9.5 ㎖), 1-부탄올 (9.5 ㎖) 및 물 (1 ㎖)을 혼합하여 10 분간 가열ㆍ환류시켰다. 투명한 용액을 16 시간 동안 22℃로 냉각시켰다. 백색 결정질 생성물을 여과하고, 에탄올:1-부탄올 (5 ㎖, 1:1, v/v) 혼합물로 2회 세척하여, 50℃의 진공 오븐에서 16~24 시간 감압 (20 mm)하에 건조시켜서, 정제된 생성물 3.2 g (HPLC에 의한 순도 > 95%)을 얻었다.
실시예 B4
조레바우디오사이드 A (순도 80.37%, 5 g), 에탄올 (95%, 9.5 ㎖), 메탄올 (9 ㎖) 및 물 (1 ㎖)을 혼합하고 10 분간 가열ㆍ환류시켰다. 투명한 용액을 16 시간 동안 22℃로 냉각시켰다. 백색 결정질 생성물을 여과하고, 에탄올:메탄올 (5 ㎖, 1:1, v/v) 혼합물로 2회 세척하여, 50℃의 진공 오븐에서 16~24 시간 감압 (20 mm)하에 건조시켜서, 정제된 생성물 3.5 g (HPLC에 의한 순도 > 96%)을 얻었다.
실시예 B5
조레바우디오사이드 A (순도 80.37%, 5 g), 에탄올 (95%, 12.5 ㎖), 메탄올 (6 ㎖) 및 물 (2 ㎖)을 혼합하고 10 분간 가열ㆍ환류시켰다. 투명한 용액을 22℃로 냉각시켰다. 상기 용액에 순도 98%의 레바우디오사이드 A 10 mg을 씨딩하고, 이 혼합물을 22℃에서 16 시간 방치하였다. 백색 결정질 생성물을 여과하고, 에탄올:메탄올 (5 ㎖, 4:1, v/v) 혼합물로 2회 세척하여, 50℃의 진공 오븐에서 16~24 시간 감압 (20 mm)하에 건조시켜서, 정제된 생성물 3.3 g (HPLC에 의한 순도 > 97%)을 얻었다.
실시예 B6
조레바우디오사이드 A (순도 80.37%, 5 g), 에탄올 (95%, 12.5 ㎖), 아세토니트릴 (6 ㎖) 및 물 (1.5 ㎖)을 혼합하고 10 분간 가열ㆍ환류시켰다. 투명한 용액을 22℃로 냉각시켰다. 상기 용액에 순도 98%의 레바우디오사이드 A 10 mg을 씨딩하고, 이 혼합물을 22℃에서 16 시간 방치하였다. 백색 결정질 생성물을 여과하고, 에탄올:아세토니트릴 (5 ㎖, 6:3, v/v) 혼합물로 2회 세척하여, 50℃의 진공 오븐에서 16~24 시간 감압 (20 mm)하에 건조시켜서, 정제된 생성물 3.4 g (HPLC에 의한 순도 > 95%)을 얻었다.
실시예 B7
조레바우디오사이드 A (순도 80.37%, 5 g), 에탄올 (95%, 14.5 ㎖), 에틸 아세테이트 (4 ㎖) 및 물 (1.5 ㎖)을 혼합하고 10 분간 가열ㆍ환류시켰다. 투명한 용액을 22℃로 냉각시켰다. 상기 용액에 순도 98%의 레바우디오사이드 A 10 mg을 씨딩하고, 혼합물을 22℃에서 16 시간 방치하였다. 백색 결정질 생성물을 여과하고, 에탄올:아세토니트릴 (5 ㎖, 7:2, v/v) 혼합물로 2회 세척하여, 50℃에서 16~24 시간 감압 (20 mm)하에 건조시켜서, 정제된 생성물 3.4 g (HPLC에 의한 순도 > 95%)을 얻었다.
실시예 B8
조레바우디오사이드 A (순도 80.37%, 5 g), 에탄올 (95%, 16 ㎖), 메탄올 (6 ㎖) 및 물 (2 ㎖)을 혼합하여 10 분간 가열ㆍ환류시켰다. 투명한 용액을 16 시간 동안 22℃로 냉각시켰다. 백색 결정질 생성물을 여과하고, 에탄올:메탄올 (5.5 ㎖, 4:1.5, v/v) 혼합물로 2회 세척하여, 50℃의 진공 오븐에서 16~24 시간 감압 (20 mm)하에 건조시켜서, 정제된 생성물 3.2 g (HPLC에 의한 순도 > 97%)을 얻었다.
실시예 B9
조레바우디오사이드 A (순도 80.37%, 5 g), 에탄올 (95%, 16 ㎖), 메탄올 (4 ㎖) 및 물 (2 ㎖)을 혼합하여 10 분간 가열ㆍ환류시켰다. 투명한 용액을 16 시간 동안 22℃로 냉각시켰다. 백색 결정질 생성물을 여과하고, 에탄올:메탄올 (5.0 ㎖, 4:1, v/v) 혼합물로 2회 세척하여, 50℃의 진공 오븐에서 16~24 시간 감압 (20 mm)하에 건조시켜서, 정제된 생성물 3.1 g (HPLC에 의한 순도 > 97%)을 얻었다.
