CN111372468A - 甜菊醇糖苷溶解度增强剂 - Google Patents

甜菊醇糖苷溶解度增强剂 Download PDF

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Abstract

一种增溶的甜菊醇糖苷组合物，其包含一种或多种甜菊醇糖苷和一种或多种甜菊醇糖苷溶解度增强剂，所述增溶的甜菊醇糖苷组合物可用作甜味剂组合物以增甜其他组合物(可甜化组合物)，诸如食物、饮料、药物、口腔卫生组合物、药品，营养品等。

Description

甜菊醇糖苷溶解度增强剂
相关申请的交叉引用
本申请要求2017年10月6日提交的名称为“Steviol Glycoside SolubilityEnhancers”的美国临时申请序列号62/569,279的权益，该临时申请据此全文以引用方式并入本文。本申请要求2018年5月25日提交的名称为“Methods for Making Yerba MateExtract Composition”的美国临时申请序列号62/676,722的权益，该临时申请据此全文以引用方式并入本文。
技术领域
本公开涉及具有一种或多种甜菊醇糖苷和一种或多种甜菊醇糖苷溶解度增强剂的增溶的甜菊醇糖苷溶液以及制备和使用所述溶液的方法。本公开还涉及用于制备经甜化的组合物(包括食物、饮料、牙科产品、药物、营养品等)的甜味剂组合物和投糖浆。
背景技术
糖，诸如蔗糖、果糖和葡萄糖，用于为饮料、食物、药物和口腔卫生产品/化妆品提供令人愉悦的味道。蔗糖尤其赋予消费者偏爱的味道。虽然蔗糖提供优良的甜味特征，但是它是含热量的。已引入无热量或低热量的甜味剂来满足消费者的需求，并且期望具有有利味道特征的这些类型的甜味剂。
甜菊是向日葵科(菊科(Asteraceae))的大约240种草本和灌木的属，原产自从北美洲西部到南美洲的亚热带和热带地区。甜叶菊(Stevia rebaudiana)(通常被称为甜叶、甘叶、糖叶，或简称为甜菊)这个种被广泛种植以用于获取其甜叶。基于甜菊的甜味剂可以通过从叶子中提取一种或多种甜味化合物而获得。这些化合物中的许多是甜菊醇糖苷，它们是甜菊醇(一种二萜化合物)的糖苷。这些二萜糖苷的甜度是糖的约150至450倍。
甜菊醇糖苷的实例在WO 2013/096420(参见例如，图1中的列表)中，以及在Ohta等人的“Characterization of Novel Steviol Glycosides from Leaves of Steviarebaudiana Morita，”J.Appl.Glycosi.，第57卷，第199-209页(2010)(参见例如，第204页的表4)中有所描述。在结构上，二萜糖苷的特征在于单一基础结构即甜菊醇，并且区别在于在位置C13和C19处存在碳水化合物残基，如图2a-图2k所示。还参见PCT专利公布WO 20013/096420。
通常，以干重计，在甜菊的叶子中发现的四种主要甜菊醇糖苷是杜尔克苷A(0.3％)、莱苞迪苷C(0.6-1.0％)、莱苞迪苷A(3.8％)和甜菊苷(9.1％)。在甜菊提取物中鉴定出的其他糖苷包括莱苞迪苷B、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M、N、O、甜菊醇双糖苷和甜茶苷中的一种或多种。
虽然主要甜菊醇糖苷RebA通常在饮料应用中用作甜味剂，但它存在异味的问题。最近，人们一直关注某些具有更好的味道特性的次要甜菊醇糖苷。例如，莱苞迪苷M比其他甜菊醇糖苷具有更高的甜味强度并且更有效力(例如，参见Prakash，I.等人的(2013)Nat.Prod.Commun.，8：1523-1526，以及WO 2013/096420)。莱苞迪苷D的味道甜度是蔗糖的约200-220倍，并且在感官评价中，它的甜味开始缓慢并且非常干净(例如，参见Prakash，I.等人(2012)Int.J.Mol.Sci.，13：15126-15136)。
莱苞迪苷的使用可能具有挑战性，因为它们的水溶性特性不太理想。例如，据报道，由于Reb D在室温下在水中的溶解度低，因此难以在食物产品中使用。例如，Reb D需要加热到接近沸水温度持续2小时，以便在0.8％浓度下实现完全溶解。在23℃下在水中只能溶解最多300至450ppm(例如，参见US 2013/0251881)。作为另一个实例，得自甜叶菊的莱苞迪苷M在饮料制剂中具有差的水溶性和溶解质量(例如，参见US2014/0171519)。
改善莱苞迪苷溶解度的某些方法不太理想，因为它们是劳动密集型的，需要较高的加工温度。例如，参见WO 2013148177。
发明内容
本公开整体涉及具有一种或多种甜菊醇糖苷和一种或多种甜菊醇糖苷溶解度增强剂的增溶的甜菊醇糖苷组合物，例如水溶液。本公开还涉及增溶的甜菊醇糖苷组合物作为甜味剂组合物的用途，该甜味剂组合物可用于制备经甜化的组合物，包括食物、饮料、牙科产品、药物、营养品等。在一个实施方案中，本公开涉及固体组合物诸如粉末或水性液体组合物及其用途，这些该组合物具有以特定量或浓度存在的一种或多种甜菊醇糖苷(包括一种或多种莱苞迪苷(Rebs))以及一种或多种甜菊醇糖苷溶解度增强剂。在一个实施方案中，甜菊醇糖苷溶解度增强剂的使用量允许水溶液中的甜菊醇糖苷以高浓度保留在溶液中，例如大于0.2％(重量)、1％(重量)、5％(重量)、10％(重量)或更多的甜菊醇糖苷。在一个实施方案中，甜菊醇糖苷溶解度增强剂具有羟基肉桂酸部分、酚部分、pKa足够低以在溶液的pH在1和3.5之间时部分带电的羧酸部分、或它们的组合。在一个实施方案中，本公开涉及由增溶的甜菊醇糖苷溶液(例如，水性液体组合物)形成的喷雾干燥或冷冻干燥的粉末，该粉末具有以特定量或浓度存在的一种或多种甜菊醇糖苷(包括一种或多种莱苞迪苷(Rebs))以及一种或多种甜菊醇糖苷溶解度增强剂。甜菊醇糖苷的组合可包括杜尔克苷A、Reb C、Reb A、甜菊苷、Reb B、Reb D、Reb E、Reb F、Reb G、Reb H、Reb I、Reb J、Reb K、RebL、Reb M、Reb N、Reb O、Reb Q、甜菊醇双糖苷和/或甜茶苷中的一种或多种。
在一个实施方案中，甜菊醇糖苷溶解度增强剂是式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或酯：
Figure BDA0002503766690000041
其中
A1-A6中的每个为碳原子并且A1/A2、A3/A4和A5/A6通过碳-碳双键键合，A1-A6中的每个为碳原子并且A1/A2、A3/A4和A5/A6中的至少一个通过碳-碳双键键合，A1-A5中的每个为脂族碳原子并且A6为O，或者各A1-A6中的每个为脂族碳原子；
Z1-Z6中的每个独立地为氢、OH、OR1或不存在；
Q2-Q6中的每个独立地为氢、烷基、烯基、环烷基、芳基、芳烷基、羧酸、OH、OR2，
Figure BDA0002503766690000042
或它们的组合，或者Q4和Q5可以接合形成稠合的C4-C7碳环，其中所述C4-C7羧基环可被OH、OR1或它们的组合中的零至四个取代；
X为
Figure BDA0002503766690000051
C1-C3烷基或键；
R1和R2独立地为氢、羧酸、OH、烷基、烯基、环烷基、芳基、芳烷基、在苯环上任选地被一至五个羟基或甲氧基基团或它们的组合取代的
Figure BDA0002503766690000052
或在环己基环上任选地被一至六个羟基或羧酸基团或它们的组合取代的
Figure BDA0002503766690000053
Figure BDA0002503766690000054
它们的取代的类似物，或它们的组合；
R3和R4独立地为氢、OH、羧酸、烷基、烯基、环烷基、芳基、芳烷基，或它们的组合；
并且Y为氢、OH、羧酸、烷基、烯基、环烷基、芳基、芳烷基、在苯环上任选地被一至五个羟基或甲氧基基团或它们的组合取代的
Figure BDA0002503766690000055
或在环己基环上任选地被一至六个羟基或羧酸基团或它们的组合取代的
Figure BDA0002503766690000056
或它们的组合；并且
每个m、n、p、q和t独立地为0至5的整数。
在一个实施方案中，甜菊醇糖苷溶解度增强剂是羟基肉桂酸、羟基苯甲酸、奎尼酸、咖啡酸、香豆酸、阿魏酸、芥子酸、绿原酸、洋蓟酸、洋蓟酸异构体或槲皮苷的类似物。
甜菊醇糖苷溶解度增强剂也可以用作感官改性剂。感官改性剂是改变甜味消费品，例如甜味剂组合物、饮料、食物产品等的感官特征的化合物或组合物。感官改性剂可以改变的感官特征的非限制性实例包括苦味、酸味、麻木、涩味、金属味、甜腻、干燥、甜味、甜味的时间方面，以及风味香韵诸如甘草、香草、西梅、棉花糖和糖蜜风味香韵。感官改性剂可以增强感官特征，诸如增强甜味；可以抑制感官特征，诸如减少苦味；或者可以例如通过减少甜味存留来改变感官特征的时间方面。
甜菊醇糖苷溶解度增强剂可以单独地以分离和纯化的形式获得。然后可以将分离的甜菊醇糖苷溶解度增强剂与包含甜菊醇糖苷的化合物组合。甜菊醇糖苷溶解度增强剂也可以彼此混合制备，然后与甜菊醇糖苷或其他组分组合。
因此，在一些实施方案中，一种或多种甜菊醇糖苷溶解度增强剂的混合物可以从其他组分例如甜菊醇糖苷或甜菊叶提取物中纯化。
因此，其他实施方案涉及甜味剂组合物，该甜味剂组合物包含一种或多种甜菊醇糖苷溶解度增强剂和一种或多种甜菊醇糖苷例如莱苞迪苷M、莱苞迪苷D、莱苞迪苷A和/或莱苞迪苷B，以及其他甜味剂例如非营养性甜味剂或营养性甜味剂诸如赤藓糖醇、麦芽糖、蜂蜜、蔗糖等。
在一个实施方案中，至少一种甜菊醇糖苷溶解度增强剂和一种或多种甜菊醇糖苷在甜味剂组合物中，该甜菊醇糖苷包括但不限于莱苞迪苷M、莱苞迪苷D、莱苞迪苷A和/或莱苞迪苷B。在一个实施方案中，两种或更多种甜菊醇糖苷溶解度增强剂和一种或多种其他组分，诸如一种或多种甜菊醇糖苷，例如莱苞迪苷M、莱苞迪苷D、莱苞迪苷A和/或莱苞迪苷B，在甜味剂组合物中。在一个实施方案中，两种或更多种甜菊醇糖苷溶解度增强剂和两种或更多种甜菊醇糖苷在甜味剂组合物中，该甜菊醇糖苷包括但不限于莱苞迪苷M、莱苞迪苷D、莱苞迪苷A和/或莱苞迪苷B。
在一个实施方案中，至少一种甜菊醇糖苷溶解度增强剂和一种或多种其他组分，诸如甜菊醇糖苷或除甜菊醇糖苷以外的甜味剂，例如非营养性甜味剂或营养性甜味剂诸如赤藓糖醇、麦芽糖、蔗糖、蜂蜜等，可用于饮料组合物中。在一个实施方案中，两种或更多种甜菊醇糖苷溶解度增强剂和一种或多种其他组分，诸如甜菊醇糖苷或除甜菊醇糖苷以外的甜味剂，例如非营养性甜味剂或营养性甜味剂诸如赤藓糖醇、麦芽糖、蔗糖、蜂蜜等，可用于饮料组合物中。在一个实施方案中，一种或多种甜菊醇糖苷溶解度增强剂和两种或更多种其他组分，诸如甜菊醇糖苷和除甜菊醇糖苷以外的甜味剂，例如赤藓糖醇、麦芽糖、蜂蜜、蔗糖等，可用于饮料组合物中。
可以通过使用本领域技术人员众所周知的方法和过程测量蔗糖当量值(SEV)来确定甜度。例如，可以通过测量与参考蔗糖溶液的甜度等效值来确定SEV。通常，对味道小组成员进行培训，以检测和定标含10g至150g/kg之间的蔗糖的参考蔗糖溶液的甜度。然后以一系列稀释度品尝含有一种或多种糖苷的甜味剂组合物，以确定与给定蔗糖参考物一样甜的甜味剂组合物的浓度。例如，如果甜味剂组合物与pH 3.1的柠檬酸缓冲液中的50g/kg蔗糖溶液一样甜，则将甜味剂组合物的SEV指定为5。在一个实施方案中，甜味剂组合物具有以一定量存在的一种或多种甜菊醇糖苷，其蔗糖当量值(SEV)＜1.5、＜1.0或＜0.5。在一个实施方案中，甜味剂组合物具有以一定量存在的一种或多种甜菊醇糖苷，其蔗糖当量值＞1.5、＞3、＞5或更大。
在一些实施方案中，以导致饮料或其他经甜化的组合物中的SEV大于1.5的浓度使用一种或多种甜菊醇糖苷。在一些实施方案中，当以1,500ppm或更小、1,000或更小、800或更小、600或更小、500或更小或者400或更小的浓度使用时，包含一种或多种甜菊醇糖苷的组合物的SEV大于约5、6、7、8、9或10。
又一个实施方案涉及包含一种或多种甜菊醇糖苷和一种或多种甜菊醇糖苷溶解度增强剂的发酵介质。具有一种或多种甜菊醇糖苷溶解度增强剂的发酵介质可富含甜菊醇糖苷含量。
在一个实施方案中，提供了水性或固体组合物，其具有莱苞迪苷A、莱苞迪苷B、莱苞迪苷M、莱苞迪苷D、莱苞迪苷I、莱苞迪苷Q、莱苞迪苷N、或甜菊苷中的一种或多种，以及一种或多种甜菊醇糖苷溶解度增强剂。在一个实施方案中，该组合物是甜味剂组合物。在一个实施方案中，该组合物是饮料。在一个实施方案中，包含甜菊醇糖苷溶解度增强剂中的一种或多种的饮料的pH可以在1.8至10、2至5或2.5至4.2的范围内。
在一个实施方案中，提供了水性或固体组合物，其具有莱苞迪苷A、莱苞迪苷B、莱苞迪苷M、莱苞迪苷D中的一种或多种，以及一种或多种甜菊醇糖苷溶解度增强剂。在一个实施方案中，提供了水性或固体组合物，其具有莱苞迪苷B、莱苞迪苷M、莱苞迪苷D或其组合，以及一种或多种甜菊醇糖苷溶解度增强剂。在一个实施方案中，该组合物是甜味剂组合物。在一个实施方案中，该组合物是饮料。在一个实施方案中，包含一种或多种甜菊醇糖苷溶解度增强剂的饮料的pH可以在1.8至10、2至5或2.5至4.2的范围内。
在一个实施方案中，该组合物是饮料，并且饮料中的总糖苷含量为约50至1500ppm、100至1200ppm、200至1000ppm、300至900ppm、350至800ppm、400至600ppm、350至550ppm或450至550ppm。在一个实施方案中，一种或多种甜菊醇糖苷以约1ppm至约600ppm，例如约50ppm至约500ppm、10至400ppm、50至200ppm、75至150ppm、5至200ppm、10至100ppm、1至100ppm、20至90ppm、30至80ppm、40至70ppm、45至55ppm、1至50ppm、1至40ppm、1至30ppm、1至20ppm、或1至10ppm的范围存在于饮料中。
在一个实施方案中，一种或多种甜菊醇糖苷以约0.1％(重量)至20％(重量)，例如约0.2％(重量)至10％(重量)、0.5％(重量)至10％(重量)、1％(重量)至5％(重量)、1％(重量)至10％(重量)、2％(重量)至15％(重量)、2％(重量)至20％(重量)、2％(重量)至10％(重量)、0.1％(重量)至1.5％(重量)、0.5％(重量)至10％(重量)或1.5％(重量)至5％(重量)存在于甜味剂组合物中。在一个实施方案中，一种或多种甜菊醇糖苷以约0.3％(重量)、0.75％(重量)、1.5％(重量)、3％(重量)、5％(重量)、6％(重量)、7％(重量)、8％(重量)、9％(重量)、10％(重量)、15％(重量)、20％(重量)、25％(重量)、30％(重量)、35％(重量)或40％(重量)存在于甜味剂组合物中。在一个实施方案中，甜菊醇糖苷和甜菊醇糖苷溶解度增强剂的重量比为10∶1、9∶1、8∶1、7∶1、6∶1、5∶1、4∶1、3∶1、2∶1、1∶1、1∶0.9、1∶0.8、1∶0.7、1∶0.6、1∶0.5、1∶0.4、1∶0.3、1∶0.2、1∶0.1、1∶0.09、1∶0.05或1∶0.01。
甜菊醇糖苷和甜菊醇糖苷溶解度增强剂也可以包含在浓缩糖浆中，该浓缩糖浆可用于制造饮料，也称为“投糖浆”。在一些实施方案中，糖浆浓缩物中的甜菊醇糖苷含量是成品饮料的期望浓度的2至10倍、3至7倍、4至6倍或约5倍。因此，糖浆浓缩物中的总甜菊醇糖苷含量可在约100至15,000ppm、500至12,500ppm、1,000至10,000ppm、1,500至7,500ppm、2,000至6,000ppm、2,000至4,200ppm或2,400至3,600ppm的范围内。在一些实施方案中，糖浆浓缩物中任何单一组分的含量为至少5ppm、25ppm、50ppm、100ppm、150ppm、200ppm、250ppm、500ppm、750ppm或1,000ppm。