실시예 B10
조레바우디오사이드 A (순도 80.37%, 5 g), 에탄올 (95%, 14.5 ㎖), 메탄올 (4 ㎖) 및 물 (1.5 ㎖)을 혼합하여 10 분간 가열ㆍ환류시켰다. 투명한 용액을 16 시간 동안 22℃로 냉각시켰다. 백색 결정질 생성물을 여과하고, 에탄올:메탄올 (5.0 ㎖, 7:2, v/v) 혼합물로 2회 세척하여, 50℃의 진공 오븐에서 16~24 시간 감압 (20 mm)하에 건조시켜서, 정제된 생성물 3.4 g (HPLC에 의한 순도 > 97%)을 얻었다.
실시예 B11
조레바우디오사이드 A (순도 80.37%, 5 g), 에탄올 (95%, 16 ㎖), 메탄올 (6 ㎖) 및 물 (1.5 ㎖)을 혼합하여 10 분간 가열ㆍ환류시켰다. 투명한 용액을 16시간 동안 22℃로 냉각시켰다. 백색 결정질 생성물을 여과하고, 에탄올:메탄올 (5.0 ㎖, 8:3, v/v) 혼합물로 2회 세척하여, 50℃의 진공 오븐에서 16~24 시간 감압 (20 mm)하에 건조시켜서, 정제된 생성물 3.2 g (HPLC에 의한 순도 > 97%)을 얻었다.
실시예 B12
조레바우디오사이드 A (순도 80.37%, 5 g), 에탄올 (95%, 16 ㎖), 메탄올 (6 ㎖) 및 물 (2 ㎖)을 혼합하여 10 분간 가열ㆍ환류시켰다. 투명한 용액을 22℃로 냉각시키고, 순수 레바우디오사이드 A (>98%) 10 mg을 씨딩하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 보관하였다. 백색 결정질 생성물을 여과하고, 에탄올:메탄올 (5.0 ㎖, 8:3, v/v) 혼합물로 2회 세척하여, 50℃의 진공 오븐에서 16~24 시간 감압 (20 mm)하에 건조시켜서, 정제된 생성물 3.2 g (HPLC에 의한 순도 > 98%)을 얻었다.
실시예 B13
조레바우디오사이드 A (순도 80.37%, 5 g), 에탄올 (95%, 16 ㎖), 메탄올 (6 ㎖) 및 물 (2 ㎖)을 혼합하여 10 분간 가열ㆍ환류시켰다. 투명한 용액을 22℃로 냉각시키고, 순수 레바우디오사이드 A (> 98%) 10 mg을 씨딩하였다. 이 혼합물을 실온에서 16 시간 교반ㆍ보관하였다. 백색 결정질 생성물을 여과하고, 에탄올:메탄올 (5.0 ㎖, 8:3, v/v) 혼합물로 2회 세척하여, 50℃의 진공 오븐에서 16~24 시간 감압 (20 mm)하에 건조시켜서, 정제된 생성물 3.4 g (HPLC에 의한 순도 > 96%)을 얻었다.
실시예 B14
조레바우디오사이드 A (순도 80.37%, 5 g), 에탄올 (95%, 15 ㎖), 메탄올 (5 ㎖) 및 물 (2.5 ㎖)을 혼합하여 10 분간 가열ㆍ환류시켰다. 투명한 용액을 교반하면서 16 시간 동안 22℃로 냉각시켰다. 백색 결정질 생성물을 여과하고, 에탄올:메탄올 (5.0 ㎖, 3:1, v/v) 혼합물로 2회 세척하여, 50℃의 진공 오븐에서 16~24 시간 동안 감압 (20 mm)하에 건조시켜서, 정제된 생성물 3.2 g (HPLC에 의한 순도 > 97%)을 얻었다.
실시예 B15
조레바우디오사이드 A (순도 80.37%, 5 g), 에탄올 (95%, 15 ㎖), 메탄올 (5 ㎖) 및 물 (3.0 ㎖)을 혼합하여 10 분간 가열ㆍ환류시켰다. 투명한 용액을 16 시간 동안 교반하면서 22℃로 냉각시켰다. 백색 결정질 생성물을 여과하고, 에탄올:메탄올 (5.0 ㎖, 3:1, v/v) 혼합물로 2회 세척하여, 50℃의 진공 오븐에서 16~24 시간 동안 감압 (20 mm)하에 건조시켜서, 정제된 생성물 2.7 g (HPLC에 의한 순도 > 97%)을 얻었다.
실시예 B16
조레바우디오사이드 A (순도 80.37%, 5 g), 에탄올 (95%, 15 ㎖), 메탄올 (5 ㎖) 및 물 (3.5 ㎖)을 혼합하여 10 분간 가열ㆍ환류시켰다. 투명한 용액을 교반하면서 16 시간 동안 22℃로 냉각시켰다. 백색 결정질 생성물을 여과하고, 에탄올:메탄올 (5.0 ㎖, 3:1, v/v) 혼합물로 2회 세척하여, 50℃의 진공 오븐에서 16~24 시간 동안 감압 (20 mm)하에 건조시켜서, 정제된 생성물 2.6 g (HPLC에 의한 순도 > 99%)을 얻었다.
실시예 B17
조레바우디오사이드 A (순도 80.37%, 5 g), 에탄올 (95%, 15 ㎖), 메탄올 (5 ㎖) 및 물 (4.0 ㎖)을 혼합하여 10 분간 가열ㆍ환류시켰다. 투명한 용액을 교반하면서 16 시간 동안 22℃로 냉각시켰다. 백색 결정질 생성물을 여과하고, 에탄올:메탄올 (5.0 ㎖, 3:1, v/v) 혼합물로 2회 세척하여, 50℃의 진공 오븐에서 16~24 시간 동안 감압 (20 mm)하에 건조시켜서, 정제된 생성물 2.3 g (HPLC에 의한 순도 > 99%)을 얻었다.
실시예 B18
조레바우디오사이드 A (순도 80.37%, 5 g), 에탄올 (95%, 16 ㎖), 메탄올 (6 ㎖) 및 물 (2.5 ㎖)을 혼합하여 10 분간 가열ㆍ환류시켰다. 투명한 용액을 22℃로 냉각시켰다. 이 혼합물을 실온에서 결정이 생기기 시작하는 15 내지 30분간 교반하였다. 교반을 멈추고 혼합물을 실온에서 16 시간 보관하였다. 백색 결정질 생성물을 여과하고, 에탄올:메탄올 (5.0 ㎖, 8:3, v/v) 혼합물로 2회 세척하여, 50℃의 진공 오븐에서 16~24 시간 동안 감압 (20 mm)하에 건조시켜서, 정제된 생성물 3.0 g (HPLC에 의한 순도 > 97%)을 얻었다.
실시예 B19
조레바우디오사이드 A (순도 80.37%, 5 g), 에탄올 (95%, 16 ㎖), 메탄올 (6 ㎖) 및 물 (2.5 ㎖)을 혼합하여 10 분간 가열ㆍ환류시켰다. 투명한 용액을 2 시간 동안 22℃로 냉각시켰다. 이 기간 중에 결정이 생기기 시작하였다. 이 혼합물을 실온에서 16 시간 교반하였다. 백색 결정질 생성물을 여과하고, 에탄올:메탄올 (5.0 ㎖, 8:3, v/v) 혼합물로 2회 세척하여, 50℃의 진공 오븐에서 16~24 시간 감압 (20 mm)하에 건조시켜서, 정제된 생성물 3.2 g (HPLC에 의한 순도 > 98%)을 얻었다.
실시예 C
| 용매 | |||||||
|
조레바우디오사이드 A (g) |
유기 용매 (㎖) |
유기 공용매 (㎖) |
물 (㎖) |
세척 용매 |
수득량 (g) |
HPLC 순도 (%) |
|
| C1 | 5 | 이소프로판올 (9.5) | 메탄올 (9.5) | 1 | 이소프로판올/MeOH (1:1 v/v) |
3.85 | >91 |
| C2 | 5 | sec-부탄올 (9.5) | 메탄올 (9.5) | 1 | MeOH/sec-부탄올 (1:1 v/v) | 4.0 | >91 |
| C3 | 5 | 1-프로판올 (9.5) | 메탄올 (9.5) | 1 | MeOH/1-프로판올 (1:1 v/v) | 3.55 | >91.2 |
| C4 | 5 | 에탄올 (9.5) | 1-프로판올 (9.5) | 1 | EtOH/1-프로판올 (1:1 v/v) |
2.5 | >94 |
| C5 | 5 | 1-부탄올 (9.5) | 메탄올 (9.5) | 1 | MeOH/1-부탄올 (1:1 v/v) |
3.7 | >91.5 |
| C6 | 5 | 에탄올 (9.5) | 2-프로판올 (9.5) | 1 | EtOH/2-프로판올 (1:1 v/v) |
2.4 | >93.5 |
| C7 | 5 | 에탄올 (9.5) | sec-부탄올 (9.5) | 1 | EtOH/sec-부탄올 (1:1 v/v) | 2.9 | >93 |
| C8 | 5 | tert-부탄올 (9.5) | 메탄올 (9.5) | 1 | MeOH/tert-부탄올 (1:1 v/v) | 3.9 | >83 |
| C9 | 5 | 에탄올 (9.5) | tert-부탄올 (9.5) | 1 | EtOH/tert-부탄올 (1:1 v/v) | 2.9 | >88 |
실시예 C1
조레바우디오사이드 A (순도 80.37%, 5 g), 메탄올 (99%, 9.5 ㎖), 이소프로판올 (9.5 ㎖) 및 물 (1 ㎖)을 혼합하여 10 분간 약 40~50℃로 가열하였다. 이 투명한 용액을 2 시간 동안 22℃로 냉각시킨 다음에, 실온에서 16 시간 교반하였다. 백색 결정질 생성물을 여과하고, 에탄올:메탄올 (5.0 ㎖, 8:3, v/v) 혼합물로 2회 세척하여, 50℃의 진공 오븐에서 16~24 시간 감압 (20 mm)하에 건조시켜서, 정제된 생성물 3.85 g (HPLC에 의한 순도 >91.0%)을 얻었다.