在另一个实施方案中，本公开提供了用于增强甜菊醇糖苷在水性组合物(溶液)中的溶解度的方法。该方法包括提供包含一种或多种甜菊醇糖苷和一种或多种甜菊醇糖苷溶解度增强剂的水性组合物的步骤。式(I)的化合物例示了甜菊醇糖苷溶解度增强剂。作为实例，可通过将甜菊醇糖苷溶解度增强剂添加到含有甜菊醇糖苷的溶液中来增强甜菊醇糖苷在例如发酵介质中的溶解度。
在另一个实施方案中，本公开提供了用于增强甜菊醇糖苷在水溶液中的溶解度的另一种方法。该方法包括以下步骤：组合具有甜菊醇糖苷组合物和甜菊醇糖苷溶解度增强剂组合物的水性组合物，或组合水性组合物、甜菊醇糖苷组合物和甜菊醇糖苷溶解度增强剂组合物。
附图说明
图1示出了甜菊醇糖苷的结构。
图2示出了柚皮素、槲皮素和槲皮苷的结构。
图3.甜菊叶中改善SG水溶性的化合物的结构。绿原酸和洋蓟酸的理论pKa均为约2.5。还检测到绿原酸的两个附加异构体(新绿原酸和隐绿原酸)和洋蓟酸的四个附加异构体。
图4.绿原酸中的EverSweet和Reb B的稳定溶液的图像。左侧的三种溶液的SG和CGA浓度相等(约4周时间)。右侧的四种溶液的摩尔浓度相等(约3∶1浓度比，约1周时间，不同之处在于0.3％(重量)OPS(EverSweet的内部命名)为约5周时间)。在这种情况(相等摩尔浓度)下，几天后，较高浓度溶液开始结晶(＞1％(重量)OPS)。需要CGA异构体来完全增溶Reb B并保持较长持续时间。
图5.与纯水溶液中10％(重量)Reb A相比，绿原酸中叶基10％(重量)Reb A的稳定溶液的图像。单独的Reb A显然会迅速从溶液中沉淀出来，而含CGA的溶液稳定超过两个月。
图6.与纯水溶液中的EverSweet相比，3，5-二咖啡酰奎尼酸(洋蓟酸异构体)中的EverSweet的稳定溶液的图像。EverSweet显然会迅速从溶液中沉淀出来，而洋蓟酸异构体溶液是稳定的。
图7.羟基肉桂酸混合物中的EverSweet的稳定溶液的图像(咖啡酸、香豆酸和阿魏酸在室温下在水中接近其相应的饱和点)。0.3％(重量)、0.5％(重量)和1％(重量)的溶液稳定＞1周。
图8.绿原酸和洋蓟酸异构体与从甜菊叶中提取的其他微量组分的混合物中的1％(重量)DS EverSweet的稳定溶液的图像(右侧)。左侧的溶液是水中相同浓度的(1％DS)EverSweet，没有溶解度增强剂。
图9.与纯水溶液中的EverSweet(左侧)相比，具有纯化的洋蓟酸及其异构体的溶液中的EverSweet(右侧)的稳定溶液的图像。1％(重量)OPS和0.4％洋蓟酸异构体的混合物产生的糖苷∶洋蓟酸异构体的摩尔比为1∶0.91。该溶液在pH 2.5-3的磷酸-柠檬酸缓冲液中制备，以更紧密地复制软饮料行业中的应用。
图10.用氢氧化钠调节至pH 4的具有1％纯化洋蓟酸异构体的溶液中的1％EverSweet的稳定溶液的图像(左侧)。将该溶液稀释至300ppm，产生没有可见的颜色的应用级产品。
图11.在用氢氧化钠调节至pH 4的具有1％纯化洋蓟酸异构体的溶液中持续两天的1％(重量)TS300(叶基SG，以其酸形式含有30％Reb B)的稳定溶液的图像。为了进行比较，左侧的溶液是水中的1％(重量)TS300，没有溶解度增强剂。
图12.甜菊叶提取物在210nm处的色谱图，示出了溶解度增强剂和甜菊醇糖苷(SG)。
图13.从甜菊叶中纯化SE的整个过程，产生混合盐形式的材料(盐形式和酸形式的混合物)。甜菊醇糖苷溶解度增强剂(SE)产率估计＞90％。
图14.从甜菊叶中纯化SE的整个过程，产生酸形式材料。SE产率估计＞90％。
图15.具有10％纯化洋蓟酸异构体(3，4-和3，5-二咖啡酰奎尼酸)和绿原酸异构体的溶液中的10％EverSweet的稳定溶液的图像，在溶液中持续7天(右侧)。单独水中的10％EverSweet将在不到2小时内固化(左侧)。
图16.显示与5％纯化洋蓟酸异构体(3，4-和3，5-二咖啡酰奎尼酸)共同干燥的5％EverSweet(OPS1415S)相对于单独EverSweet的瞬时溶解度的图像(左侧)。将室温水添加到固体粉末中的每种中，并且将小瓶加盖并用手摇动约10秒。摇动后立即拍摄图像，并且溶液(右侧)保持澄清＞2周(正在进行的实验)。
图17A和图17B.显示30％甜菊醇糖苷溶解度增强剂中的30％(重量)EverSweet的溶解度的图像。将溶液调节至pH 2。室温储存五天后，该溶液看起来没有浑浊并且是自由流动的。
具体实施方式
本文描述的本公开的实施方案无意为穷尽性的或将本发明限制于以下详细描述中所公开的精确形式。相反，所选和所述的实施方案的目的是使得可便于本领域的技术人员认识和理解本发明的原理和实践。
例如，本公开的一些实施方案涉及具有一定量的甜菊醇糖苷溶解度增强剂中的一种或多种的组合物。在一个实施方案中，当存在于甜味剂组合物、饮料，食物产品等中时，甜菊醇糖苷溶解度增强剂中的一种或多种提供增强的溶解度。
在一个实施方案中，甜菊醇糖苷溶解度增强剂可以以改变感官特征的时间方面的量存在。感官特征的时间方面是指随时间推移对特征的感知。这包括特征的起效时间，即达到特征峰值所花费的时间。它还包括特征的存留时间，即从感官特征的峰值到不再被感知的水平的时间。时间方面还可以包括时间-强度曲线，该时间-强度曲线示出随时间变化的所感知的甜度。这些特征都可以有助于感官特征的时间曲线。
因此，在一些实施方案中，一种或多种甜菊醇糖苷溶解度增强剂可用作感官改性剂。感官改性剂是以一定量改变甜味消费品，例如甜味剂组合物、饮料、食物产品等的感官特征的化合物或组合物。感官改性剂可以改变的感官特征的非限制性实例包括苦味、酸味、麻木、涩味、金属味、甜腻、干燥、甜味、甜味的时间方面，以及风味香韵诸如甘草、香草、西梅、棉花糖和糖蜜风味香韵。感官改性剂可以增强感官特征，诸如增强甜味；可以抑制感官特征，诸如减少苦味；或者可以例如通过减少甜味存留来改变感官特征的时间方面。在一些实施方案中，在具有多种甜菊醇糖苷和一种或多种甜菊醇糖苷溶解度增强剂的组合物中所使用的量改变至少一种感官特征，例如，与组合物中的甜菊醇糖苷中的一种或多种相比，该组合可具有减少的苦味或甜味，这在组合物中产生的感官特征优于预期。在一个实施方案中，当存在于甜味剂组合物、饮料、食物产品等中时，本文所述的一种或多种甜菊醇糖苷溶解度增强剂当以低于增甜阈值的水平存在时提供感官改性。
蔗糖的甜度时间曲线被认为是非常理想的。一些非营养性甜味剂(包括莱苞迪苷A)的甜味被认为比蔗糖“更浓烈”，因为它具有更快的甜味起效，即它更迅速地达到峰值甜味并具有更短的起效时间。这种快速起效的甜味剂也可以称为“突增剂(spiky)”。一些非营养性甜味剂的甜味可能比蔗糖存留更久，即风味从峰值甜味消散至不再感知到甜味的水平花费更长的时间。具有更接近于蔗糖的甜度时间曲线的甜度时间曲线的甜味剂组合物被认为是更理想的。
如果期望以富集或纯化的形式提供甜菊醇糖苷和甜菊醇糖苷溶解度增强剂，或者在一种或多种甜菊醇糖苷溶解度增强剂与甜菊醇糖苷分离或彼此分离的情况下，可以进行进一步纯化。甜菊醇糖苷组分和甜菊醇糖苷溶解度增强剂的这种富集或纯化可以在液体发酵介质上进行，或者然后可以在纯化之前将发酵介质干燥。例如，可使用冻干法来干燥发酵介质以形成干燥组合物(例如，粉末或薄片)，其包含甜菊醇糖苷以及可随后加工的甜菊醇糖苷溶解度增强剂中的一种或多种。
组合物中甜菊醇糖苷和一种或多种甜菊醇糖苷溶解度增强剂的量可以相对于彼此或相对于甜菊醇糖苷的总量表示，诸如通过甜菊醇糖苷总量的重量百分比，或比率或比率范围，表示为重量百分数或摩尔百分数。
将总甜菊醇糖苷(TSG)以干燥(无水)的组合物中的所有甜菊醇糖苷含量的总和来计算。除非本文另外表明，否则甜菊醇糖苷的“量”将指甜菊醇糖苷或其组合的重量百分比(重量％)。
如本文中所讨论的，组合物可包含一种或多种甜菊醇糖苷和一种或多种甜菊醇糖苷溶解度增强剂，以及其他化合物。示例性甜菊醇糖苷包括诸如莱苞迪苷M、莱苞迪苷D、莱苞迪苷A、莱苞迪苷B、莱苞迪苷N和/或甜菊苷的那些。在一些实施方案中，甜菊醇糖苷莱苞迪苷M和莱苞迪苷D可由工程改造的生物体作为主要甜菊醇糖苷生产，并且因此可以代表组合物中甜菊醇糖苷的主要部分。在一些实施方案中，莱苞迪苷M或莱苞迪苷D可以以大于其他甜菊醇糖苷的量存在于组合物中。
包含一种或多种甜菊醇糖苷溶解度增强剂的甜菊醇糖苷组合物可任选地以莱苞迪苷M和莱苞迪苷D的量来表示。例如，莱苞迪苷M和莱苞迪苷D可以以组合物中的甜菊醇糖苷总量的约90％(重量)或更多，约92.5％(重量)或更多，或95％(重量)或更多的总量存在于组合物中。莱苞迪苷M可以是组合物中的主要甜菊醇糖苷，并且可以以组合物中的甜菊醇糖苷总量的约45％至约70％，约50％至约65％，或约52.5％至约62.5％范围内的量存在。莱苞迪苷D的量可以小于莱苞迪苷M，诸如其量在组合物中的甜菊醇糖苷总量的约25％至约50％，约30％至约45％，或约32.5％至约42.5％范围内。
组合物可任选地以以较低量存在的其他已知甜菊醇糖苷的量来表示。例如，组合物可以以组合物中的甜菊醇糖苷总量的约1％(重量)或更少，约0.5％(重量)或更少，或约0.25％(重量)或更少的量包含莱苞迪苷A、莱苞迪苷B或甜菊苷中的一种或多种。
组合物可任选地以一种或多种甜菊醇糖苷的浓度来表示。有益地，已经发现某些化合物可以改善甜菊醇糖苷在水溶液中的溶解度，并且因此可以制备在溶液中具有更高浓度的甜菊醇糖苷的组合物。如本文所用，“瞬时溶解度”是指在室温(25℃)下与水剧烈混合的甜菊醇糖苷或甜菊醇糖苷的混合物的溶解度。如本文所用，“平衡溶解度”是指在80℃下与去离子水剧烈混合15分钟，冷却至室温(25℃)，并且然后观察至少四天的甜菊醇糖苷或甜菊醇糖苷的混合物的溶解度。没有沉淀的澄清溶液被认为是可溶的。除非本文另外指明，否则术语“溶解度”是指“平衡溶解度”。
在不存在增强溶解度的化合物的情况下，莱苞迪苷D在水中的瞬时溶解度非常低(在室温下小于0.08％)。加热至80℃并保持15分钟后，莱苞迪苷D在室温下的平衡溶解度为0.08％并持续至少四天。莱苞迪苷M的溶解度高于莱苞迪苷D。莱苞迪苷M的瞬时溶解度为约0.13％，并且在室温下其平衡溶解度为约0.2％。
因此，一种或多种甜菊醇糖苷溶解度增强剂的存在可以将一种或多种甜菊醇糖苷的溶解度提高1、2、3、4、5、10、15、20、50或100倍。
在一些实践模式中，一种或多种甜菊醇糖苷溶解度增强剂可以在组合物中进行富集。术语“富集”是指相对于组合物中存在的一种或多种其他化合物，一种或多种甜菊醇糖苷溶解度增强剂的量增加。可以将富含一种或多种甜菊醇糖苷溶解度增强剂的组合物与甜菊醇糖苷组合物组合以提高那些甜菊醇糖苷的溶解度。
在其他实践模式中，从甜菊提取物中纯化一种或多种甜菊醇糖苷溶解度增强剂，以提供包含一种或多种甜菊醇糖苷溶解度增强剂的组合物，该组合物基本上不含例如在甜菊叶中发现的其他组分(参见表2-6)。这样的纯化的组合物可用作甜菊醇糖苷组合物的添加剂，以增加甜菊醇糖苷的水溶性以形成具有较高甜菊醇糖苷浓度的组合物。
因此，本公开的其他实施方案提供了增强甜菊醇糖苷在水性组合物中的溶解度的方法，该方法包括提供水性组合物的步骤，该水性组合物包含甜菊醇糖苷，例如莱苞迪苷A、莱苞迪苷B、莱苞迪苷M、莱苞迪苷D、莱苞迪苷I、莱苞迪苷Q、莱苞迪苷N、或甜菊苷、或它们的任何组合，以及一种或多种甜菊醇糖苷溶解度增强剂。例如，可以将甜菊醇糖苷添加到具有一种或多种甜菊醇糖苷溶解度增强剂的组合物中，可以将甜菊醇糖苷和一种或多种甜菊醇糖苷溶解度增强剂混合，或者可以将一种或多种甜菊醇糖苷溶解度增强剂添加到具有甜菊醇糖苷的组合物中。
如本文所用，甜味剂组合物(也称为增甜组合物)是指包含一种或多种甜菊醇糖苷和一种或多种甜菊醇糖苷溶解度增强剂的组合物。因此，一种或多种甜菊醇糖苷诸如RebB、Reb M和/或Reb D可以以更大量存在于组合物中，诸如组合物中的甜菊醇糖苷总量的大于约75％，大于约80％，大于约85％，大于约90％，大于约95％，或大于约99％。
在一个实施方案中，一种或多种甜菊醇糖苷溶解度增强剂以约1∶1、1∶0.9、1∶0.8、1∶0.7、1∶0.6、1∶0.5、1∶0.4、1∶0.3、1∶0.2或1∶0.1的甜菊醇糖苷与甜菊醇糖苷溶解度增强剂的摩尔比存在于甜味剂组合物中。在一个实施方案中，一种或多种甜菊醇糖苷溶解度增强剂以约1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶6、1∶7、1∶8、1∶9或1∶10的甜菊醇糖苷与甜菊醇糖苷溶解度增强剂的摩尔比存在于甜味剂组合物中。
甜味剂组合物可任选地包括另一种甜味剂、添加剂、液体载体或它们的组合。甜味剂组合物用于使其他组合物(可甜化组合物)变甜，诸如食物、饮料、药物、口腔卫生组合物、营养品等。
如本文所用，可甜化组合物意指与人或动物的嘴接触的物质，包括被摄入但随后从口中排出的物质(诸如漱口水洗剂)，以及被饮用、食用、吞咽或以其他方式摄取并且当在总体上可接受的范围内使用时适用于人或动物食用的物质。可甜化组合物是经甜化的组合物的前体组合物，并且通过将可甜化组合物与至少一种增甜组合物和任选一种或多种其他可甜化组合物和/或其他成分组合而转化成经甜化的组合物。
如本文所用，经甜化的组合物意指来源于包含至少一种可甜化组合物和至少一种甜味剂组合物的成分的物质。在一些实践模式中，经甜化的组合物本身可用作增甜组合物，以使仍然可进一步经甜化的组合物增甜。在一些实践模式中，经甜化的组合物可用作可甜化组合物，该可甜化组合物用一种或多种附加增甜组合物进行进一步增甜。例如，不含甜味剂组分的饮料是一种类型的可甜化组合物。可以将甜味剂组合物添加到未经甜化的饮料中，从而提供经甜化的饮料。经甜化的饮料是一种类型的经甜化的组合物。
在一些制剂中，甜菊醇糖苷在增甜组合物中提供唯一的甜味剂组分。
在一些实施方案中，增甜组合物包含甜菊醇糖苷，该甜菊醇糖苷的量有效地提供与指定量的蔗糖相当的甜味强度。参考溶液中的蔗糖量可以以白利糖度(°Bx)来描述。一白利糖度是在100克溶液中的1克蔗糖，并且将溶液的强度表示为重量百分比(％w/w)。例如，甜味剂组合物含有一种或多种甜菊醇糖苷，当存在于经甜化的组合物中时，该甜菊醇糖苷的量有效地提供约0.50至14的糖白利糖度的甜度当量，诸如约5至约11白利糖度、约4至约7白利糖度或约5白利糖度。
甜味剂组合物中甜菊醇糖苷的量可以变化。当将甜味剂组合物掺入经甜化的组合物中时，甜菊醇糖苷可以以任何量存在于甜味剂组合物中以赋予期望的甜味。例如，Reb M和/或Reb D存在于甜味剂组合物中，当存在于经甜化的组合物中时其量有效地提供约1ppm至约10,000ppm的总甜菊醇糖苷浓度。在另一个实施方案中，甜菊醇糖苷存在于甜味剂组合物中，其量有效地提供在约10ppm至约1,000ppm、更具体地约10ppm至约800ppm、约50ppm至约800ppm、约50ppm至约600ppm或约200ppm至约500ppm范围内的甜菊醇糖苷浓度。
在一个实施方案中，除了Reb D、Reb M、Reb G、Reb O、Reb N和/或Reb E之外，或除了Reb D、Reb M、Reb B和/或Reb A之外，或除了Reb D和/或Reb M之外的甜菊醇糖苷以甜味剂组合物的总含量的约0.05重量％至70重量％存在于经甜化的组合物中，例如约0.1重量％至50重量％、0.5重量％至70重量％、1重量％至50重量％、1重量％至35重量％、2重量％至25重量％、3重量％至20重量％、5重量％至15重量％、0.1重量％至15重量％、0.5重量％至10重量％、1重量％至5重量％等。在一个实施方案中，除了Reb D、Reb M、Reb G、RebO、Reb N和/或E之外，或除了Reb D、Reb M、Reb B和/或Reb A之外，或除了Reb D和/或Reb M之外的甜菊醇糖苷在甜味剂组合物中的重量比为所有其他糖苷的总量的1∶1至1∶20、1∶1.5至1∶15、1∶2至1∶10、1∶2.5至1∶7.5或1∶3至1∶5。