실시예 C2
조레바우디오사이드 A (순도 80.37%, 5 g), 메탄올 (99%, 9.5 ㎖), sec-부탄올 (9.5 ㎖) 및 물 (1 ㎖)을 혼합하여 10 분간 약 40~50℃로 가열하였다. 이 투명한 용액을 2 시간 동안 22℃로 냉각시킨 다음에 실온에서 16 시간 교반하였다. 백색 결정질 생성물을 여과하고, 메탄올: sec-부탄올 (10.0 ㎖, 1:1, v/v) 혼합물로 2회 세척하여, 50℃의 진공 오븐에서 16~24 시간 감압 (20 mm)하에 건조시켜서, 정제된 생성물 4.0 g (HPLC에 의한 순도 >91.0%)을 얻었다.
실시예 C3
조레바우디오사이드 A (순도 80.37%, 5 g), 메탄올 (99%, 9.5 ㎖), 1-프로판올 (9.5 ㎖) 및 물 (1 ㎖)을 혼합하여 10 분간 약 40~50℃로 가열하였다. 이 투명한 용액을 2시간 동안 22℃로 냉각시킨 다음에 실온에서 16 시간 교반하였다. 백색 결정질 생성물을 여과하고, 메탄올:1-프로판올 (10.0 ㎖, 1:1, v/v) 혼합물로 2회 세척하여, 50℃의 진공 오븐에서 16~24 시간 감압 (20 mm)하에 건조시켜서, 정제된 생성물 3.55 g (HPLC에 의한 순도 >91.21%)을 얻었다.
실시예 C4
조레바우디오사이드 A (순도 80.37%, 5 g), 에탄올 (95%, 9.5 ㎖), 1-프로판올 (9.5 ㎖) 및 물 (1 ㎖)을 혼합하여 10 분간 약 40~50℃로 가열하였다. 이 투명한 용액을 2시간 동안 22℃로 냉각시킨 다음에 실온에서 16 시간 교반하였다. 백색 결정질 생성물을 여과하고, 에탄올:1-프로판올 (10.0 ㎖, 1:1, v/v) 혼합물로 2회 세척하여, 50℃의 진공 오븐에서 16~24 시간 감압 (20 mm)하에 건조시켜서, 정제된 생성물 2.5 g (HPLC에 의한 순도 >94.0%)을 얻었다.
실시예 C5
조레바우디오사이드 A (순도 80.37%, 5 g), 메탄올 (99%, 9.5 ㎖), 1-부탄올 (9.5 ㎖) 및 물 (1 ㎖)을 혼합하여 10 분간 약 40~50℃로 가열하였다. 이 투명한 용액을 2 시간 동안 22℃로 냉각시킨 다음에 실온에서 16 시간 교반하였다. 백색 결정질 생성물을 여과하고, 메탄올:1-부탄올 (10.0 ㎖, 1:1, v/v) 혼합물로 2회 세척하여, 50℃의 진공 오븐에서 16~24 시간 감압 (20 mm)하에 건조시켜서, 정제된 생성물 3.7 g (HPLC에 의한 순도 >91.5%)을 얻었다.
실시예 C6
조레바우디오사이드 A (순도 80.37%, 5 g), 에탄올 (95%, 9.5 ㎖), 2-프로판올 (9.5 ㎖) 및 물 (1 ㎖)을 혼합하여 10 분간 약 40~50℃로 가열하였다. 이 투명한 용액을 2 시간 동안 22℃로 냉각시킨 다음에 실온에서 16 시간 교반하였다. 백색 결정질 생성물을 여과하고, 에탄올:2-프로판올 (10.0 ㎖, 1:1, v/v) 혼합물로 2회 세척하여, 50℃의 진공 오븐에서 16~24 시간 감압 (20 mm)하에 건조시켜서, 정제된 생성물 2.4 g (HPLC에 의한 순도 > 93.5%)을 얻었다.
실시예 C7
조레바우디오사이드 A (순도 77.4%, 5 g), 에탄올 (95%, 9.5 ㎖), sec-부탄올 (9.5 ㎖) 및 물 (1 ㎖)을 혼합하여 10 분간 가열ㆍ환류시켰다. 이 투명한 용액을 2 시간 동안 22℃로 냉각시킨 다음에 실온에서 16 시간 교반하였다. 백색 결정질 생성물을 여과하고, 에탄올:sec-부탄올 (10.0 ㎖, 1:1, v/v) 혼합물로 2회 세척하여, 50℃의 진공 오븐에서 16~24 시간 감압 (20 mm)하에 건조시켜서, 정제된 생성물 2.9 g (HPLC에 의한 순도 > 93.0%)을 얻었다.