除非另外明确说明，否则ppm是基于重量计的。
在一些实施方案中，具有甜菊醇糖苷和一种或多种甜菊醇糖苷溶解度增强剂的甜味剂组合物还包含一种或多种附加非甜菊醇糖苷甜味剂化合物。非甜菊醇糖苷甜味剂化合物可以是任何类型的甜味剂，例如从植物或植物产品中获得的甜味剂，或者从植物获得的物理或化学改性的甜味剂，或者合成甜味剂。
例如，示例性非甜菊醇糖苷甜味剂包括蔗糖、果糖、葡萄糖、赤藓糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、山梨醇、甘露醇、木糖醇、塔格糖、海藻糖、半乳糖、鼠李糖、环糊精(例如，a-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精)、核酮糖、苏阿糖，阿拉伯糖、木糖、来苏糖、阿洛糖、阿卓糖、甘露糖、艾杜糖、乳糖、麦芽糖、转化糖、异海藻糖、新海藻糖、帕拉金糖或异麦芽酮糖、赤藓糖、脱氧核糖、古洛糖、艾杜糖、塔洛糖、赤藓酮糖、木酮糖、阿洛酮糖、松二糖、纤维二糖、葡萄糖胺、甘露糖胺、岩藻糖、墨角藻糖、葡萄糖醛酸、葡糖酸、葡糖酸内酯、阿比可糖、半乳糖胺、木寡糖(木三糖、木二糖等)、龙胆寡糖(龙胆二糖、龙胆三糖、龙胆四糖等)、低聚半乳糖、山梨糖、酮丙糖(脱羟基丙酮)、丙醛糖(甘油醛)、黑寡糖、低聚果糖(蔗果三糖、蔗果四糖等)、麦芽四糖、麦芽三糖醇、四糖类、甘露寡糖、麦芽寡糖(麦芽三糖、麦芽四糖、麦芽五糖、麦芽六糖、麦芽七糖等)、糊精、乳果糖、蜜二糖、棉子糖、鼠李糖、核糖、异构化液体糖诸如高果糖玉米/淀粉糖浆(HFCS/HFSS)(例如HFCS55、HFCS42或HFCS90)、偶联糖、大豆寡糖、葡萄糖浆以及它们的组合。当适用时可以使用D-或L-构型。
甜菊醇糖苷和碳水化合物甜味剂可以以任何重量比存在，例如约1∶14,000至约100∶1，诸如约1∶100。碳水化合物存在于甜味剂组合物中，当存在于经甜化的组合物诸如饮料中时，其量有效地提供约100ppm至约140,000ppm的浓度。
在其他实施方案中，包含甜菊醇糖苷和一种或多种甜菊醇糖苷溶解度增强剂的甜味剂组合物另外包含一种或多种合成甜味剂。在一个实施方案中，合成物具有比蔗糖、果糖和/或葡萄糖更高的甜味效力，但具有比蔗糖、果糖和/或葡萄糖更低的卡路里。示例性合成非甜菊醇糖苷甜味剂包括三氯蔗糖、乙酰磺胺酸钾、乙酰磺胺酸及其盐、阿斯巴甜、阿力甜、糖精及其盐、新橙皮苷二氢查尔酮、甜蜜素、环拉酸及其盐、纽甜、爱德万甜、葡糖基化甜菊醇糖苷(GSG)以及它们的组合。在其中甜味剂组合物包含甜菊醇糖苷和合成甜味剂的实施方案中，可以存在合成甜味剂，当存在于经甜化的组合物诸如饮料中时，其量有效地提供约0.3ppm至约3,500ppm的浓度。
甜味剂组合物可以定制以提供期望的卡路里含量。例如，甜味剂组合物可以是“全卡路里的”，使得它们在添加到可甜化组合物(诸如饮料)中时赋予期望的甜味，并且每8盎司份量具有约120卡路里。作为另外一种选择，甜味剂组合物可以是“中卡路里的”，使得它们在添加到可甜化组合物(诸如饮料)中时赋予期望的甜味，并且每8盎司份量具有小于约60卡路里。在其他实施方案中，甜味剂组合物可以是“低卡路里的”，使得它们在添加到可甜化组合物(诸如饮料)中时赋予期望的甜味，并且每8盎司份量具有小于约40卡路里。在另外的其他实施方案中，甜味剂组合物可以是“零卡路里的”，使得它们在添加到可甜化组合物(诸如饮料)中时赋予期望的甜味，并且每8盎司份量具有小于5卡路里。非卡路里组合物是“非营养性的”。在一些实施方案中，低卡路里组合物也可以被称为“非营养性的”。
用于使经甜化的组合物增甜的甜味剂组合物的总量的重量比可以在宽范围内变化。在许多实施方案中，该重量比在1∶10,000至10∶1的范围内。
除了甜菊醇糖苷和一种或多种甜菊醇糖苷溶解度增强剂之外，甜味剂组合物可任选地包括液体载体、粘合剂基质、附加添加剂等。在一些实施方案中，甜味剂组合物含有添加剂，包括但不限于碳水化合物、多元醇、氨基酸及其对应的盐、聚氨基酸及其对应的盐、糖酸及其对应的盐、核苷酸、有机酸、无机酸、包括有机酸盐和有机碱盐的有机盐、无机盐、苦味化合物、风味剂和风味成分、涩味化合物、蛋白质或蛋白质水解物、表面活性剂、乳化剂、增重剂、树胶、抗氧化剂、着色剂、类黄酮、醇类、聚合物以及它们的组合。在一些实施方案中，添加剂起到改进甜味剂的时间和风味曲线的作用，以提供具有良好味道(诸如类似于蔗糖的味道)的甜味剂组合物。
在一个实施方案中，具有甜菊醇糖苷和一种或多种甜菊醇糖苷溶解度增强剂的甜味剂组合物含有一种或多种多元醇。如本文所用，术语“多元醇”是指含有不止一个羟基基团的分子。在一些实施方案中，多元醇可以是分别含有2、3和4个羟基基团的二醇、三醇或四醇。多元醇还可含有多于4个羟基基团，诸如分别含有5、6、7或甚至更多个羟基基团的五醇、六醇、七醇等。另外，多元醇还可以是糖醇、多羟基醇、包含OH官能团的聚合物、或碳水化合物还原形式的聚合醇，其中羰基基团(醛或酮，还原糖)已被还原为伯羟基基团或仲羟基基团。
示例性多元醇包括赤藓糖醇、麦芽糖醇、甘露醇、山梨醇、乳糖醇、木糖醇、异麦芽酮糖醇、丙二醇、丙三醇(甘油)、苏糖醇、半乳糖醇、帕拉金糖、还原异麦芽低聚糖、还原木寡糖、还原龙胆寡糖、还原麦芽糖浆、还原葡萄糖浆、和糖醇或任何其他能够被还原且不会不利地影响甜味剂组合物的味道的碳水化合物。
当存在于经甜化的组合物中时，示例性量的多元醇提供的浓度在基于经甜化的组合物的总重量计约100ppm至约250,000ppm，更具体地约400ppm至约80,000ppm或约5,000ppm至约40,000ppm的范围内。
示例性氨基酸添加剂包括包含至少一个氨基官能团和至少一个酸官能团的任何化合物。实例包括但不限于天冬氨酸、精氨酸、甘氨酸、谷氨酸、脯氨酸、苏氨酸、茶氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、丙氨酸、缬氨酸、酪氨酸、亮氨酸、阿拉伯糖、反式-4-羟基脯氨酸、异亮氨酸、天冬酰胺、丝氨酸、赖氨酸、组氨酸、鸟氨酸、甲硫氨酸、肉毒碱、氨基丁酸(α-、β-和/或δ-异构体)、谷氨酰胺、羟脯氨酸、牛磺酸、正缬氨酸、肌氨酸和它们的盐形式诸如钠盐或钾盐或酸盐。
示例性量的氨基酸提供的浓度在基于经甜化的组合物的总重量计约10ppm至约50,000ppm，更具体地约1,000ppm至约10,000ppm、约2,500ppm至约5,000ppm或约250ppm至约7,500ppm的范围内。
示例性糖酸添加剂包括但不限于醛糖酸、糖醛酸、醛糖二酸、藻酸、葡糖酸、葡糖醛酸、葡糖二酸、半乳糖酸、半乳糖醛酸、及其盐(例如，钠盐、钾盐、钙盐、镁盐或其他生理学上可接受的盐)，以及它们的组合。
示例性核苷酸添加剂包括但不限于一磷酸肌苷(“IMP”)、一磷酸鸟苷(“GMP”)、一磷酸腺苷(“AMP”)、一磷酸胞嘧啶(CMP)、一磷酸尿嘧啶(UMP)、二磷酸肌苷、二磷酸鸟苷、二磷酸腺苷、二磷酸胞嘧啶、二磷酸尿嘧啶、三磷酸肌苷、三磷酸鸟苷、三磷酸腺苷、三磷酸胞嘧啶、三磷酸尿嘧啶、其碱金属盐或碱土金属盐，以及它们的组合。本文所述的核苷酸还可包含核苷酸相关的添加剂，诸如核苷或核酸碱基(例如，鸟嘌呤、胞嘧啶、腺嘌呤、胸腺嘧啶、尿嘧啶)。在一些实施方案中，核苷酸可以存在于甜味剂组合物中以提供基于经甜化的组合物的总重量计约5ppm至约1,000ppm范围内的浓度。
示例性无机酸添加剂包括但不限于磷酸、亚磷酸、多磷酸、盐酸、硫酸、碳酸、磷酸二氢钠及其碱金属盐或碱土金属盐(例如，肌醇六磷酸Mg/Ca)。
示例性苦味化合物添加剂包括但不限于咖啡因、奎宁、尿素、苦橙油、柚苷、苦木及其盐。
示例性风味剂和风味成分添加剂包括但不限于香草醛、香草提取物、芒果提取物、肉桂、柑橘、椰子、生姜、绿花白千层醇、杏仁、薄荷醇(包括不含薄荷的薄荷醇)、葡萄皮提取物和葡萄籽提取物。在一些实施方案中，风味剂存在于甜味剂组合物中，当存在于经甜化的组合物诸如饮料中时，其量有效地提供基于经甜化的组合物的总重量计约0.1ppm至约4,000ppm的浓度。
示例性聚合物添加剂包括壳聚糖、果胶、果胶酸、果胶酯酸、聚糖醛酸、聚半乳糖醛酸、淀粉、食物亲水胶体或其粗提取物(例如，塞内加尔阿拉伯树胶(FibergumTM)、塞伊耳阿拉伯树胶、角叉菜胶)、聚L-赖氨酸(例如，聚L-a-赖氨酸或聚-L-e-赖氨酸)、聚-L-鸟氨酸(例如，聚L-a-鸟氨酸或聚L-e-鸟氨酸)、聚丙二醇、聚乙二醇、聚(乙二醇甲醚)、聚精氨酸、聚天冬氨酸、聚谷氨酸、聚乙烯亚胺、海藻酸、海藻酸钠、藻酸丙二醇酯、藻酸聚乙二醇钠、六偏磷酸钠及其盐，以及其他阳离子聚合物和阴离子聚合物。在一些实施方案中，聚合物添加剂存在于甜味剂组合物中，当存在于经甜化的组合物诸如饮料中时，其量有效地提供基于经甜化的组合物的总重量计约30ppm至约2,000ppm的浓度。
示例性蛋白质或蛋白质水解物添加剂包括但不限于牛血清白蛋白(BSA)、乳清蛋白质、可溶性大米蛋白质、大豆蛋白质、蛋白质分离物、蛋白质水解物、蛋白质水解产物的反应产物、糖蛋白和/或含有氨基酸的蛋白多糖、胶原(例如，明胶)、部分水解的胶原(例如，水解的鱼胶原)和胶原水解物(例如，猪胶原水解物)。在一些实施方案中，蛋白质水解物存在于甜味剂组合物中，当存在于经甜化的组合物诸如饮料中时，其量有效地提供基于经甜化的组合物的总重量计约200ppm至约50,000ppm的浓度。
示例性表面活性剂添加剂包括但不限于聚山梨醇酯(例如，聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯(聚山梨醇酯80)、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯60)、十二烷基苯磺酸钠、磺基琥珀酸二辛酯或磺基琥珀酸二辛酯钠、十二烷基硫酸钠、氯化十六烷基吡啶(十六烷基氯化吡啶)、十六烷基三甲基溴化铵、胆酸钠、氨基甲酰、氯化胆碱、甘氨胆酸钠、牛磺脱氧胆酸钠、月桂酸精氨酸酯、硬脂酰乳酸钠、牛磺胆酸钠、卵磷脂、蔗糖油酸酯、蔗糖硬脂酸酯、蔗糖棕榈酸酯、蔗糖月桂酸酯和其他乳化剂等。在一些实施方案中，表面活性剂添加剂存在于甜味剂组合物中，当存在于经甜化的组合物诸如饮料中时，其量有效地提供基于经甜化的组合物的总重量计约30ppm至约2,000ppm的浓度。
示例性类黄酮添加剂被分类为黄酮醇、黄酮、黄烷酮、黄烷-3-醇、异黄酮或花青素。类黄酮添加剂的非限制性实例包括但不限于儿茶素(例如，绿茶提取物诸如PolyphenonTM 60、PolyphenonTM 30和PolyphenonTM25(Mitsui Norin Co.，Ltd.，Japan)，多酚，芦丁SanmelinTMAO(San-fi Gen F.F.I.，Inc.，Osaka，Japan))、新橙皮苷、柚皮苷、新橙皮苷二氢查尔酮等。在一些实施方案中，类黄酮添加剂存在于甜味剂组合物中，当存在于经甜化的组合物诸如饮料中时，其量有效地提供基于经甜化的组合物的总重量计约0.1ppm至约1,000ppm的浓度。
示例性醇添加剂包括但不限于乙醇。在一些实施方案中，醇添加剂存在于甜味剂组合物中，当存在于经甜化的组合物诸如饮料中时，其量有效地提供基于经甜化的组合物的总重量计约625ppm至约10,000ppm的浓度。
甜味剂组合物还可以含有一种或多种功能性成分，这些功能性成分为组合物提供真实或感知到的健康益处。功能性成分包括但不限于皂苷、抗氧化剂、膳食纤维来源、脂肪酸、维生素、葡萄糖胺、矿物质、防腐剂、水合剂、益生菌、益生元、体重管理剂、骨质疏松症管理剂、植物雌激素、长链伯脂族饱和醇、植物甾醇以及它们的组合。
皂苷是包含糖苷配基环结构和一个或多个糖部分的糖苷植物产物。非极性糖苷配基和水溶性糖部分的组合给予皂苷表面活性剂特性，这允许它们在水溶液中振荡时形成泡沫。
如本文所用，“抗氧化剂”是指抑制、遏制或减少对细胞和生物分子的氧化损伤的任何物质。不受理论的约束，据信抗氧化剂通过在自由基引起有害反应之前稳定自由基来抑制、遏制或减少对细胞或生物分子的氧化损伤。因此，抗氧化剂可预防或推迟一些退行性疾病的发作。
合适的抗氧化剂的实例包括但不限于维生素、维生素辅因子、矿物质、激素、类胡萝卜素、类胡萝卜素萜类、非类胡萝卜素萜类、类黄酮、类黄酮多酚类(例如，生物类黄酮)、黄酮醇、黄酮、酚、多酚、酚的酯、多酚的酯、非类黄酮酚、异硫氰酸酯以及它们的组合。在一些实施方案中，抗氧化剂是维生素A、维生素C、维生素E、泛醌、矿物硒、锰、褪黑激素、a-胡萝卜素、β-胡萝卜素、番茄红素、叶黄素、玉米素、隐黄质、白藜芦醇、丁香酚、槲皮素、儿茶素、棉子酚、橙皮素、姜黄素、阿魏酸、百里酚、羟基酪醇、姜黄、百里香、橄榄油、硫辛酸、谷胱甘肽、谷氨酰胺、草酸、生育酚衍生的化合物、丁基羟基茴香醚(BHA)、丁基羟基甲苯(BHT)、乙二胺四乙酸(EDTA)、叔丁基氢醌、乙酸、果胶、生育三烯酚、生育酚、辅酶Q10、玉米黄质、虾青素、角黄素、皂苷、柠檬苦素、山奈酚、杨梅酮、异鼠李素、原花青素、槲皮素、芦丁、木犀草素、芹菜素、柑桔黄酮、橙皮素、柚皮素、圣草酚、黄烷-3-醇(例如，花青素)、没食子儿茶素、表儿茶素及其没食子酸酯形式、表没食子儿茶素及其没食子酸酯形式(ECGC)、茶黄素及其没食子酸酯形式、茶红素、异黄酮植物雌激素、染料木黄酮、大豆黄素、黄豆黄素、花色素苷、矢车菊素、花翠素、锦葵色素、天竺葵素、芍药花青素、矮牵牛素、鞣花酸、没食子酸、水杨酸、迷迭香酸、肉桂酸及其衍生物(例如，阿魏酸)、绿原酸、单咖啡酰奎尼酸、洋蓟酸、二咖啡酰奎尼酸、菊苣酸、鞣花鞣质、鞣花单宁、花黄素、甜菜红素和其他植物色素、水飞蓟素、柠檬酸、木脂素、抗营养素、胆红素、尿酸、R-a-硫辛酸、N-乙酰半胱氨酸、余甘子素、苹果提取物、苹果皮提取物(苹果多酚)、路易波士提取红、路易波士提取绿、山楂果提取物、红树莓提取物、生咖啡抗氧化剂(GCA)、20％野樱梅提取物、葡萄籽提取物(VinOseed)、可可提取物、啤酒花提取物、山竹提取物、山竹壳提取物、蔓越莓提取物、石榴提取物、石榴壳提取物、石榴籽提取物、山楂果提取物、柚子石榴提取物、肉桂皮提取物、葡萄皮提取物、越桔提取物、松树皮提取物、碧萝芷、接骨木提取物、桑根提取物、枸杞(gogi)提取物、黑莓提取物、蓝莓提取物、蓝莓叶提取物、覆盆子提取物、姜黄提取物、柑橘生物类黄酮、黑醋栗、姜、巴西莓粉、生咖啡豆提取物、绿茶提取物和植酸，或它们的组合。在另选的实施方案中，抗氧化剂是合成抗氧化剂，诸如丁基羟基甲苯或丁基羟基茴香醚。合适的抗氧化剂的其他来源包括但不限于水果、蔬菜、茶、可可、巧克力、香料、草药、大米、来自家畜的器官肉、酵母、全谷物或谷粒。
特定抗氧化剂属于称为多酚(也被称为“多酚类”)的植物营养素类别，该植物营养素是植物中发现的一组化学物质，其特征在于每个分子存在不止一个酚基团。多酚可带来多种健康益处，包括例如预防癌症、心脏病和慢性炎症疾病以及改善精力和体力。合适的多酚包括但不限于儿茶素、原花青素、原矢车菊素、花青素、槲皮素、芦丁、白藜芦醇、异黄酮、姜黄素、安石榴苷、鞣花单宁、橙皮苷、柚皮苷、柑橘类黄酮、绿原酸、其他类似材料，以及它们的组合。
在组成和键上具有显著不同结构的许多聚合碳水化合物都落入膳食纤维的定义中。此类化合物是本领域技术人员熟知的，其非限制性实例包括非淀粉多糖、木质素、纤维素、甲基纤维素、半纤维素、β-葡聚糖、果胶、树胶、粘液、蜡、菊粉、低聚糖、低聚果糖、环糊精、几丁质，以及它们的组合。
如本文所用，“脂肪酸”是指任何直链一元羧酸，并包括饱和脂肪酸、不饱和脂肪酸、长链脂肪酸、中链脂肪酸、短链脂肪酸、脂肪酸前体(包括ω-9脂肪酸前体)和酯化脂肪酸。如本文所用，“长链多不饱和脂肪酸”是指具有长脂族尾部的任何多不饱和羧酸或有机酸。如本文所用，“ω-3脂肪酸”是指具有第一双键作为自其碳链的末端甲基端的第三碳-碳键的任何多不饱和脂肪酸。在特定实施方案中，ω-3脂肪酸可包括长链ω-3脂肪酸。如本文所用，“ω-6脂肪酸”是指具有第一双键作为自其碳链的末端甲基端的第六碳-碳键的任何多不饱和脂肪酸。
如本文所用，至少一种维生素可以是单一维生素或多种维生素，作为本文所提供的甜味剂和经甜化的组合物的功能性成分。通常，根据特定实施方案，至少一种维生素以足以促进健康和安康的量存在于甜味剂组合物或经甜化的组合物中。
维生素是人体对于正常功能需要少量的有机化合物。身体使用维生素而不会分解它们，不像其他营养素，诸如碳水化合物和蛋白质。迄今为止，已识别出十三种维生素，并且一种或多种可用于本文的功能性甜味剂和经甜化的组合物中。合适的维生素包括维生素A、维生素D、维生素E、维生素K、维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B6、维生素B7、维生素B9、维生素B12和维生素C。许多维生素也具有替代的化学名称，下面提供了其非限制性实例。
在某些实施方案中，功能性成分包括葡萄糖胺或硫酸软骨素。葡萄糖胺，也称为壳糖胺，是氨基糖，其被认为是糖基化蛋白质和脂质的生物化学合成中的重要前体。D-葡萄糖胺以由果糖-6-磷酸和谷氨酰胺合成的葡萄糖胺-6-磷酸的形式存在于软骨中。然而，葡萄糖胺也可以以其他形式获得，其非限制性实例包括葡萄糖胺盐酸盐、葡萄糖胺硫酸盐、N-乙酰葡萄糖胺或任何其他盐形式或它们的组合。
在某些实施方案中，功能性成分包括至少一种矿物质。矿物质包括活生物体所需的无机化学元素。矿物质由多种组合物(例如，元素、简单盐和复合硅酸盐)组成，并且在结晶结构上也广泛地变化。它们可天然存在于食物和饮料中，可作为补充剂添加，或者可与食物或饮料分开食用或施用。在本公开的特定实施方案中，矿物质选自大量矿物质、痕量矿物质或它们的组合。大量矿物质的非限制性实例包括钙、氯、镁、磷、钾、钠和硫。痕量矿物质的非限制性实例包括铬、钴、铜、氟、铁、锰、钼、硒、锌和碘。虽然碘通常被分类为痕量矿物质，但是其需要量比其他痕量矿物质更大，并且通常被归类为大量矿物质。
在某些实施方案中，功能性成分包括至少一种防腐剂。在本公开的特定实施方案中，防腐剂选自抗微生物剂、抗氧化剂、抗酶剂或它们的组合。抗微生物剂的非限制性实例包括亚硫酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、山梨酸盐、硝酸盐、亚硝酸盐、细菌素、盐、糖、乙酸、二碳酸二甲酯(DMDC)、乙醇和臭氧。
在某些实施方案中，功能性成分是至少一种水合剂。水合产物帮助身体更替通过排泄而流失的流体。在特定实施方案中，水合产物是帮助身体更替运动期间流失的流体的组合物。因此，在特定实施方案中，水合产物是电解质，其非限制性实例包括钠、钾、钙、镁、氯化物、磷酸盐、碳酸氢盐，以及它们的组合。在本公开的特定实施方案中，水合产物是补充由肌肉燃烧的能量存储的碳水化合物。在另一个特定实施方案中，水合剂是提供细胞再水合的至少一种黄烷醇。黄烷醇是存在于植物中的一类物质，并且通常包含附接至一个或多个化学部分的2-苯基苯并吡喃酮分子骨架。在特定实施方案中，水合剂包括增强运动耐力的丙三醇溶液。已经显示，含丙三醇溶液的摄取提供了有益的生理效应，诸如血容量扩增、心率降低和直肠温度降低。
在某些实施方案中，功能性成分包括至少一种益生菌、益生元以及它们的组合。益生菌包括以有效量食用时有益于健康的微生物。期望地，益生菌有益地影响人体的胃肠微生物区系，并赋予营养以外的健康益处。益生菌可包括但不限于细菌、酵母和真菌。益生菌的实例包括但不限于赋予人类有益效果的乳酸杆菌属、双歧杆菌属、链球菌属或它们的组合的细菌。益生元是促进肠道中有益细菌生长的组合物。
在某些实施方案中，功能性成分是至少一种体重管理剂。如本文所用，“体重管理剂”包括食欲抑制剂和/或产热剂。如本文所用，短语“食欲抑制剂”、“食欲饱足组合物”、“饱腹剂”和“饱腹成分”是同义的。短语“食欲抑制剂”描述当以有效量递送时遏制、抑制、减少或以其他方式削减人的食欲的大量营养素、草药提取物、外源性激素、减食欲剂、厌食剂、药物以及它们的组合。短语“产热剂”描述当以有效量递送时激活或以其他方式增强人的产热或代谢的大量营养素、草药提取物、外源性激素、减食欲剂、厌食剂、药物以及它们的组合。
在某些实施方案中，功能性成分是至少一种骨质疏松症管理剂。在某些实施方案中，骨质疏松症管理剂是至少一种钙源。根据特定实施方案，钙源是任何含钙的化合物，包括盐复合物、增溶物质和其他形式的钙。根据特定实施方案，骨质疏松症管理剂是镁源。镁源是任何含镁的化合物，包括盐复合物、增溶物质和其他形式的镁。在其他实施方案中，骨质疏松剂选自维生素D、维生素C、维生素K、它们的前体和/或β-胡萝卜素以及它们的组合。
在某些实施方案中，功能性成分是至少一种植物雌激素。在一个实施方案中，甜味剂组合物包含至少一种植物雌激素。如本文所用，“植物雌激素”是指当被引入体内时引起任何程度的雌激素样作用的任何物质。合适的植物雌激素的实例包括但不限于异黄酮、芪、木脂素、二羟基苯甲酸内酯、香豆素、香豆雌酚、雌马酚以及它们的组合。
异黄酮属于被称为多酚的植物营养素群。一般来讲，多酚(也被称为“多酚类”)是植物中发现的一组化学物质，其特征在于每个分子存在不止一个酚基团。合适的植物雌激素异黄酮包括但不限于染料木黄酮、大豆黄素、黄豆黄素、鹰嘴豆素A、芒柄花素、它们相应的糖苷和糖苷缀合物、罗汉松树脂酚、开环异落叶松树脂酚、肠内酯、肠二醇、组织化植物蛋白质，以及它们的组合。
在某些实施方案中，功能性成分是至少一种长链伯脂族饱和醇。用于特定实施方案中的特定长链伯脂族饱和醇的非限制性实例包括但不限于8个碳原子的1-辛醇、9个碳的1-壬醇、10个碳原子的1-癸醇、12个碳原子的1-十二烷醇、14个碳原子1-十四烷醇、16个碳原子1-十六烷醇、18个碳原子1-十八烷醇、20个碳原子1-二十烷醇、22个碳的1-二十二烷醇、24个碳的1-二十四烷醇、26个碳的1-二十六烷醇、27个碳的1-二十七烷醇、28个碳的1-二十八烷醇、29个碳的1-二十九烷醇、30个碳的1-三十烷醇、32个碳的1-三十二烷醇和34个碳的1-三十四烷醇。
在某些实施方案中，功能性成分是至少一种植物甾醇、植物甾烷醇或它们的组合。如本文所用，短语“甾烷醇”、“植物甾烷醇(plant stanol)”和“植物甾烷醇(phytostanol)”是同义的。甾醇是在C-3处具有羟基基团的类固醇的亚组。通常，植物甾醇在类固醇核(比如胆固醇)内具有双键；然而，植物甾醇也可在C-24处包含取代的侧链(R)，诸如乙基或甲基基团，或附加双键。植物甾醇的结构是本领域的技术人员熟知的。本领域普通技术人员熟知的植物甾醇包括4-去甲基甾醇(例如，β-谷甾醇、菜油甾醇、豆甾醇、芸苔甾醇、22-脱氢芸苔甾醇和Δ5-燕麦甾醇)、4-单甲基甾醇和4，4-二甲基甾醇(三萜醇)(例如，环阿屯醇、24-亚甲基环阿屯醇和环布来醇(cyclobranol))。植物甾烷醇的实例包括β-谷甾烷醇、菜油甾烷醇、环木菠萝烷醇和其他三萜醇的饱和形式。
通常，甜味剂组合物或经甜化的组合物中的功能性成分的量根据特定甜味剂组合物或经甜化的组合物以及期望的功能性成分而变化很大。本领域普通技术人员将容易地确定用于每种甜味剂组合物或经甜化的组合物的功能性成分的适当量。
具有一种或多种甜菊醇糖苷溶解度增强剂的甜菊醇糖苷可以掺入到任何已知的可食用材料(本文称为“可甜化组合物”)或意图被人或动物摄取和/或与人或动物的嘴接触的其他组合物中，诸如药物组合物、可食用凝胶混合物和组合物、牙科和口腔卫生组合物、食品(糖食、调味品、口香糖、谷物组合物、烘烤食品、烘焙食品、烹饪佐剂、乳制品和餐桌甜味剂组合物)、饮料和其他饮料产品(例如，饮料混合物、饮料浓缩物等)。
在一个实施方案中，经甜化的组合物来源于包含可甜化组合物以及具有甜菊醇糖苷和一种或多种甜菊醇糖苷溶解度增强剂的组合物的成分。在另一个实施方案中，甜味组合物来源于包含甜味剂组合物的成分，该甜味剂组合物包含甜菊醇糖苷和一种或多种甜菊醇糖苷溶解度增强剂。经甜化的组合物可以任选地包含一种或多种添加剂、液体载体、粘合剂、甜味剂、功能性成分、其他佐剂以及它们的组合。
在一个实施方案中，药物组合物包含药物活性物质(包括其前药形式)和甜菊醇糖苷以及一种或多种甜菊醇糖苷溶解度增强剂。在另一个实施方案中，药物组合物包含药物活性物质和甜味剂组合物，该甜味剂组合物包含甜菊醇糖苷，包括一种或多种甜菊醇糖苷溶解度增强剂。甜菊醇糖苷甜味剂组合物可以作为药物组合物中的赋形剂材料存在，该甜菊醇糖苷甜味剂组合物可以掩盖药物活性物质或另一种赋形剂材料的苦味或在其他方面不理想的味道。药物组合物可以是片剂、胶囊、液体、气雾剂、粉末、泡腾片或粉末、糖浆、乳剂、悬浮剂、溶液形式或用于向患者提供药物组合物的任何其他形式。在特定实施方案中，药物组合物可以是用于口服施用、口腔施用、舌下施用或本领域已知的任何其他施用途径的形式。
如本文所提及的，“药物活性物质”意指具有生物学活性的任何药物、药物制品、药剂、预防剂、治疗剂或其他物质。药物活性物质还包括这些的前药形式。如本文所提及的，“赋形剂材料”是指与存在的药物活性物质(包括其前药)组合用于药物活性组合物中的任何其他成分。赋形剂包括但不限于用作活性成分媒介物的非活性物质，诸如促进药物活性物质的处理、稳定性、分散性、润湿性和/或释放动力学的任何材料。
合适的药物活性物质包括但不限于用于以下的药剂：胃肠道或消化系统、心血管系统、中枢神经系统、疼痛或意识、肌肉骨骼病症、眼、耳、鼻和口咽、呼吸系统、内分泌问题、生殖系统或泌尿系统、避孕、妇产科学、皮肤、感染和侵染、免疫学、过敏性病症、营养、肿瘤病症、诊断学、安乐死或其他生物学功能或病症。
合适的药物活性物质的实例包括但不限于抗酸剂、反流抑制剂、抗气胀剂、抗多巴胺剂、质子泵抑制剂、细胞保护剂、前列腺素类似物、轻泻剂、镇痉剂、止泻剂、胆汁酸螯合剂、阿片样物质、β-受体阻断剂、钙通道阻断剂、利尿剂、强心苷、抗心律失常剂、硝酸盐、抗心绞痛剂、血管收缩剂、血管扩张剂、外周活化剂、ACE抑制剂、血管紧张素受体阻断剂、α-阻断剂、抗凝剂、肝素、抗血小板药、纤维蛋白溶解剂、抗血友病因子、止血药、降血脂剂、他汀类、安眠药、麻醉剂、抗精神病药、抗抑郁剂、镇吐剂、抗痉挛药、抗癫痫药、抗焦虑药、巴比妥类、运动障碍药物、兴奋剂、苯二氮卓类、环吡唑酮类、多巴胺拮抗剂、抗组胺剂、胆碱能类、抗胆碱能类、催吐剂、大麻素、镇痛剂、肌肉松弛剂、抗生素、氨基糖苷类、抗病毒剂、抗真菌剂、抗炎剂、抗青光眼药物、拟交感神经药、类固醇、耵聍溶解剂、支气管扩张剂、NSAIDS、止咳药、化痰药、消肿剂、皮质类固醇、雄激素、抗雄激素剂、促性腺激素、生长激素、胰岛素、抗糖尿病药、甲状腺激素、降钙素、二磷酸盐、加压素类似物、碱化剂、喹诺酮类、抗胆碱酯酶、西地那非、口服避孕药、激素替代疗法、骨调节剂、促卵泡激素、促黄体激素、加莫尼克酸(gamolenic acid)、孕激素、多巴胺激动剂、雌激素、前列腺素、戈那瑞林、克罗米酚、他莫昔芬、己烯雌酚、抗麻风药、抗结核药、抗疟药、驱肠虫剂、抗原虫药、抗血清、疫苗、干扰素、补养药、维生素、细胞毒性药物、性激素、芳香酶抑制剂、生长抑素抑制剂或类似类型的物质，或它们的组合。此类组分是公认安全的(GRAS)并且/或者是经美国食品和药物管理局(FDA)批准的。
除了包含甜菊醇糖苷和一种或多种甜菊醇糖苷溶解度增强剂的甜味剂组合物之外，药物组合物还可包含其他药学上可接受的赋形剂材料。其他合适的赋形剂材料的实例包括但不限于其他增甜化合物、抗粘附剂、粘合剂(例如，微晶纤维素、黄蓍胶或明胶)、液体载体、包衣、崩解剂、填充剂、稀释剂、软化剂、乳化剂、风味剂、着色剂、佐剂、润滑剂、功能剂(例如，营养素)、粘度改性剂、填充剂、助流剂(例如，胶体二氧化硅)表面活性剂、渗透剂、稀释剂或任何其他非活性成分，或它们的组合。例如，本公开的药物组合物可包含选自由以下组成的组的赋形剂材料：碳酸钙、着色剂、增白剂、防腐剂、和风味物、三乙酸甘油酯、硬脂酸镁、硬脂酸酯、天然或人造风味物、精油、植物提取物、水果香精、明胶，或它们的组合。
在一个实施方案中，可食用凝胶或可食用凝胶混合物包含甜味剂组合物，该甜味剂组合物包含甜菊醇糖苷和一种或多种甜菊醇糖苷溶解度增强剂。可食用凝胶或可食用凝胶混合物可任选地包含添加剂、功能性成分或它们的组合。一种或多种甜菊醇糖苷溶解度增强剂，例如甜菊醇糖苷溶解度增强剂的混合物，可以与一种或多种甜菊醇糖苷，诸如RebD或Reb M组合，以构成本公开的甜味剂组合物。然而，在许多实施方案中，甜味剂组合物包含一种或多种甜菊醇糖苷溶解度增强剂或其混合物，与一种或多种甜菊醇糖苷，诸如Reb D或Reb M，以及一种或多种不是甜菊醇糖苷的其他成分。
可食用凝胶是可以被人或动物食用的凝胶。凝胶通常表现为固体、胶状材料。用于特定实施方案的可食用凝胶组合物的非限制性实例包括凝胶甜点、布丁、果冻、糊剂、松糕、花色肉冻、棉花糖、软糖等。可食用凝胶混合物通常是粉末状或颗粒状固体，可向其中加入流体以形成可食用凝胶组合物。因为市场上存在的可食用凝胶产品通常用蔗糖增甜，所以理想的是用另选的甜味剂使可食用凝胶增甜以便提供低卡路里或非卡路里替代物。
用于特定实施方案中的胶凝成分的非限制性实例包括明胶、藻酸盐、角叉菜胶、树胶、果胶、魔芋、琼脂、食用酸、凝乳酵素、淀粉、淀粉衍生物，以及它们的组合。本领域普通技术人员熟知的是，可食用凝胶混合物或可食用凝胶组合物中使用的胶凝成分的量根据多种因素(诸如所使用的特定胶凝成分、所使用的特定流体基质以及凝胶的期望特性)而显著变化。
除了包含甜菊醇糖苷和一种或多种甜菊醇糖苷溶解度增强剂的甜味剂组合物和胶凝剂以外，可使用其他成分来制备可食用凝胶混合物和可食用凝胶。用于特定实施方案的其他成分的非限制性实例包括食用酸、食用酸的盐、缓冲体系、填充剂、螯合剂、交联剂、一种或多种风味物、一种或多种着色剂，以及它们的组合。
在一个实施方案中，牙科组合物包含甜味剂组合物，该甜味剂组合物包含甜菊醇糖苷和一种或多种甜菊醇糖苷溶解度增强剂。牙科组合物通常包含活性牙科物质和基础材料。包含甜菊醇糖苷和一种或多种甜菊醇糖苷溶解度增强剂的甜味剂组合物可用作基础材料来增甜牙科组合物。牙科组合物可以是用于口腔中的任何口腔组合物的形式，诸如口腔清新剂、漱口剂、口腔清洗剂、牙膏、牙齿抛光剂、洁牙剂、口腔喷雾剂、牙齿增白剂、牙线、治疗一种或多种口腔适应症(例如，牙龈炎)的组合物等。
如本文所提及的，“活性牙科物质”意指可以用于改进牙齿或牙龈的美学外观和/或健康或者预防龋齿的任何组合物。如本文所提及的，“基础材料”是指用作活性牙科物质的媒介物的任何非活性物质，诸如促进活性牙科物质的处理、稳定性、分散性、润湿性、起泡和/或释放动力学的任何材料。
合适的活性牙科物质包括但不限于去除牙菌斑、从牙齿去除食物、帮助消除和/或掩盖口臭、预防龋齿并且预防齿龈(即，牙龈)疾病的物质。合适的活性牙科物质的实例包括但不限于防龋药物、氟化物、氟化钠、单氟磷酸钠、氟化锡、过氧化氢、过氧化胺(即，过氧化脲)、抗菌剂、牙斑去除剂、去污剂、防牙垢剂、研磨剂、小苏打、过碳酸盐、碱金属和碱土金属的过硼酸盐、或类似类型的物质，或它们的组合。此类组分是公认安全的(GRAS)并且/或者是经美国食品和药物管理局(FDA)批准的。
在特定实施方案中，牙科组合物包含甜味剂组合物和活性牙科物质，该甜味剂组合物包含甜菊醇糖苷和一种或多种甜菊醇糖苷溶解度增强剂。通常，甜味剂的量根据特定牙科组合物的性质和期望的甜度而变化很大。本领域技术人员将能够辨别用于此类牙科组合物的合适量的甜味剂。在特定实施方案中，甜菊醇糖苷以牙科组合物的约1至约5,000ppm范围内的总量存在于牙科组合物中，并且至少一种添加剂以牙科组合物的约0.1至约100,000ppm范围内的量存在于牙科用组合物中。