실시예 C8
조레바우디오사이드 A (순도 77.4%, 5 g), 메탄올 (99%, 9.5 ㎖), tert-부탄올 (9.5 ㎖) 및 물 (1 ㎖)을 혼합하여 10 분간 약 40~50℃로 가열하였다. 이 투명한 용액을 2시간 동안 22℃로 냉각시킨 다음에 실온에서 16 시간 교반하였다. 백색 결정질 생성물을 여과하여, 메탄올 (99%, 7.0 ㎖)로 2회 세척하고, 50℃의 진공 오븐에서 16~24 시간 감압 (20 mm)하에 건조시켜서, 정제된 생성물 3.9 g (HPLC에 의한 순도 > 83.0%)을 얻었다.
실시예 C9
조레바우디오사이드 A (순도 77.4%, 5 g), 에탄올 (95%, 9.5 ㎖), tert-부탄올 (9.5 ㎖) 및 물 (1 ㎖)을 혼합하여 10 분간 가열ㆍ환류시켰다. 이 투명한 용액을 2시간 동안 22℃로 냉각시킨 다음에 실온에서 16 시간 교반하였다. 백색 결정질 생성물을 여과하여, 에탄올 (95%, 7.0 ㎖)로 2회 세척하고, 50℃의 진공 오븐에서 16~24 시간 감압 (20 mm)하에 건조시켜서, 정제된 생성물 2.9 g (HPLC에 의한 순도 > 88.0%)을 얻었다.
실시예 D
| 용매 | ||||||
|
조레바우디오사이드 A (g) |
유기 용매 (㎖) |
물 (㎖) |
세척 용매 |
수득량 (g) |
HPLC 순도 (%) |
|
| D1 | 50 | MeOH (180) | 20 | MeOH | 29.8 | 96.2 |
| D2 | 50 | MeOH (160) | 40 | MeOH | 31.2 | 95.5 |
| D3 | 50 | EtOH (188) | 12 | EtOH | 37.3 | 93.4 |
| D4 | 50 | EtOH (184) | 16 | EtOH | 31.7 | 95.3 |
| D5 | 50 | EtOH (180) | 10 | EtOH | 35.7 | 94.7 |
| D6 | 50 | EtOH (176) | 24 | EtOH | 38.2 | 97.3 |
| D7 | 50 | EtOH (172) | 28 | EtOH | 32 | 98.1 |
| D8 | 50 | EtOH (160) | 40 | EtOH | 19.8 | 99.5 |
| D9 | 50 | 1-프로판올 (180) | 20 | 1-프로판올 | 27 | 92.9 |
| D10 | 50 | 2-프로판올 (180) | 20 | 2-프로판올 | 34.9 | 91.4 |
| D11 | 50 | 1-부탄올 (180) | 20 | 1-부탄올 | 40.6 | 93.1 |
| D12 | 50 | 2-부탄올 (180) | 20 | 2-부탄올 | 40.4 | 90.5 |
실시예 D1
조레바우디오사이드 A (순도 77.4%, 50 g), 메탄올 (99%, 180 ㎖) 및 물 (20 ㎖)을 혼합하고 30분간 가열ㆍ환류시켰다. 혼합물을 16~24 시간 방치하여 주변 온도로 냉각시켰다. 백색 결정질 생성물을 여과하고, 메탄올 (99%, 25 ㎖)로 세척한 다음에, 60℃의 진공 오븐에서 16~24 시간 감압 (20 mm)하에 건조시켜서, 정제된 생성물 29.8 g (HPLC에 의한 순도 96.2%)을 얻었다.
실시예 D2
조레바우디오사이드 A (순도 80.37%, 50 g), 메탄올 (99%, 160 ㎖) 및 물 (40 ㎖)을 혼합하고 30분간 가열ㆍ환류시켰다. 혼합물을 1주간 방치하여 주변 온도로 냉각시켰다. 백색 결정질 생성물을 여과하고, 메탄올 (99%, 25 ㎖)로 세척한 다음에, 60℃의 진공 오븐에서 16~24 시간 감압 (20 mm)하에 건조시켜서, 정제된 생성물 31.2 g (HPLC에 의한 순도 95.5%)을 얻었다.
실시예 D3
조레바우디오사이드 A (순도 80.37%, 50 g), 에탄올 (95%, 188 ㎖) 및 물 (12 ㎖)을 혼합하고 30분간 가열ㆍ환류시켰다. 그 다음 혼합물을 16~24 시간 방치하여 주변 온도로 냉각시켰다. 백색 결정질 생성물을 여과하고, 에탄올 (95%, 25 ㎖)로 2회 세척한 후, 60℃의 진공 오븐에서 16~24 시간 감압 (20 mm)하에 건조시켜서, 정제된 생성물 37.3 g (HPLC에 의한 순도 93.4%)을 얻었다.