食品包括但不限于糖食、调味品、口香糖、谷物、烘烤食品和乳制品。
在一个实施方案中，糖食包含甜味剂组合物，该甜味剂组合物包含甜菊醇糖苷和一种或多种甜菊醇糖苷溶解度增强剂。如本文所提及的，“糖食”可意指甜食、甜点、糖果或类似术语。糖食通常含有基础组合物组分和甜味剂组分。包含甜菊醇糖苷和一种或多种甜菊醇糖苷溶解度增强剂的甜味剂组合物可用作甜味剂组分。糖食可以是通常被认为富含糖的或通常是甜的任何食物的形式。根据特定实施方案，糖食可以是烘焙产品诸如糕点；甜点诸如酸奶、果冻、可饮用果冻、布丁、巴伐利亚奶油、牛奶冻、蛋糕、布朗尼、慕斯等、在饮茶时间或餐后食用的经甜化的食物产品；冷冻食品；冷糖食，例如冰淇淋类型诸如冰淇淋、冻牛乳、乳冰等(在乳产品中加入甜味剂和各种其他类型的原料并且搅拌并冷冻所得的混合物的食物产品)，以及冰糖食诸如冰霜、甜点冰等(在含糖液体中加入各种其他类型的原料并且搅拌并冷冻所得的混合物的食物产品)；一般糖食，例如烘烤的糖食或蒸制的糖食，诸如薄脆饼干、饼干、带有豆馅的面包、蜂蜜糖、夹心饼等；年糕和小吃；餐桌甜品；一般的含糖糖食诸如口香糖(例如，包括含有基本上不溶于水的可咀嚼胶基质的组合物，该可咀嚼胶基质诸如糖胶或其替代物，包括节路顿胶、古塔基橡胶(guttakay rubber)或某些食用植物衍生或合成树脂或蜡)、硬糖、软糖、薄荷糖、牛轧糖、软心豆粒糖、乳脂软糖、乳脂糖、太妃糖、瑞士奶片、甘草糖、巧克力、明胶糖、棉花糖、杏仁糖、奶油蛋白软糖(divinity)、棉糖等；调味酱包括水果风味酱、巧克力调味酱等；可食用凝胶；奶油包括黄油奶油、面粉糊、掼奶油等；果酱包括草莓酱、橘子酱等；和面包包括甜面包等，或其他淀粉产品，以及它们的组合。如本文所提及的，“基础组合物”意指可以是食品并提供用于承载甜味剂组分的基质的任何组合物。
在特定实施方案中，甜菊醇糖苷在糖食中的存在量在以下范围内：糖食的约30ppm至约6000ppm、约1ppm至约10,000ppm、或约10ppm至约5000ppm、约500ppm至约5000ppm、约100ppm至约5000ppm、约100ppm至约7000ppm、约200ppm至约4000ppm、约500ppm至7500ppm、约1000ppm至约8000ppm、约2000ppm至约5000ppm、约3000ppm至约7000ppm或约4000ppm至约6000ppm。
在另一个实施方案中，调味品包含甜菊醇糖苷和一种或多种甜菊醇糖苷溶解度增强剂。在另一个实施方案中，调味品包含甜味剂组合物，该甜味剂组合物包含甜菊醇糖苷和一种或多种甜菊醇糖苷溶解度增强剂。如本文所用，调味品是用于增强或改进食物或饮料的风味的组合物。调味品的非限制性实例包括番茄沙司(ketchup)(番茄酱(catsup))、芥末、烧烤酱、黄油、辣椒酱、酸辣酱、鸡尾酒酱、咖喱、蘸酱、鱼露、辣根、辣酱、果冻、果酱、橘子酱或蜜饯、美乃滋、花生酱、小菜、蛋黄酱、沙拉酱(例如，油和醋、凯撒沙拉、法国沙拉、牧场沙拉、蓝纹奶酪、俄罗斯沙拉、千岛沙拉、意大利沙拉和香醋汁)、萨尔萨辣酱(salsa)、酸菜、酱油、牛排酱、糖浆、塔塔酱和伍斯特(Worcestershire)沙司。
在一个实施方案中，口香糖组合物包含甜味剂组合物，该甜味剂组合物包含甜菊醇糖苷和一种或多种甜菊醇糖苷溶解度增强剂。口香糖组合物通常包含水溶性部分和水不溶性可咀嚼胶基质部分。通常包含甜味剂或甜味剂组合物的水溶性部分在咀嚼期间在一段时间内与一部分风味剂一起消散，而不溶性胶基质部分保留在口中。不溶性胶基质通常确定胶被认为是口香糖、泡泡糖还是功能性口香糖。
在特定实施方案中，口香糖组合物包含甜味剂组合物和胶基质，该甜味剂组合物包含甜菊醇糖苷和一种或多种甜菊醇糖苷溶解度增强剂。在特定实施方案中，甜菊醇糖苷以口香糖组合物的约1ppm至约10,000ppm范围内的总量存在于口香糖组合物中。
在一个实施方案中，谷物组合物包含甜味剂组合物，该甜味剂组合物包含甜菊醇糖苷和一种或多种甜菊醇糖苷溶解度增强剂。谷物组合物通常作为主食或小吃食用。用于特定实施方案的谷物组合物的非限制性实例包括即食型谷物以及热谷物。即食型谷物是无需进一步加工(即，烹饪)可被消费者食用的谷物。即食型谷物的实例包括早餐谷物和小吃棒。早餐谷物通常被加工以产生碎片、薄片、膨化或挤出形式。早餐谷物通常是冷食，并经常与奶和/或水果混合。小吃棒包括例如能量棒、年糕、燕麦棒和营养棒。热谷物通常在食用前经常在奶或水中进行烹饪。热谷物的非限制性实例包括粗磨粉、粥、玉米粥、大米和燕麦片。
可通过以下方式将包含甜菊醇糖苷和一种或多种甜菊醇糖苷溶解度增强剂的甜味剂组合物作为包衣加入到谷物组合物中：诸如将包含甜菊醇糖苷的甜味剂与食品级油组合并且将混合物施加到谷物上。在不同实施方案中，可通过首先施加油或甜味剂，将包含甜菊醇糖苷的甜味剂组合物和食品级油分开施加到谷物。包含甜菊醇糖苷的甜味剂组合物也可以作为釉料加入到谷物组合物中。可以通过与上釉剂和食品级油或脂肪组合并将混合物施加到谷物来将甜菊醇糖苷作为釉料添加。在又一个实施方案中，可将胶体系，诸如阿拉伯树胶、羧甲基纤维素或藻胶，加入到釉料中以提供结构支撑。另外，釉料还可包含着色剂，并且还可包含风味剂。包含甜菊醇糖苷的甜味剂组合物也可以作为糖霜加入到谷物组合物中。在一个这样的实施方案中，将包含甜菊醇糖苷的甜味剂组合物与水和糖霜剂组合，并且然后施加到谷物。
在特定实施方案中，甜菊醇糖苷以谷物组合物的约0.02至约1.5％(重量)范围内的量存在于谷物组合物中。
在另一个实施方案中，烘烤食品包含甜味剂组合物，该甜味剂组合物包含甜菊醇糖苷和一种或多种甜菊醇糖苷溶解度增强剂。如本文所用，烘烤食品包括即食型的和所有在供应前需要制备的准备烘烤的产品、面粉和混合物。烘烤食品的非限制性实例包括蛋糕、薄脆饼干、曲奇、布朗尼、松饼、面包卷、百吉饼、甜甜圈、果馅卷、酥皮糕点、羊角面包、饼干、面包、面包产品和小面包。
示例性烘烤食品可以分为三类：面包型面团(例如，白面包、风味面包、软小面包、硬面包卷、百吉饼、披萨面团和墨西哥薄饼)、甜面团(例如，丹尼斯、羊角面包、薄脆饼干、千层饼、大馅饼皮、饼干和曲奇)和面糊(例如，蛋糕诸如海绵蛋糕、磅蛋糕、恶魔蛋糕、芝士蛋糕和夹心蛋糕、甜甜圈或其他酵母发酵的蛋糕、布朗尼和松饼)。面团通常特征在于以面粉为基础，而面糊则以更多水为基础。
根据特定实施方案的烘烤食品通常包含甜味剂、水和脂肪的组合。根据本公开的许多实施方案制成的烘烤食品还含有面粉以制成面团或面糊。如本文所用，术语“面团”是面粉和其他成分的混合物，其足够硬以揉捏或滚动。如本文所用，术语“面糊”由面粉、液体诸如奶或水、以及其他成分组成，并且足够稀以从汤匙中倾倒或掉落。
在一个实施方案中，乳制品包含甜味剂组合物，该甜味剂组合物包含甜菊醇糖苷和一种或多种甜菊醇糖苷溶解度增强剂。乳制品和用于制造乳制品的方法是本领域普通技术人员熟知的。如本文所用，乳制品包括奶或由奶制成的食品。适合用于实施方案中的乳制品的非限制性实例包括奶、牛奶奶油、酸奶油、法式鲜奶油、酪乳、发酵酪乳、奶粉、炼乳、脱水奶、黄油、奶酪、白干酪、奶油干酪、酸奶、冰淇淋、软质奶油冰淇淋、冻酸奶、意大利冰淇淋、via、健康酸奶(piima)、酸牛奶
Figure BDA0002503766690000381
奶油(kajmak)、克非尔、维利、马奶酒、艾日格、冻乳、酪蛋白、成酸奶、印度奶昔、浓缩牛乳(khoa)，或它们的组合。奶是雌性哺乳动物的乳腺分泌的用于喂养其幼崽的流体。雌性产生奶的能力是哺乳动物的决定性特征之一，并且在新生儿能够消化更多不同食物之前为新生儿提供主要的营养来源。在特定实施方案中，乳制品来源于奶牛、山羊、绵羊、马、驴、骆驼、水牛、牦牛、驯鹿、驼鹿或人的生奶。
在特别理想的实施方案中，乳品组合物包含与乳制品组合的甜味剂组合物，该甜味剂组合物包含甜菊醇糖苷和一种或多种甜菊醇糖苷溶解度增强剂。在特定实施方案中，甜菊醇糖苷以乳品组合物的约200至约20,000ppm范围内的总量存在于乳品组合物中。
本文还设想到含有甜菊醇糖苷并且包含一种或多种甜菊醇糖苷溶解度增强剂的化合物的餐桌甜味剂组合物。餐桌组合物还可以包含多种其他成分，包括但不限于至少一种填充剂、添加剂、抗结块剂、功能性成分或它们的组合。
合适的“填充剂”包括但不限于麦芽糖糊精(10DE、18DE或5DE)、玉米糖浆固体(20或36DE)、蔗糖、果糖、葡萄糖、转化糖、山梨醇、木糖、核酮糖、甘露糖、木糖醇、甘露醇、半乳糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、异麦芽酮糖醇、麦芽糖、塔格糖、乳糖、菊糖、丙三醇、丙二醇、多元醇、聚葡萄糖、低聚果糖、纤维素和纤维素衍生物等，以及它们的混合物。另外，根据另外的其他实施方案，颗粒状糖(蔗糖)或其他热量甜味剂诸如结晶果糖、其他碳水化合物或糖醇由于提供了良好的含量均一性且没有加入大量卡路里，所以可以用作填充剂。
餐桌甜味剂组合物可以包装成本领域已知的任何形式。非限制性形式包括但不限于粉末形式、颗粒形式、小包、片剂、小囊、丸剂、立方体、固体和液体。甜菊醇糖苷在干混餐桌甜味剂制剂中的量可以变化。在特定实施方案中，干混餐桌甜味剂制剂可以以餐桌甜味剂组合物的约1％(w/w)至约10％(w/w)的量包含甜菊醇糖苷。
餐桌甜味剂组合物也可以以液体形式体现，其中将包含甜菊醇糖苷并包含一种或多种甜菊醇糖苷溶解度增强剂的甜味剂组合物与液体载体组合。用于液体餐桌功能性甜味剂的载体剂的合适的非限制性实例包括水、醇、多元醇、溶于水中的甘油基质或柠檬酸基质，以及它们的混合物。
在一个实施方案中，经甜化的组合物是饮料产品，其包含甜菊醇糖苷并包含一种或多种甜菊醇糖苷溶解度增强剂。如本文所用，“饮料产品”是即饮型饮料、饮料浓缩物、饮料糖浆、冷冻饮料或粉末饮料。合适的即饮型饮料包括碳酸饮料和非碳酸饮料。碳酸饮料包括但不限于增强型起泡饮料、可乐、柠檬酸橙味起泡饮料、橙味起泡饮料、葡萄味起泡饮料、草莓味起泡饮料、菠萝味起泡饮料、姜汁汽水、软饮料和根汁汽水。非碳酸饮料包括但不限于果汁、果味果汁、果汁饮料、果茶、蔬菜汁、蔬菜味果汁、运动饮料、能量饮料、增强水饮料、含维生素的增强水、近水饮料(例如，含有天然或合成风味剂的水)、椰子水、茶类饮料(例如，黑茶、绿茶、红茶、乌龙茶)、咖啡、可可饮料、含有奶组分的饮料(例如，奶饮料、含有奶组分的咖啡、欧蕾咖啡、奶茶、果乳饮料)、含有谷物提取物的饮料、冰沙以及它们的组合。
冷冻饮料的实例包括但不限于冰块、冷冻鸡尾酒、代基里酒、果汁朗姆酒、玛格丽塔酒、奶昔、冷冻咖啡、冷冻柠檬水、格兰尼它冰糕和冰沙。
饮料浓缩物和饮料糖浆可以用初始体积的液体基质(例如，水)和期望的饮料成分来制备。然后通过加入更多体积的水来制备全浓度饮料。通过在不存在液体基质的情况下干燥混合所有饮料成分来制备粉末饮料。然后通过加入全体积的水来制备全浓度饮料。
在一个实施方案中，饮料包含甜味剂组合物，该甜味剂组合物包含甜菊醇糖苷并包含一种或多种甜菊醇糖苷溶解度增强剂。本文详述的包含甜菊醇糖苷和一种或多种甜菊醇糖苷溶解度增强剂的任何甜味剂组合物均可用于饮料中。在另一个实施方案中，制备饮料的方法包括将液体基质、甜菊醇糖苷和一种或多种甜菊醇糖苷溶解度增强剂组合。该方法还可以包括加入一种或多种甜味剂、添加剂和/或功能性成分。在另一个实施方案中，制备饮料的方法包括将液体基质以及包含甜菊醇糖苷和一种或多种甜菊醇糖苷溶解度增强剂的甜味剂组合物组合。
在另一个实施方案中，饮料含有包含甜菊醇糖苷的甜味剂组合物，其中甜菊醇糖苷以约1ppm至约10,000ppm，诸如约25ppm至约800ppm范围内的量存在于饮料中。在另一个实施方案中，甜菊醇糖苷以约100ppm至约600ppm范围内的量存在于饮料中。在又一些实施方案中，甜菊醇糖苷以约100至约200ppm、约100ppm至约300ppm、约100ppm至约400ppm或约100ppm至约500ppm范围内的量存在于饮料中。在又一个实施方案中，甜菊醇糖苷以约300至约700ppm，诸如约400ppm至约600ppm范围内的量存在于饮料中。在特定实施方案中，甜菊醇糖苷以约500ppm的量存在于饮料中。
在一个实施方案中，该组合物是饮料并且饮料中的总糖苷含量为约50至1500ppm、或100至1200ppm、200至1000ppm、300至900ppm、350至800ppm、400至600ppm、或450至550ppm。在一个实施方案中，除了Reb D、Reb M、Reb B和/或Reb A之外，或除了Reb D和/或Reb B之外，以及任选地除了Reb G、Reb O、Reb N和/或Reb E之外的甜菊醇糖苷，例如一种或多种甜菊醇糖苷溶解度增强剂，以约至少1ppm至约600ppm，例如约50ppm至约500ppm，包括至少1、5、10、20、30、40、50、125、150、150、175或200ppm存在于饮料中。在一个实施方案中，除了Reb D、Reb M、Reb B和/或Reb A之外，或除了Reb D和/或Reb B之外，以及任选地除了Reb G、Reb O、Reb N和/或Reb E之外的甜菊醇糖苷以约1至600ppm、10至400、50至200、75至150、5至200、10至100、20至90、30至80ppm等存在于饮料中。在一个实施方案中，除了RebD、Reb M、Reb B和/或Reb A之外的甜菊醇糖苷以约1至600ppm、10至400、50至200、75至150、5至200、10至100、20至90、30至80ppm等存在于饮料中。
在某些实施方案中，提供了甜菊醇糖苷和一种或多种甜菊醇糖苷溶解度增强剂的凝聚物作为甜味剂组合物。如本文所用，“甜味剂凝聚物”意指聚集并保持在一起的多个甜味剂颗粒。甜味剂凝聚物的实例包括但不限于粘合剂保持的凝聚物、挤出物和颗粒剂。用于制造凝聚物的方法是本领域普通技术人员已知的，并在美国专利6,180,157中更详细地公开。根据某个实施方案的用于制备凝聚物的过程包括以下步骤：在溶剂中制备包含一种或多种甜菊醇糖苷溶解度增强剂、甜味剂组合物和粘合剂的预混溶液，将预混物加热至足以有效形成预混物的混合物的温度，通过流化床凝聚剂将预混物施加到流化载体上，以及干燥所得的凝聚物。所得的凝聚物的甜味水平可通过改变预混溶液中甜味剂组合物的量来改变。
在一些实施方案中，提供了用于甜味剂组合物的基本上无尘且基本上自由流动的甜菊醇糖苷的挤出物或挤出凝聚物，该甜菊醇糖苷包括一种或多种甜菊醇糖苷溶解度增强剂。可以使用挤出和滚圆过程在使用或不使用粘合剂的情况下形成此类颗粒。
如本文所用，“挤出物”或“挤出的甜味剂组合物”是指甜菊醇糖苷的圆柱形、自由流动、相对无尘、机械强度高的颗粒剂，该甜菊醇糖苷包括一种或多种甜菊醇糖苷溶解度增强剂。如本文所用，术语“球形”或“滚圆的甜味剂组合物”是指相对球形、光滑、自由流动、相对无尘、机械强度高的颗粒剂。美国专利6,365,216中描述了制造挤出物的过程。
在另一个实施方案中，提供了甜菊醇糖苷的颗粒形式，该甜菊醇糖苷包括一种或多种甜菊醇糖苷溶解度增强剂。如本文所用，术语“颗粒剂”、“颗粒形式”和“颗粒状形式”是同义的，并且是指甜菊醇糖苷甜味剂组合物的自由流动、基本上无尘、机械强度高的凝聚物。颗粒化的方法是本领域普通技术人员已知的，并且在PCT公布WO 01/60842中更详细地描述。
甜菊醇糖苷溶解度增强剂的示例性天然来源
甜菊醇糖苷溶解度增强剂可以合成制备或从包括但不限于植物，例如植物叶和茎的生物体中分离。下表提供了植物的属，该植物是可能包含在所公开的甜菊醇糖苷溶解度增强剂的范围内的化合物的植物的实例，例如式(I)，包括例如咖啡酸、绿原酸、洋蓟酸和/或可能有助于甜菊醇糖苷溶解度的结构上相关的化合物。
表1.