실시예 D4
조레바우디오사이드 A (순도 80.37%, 50 g), 에탄올 (95%, 184 ㎖) 및 물 (16 ㎖)을 혼합하고 30분간 가열ㆍ환류시켰다. 그 다음 혼합물을 16~24 시간 방치하여 주변 온도로 냉각시켰다. 백색 결정질 생성물을 여과하고, 에탄올 (95%, 25 ㎖)로 2회 세척한 후, 60℃의 진공 오븐에서 16~24 시간 감압 (20 mm)하에 건조시켜서, 정제된 생성물 31.7 g (HPLC에 의한 순도 95.3%)을 얻었다.
실시예 D5
조레바우디오사이드 A (순도 80.37%, 50 g), 에탄올 (95%, 180 ㎖) 및 물 (20 ㎖)을 혼합하고 30분간 가열ㆍ환류시켰다. 그 다음 혼합물을 16~24 시간 방치하여 주변 온도로 냉각시켰다. 백색 결정질 생성물을 여과하고, 에탄올 (95%, 25 ㎖)로 2회 세척한 후, 60℃의 진공 오븐에서 16~24 시간 감압 (20 mm)하에 건조시켜서, 정제된 생성물 35.7 g (HPLC에 의한 순도 94.7%)을 얻었다.
실시예 D6
조레바우디오사이드 A (순도 80.37%, 50 g), 에탄올 (95%, 176 ㎖) 및 물 (24 ㎖)을 혼합하고 30분간 가열ㆍ환류시켰다. 그 다음 혼합물을 16~24 시간 방치하여 주변 온도로 냉각시켰다. 백색 결정질 생성물을 여과하고, 에탄올 (95%, 25 ㎖)로 2회 세척한 후, 60℃의 진공 오븐에서 16~24 시간 감압 (20 mm)하에 건조시켜서, 정제된 생성물 38.2 g (HPLC에 의한 순도 97.3%)을 얻었다.
실시예 D7
조레바우디오사이드 A (순도 80.37%, 50 g), 에탄올 (95%, 172 ㎖) 및 물 (28 ㎖)을 혼합하고 30분간 가열ㆍ환류시켰다. 그 다음 혼합물을 16~24 시간 방치하여 주변 온도로 냉각시켰다. 백색 결정질 생성물을 여과하고, 에탄올 (95%, 25 ㎖)로 2회 세척한 후, 60℃의 진공 오븐에서 16~24 시간 감압 (20 mm)하에 건조시켜서, 정제된 생성물 32.0 g (HPLC에 의한 순도 98.1%)을 얻었다.
실시예 D8
조레바우디오사이드 A (순도 80.37%, 50 g), 에탄올 (95%, 160 ㎖) 및 물 (40 ㎖)을 혼합하고 30분간 가열ㆍ환류시켰다. 그 다음 혼합물을 16~24 시간 방치하여 주변 온도로 냉각시켰다. 백색 결정질 생성물을 여과하고, 에탄올 (95%, 25 ㎖)로 2회 세척한 후, 60℃의 진공 오븐에서 16~24 시간 감압 (20 mm)하에 건조시켜서, 정제된 생성물 19.8 g (HPLC에 의한 순도 99.5%)을 얻었다.
실시예 D9
조레바우디오사이드 A (순도 80.37%, 50 g), 1-프로판올 (180 ㎖) 및 물 (20 ㎖)을 혼합하고 30분간 가열ㆍ환류시켰다. 그 다음 혼합물을 16~24 시간 방치하여 주변 온도로 냉각시켰다. 백색 결정질 생성물을 여과하고, 1-프로판올 (25 ㎖)로 2회 세척한 후, 60℃의 진공 오븐에서 16~24 시간 감압 (20 mm)하에 건조시켜서, 정제된 생성물 27.0 g (HPLC에 의한 순도 92.9%)을 얻었다.
실시예 D10
조레바우디오사이드 A (순도 80.37%, 50 g), 2-프로판올 (180 ㎖) 및 물 (20 ㎖)을 혼합하고 30분간 가열ㆍ환류시켰다. 그 다음 혼합물을 16~24 시간 방치하여 주변 온도로 냉각시켰다. 백색 결정질 생성물을 여과하고, 2-프로판올 (25 ㎖)으로 2회 세척한 후, 60℃의 진공 오븐에서 16~24 시간 감압 (20 mm)하에 건조시켜서, 정제된 생성물 34.9 g (HPLC에 의한 순도 91.4%)을 얻었다.
실시예 D11
조레바우디오사이드 A (순도 80.37%, 50 g), 1-부탄올 (180 ㎖) 및 물 (20 ㎖)을 혼합하고 30분간 가열ㆍ환류시켰다. 그 다음 혼합물을 16~24 시간 방치하여 주변 온도로 냉각시켰다. 백색 결정질 생성물을 여과하고, 1-부탄올 (25 ㎖)로 2회 세척한 후, 60℃의 진공 오븐에서 16~24 시간 감압 (20 mm)하에 건조시켜서, 정제된 생성물 40.6 g (HPLC에 의한 순도 93.1%)을 얻었다.
실시예 D12
조레바우디오사이드 A (순도 80.37%, 50 g), 2-부탄올 (180 ㎖) 및 물 (20 ㎖)을 혼합하고 30분간 가열ㆍ환류시켰다. 그 다음 혼합물을 16~24 시간 방치하여 주변 온도로 냉각시켰다. 백색 결정질 생성물을 여과하고, 2-부탄올 (25 ㎖)로 2회 세척한 후, 60℃의 진공 오븐에서 16~24 시간 감압 (20 mm)하에 건조시켜서, 정제된 생성물 40.4 g (HPLC에 의한 순도 90.5%)을 얻었다.
실시예 E
|
조레바우디오사이드 A (g) |
에탄올 (95%)(㎖) |
유기 공용매 (㎖) |
물 (㎖) |
메탄올 슬러리 (㎖) |
수득량 (g) |
HPLC 순도 (%) |
|
| E1 | 50 | 160 | 메탄올 (60) | 25 | 200 | 12.7 | >97 |
| E2 | 50 | 160 | 메탄올 (60) | 25 | 300 | 18.6 | >97 |
| E3 | 50 | 160 | 메탄올 (60) | 25 | 350 | 22.2 | >97 |
실시예 E1
조레바우디오사이드 A (순도 41%, 50 g), 에탄올 (95%, 160 ㎖), 메탄올 (99.8%, 60 ㎖) 및 물 (25 ㎖)을 22℃에서 혼합ㆍ교반하였다. 백색 생성물이 5 내지 20 시간 내에 정출(晶出)되었다. 상기 혼합물을 48 시간 더 교반하였다. 이 백색 결정질 생성물을 여과하고, 에탄올 (95%, 25 ㎖)로 2회 세척하였다. 이어서, 백색 결정질 생성물로 이루어진 습윤 케이크를 메탄올 (99.8%, 200 ㎖) 중에서 16 시간 슬러리화하고 여과하여, 메탄올 (99.8%, 25 ㎖)로 2회 세척한 후, 60℃의 진공 오븐에서 16~24 시간 감압 (20 mm)하에 건조시켜서, 정제된 생성물 12.7 g (HPLC에 의한 순도 > 97%)을 얻었다.
실시예 E2
조레바우디오사이드 A (순도 48%, 50 g), 에탄올 (95%, 160 ㎖), 메탄올 (99.8%, 60 ㎖) 및 물 (25 ㎖)을 22℃에서 교반하여 혼합하였다. 백색 생성물이 3 내지 6 시간 내에 정출되었다. 상기 혼합물을 48시간 더 교반하였다. 이 백색 결정질 생성물을 여과하고 에탄올 (95%, 25 ㎖)로 2회 세척하였다. 이어서 백색 결정질 생성물로 이루어진 습윤 케이크를 메탄올 (99.8%, 300 ㎖) 중에서 16 시간 슬러리화하고 여과하여, 메탄올 (99.8%, 25 ㎖)로 2회 세척한 후, 60℃의 진공 오븐에서 16~24 시간 감압 (20 mm)하에 건조시켜서, 정제된 생성물 18.6 g (HPLC에 의한 순도 > 97%)을 얻었다.
실시예 E3
조레바우디오사이드 A (순도 55%, 50 g), 에탄올 (95%, 160 ㎖), 메탄올 (99.8%, 60 ㎖) 및 물 (25 ㎖)을 22℃에서 교반하여 혼합하였다. 백색 생성물이 15 내지 30시간 내에 정출되었다. 상기 혼합물을 48시간 더 교반하였다. 백색 결정질 생성물을 여과하고 에탄올 (95%, 25 ㎖)로 2회 세척하였다. 이어서 백색 결정질 생성물로 이루어진 습윤 케이크를 메탄올 (99.8%, 350 ㎖) 중에서 16 시간 슬러리화하고 여과하여, 메탄올 (99.8%, 25 ㎖)로 2회 세척한 후, 60℃의 진공 오븐에서 16~24 시간 감압 (20 mm)하에 건조시켜서, 정제된 생성물 (HPLC에 의한 순도 > 97%) 22.2 g을 얻었다.
실시예 F
전술한 정제 기법을 사용하여 얻은 실질적으로 순수한 레바우디오사이드 A (HPLC에 의한 순도 순도 >97%)의 용액은 상기 혼합물을 40℃에서 5분간 교반함으로써 재증류수 중에서 조제되었다 (50 ㎖ 중에 12.5 gm, 농도 25%). 무정형 레바우디오사이드 A는 분무 건조기 (Lab-Plant spray drier SD-04 instrument (Lab-Plant Ltd., West Yorkshire, U.K.))를 사용하여 분무 건조시키기 위한 투명 용액을 즉시 사용함으로써 생성되었다. 상기 용액은 공급 펌프를 통하여 노즐 분무기에 공급되었는데, 상기 분무기는 레바우디오사이드 A 용액을 일정한 흐름의 질소/공기의 도움으로 액적으로 분무시킨다. 건조실 중의 제어된 온도 조건 (약 90 내지 97℃) 및 기류 조건하에서 액적으로부터 수분을 증발시켜서 건조 입자를 형성시켰다. 이 건조 분말 (11 ~ 12 g, H2O 6.74%)을 건조실로부터 연속적으로 꺼내어 병에 수집하였다. 실온에서 물에 대한 용해율은 > 35.0%인 것으로 측정되었다.