Figure BDA0002503766690000431
Figure BDA0002503766690000441
Figure BDA0002503766690000451
Figure BDA0002503766690000461
Figure BDA0002503766690000471
示例性甜菊醇糖苷溶解度增强剂和制剂
在一个实施方案中，甜菊醇糖苷溶解度增强剂包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或酯：
Figure BDA0002503766690000472
其中
A1-A6中的每个为碳原子并且A1/A2、A3/A4和A5/A6通过碳-碳双键键合，A1-A6中的每个为碳原子并且A1/A2、A3/A4和A5/A6中的至少一个通过碳-碳双键键合，A1-A5中的每个为脂族碳原子并且A6为O，或者各A1-A6中的每个为脂族碳原子；
Z1-Z6中的每个独立地为氢、OH、OR1或不存在；
Q2-Q6中的每个独立地为氢、烷基、烯基、环烷基、芳基、芳烷基、羧酸、OH、OR2，
Figure BDA0002503766690000481
或它们的组合，或者Q4和Q5可以接合形成稠合的C4-C7碳环，其中所述C4-C7羧基环可被OH、OR1或它们的组合中的零至四个取代；
X为
Figure BDA0002503766690000482
C1-C3烷基或键；
R1和R2独立地为氢、羧酸、OH、烷基、烯基、环烷基、芳基、芳烷基、在苯环上任选地被一至五个羟基或甲氧基基团或它们的组合取代的
Figure BDA0002503766690000483
或在环己基环上任选地被一至六个羟基或羧酸基团或它们的组合取代的
Figure BDA0002503766690000484
Figure BDA0002503766690000491
它们的取代的类似物，或它们的组合；
R3和R4独立地为氢、OH、羧酸、烷基、烯基、环烷基、芳基、芳烷基，或它们的组合；
并且Y为氢、OH、羧酸、烷基、烯基、环烷基、芳基、芳烷基、在苯环上任选地被一至五个羟基或甲氧基基团或它们的组合取代的
Figure BDA0002503766690000492
或在环己基环上任选地被一至六个羟基或羧酸基团或它们的组合取代的
Figure BDA0002503766690000493
或它们的组合；并且每个m、n、p、q和t独立地为0至5的整数。
如本文所用，术语“有机基团”是指任何含碳官能团。实例可包括含氧基团诸如烷氧基基团、芳氧基基团、芳烷氧基基团、氧代(羰基)基团；包括羧酸，羧酸盐和羧酸酯的羧基基团；含硫基团诸如烷基和芳基硫化物基团；以及其他含杂原子的基团。有机基团的非限制性实例包括OR、OOR、OC(O)N(R)2、CN、CF3、OCF3、R、C(O)、亚甲二氧基、亚乙二氧基、N(R)2、SR、SOR、SO2R、SO2N(R)2、SO3R、C(O)R、C(O)C(O)R、C(O)CH2C(O)R、C(S)R、C(O)OR、OC(O)R、C(O)N(R)2、OC(O)N(R)2、C(S)N(R)2、(CH2)0-2N(R)C(O)R、(CH2)0-2N(R)N(R)2、N(R)N(R)C(O)R、N(R)N(R)C(O)OR、N(R)N(R)CON(R)2、N(R)SO2R、N(R)SO2N(R)2、N(R)C(O)OR、N(R)C(O)R、N(R)C(S)R、N(R)C(O)N(R)2、N(R)C(S)N(R)2、N(COR)COR、N(OR)R、C(＝NH)N(R)2、C(O)N(OR)R、C(＝NOR)R，以及取代或未取代的(C1-C100)烃基，其中R可以是氢(在包括其他碳原子的实例中)或基于碳的部分，并且其中基于碳的部分可以是取代或未取代的。
如本文所用，术语“取代”与本文所定义的分子或有机基团结合是指其中所包含的一个或多个氢原子被一个或多个非氢原子替代的状态。如本文所用，术语“官能团”或“取代基”是指可以被取代或被取代到分子上或有机基团上的基团。取代基或官能团的实例包括但不限于卤素(例如，F、Cl、Br和I)；在诸如羟基基团、烷氧基基团、芳氧基基团、芳烷氧基基团、氧代(羰基)基团、包括羧酸、羧化物和羧酸酯的羧基基团之类的基团中的氧原子；在诸如硫醇基团、烷基和芳基硫化物基团、亚砜基团、砜基团、磺酰基基团和磺酰胺基团之类的基团中的硫原子；在诸如胺、羟胺、腈、硝基、N-氧化物、酰肼、叠氮化物和烯胺之类的基团中的氮原子；以及各种其他基团中的其他杂原子。可以键合至取代的碳(或其他)原子的取代基的非限制性实例包括F、Cl、Br、I、OR、OC(O)N(R)2、CN、NO、NO2、ONO2、叠氮基、CF3、OCF3、R、O(氧代)、S(硫代)、C(O)、S(O)、亚甲二氧基、亚乙二氧基、N(R)2、SR、SOR、SO2R、SO2N(R)2、SO3R、C(O)R、C(O)C(O)R、C(O)CH2C(O)R、C(S)R、C(O)OR、OC(O)R、C(O)N(R)2、OC(O)N(R)2、C(S)N(R)2、(CH2)0-2N(R)C(O)R、(CH2)0-2N(R)N(R)2、N(R)N(R)C(O)R、N(R)N(R)C(O)OR、N(R)N(R)CON(R)2、N(R)SO2R、N(R)SO2N(R)2、N(R)C(O)OR、N(R)C(O)R、N(R)C(S)R、N(R)C(O)N(R)2、N(R)C(S)N(R)2、N(COR)COR、N(OR)R、C(＝NH)N(R)2、C(O)N(OR)R和C(＝NOR)R，其中R可为氢或碳基部分，例如，R可为氢、(C1-C100)烃基、烷基、酰基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基或杂芳烷基，或者其中键合至氮原子或键合至相邻氮原子的两个R基团可与一个或多个氮原子一起形成杂环基。
如本文所用，术语“烷基”是指直链和支链烷基基团和环烷基基团，其具有1至40个碳原子，1至约20个碳原子，1至12个碳，或在一些实施方案中，1至8个碳原子，1至6个碳原子或1至4个碳原子。直链烷基基团的实例包括具有1至8个碳原子的那些，诸如甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基和正辛基基团。支链烷基基团的实例包括但不限于异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、新戊基、异戊基和2，2-二甲基丙基基团。如本文所用，术语“烷基”涵盖正烷基、异烷基和反异烷基基团以及烷基的其他支链形式。代表性的取代的烷基基团可以被本文所列基团中的任一个取代一次或多次，例如氨基、羟基、氰基、羧基、硝基、硫基、烷氧基和卤素基团。
如本文所用，术语“烯基”是指除了在两个碳原子之间存在至少一个双键之外，如本文所定义的直链和支链和环烷基基团。因此，烯基基团具有2至40个碳原子，或2至约20个碳原子，或2至12个碳原子，或者在一些实施方案中，2至8个碳原子。实例包括但不限于乙烯基、-CH＝CH(CH3)、-CH＝C(CH3)2、-C(CH3)＝CH2、-C(CH3)＝CH(CH3)、-C(CH2CH3)＝CH2、环己烯基、环戊烯基、环已二烯基、丁间二烯基、戊二烯基和己二烯基等。
如本文所用，术语“炔基”是指直链和支链烷基基团，不同的是在两个碳原子之间存在至少一个三键。因此，炔基基团具有2至40个碳原子，2至约20个碳原子，或2至12个碳，或者在一些实施方案中，2至8个碳原子。实例包括但不限于-C≡CH、-C≡C(CH3)、-C≡C(CH2CH3)、-CH2C≡CH、-CH2C≡C(CH3)和-CH2C≡C(CH2CH3)等。
如本文所用，术语“酰基”是指含有羰基部分的基团，其中该基团通过羰基碳原子键合。羰基碳原子键合至氢，从而形成“甲酰基”基团，或者键合至另一个碳原子，其可以是烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基基团等的一部分。酰基基团可包括键合至羰基基团的0至约12、0至约20或0至约40个附加碳原子。酰基基团可包括本文含义内的双键或三键。丙烯酰基基团是酰基基团的实例。酰基基团还可包括本文含义内的杂原子。烟酰基团(吡啶基-3-羰基)是本文含义内的酰基基团的实例。其他实例包括乙酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、吡啶基乙酰基、肉桂酰基和丙烯酰基基团等。当含有键合至羰基碳原子的碳原子的基团包含卤素时，则将该基团称为“卤代酰基”基团。实例是三氟乙酰基基团。
如本文所用，术语“环烷基”是指环状烷基基团，诸如但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基基团。在一些实施方案中，环烷基基团可具有3至约8-12个环成员，而在其他实施方案中，环碳原子的数目在3至4、5、6或7的范围内。环烷基基团还包括多环环烷基基团，诸如但不限于降冰片基、金刚烷基、冰片基、莰烯基、异莰烯基和蒈烯基基团，以及稠环，诸如但不限于十氢萘基等。环烷基基团还包括被如本文所定义的直链或支链烷基基团取代的环。代表性的取代的环烷基基团可以是单取代的或者取代不止一次，诸如但不限于2，2-、2，3-、2，4-、2，5-或者2，6-二取代环己基基团或者单-、二-或三-取代的降冰片基或环庚基基团，其可以被例如氨基、羟基、氰基、羧基、硝基、硫基、烷氧基和卤素基团取代。术语“环烯基”单独或组合表示环状烯基基团。
如本文所用，术语“芳基”是指在环中不含杂原子的环状芳族烃基团。因此，芳基基团包括但不限于苯基、薁基、并环庚三烯基(heptalenyl)、联苯基、引达省基(indacenyl)、芴基、菲基、三亚苯基(triphenylenyl)、芘基、并四苯基(naphthacenyl)、
Figure BDA0002503766690000521
基、联苯烯基、蒽基和萘基基团。在一些实施方案中，芳基基团在基团的环部分中含有约6至约14个碳。如本文所定义的，芳基基团可以是未取代的或取代的。代表性的取代的芳基基团可以是单取代的或者取代不止一次，诸如但不限于在苯环的2-、3-、4-、5-或6-位中的任一个或多个处取代的苯基基团，或在其2-至8-位中的任一个或多个处取代的萘基基团。
如本文所用，术语“芳烷基”是指如本文所定义的烷基基团，其中烷基基团的氢或碳键被与如本文所定义的芳基基团的键代替。代表性的芳烷基基团包括苄基和苯乙基基团，以及稠合(环烷基芳基)烷基，诸如4-乙基-茚满基。芳烯基基团是如本文所定义的烯基基团，其中烷基基团的氢或碳键被与芳基基团的键代替。如本文所用，术语“烷氧基”是指如本文所定义的连接到烷基基团的氧原子，该烷基基团包括环烷基基团。直链烷氧基基团的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等。支链烷氧基的实例包括但不限于异丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、异戊氧基、异己氧基等。环状烷氧基的实例包括但不限于环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。烷氧基基团可包括键合至氧原子的约1至约12，约1至约20、或约1至约40个碳原子，并且还可包括双键或三键，并且还可包括杂原子。例如，烯丙氧基基团或甲氧基乙氧基基团也是本文含义内的烷氧基基团，在结构的两个相邻原子被其取代的情况下的亚甲基二氧基基团同样如此。
如本文所用，术语“杂环基”是指含有三个或更多个环成员的芳族和非芳族环化合物，环成员中的一个或多个为杂原子，诸如但不限于N、O和S。因此，杂环基可以是环杂烷基、或杂芳基，或者如果是多环的，则可以是它们的任何组合。在一些实施方案中，杂环基基团包含3至约20个环成员，而其他此类基团具有3至约15个环成员。指定为C2-杂环基的杂环基基团可以为具有两个碳原子和三个杂原子的5-环、具有两个碳原子和四个杂原子的6-环等。同样，C4-杂环基可以为具有一个杂原子的5-环、具有两个杂原子的6-环等。碳原子的数量加上杂原子的数量等于环原子的总数。杂环基环还可以包含一个或多个双键。杂芳基环是杂环基基团的实施方案。短语“杂环基基团”包括稠合环物种，其包括包含稠合的芳族和非芳族基团的那些。例如，二氧戊环基环和苯并二氧戊环基环系(亚甲基二氧苯基环系)均为本文含义内的杂环基基团。该短语还包括含有杂原子的多环环系，诸如但不限于奎宁环基。如本文所讨论的，杂环基可以是未取代的，或者可以是取代的。杂环基基团包括但不限于吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吡啶基、苯硫基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、吲哚基、二氢吲哚基、氮杂吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、氮杂苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、咪唑并吡啶基、异噁唑并吡啶基、噻萘基、嘌呤基、黄嘌呤基、腺嘌呤基、鸟嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、喹喔啉基以及喹唑啉基基团。代表性的取代的杂环基基团可以是单取代的或者取代不止一次，诸如但不限于被诸如本文所列出的那些的基团2-、3-、4-、5-或6-取代或者双取代的哌啶基或喹啉基基团。
如本文所用，术语“杂芳基”是指含有5个或更多个环成员的芳族环化合物，环成员中的一个或多个为杂原子，诸如但不限于N、O和S，例如，杂芳基环可具有5至约8-12个环成员。杂芳基基团是具有芳族电子结构的各种杂环基基团。指定为C2-杂芳基的杂芳基基团可以为具有两个碳原子和三个杂原子的5-环、具有两个碳原子和四个杂原子的6-环等。同样，C4-杂芳基可以为具有一个杂原子的5-环、具有两个杂原子的6-环等。碳原子的数量加上杂原子的数量总和等于环原子的总数。杂芳基基团包括但不限于诸如以下的基团：吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吡啶基、苯硫基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、氮杂吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、氮杂苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、咪唑并吡啶基、异噁唑并吡啶基、噻萘基、嘌呤基、黄嘌呤基、腺嘌呤基、鸟嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、喹喔啉基以及喹唑啉基基团。杂芳基可以是未取代的，或可以被本文所讨论的基团取代。代表性的取代的杂芳基基团可以被诸如本文列出的那些的基团取代一次或多次。
如本文所用，术语“胺”是指具有例如式N(基团)3的伯胺、仲胺和叔胺，其中每个基团可独立地为H或非H，诸如烷基、芳基等。胺包括但不限于R-NH2，例如，烷基胺、芳基氨、烷基芳基胺；R2NH，其中每个R是独立选择的，诸如二烷基胺、二芳基胺、芳烷基胺、杂环基胺等；和R3N，其中每个R是独立选择的，诸如三烷基胺、二烷基芳基胺、烷基二芳基胺、三芳基胺等。如本文所用，术语“胺”还包括铵离子。
如本文所用，术语“氨基基团”是指-NH2、-NHR、-NR2、-NR3 +形式的取代基，其中每个R是独立选择的，以及每一者的质子化形式，除了不能质子化的-NR3 +以外。因此，可以将被氨基基团取代的任何化合物视为胺。本文含义内的“氨基基团”可以是伯、仲、叔或季氨基基团。“烷基氨基”基团包括单烷基氨基、二烷基氨基和三烷基氨基基团。
如本文所用，术语“卤代”、“卤素”或“卤离子”本身或作为另一个取代基的一部分，除非另有说明，否则意指氟、氯、溴或碘原子。
当术语“它们的组合”与可能的取代基的列表一起使用时，它是指那些基团以任何组合的排列。例如，如果将Y定义为氢、OH、羧酸、烷基或烯基，则意味着使用这些基团的任何片段都被Y涵盖。因此，在没有限制的情况下，Y可以是键合至与羧酸部分键合的烯烃部分的烷基部分等。
在一个实施方案中，每个A1-A6是脂族碳原子。在一个实施方案中，Y为氢，X为键，并且Z1为OH。在一个实施方案中，Q3和Q4为OH，并且Z3和Z4为氢。
在一个实施方案中，化合物具有以下结构：
Figure BDA0002503766690000551
在一个实施方案中，化合物具有以下结构：
Figure BDA0002503766690000561
在一个实施方案中，化合物具有以下结构：
Figure BDA0002503766690000562
其中R1具有以下结构：
Figure BDA0002503766690000563
在一个实施方案中，化合物具有以下结构：
Figure BDA0002503766690000571
在一个实施方案中，化合物具有以下结构：
Figure BDA0002503766690000572
在一个实施方案中，化合物具有以下结构：
Figure BDA0002503766690000581
在一个实施方案中，化合物具有以下结构：
Figure BDA0002503766690000582
在一个实施方案中，化合物具有选自以下的结构：
Figure BDA0002503766690000583
Figure BDA0002503766690000584
以及它们的组合。
在一个实施方案中，化合物具有以下结构：
Figure BDA0002503766690000591
在一个实施方案中，化合物具有以下结构：
Figure BDA0002503766690000592
在一个实施方案中，化合物具有以下结构：
Figure BDA0002503766690000601
在一个实施方案中，化合物具有以下结构：
Figure BDA0002503766690000602
在一个实施方案中，化合物具有以下结构：
Figure BDA0002503766690000603
在一个实施方案中，化合物具有以下结构：
Figure BDA0002503766690000611
在一个实施方案中，化合物具有以下结构：
Figure BDA0002503766690000612
在一个实施方案中，化合物具有以下结构：
Figure BDA0002503766690000621
在一个实施方案中，化合物具有以下结构：
Figure BDA0002503766690000622
在一个实施方案中，化合物具有以下结构：
Figure BDA0002503766690000623
在一个实施方案中，化合物具有以下结构：
Figure BDA0002503766690000631
并且Q2-Q6中的至少两个是OH，例如，Q2和Q4是OH。
在一个实施方案中，固体(干燥)组合物，诸如粉末，例如喷雾干燥的粉末或冷冻干燥的粉末，不会以所公开的截止重量％包含以下化合物中的一种或多种或它们的任何组合，该固体组合物具有一种或多种甜菊醇糖苷溶解度增强剂，例如由植物提取物制备的粉末，该粉末未补充分离的甜菊醇糖苷。
表2.
Figure BDA0002503766690000641
Figure BDA0002503766690000651
在一个实施方案中，固体(干燥)组合物诸如具有一种或多种甜菊醇糖苷和一种或多种溶解度增强剂的粉末组合物，不会以截止重量％包含以下化合物中的一种或多种或它们的任何组合。
表3.
Figure BDA0002503766690000652
Figure BDA0002503766690000661
Figure BDA0002503766690000671
在一个实施方案中，具有一种或多种甜菊醇糖苷和一种或多种甜菊醇糖苷溶解度增强剂的液体浓缩物可由甜菊醇糖苷溶解度增强剂组合物形成，该甜菊醇糖苷溶解度增强剂组合物不会以所公开的截止重量％包含以下化合物中的一种或多种或它们的任何组合。
表4.
Figure BDA0002503766690000672
Figure BDA0002503766690000681
Figure BDA0002503766690000691
在一个实施方案中，具有一种或多种甜菊醇糖苷和一种或多种甜菊醇糖苷溶解度增强剂的饮料不会以所公开的截止重量％包含以下化合物中的一种或多种或它们的任何组合。
表5.
Figure BDA0002503766690000692
Figure BDA0002503766690000701
在一个实施方案中，具有可增加甜菊醇糖苷的溶解度的酚和/或羧酸基团的化合物包括但不限于表6中的那些。
表6.