이상, 본 발명은 구체적인 실시 상태들에 관하여 상세히 설명되어 있으나, 전술한 내용의 이해에 이르게 되는 경우, 이 기술 분야의 숙련자들은 본 발명은 이들 실시 상태의 변형, 변경 및 균등물을 용이하게 안출할 수 있을 것이라고 생각된다. 그러므로, 본 발명의 범위는 첨부된 특허 청구의 범위 및 이의 균등물에 의하여 정하여진다.
Claims (42)
- 건물(乾物) 기준으로 순도가 40 내지 85 중량%인 레바우디오사이드 A를 포함하는 조(粗)레바우디오사이드 A와, 에탄올, 메탄올 및 물을 포함하는 수성 유기 용액으로서 상기 물을 10 내지 25 중량%의 양으로 함유하는 수성 유기 용액을 혼합하여 레바우디오사이드 A 용액을 형성시키는 공정;상기 레바우디오사이드 A 용액을 실온(room temperature) 내지 40℃의 온도로 가열하는 공정; 및상기 레바우디오사이드 A 용액으로부터 건물 기준으로 순도가 95 중량% 초과인 레바우디오사이드 A를 함유하는 레바우디오사이드 A 조성물을 단일 단계로 결정화시키는 공정을 포함하는 레바우디오사이드 A의 정제 방법.
- 삭제
- 제1항에 있어서, 상기 레바우디오사이드 A 용액을 냉각시키는 공정을 더 포함하는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 레바우디오사이드 A 용액은 상기 단일 단계 결정화 공정 중에 교반되거나 교반되지 않는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 레바우디오사이드 A의 결정화를 촉진하기 위하여, 레바우디오사이드 A 용액을 씨딩 (seeding)하는 공정을 더 포함하는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 레바우디오사이드 A 조성물을 분리 및 세척하는 공정을 더 포함하는 것인 방법.
- 제6항에 있어서, 레바우디오사이드 A 조성물을 건조시키는 공정을 더 포함하는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 조레바우디오사이드 A는 레바우디오사이드 D 불순물을 함유하지 않고, 상기 방법은 수성 유기 용액 또는 유기 용매 중에서 레바우디오사이드 A 조성물을 슬러리화하는 공정을 더 포함하는 것인 방법.
- 제8항에 있어서, 레바우디오사이드 A 조성물을 분리 및 세척하는 공정을 더 포함하는 것인 방법.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제1항에 있어서, 상기 에탄올과 메탄올은 에탄올 20부 내지 1부 대 메탄올 1부의 중량비로 수성 유기 용액 중에 존재하는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 에탄올과 메탄올은 에탄올 3부 내지 1부 대 메탄올 1부의 중량비로 수성 유기 용액 중에 존재하는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 수성 유기 용액은 아세톤, 아세토니트릴, 1-프로판올, 이소프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, tert-부탄올 및 이의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 유기 용매를 더 포함하는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 수성 유기 용액 및 조레바우디오사이드 A는 수성 유기 용액 4부 내지 10부 대 조레바우디오사이드 A 1부의 중량비로 레바우디오사이드 A 용액 중에 존재하는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 수성 유기 용액 및 조레바우디오사이드 A는 수성 유기 용액 3부 내지 5부 대 조레바우디오사이드 A 1부의 중량비로 레바우디오사이드 A 용액 중에 존재하는 것인 방법.
- 삭제
- 제1항에 있어서, 상기 방법은 실온에서 수행되는 것인 방법.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제3항에 있어서, 레바우디오사이드 A 용액을 냉각시키는 공정은 레바우디오사이드 A 용액을 4℃ 내지 25℃ 범위의 온도로 냉각시키는 것을 포함하는 것인 방법.
- 제3항에 있어서, 레바우디오사이드 A 용액을 냉각시키는 공정은 0.5 시간 내지 24 시간 동안 레바우디오사이드 A 용액을 냉각시키는 것을 포함하는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 레바우디오사이드 A 조성물은 건물 기준으로 순도가 97 중량% 초과인 레바우디오사이드 A를 포함하는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 레바우디오사이드 A 조성물은 건물 기준으로 순도가 98 중량% 초과인 레바우디오사이드 A를 포함하는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 레바우디오사이드 A 조성물은 건물 기준으로 순도가 99 중량% 초과인 레바우디오사이드 A를 포함하는 것인 방법.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제1항에 있어서, 무정형의 레바우디오사이드 A 조성물을 생성시키는 공정을 더 포함하는 것인 방법.
- 제36항에 있어서, 무정형의 레바우디오사이드 A 조성물을 생성시키는 공정은 볼 밀링, 침전, 동결 건조, 냉동 분쇄 또는 분무 건조를 포함하는 것인 방법.
- 삭제
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