Figure BDA0002503766690000702
Figure BDA0002503766690000711
Figure BDA0002503766690000721
Figure BDA0002503766690000731
Figure BDA0002503766690000741
在一个实施方案中，甜菊醇糖苷溶解度增强剂可以是表7中的化合物之一或其组合。
表7.基于为此专利申请收集的实验室数据，增强甜菊醇糖苷的水溶性的化合物：
Figure BDA0002503766690000742
Figure BDA0002503766690000751
Figure BDA0002503766690000761
基于与咖啡酸、绿原酸、洋蓟酸和上面列出的其他溶解度增强剂的结构相似性，以下化合物(表8)也可能会增强甜菊醇糖苷溶解度，这些化合物包括阿魏酸和咖啡酸的二聚产物，它们可在阿魏酸或咖啡酸自身反应时在高温下自发形成。
表8.可能增强甜菊醇糖苷水溶性的化合物
Figure BDA0002503766690000762
Figure BDA0002503766690000771
Figure BDA0002503766690000781
Figure BDA0002503766690000791
Figure BDA0002503766690000801
溶解度增强剂的实例包括：咖啡酸，咖啡酸的酯，咖啡酸和奎尼酸的酯，咖啡酸和奎尼酸的包含单个咖啡酸部分(例如，绿原酸、隐绿原酸和新绿原酸，其各自的结构在本文中提供)的酯，咖啡酸和奎尼酸的包含不止一个咖啡酸部分(例如，1，3-二咖啡酰奎尼酸、1，4-二咖啡酰奎尼酸、1，5-二咖啡酰奎尼酸、3，4-二咖啡酰奎尼酸、3，5-二咖啡酰奎尼酸和4，5-二咖啡酰奎尼酸，其各自的结构在本文中提供)的酯，阿魏酸，阿魏酸的酯，阿魏酸和奎尼酸的酯，阿魏酸和奎尼酸的包含单个阿魏酸部分的酯，阿魏酸和奎尼酸的包含不止一个阿魏酸部分的酯，奎尼酸，奎尼酸的酯，酒石酸，酒石酸衍生物，酒石酸的酯，酒石酸衍生物的酯，3-(3，4-二羟基苯基)乳酸，3-(3，4-二羟基苯基)乳酸衍生物，3-(3，4-二羟基苯基)乳酸的酯，3-(3，4-二羟基苯基)乳酸衍生物的酯，对香豆酸，对香豆酸的酯，对香豆酸和奎尼酸的酯，对香豆酸和奎尼酸的包含单个对香豆酸部分的酯，对香豆酸和奎尼酸的包含不止一个对香豆酸部分的酯，芥子酸，芥子酸的酯，芥子酸和奎尼酸的酯，芥子酸和奎尼酸的包含单个芥子酸部分的酯，芥子酸和奎尼酸的包含不止一个芥子酸部分的酯，以及3-O-阿魏酰奎尼酸，4-O-阿魏酰奎尼酸，5-O-阿魏酰奎尼酸，3，4-二阿魏酰奎尼酸，3，5-二阿魏酰奎尼酸和4，5-二阿魏酰奎尼酸。
在一些方面，溶解度增强剂化合物包含一种或多种选自由以下组成的组的化合物：3-O-香豆酰奎尼酸，4-O-香豆酰奎尼酸，5-O-香豆酰奎尼酸，3，4-二香豆酰奎尼酸，3，5-二香豆酰奎尼酸，4，5-二香豆酰奎尼酸。
咖啡酸具有以下结构：
Figure BDA0002503766690000811
阿魏酸具有以下结构：
Figure BDA0002503766690000812
对香豆酸具有以下结构：
Figure BDA0002503766690000813
芥子酸具有以下结构：
Figure BDA0002503766690000814
奎尼酸具有以下结构：
Figure BDA0002503766690000821
3-(3，4-二羟基苯基)乳酸具有以下结构：
Figure BDA0002503766690000822
酒石酸具有以下结构：
Figure BDA0002503766690000823
并且可以是D和L形式。
本文设想到的各种酸的酯的实例包括咖啡酸和奎尼酸的酯，其包含单咖啡酰奎尼酸(例如，绿原酸、新绿原酸和隐绿原酸)，以及二咖啡酰奎尼酸(例如，1，3-二咖啡酰奎尼酸、1，4-二咖啡酰奎尼酸、1，5-二咖啡酰奎尼酸、3，4-二咖啡酰奎尼酸、3，5-二咖啡酰奎尼酸和4，5-二咖啡酰奎尼酸)及其盐：
Figure BDA0002503766690000831
绿原酸
Figure BDA0002503766690000832
新绿原酸
Figure BDA0002503766690000833
隐绿原酸
Figure BDA0002503766690000834
1，5-二咖啡酰奎尼酸
Figure BDA0002503766690000841
1，4-二咖啡酰奎尼酸
Figure BDA0002503766690000842
1，3-二咖啡酰奎尼酸
Figure BDA0002503766690000843
4，5-二咖啡酰奎尼酸
Figure BDA0002503766690000851
3，5-二咖啡酰奎尼酸
Figure BDA0002503766690000852
3，4-二咖啡酰奎尼酸
其中4，5-二咖啡酰奎尼酸、3，5-二咖啡酰奎尼酸和3，4-二咖啡酰奎尼酸在本文设想到的组合物中最普遍，并且在甜菊、马黛茶、朝鲜蓟和生咖啡中含量最高。
本文设想到的各种酸的酯的实例包括咖啡酸和酒石酸的酯，其包含具有以下结构的菊苣酸：
Figure BDA0002503766690000853
该结构具有连接到酒石酸核心的两个咖啡酸分子，以及具有以下结构的咖啡酸：
Figure BDA0002503766690000861
该结构具有连接到酒石酸核心的一个咖啡酸分子。
本文设想到的各种酸的酯的实例包括咖啡酸和3-(3，4-二羟基苯基)乳酸的酯，其包含例如迷迭香酸，其具有以下结构：
Figure BDA0002503766690000862
咖啡酸、单咖啡酰奎尼酸、二咖啡酰奎尼酸和其他溶解度增强剂中的每种都可被认为是弱酸，并且可各自以其共轭酸形式、共轭碱形式(例如，以其盐形式)以及混合的共轭酸-共轭碱形式中的至少一种存在，其中一部分(例如，摩尔分数)的化合物以共轭酸形式存在，而另一部分以共轭碱形式存在。对于咖啡酸、单咖啡酰奎尼酸、二咖啡酰奎尼酸和其他溶解度增强剂化合物而言，共轭酸形式与共轭碱形式的分数将取决于各种因素，包括每种化合物的pKa和组合物的pH。
咖啡酸、单咖啡酰奎尼酸、二咖啡酰奎尼酸和其他溶解度增强剂化合物的盐的实例包括但不限于咖啡酸、单咖啡酰奎尼酸、二咖啡酰奎尼酸和其他溶解度增强剂化合物的季铵、钠、钾、锂、镁和钙盐。
在一些方面，溶解度增强剂化合物可以富含咖啡酸、单咖啡酰奎尼酸和二咖啡酰奎尼酸中的一种或多种。术语“富集”是指相对于溶解度增强剂化合物中存在的一种或多种其他化合物，咖啡酸、单咖啡酰奎尼酸和二咖啡酰奎尼酸中的一种的量增加。富含咖啡酸、单咖啡酰奎尼酸和二咖啡酰奎尼酸中的一种或多种的溶解度增强剂化合物可以增加甜菊醇糖苷组合物的溶解度。
在一些方面，富含一种或多种二咖啡酰奎尼酸的溶解度增强剂化合物可以增加甜菊醇糖苷组合物的溶解度。富含二咖啡酰奎尼酸的溶解度增强剂化合物可包含10％或更多、15％或更多、20％或更多、25％或更多、30％或更多、35％或更多、40％或更多、45％或更多、或50％或更多、60％或更多、70％或更多、或80％或更多、或90％或更多的二咖啡酰奎尼酸。在其他方面，富含二咖啡酰奎尼酸的溶解度增强剂化合物可包含10％或更多、15％或更多、20％或更多、25％或更多、30％或更多、35％或更多、40％或更多、45％或更多、或50％或更多、60％或更多、70％或更多、或80％或更多，或90％或更多的1，3-二咖啡酰奎尼酸、1，4-二咖啡酰奎尼酸、1，5-二咖啡酰奎尼酸、3，4-二咖啡酰奎尼酸、3，5-二咖啡酰奎尼酸和4，5-二咖啡酰奎尼酸中的一种或多种的组合，以及它们的盐。
在一些方面，一定量的溶解度增强剂化合物有效地增加甜菊醇糖苷对一种或多种二咖啡酰奎尼酸的溶解度，并且包含10％或更多、15％或更多、20％或更多、25％或更多、30％或更多、35％或更多、40％或更多、45％或更多、或50％或更多、60％或更多、70％或更多、或80％或更多，或90％或更多的二咖啡酰奎尼酸。在其他方面，富含二咖啡酰奎尼酸的溶解度增强剂化合物可包含10％或更多、15％或更多、20％或更多、25％或更多、30％或更多、35％或更多、40％或更多、45％或更多、或50％或更多、60％或更多、70％或更多、或80％或更多，或90％或更多的1，3-二咖啡酰奎尼酸、1，4-二咖啡酰奎尼酸、1，5-二咖啡酰奎尼酸、3，4-二咖啡酰奎尼酸、3，5-二咖啡酰奎尼酸和4，5-二咖啡酰奎尼酸中的一种或多种的组合，以及它们的盐。
在一些方面，溶解度增强剂化合物的有效地增加甜菊醇糖苷的溶解度的量是使得溶解度增强剂化合物构成的甜菊醇糖苷与溶解度增强剂化合物的重量比为1∶0.3至1∶3的量。在其他方面，溶解度增强剂化合物的有效地增加甜菊醇糖苷的溶解度的量是使得溶解度增强剂化合物占甜菊醇糖苷与溶解度增强剂化合物的1∶1至1∶3重量比的量。溶解度增强剂化合物的有效地增加甜菊醇糖苷的溶解度的量可以是使得溶解度增强剂化合物构成的甜菊醇糖苷与溶解度增强剂化合物的重量比为1∶0.1至1∶10的量。在一些方面，溶解度增强剂化合物的有效地增加甜菊醇糖苷的溶解度的量可以是使得溶解度增强剂化合物构成的甜菊醇糖苷与溶解度增强剂化合物的重量比为约1∶0.1至1∶5、约1∶0.5至1∶4、约1∶0.3至1∶3、或约1∶1至1∶3的量。在其他方面，溶解度增强剂化合物的有效地增加甜菊醇糖苷的溶解度的量可以是使得溶解度增强剂化合物构成的甜菊醇糖苷与溶解度增强剂化合物的重量比为约1∶0.1、1∶0.5、1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶6、1∶7、1∶8、1∶9或1∶10的量。在一些方面，溶解度增强剂化合物的有效地增加甜菊醇糖苷的溶解度的量可以是使得溶解度增强剂化合物构成的甜菊醇糖苷与溶解度增强剂化合物的重量比为约1∶0.3至1∶3的量。
在一些方面，溶解度增强剂化合物的有效地增加甜菊醇糖苷的溶解度的量是溶解度增强剂化合物大于100ppm、200ppm、300ppm、400ppm、700ppm、800ppm、900ppm或1000ppm的最终浓度。溶解度增强剂化合物的最终浓度可以大于1100ppm、1200ppm、1300ppm、1400ppm、1500ppm、1600ppm、1700ppm、1800ppm或1900ppm。溶解度增强剂化合物的最终浓度可以大于2100ppm、2200ppm、2300ppm、2400ppm、2500ppm、2600ppm、2700ppm、2800ppm或2900ppm。溶解度增强剂化合物的最终浓度可以大于3100ppm、3200ppm、3300ppm、3400ppm、3500ppm、3600ppm、3700ppm、3800ppm或3900ppm。溶解度增强剂化合物的最终浓度可以大于3000ppm、4000ppm、5000ppm、6000ppm、7000ppm、8000ppm或9000ppm。溶解度增强剂化合物的最终浓度可以大于1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％或更高。
通过以下非限制性实施例将进一步描述本发明。
实施例1
甜菊醇糖苷(SG)，诸如EverSweet，具有有限的水溶性，尤其是在酸性pH下。期望产生易于例如在装瓶机的位置处使用的甜菊醇糖苷的浓缩物，例如酸性液体浓缩物。
带电状态的化合物，诸如Reb B，可以产生非常高浓度(约10％SG)的SG溶液。然而，Reb B具有pKa相对较高的羧酸基团，从而导致在酸性pH下的溶解度问题。在较低pH下将处于带电状态的化合物可能用于在低pH下增溶SG，该化合物例如具有3.0或更低的pKa，并且具有类黄酮样酚官能团。
由于许多天然植物含有类黄酮，因此对甜菊叶提取物进行了研究，以确定该提取物中可能存在可以改善SG的水溶性的哪些类似化合物。还将70％乙醇甜菊叶提取物干燥，并在水中以高浓度重新增溶，以尝试结晶。该溶液从未结晶，表明叶提取物中存在这样的化合物，所述化合物将SG天然地在水中以高浓度保持在溶液中。甜菊叶中改善SG水溶性的若干种示例性化合物在下文中描述。
溶解度特征
绿原酸(CGA)：
绿原酸及其两个异构体是甜菊叶中最高浓度多酚中的一些。绿原酸与其异构体的比率为约3∶1∶1(绿原酸∶新绿原酸∶隐绿原酸)。EverSweet和绿原酸的溶液即使在极端酸度(pH＜1)下也完全增溶。在这些pH极端值下，会发生一些降解或二聚化，这可以通过图4中的变色观察到，可以通过将pH值调高来减轻。为了获得高水平的SG溶解度，可以采用包括加热溶液的方法。
洋蓟酸：
洋蓟酸及其异构体是甜菊叶中最高浓度多酚中的一些。异构体的分布主要是两种化合物，3，5-和3，4-二咖啡酰奎尼酸。纯化的洋蓟酸异构体的增溶特性优于绿原酸，这可能是由于附加的咖啡酸酯部分。洋蓟酸异构体还能够以比绿原酸更低的摩尔比(每摩尔糖苷少于1摩尔洋蓟酸异构体)增溶EverSweet。
纯化的3，5-二咖啡酰奎尼酸材料具有淡黄棕色。为了研究最终溶液是否看起来澄清且无色，制备了具有300ppm EverSweet和300ppm洋蓟酸的含洋蓟酸溶液(图10)。黄棕色太淡而不可见。如上所述，洋蓟酸异构体以低于此的比率有效地增溶EverSweet，因此可以使颜色进一步变淡。可以采用脱色处理(诸如超滤)来进一步减少材料中的有色体。
从甜菊叶中分离出的最不可溶的产品之一是Viatech TS300，其在水中的溶解度极限仅为＜0.1％(重量)。使用1％(重量)的纯化的3，5-二咖啡酰奎尼酸材料将1％(重量)的TS300增溶两天。在相同条件下，单独水中的1％(重量)TS300在不到两个小时内便结晶(图11，左侧)。
绿原酸和洋蓟酸异构体的混合物也很好地使甜菊醇糖苷增溶。因此，一般来讲，单、二或三羟基肉桂酸或其酯，例如奎尼酸的酯，可用于增强甜菊醇糖苷的溶解度。
其他甜菊醇糖苷溶解度增强剂：
甜菊叶中也存在咖啡酸。尽管咖啡酸的水溶性不如绿原酸和洋蓟酸异构体，但其他羟基肉桂酸(香豆酸、阿魏酸和芥子酸)可以与咖啡酸混合使用，以便增加SG的溶解度。
用NaOH将迷迭香酸(1.6％(重量))的pH值调节至4，然后将其用于增溶1.6％(重量)EverSweet。该组合物在溶液中保留至少3周。
甜菊叶
由于甜菊叶中洋蓟酸、绿原酸及其异构体的浓度相对较高，因此在产生的叶基SG的当前废物流可用于产生SG增溶产物，可将其添加到叶基和/或发酵基SG溶液以提高水溶性。
实施例2
在甜菊叶和其他植物部分中，例如在朝鲜蓟的茎中，以及可能在其他叶(茶叶等)或植物部分中，发现了多种甜菊醇糖苷溶解度增强剂。在一个实施方案中，溶解度增强剂是奎尼酸的单、二或三羟基肉桂酸酯，诸如绿原酸、洋蓟酸、新绿原酸、隐绿原酸、3-5-二咖啡酰奎尼酸等。纯化那些溶解度增强剂的示例性方法在下文中有所描述。
从甜菊叶中纯化：
以干重计，绿原酸、新绿原酸、隐绿原酸、洋蓟酸和其他洋蓟酸异构体占甜菊叶中材料的约7％。
乙酸乙酯纯化(产生混合盐形式的材料)：
可以首先用50％(体积/体积)乙醇对甜菊叶进行提取以从固体中释放所有SG和SE。一旦提取并去除固体(例如，通过过滤和/或离心)，便可以用常见的无机酸，诸如盐酸或磷酸将所得提取物酸化至pH 2-2.5。然后可以将酸化的提取物通过液液萃取用乙酸乙酯提取以产生纯化的级分，并且将SG(水层)与SE(有机层)分离。然后可以将每个相单独进一步纯化以获得期望的最终产物。
SE乙酸乙酯层可通过在水中添加碱性溶液(例如，0.05％的氢氧化钙，0.1％的碳酸氢钠等)并进行另外的液液萃取来进一步纯化。有色物质保留在乙酸乙酯相中并且可以丢弃，而水相包含SE产物并且可以直接干燥。
乙酸乙酯纯化(产生酸形式的材料)：
可以首先用50％(体积/体积)乙醇对甜菊叶进行提取以从固体中释放所有SG和SE。一旦提取并去除固体(例如，通过过滤和/或离心)，便可通过液液萃取用乙酸乙酯对所得提取物进行提取以去除有色物质。可以丢弃有机相，并且可以用常见的无机酸，诸如盐酸或磷酸将水层酸化至pH 2-2.5。可以添加新鲜的乙酸乙酯，并且可以进行另一次液液萃取以产生纯化的级分，从而将SG(水层)与SE(有机层)分离。可以将含有SG的水相进一步纯化以得到期望的SG产物，同时可以将有机相直接干燥以制备呈酸形式的期望SE产物。
树脂纯化：
树脂，诸如聚苯乙烯二乙烯基苯和聚甲基丙烯酸酯，可用于纯化这些化合物。当使用这些树脂时，pH控制允许绿原酸和洋蓟酸异构体纯化。
对于酸性条件下的聚甲基丙烯酸酯树脂，绿原酸在SG之前洗脱，而洋蓟酸异构体在SG之后使用乙醇/水洗脱来洗脱。在中性条件下，洋蓟酸异构体和绿原酸均在SG之前洗脱。
对于酸性条件下的聚苯乙烯二乙烯基苯，绿原酸在SG之前洗脱，而洋蓟酸异构体使用乙醇/水洗脱来与SG一起洗脱。在中性条件下，洋蓟酸异构体和绿原酸均在SG之前洗脱。
其他疏水性树脂和固定相可用于纯化这些化合物。
仅洋蓟酸(及其异构体)纯化：
为了纯化仅洋蓟酸及其异构体(去除绿原酸及其异构体)，可以以高浓度制备SE材料的水溶液以开始纯化。较高浓度的洋蓟酸通常以1/2摩尔浓度包含一些碱，诸如NaOH，从而产生pH为约4的溶液。可以将这种材料加载到聚甲基丙烯酸酯树脂上并用水洗涤(以去除多余的酸)。绿原酸(及其异构体)可用15％(体积/体积)乙醇洗脱，并单独干燥以产生一种产物。然后可以用60％(体积/体积)乙醇处理柱以洗脱洋蓟酸及其异构体。然后可以将该材料例如在不存在强酸或高温的情况下进行干燥，以产生仅含洋蓟酸的SE材料。
从朝鲜蓟中纯化：
朝鲜蓟还含有高浓度的绿原酸和洋蓟酸异构体。与甜菊不同，最高浓度的SE存在于朝鲜蓟茎中。由于朝鲜蓟茎的纤维性质，除了提取之外，加工朝鲜蓟与甜菊叶没有区别。提取也可以用50％乙醇进行，但是对朝鲜蓟茎进行研磨或加工可能需要不同的研磨/混合设备，例如低温研磨等。
一旦从朝鲜蓟茎中提取了SE材料，其余的纯化过程便可如上所述类似地进行。
用上述过程制成的朝鲜蓟茎提取物的初步感官评价表明，与未添加SE相比，EverSweet的甜味更像蔗糖。
其他自然来源：
SG的溶解度增强剂的其他潜在来源包括但不限于茶，可可，咖啡，和植物诸如大豆、卡诺拉，或植物部分诸如叶或茎等。
实施例3
溶解度实验
将甜菊醇糖苷(SG)称重到气密玻璃小瓶中。将甜菊醇糖苷溶解度增强剂(SE)添加到同一小瓶中。将纯化水添加到小瓶中，以使最终浓度在0.3％(重量)至10％(重量)的范围内。将溶液在80℃下加热直至溶解(0.1至5分钟)。允许溶液冷却至室温(20-25℃)并在室温或4℃下储存以监测溶解度。参见表9。
Figure BDA0002503766690000941
Figure BDA0002503766690000951
Figure BDA0002503766690000961
共干燥实验
将SG和SE添加到同一小瓶中，用纯化水稀释，并且加热以使其溶解。一旦在溶液中，使用不同的碱调节pH(参见下表2)。然后将溶液转移到冻干烧瓶，并且在干冰IPA浴中冷冻5-15分钟。一旦冷冻，将烧瓶通过冻干(LabConco FreeZone 6L)进行干燥。
表10.共干燥实验的汇总。
Figure BDA0002503766690000971
冻融实验：1％EverSweet、1％CGA异构体和洋蓟酸异构体共混物，pH 2
增溶后，将溶液重复冷冻和融化(四次)，以确定对化学和溶解度稳定性的影响。在重复的冻融循环期间没有产生沉淀，并且对于SG或SE而言，化学稳定性均未显示降解迹象。
甜菊叶提取
将干燥的甜菊叶使用液氮和研钵及研杵低温研磨成粉末。使用50％乙醇水溶液提取甜菊叶粉末，并搅拌四小时以上。通过过滤去除叶固体。如下进一步纯化所得的甜菊叶提取物以产生各种SE材料。
3，5-二咖啡酰奎尼酸的纯化
甜菊叶提取物在纯化水中进一步稀释至10％乙醇含量。该提取物通过0.2μm PTFE过滤器过滤，并通过制备型LC纯化。使用纯化水和乙醇梯度(10-25％乙醇)在C18制备柱上分离材料。通过重复注射收集3，5-二咖啡酰奎尼酸峰并合并。将合并的收集物在氮气和室温下干燥，并且得到纯度＞95％的产物。
3，5-和3，4-二咖啡酰奎尼酸混合物的纯化
将甜菊叶提取物在氮气下在室温下干燥，直至大部分变干。将固体溶解在纯化水中，并用盐酸酸化至pH＜2。将该溶液以5床体积/小时流速加载到聚甲基丙烯酸酯树脂上。该柱用35％酸化的乙醇水溶液洗涤以去除所有SG和不需要的材料。用65％乙醇水溶液来洗脱期望的材料。将洗脱的级分在氮气下在室温下干燥，并且得到纯度＞95％的主要3，5-和3，4-二咖啡酰奎尼酸的产物。
CGA异构体和洋蓟酸异构体的纯化
用碳酸氢钠将甜菊叶提取物的pH调节至8。向该溶液中加入等体积的乙酸乙酯，并进行液液萃取。去除乙酸乙酯层并丢弃。再进行两次乙酸乙酯提取，每次都丢弃乙酸乙酯。然后用盐酸将将所得水溶液的pH调节至pH＜2。再次以等体积添加乙酸乙酯，并进行另一次液液萃取。去除乙酸乙酯层并收集。进行另一次乙酸乙酯提取，并合并乙酸乙酯。将组合的乙酸乙酯在氮气下在室温下干燥，以产生纯度＞95％的CGA及其异构体和洋蓟酸及其异构体的混合物。
粗甜菊水提物的纯化
将氯仿加入等体积的甜菊叶提取物中，并进行液液萃取。去除水层，并在氮气下在室温下干燥至接近干燥。该粗混合物包含来自叶的SE材料和SG。
实施例4
实施例A.HPLC分析方法
甜菊醇糖苷和溶解度增强剂的各种组合的溶解度通过HPLC(高效液相色谱法)来测定。一般来讲，制备甜菊醇糖苷和溶解度增强剂的溶液，然后在不同的保存时间后通过HPLC测定。HPLC测定表明在相应保存时间结束时存在于相应溶液的可溶级分中的特定甜菊醇糖苷的量。HPLC配备有两个串联连接的Agilent ED-C18柱(4.6mm×150mm，2.7μm)。在两个Agilent ED-C18柱上以0.6ml/min的流速，用流动相A(水中0.01％三氟乙酸)和流动相B(乙腈)使用如下表11所指示的梯度进行色谱运行。总运行时间为35分钟，柱温度为50℃，样品温度为20℃，并且样品注射体积为10μL。首先测定相应甜菊醇糖苷和相应溶解度增强剂的标准样品，然后测定各种溶液并将其与标准样品进行比较。
表11.
时间(分钟) 流动相A 流动相B
0 68 32
15 68 32
22 50 50
26.5 50 50
27 10 90
30 10 90
30.5 68 32
35 68 32
实施例B.没食子酸、玉米淀粉纤维和甜菊醇糖苷的可溶性溶液
获得没食子酸(Sigma Aldrich，约97.5％纯度)。将0.035g没食子酸和0.5ml玉米淀粉纤维与100mL微孔水混合直至溶解。添加0.4g喷雾干燥的甜菊醇糖苷混合物(具有约75％Reb M和约5％Reb D的约95％总甜菊醇糖苷)并混合10分钟。喷雾干燥的甜菊醇糖苷在10分钟内完全溶解，并且产生了澄清溶液。没食子酸、玉米淀粉纤维和甜菊醇糖苷混合物的溶液保持澄清超过3天。该实验表明，没食子酸、玉米淀粉纤维和喷雾干燥的甜菊醇糖苷混合物的溶液可溶于水至少3天。
实施例C.没食子酸、结冷胶和甜菊醇糖苷的可溶性溶液
获得没食子酸(Sigma Aldrich，约97.5％纯度)。将0.035g没食子酸与50mL微孔水混合直至溶解。添加0.01g结冷胶和0.2g喷雾干燥的甜菊醇糖苷混合物(具有约75％Reb M和约5％Reb D的约95％总甜菊醇糖苷)并混合10分钟。结冷胶和喷雾干燥的甜菊醇糖苷在10分钟内完全溶解，并且产生了澄清溶液。没食子酸、结冷胶和甜菊醇糖苷混合物的溶液保持澄清超过3天。如上所述，通过HPLC混合后24小时测定没食子酸、结冷胶和甜菊醇糖苷混合物的溶液。该测定表明浓度为0.27重量％的莱苞迪苷M和浓度为0.056重量％的莱苞迪苷D，总计为0.326重量％的甜菊醇糖苷浓度。该实验表明，没食子酸、结冷胶和喷雾干燥的甜菊醇糖苷混合物的溶液可溶于水至少3天。
实施例D.没食子酸和甜菊醇糖苷的可溶性溶液
获得没食子酸(Sigma Aldrich，约97.5％纯度)。将0.035g没食子酸与50mL微孔水混合直至溶解。添加0.2g喷雾干燥的甜菊醇糖苷混合物(具有约75％Reb M和约5％Reb D的约95％总甜菊醇糖苷)并混合10分钟。没食子酸和甜菊醇糖苷混合物的溶液保持澄清超过3天。如上所述，通过HPLC混合后24小时测定没食子酸和甜菊醇糖苷混合物的溶液。该测定表明浓度为0.297重量％的莱苞迪苷M和浓度为0.06重量％的莱苞迪苷D，总计为0.357重量％的甜菊醇糖苷浓度。该实验表明，没食子酸和喷雾干燥的甜菊醇糖苷混合物的溶液可溶于水至少3天。
实施例E.没食子酸、玉米淀粉纤维和甜菊醇糖苷的可溶性溶液
获得没食子酸(Sigma Aldrich，约97.5％纯度)。将0.035g没食子酸与50mL微孔水混合直至溶解。添加0.2ml玉米淀粉纤维和0.2g喷雾干燥的甜菊醇糖苷混合物(具有约75％Reb M和约5％Reb D的约95％总甜菊醇糖苷)并混合10分钟。没食子酸和甜菊醇糖苷混合物的溶液保持澄清超过7天。如上所述，通过HPLC混合后24小时测定没食子酸、玉米淀粉纤维和甜菊醇糖苷混合物的溶液。该测定表明浓度为0.278重量％的莱苞迪苷M和浓度为0.057重量％的莱苞迪苷D，总计为0.335重量％的甜菊醇糖苷浓度。该实验表明，没食子酸、玉米淀粉纤维和喷雾干燥的甜菊醇糖苷混合物的溶液可溶于水至少7天。
实施例F.没食子酸、玉米淀粉纤维和甜菊醇糖苷的可溶性溶液
获得没食子酸(Sigma Aldrich，约97.5％纯度)。将0.11g没食子酸与100mL微孔水混合直至溶解。添加0.05ml玉米淀粉纤维和0.43g喷雾干燥的甜菊醇糖苷混合物(具有约75％Reb M和约5％Reb D的约95％总甜菊醇糖苷)并混合10分钟。没食子酸和甜菊醇糖苷混合物的溶液保持澄清超过10天。如上所述，通过HPLC混合后24小时测定没食子酸、玉米淀粉纤维和甜菊醇糖苷混合物的溶液。该测定表明浓度为0.289重量％的莱苞迪苷M和浓度为0.052重量％的莱苞迪苷D，总计为0.341重量％的甜菊醇糖苷浓度。该实验表明，没食子酸、玉米淀粉纤维和喷雾干燥的甜菊醇糖苷混合物的溶液可溶于水至少10天。
实施例G.没食子酸和甜菊醇糖苷的可溶性溶液
获得没食子酸(Sigma Aldrich，约97.5％纯度)。将0.11g没食子酸与100mL微孔水混合直至溶解。添加0.43g喷雾干燥的甜菊醇糖苷混合物(具有约75％Reb M和约5％Reb D的约95％总甜菊醇糖苷)并混合10分钟。没食子酸和甜菊醇糖苷混合物的溶液保持澄清超过3天。如上所述，通过HPLC混合后24小时测定没食子酸和甜菊醇糖苷混合物的溶液。该测定表明浓度为0.279重量％的莱苞迪苷M和浓度为0.051重量％的莱苞迪苷D，总计为0.33重量％的甜菊醇糖苷浓度。该实验表明，没食子酸和喷雾干燥的甜菊醇糖苷混合物的溶液可溶于水至少3天。
实施例H.莱苞迪苷B与没食子酸的溶解度
获得没食子酸(Sigma Aldrich，约97.5％纯度)。将0.4g没食子酸和2g的莱苞迪苷B与50mL的50％/50％乙醇-水溶液混合24小时，过滤并在真空下干燥。得到了莱苞迪苷B和没食子酸的晶体。通过HPLC测量所得晶体的动力学/即时溶解度。在不到48小时处，晶体具有550ppm的动力学/即时溶解度，在55小时处，晶体具有500ppm的动力学/即时溶解度，并且在72小时处，晶体具有140ppm的动力学/即时溶解度。还进行了仅具有莱苞迪苷B而没有没食子酸的比较。将2g的莱苞迪苷B与50mL的50％/50％乙醇-水溶液混合24小时，过滤并在真空下干燥。得到了甜菊醇糖苷B的晶体。通过HPLC测量所得晶体的动力学/即时溶解度。在不到48小时处，晶体具有500ppm的动力学/即时溶解度，在55小时处，晶体具有220ppm的动力学/即时溶解度，并且在72小时处，晶体具有130ppm的动力学/即时溶解度。该实验表明，包含没食子酸和莱苞迪苷B的组合的晶体比单独包含莱苞迪苷B的晶体具有更高的动力学/即时溶解度。
实施例I.甜菊醇糖苷与扁桃酸、苯均四酸、奎尼酸和没食子酸的溶解度
对各种甜菊醇糖苷混合物与扁桃酸(Sigma Aldrich，99％)、苯均四酸(SigmaAldrich，96％)、奎尼酸(Sigma Aldrich，98％)和没食子酸(Sigma Aldrich，97.5％)组合的溶解度进行测试。对于扁桃酸、苯均四酸、奎尼酸和没食子酸中的每一种，通过将甜菊醇糖苷(具有约75％Reb M和约5％Reb D的约95％总甜菊醇糖苷)添加到相应酸的溶液中来制备溶液。以0.3重量％的甜菊醇糖苷混合物总浓度，5∶1、2∶1、1∶1、0.5∶1、0.25∶1、0.1∶1的酸与甜菊醇糖苷摩尔比来制备样品。还制备了单独甜菊醇糖苷与相应有机酸中的每种的相似样品。将每种样品在磁力搅拌板上搅拌30-60分钟，加热至75℃，并且然后冷却至室温。测量每种样品的pH，并观察样品的沉淀。证明扁桃酸、苯均四酸、奎尼酸和没食子酸在5∶1的酸与甜菊醇糖苷摩尔比下在3天内促进0.3％甜菊醇糖苷混合物的可溶性溶液。证明没食子酸在7∶1的酸与甜菊醇糖苷摩尔比下在3天内促进0.3％甜菊醇糖苷混合物的可溶性溶液。
扁桃酸
如上所述制备扁桃酸和甜菊醇糖苷(具有约75％Reb M和约5％Reb D的约95％总甜菊醇糖苷)的样品。获得扁桃酸(Sigma Aldrich，99％纯度)。将扁桃酸溶解在微孔水中，然后添加甜菊醇糖苷混合物，并将样品搅拌约30分钟。然后将样品加热至75℃并允许其冷却至室温。以0.3重量％(2.35mM)的最终甜菊醇糖苷浓度，并且以5∶1和2∶1的酸与甜菊醇糖苷摩尔比制备样品。测量每种样品的pH。每种样品的浊度以NTU(比浊浊度单位)测量(用Turbiscan LA10 Expert，Formulaction S.A.测量)。结果示于表12。这些实验表明，扁桃酸和0.3％甜菊醇糖苷的样品可溶解至少3天。
表12.
Figure BDA0002503766690001031
苯均四酸
如上所述制备苯均四酸和甜菊醇糖苷混合物的样品。获得苯均四酸(SigmaAldrich，约96％纯度)。将苯均四酸溶解在微孔水中，然后添加甜菊醇糖苷混合物(具有约75％Reb M和约5％Reb D的约95％总甜菊醇糖苷)，并将样品搅拌约30分钟。然后将样品加热至75℃并允许其冷却至室温。以0.3重量％(2.35mM)的最终甜菊醇糖苷浓度，并且以5∶1和2∶1的酸与甜菊醇糖苷摩尔比制备样品。测量每种样品的pH。每种样品的浊度以NTU(比浊浊度单位)测量(用Turbiscan LA10 Expert，Formulaction S.A.测量)。观察每种样品的溶解度。结果示于表13。这些实验表明，苯均四酸和0.3％甜菊醇糖苷的样品可溶解至少3天。
表13.
Figure BDA0002503766690001041
双羟萘酸
如上所述制备双羟萘酸和甜菊醇糖苷混合物(具有约75％Reb M和约5％Reb D的约95％总甜菊醇糖苷)的样品。获得双羟萘酸(Sigma Aldrich，97％)。将双羟萘酸溶解在微孔水中，然后添加甜菊醇糖苷混合物，并将样品搅拌约30分钟。在实验中的任何时候均未调节溶液的pH。然后将样品加热至75℃并允许其冷却至室温。以0.3重量％(2.35mM)的最终甜菊醇糖苷浓度，并且以5∶1和2∶1的双羟萘酸与甜菊醇糖苷摩尔比制备样品。最终甜菊醇糖苷浓度为0.3重量％(2.35mM)且双羟萘酸与甜菊醇糖苷的摩尔比为5∶1的样品包含11.8mM双羟萘酸(或0.46重量％)。最终甜菊醇糖苷浓度为0.3重量％(2.35mM)且双羟萘酸与甜菊醇糖苷的摩尔比为2∶1的样品包含4.7mM双羟萘酸(或0.18重量％)。观察每种样品的溶解度。结果示于表14。这些实验表明，双羟萘酸和0.3％的甜菊醇糖苷的样品最初不可溶，并且在测试条件下至少1天后仍不溶。
表14.
Figure BDA0002503766690001051
奎尼酸
如上所述制备奎尼酸和甜菊醇糖苷混合物的样品。获得奎尼酸(Sigma Aldrich，98％)。将奎尼酸溶解在微孔水中，然后添加甜菊醇糖苷(具有约75％Reb M和约5％Reb D的约95％总甜菊醇糖苷)，并将样品搅拌约30分钟。然后将样品加热至75℃并允许其冷却至室温。以0.3重量％(2.35mM)的最终甜菊醇糖苷浓度，并且以5∶1和2∶1的奎尼酸与甜菊醇糖苷摩尔比制备样品。还以0.6重量％(4.7mM)的最终甜菊醇糖苷浓度，并且以5∶1和2∶1的奎尼酸与甜菊醇糖苷摩尔比制备样品。最终甜菊醇糖苷浓度为0.3重量％(2.35mM)且酸与甜菊醇糖苷的摩尔比为5∶1的样品包含11.8mM奎尼酸(或0.23重量％)。最终甜菊醇糖苷浓度为0.3重量％(2.35mM)且酸与甜菊醇糖苷的摩尔比为2∶1的样品包含4.7mM奎尼酸(或0.09重量％)。
最终甜菊醇糖苷浓度为0.6重量％(4.7mM)且酸与甜菊醇糖苷的摩尔比为5∶1的样品包含11.8mM奎尼酸(或0.45重量％)。最终甜菊醇糖苷浓度为0.6重量％(4.7mM)且酸与甜菊醇糖苷的摩尔比为2∶1的样品包含4.7mM奎尼酸(或0.18重量％)。测量每种样品的pH。每种样品的浊度以NTU(比浊浊度单位)测量(用Turbiscan LA10 Expert，Formulaction S.A.测量)。观察每种样品的溶解度。结果示于表15。这些实验表明，奎尼酸和0.3％或0.6％甜菊醇糖苷的样品可溶解至少一天。
表15.
Figure BDA0002503766690001061
Ppt＝沉淀
扁桃酸、苯均四酸和奎尼酸在1∶1或1∶0.5的酸与甜菊醇糖苷摩尔比下的比较
用甜菊醇糖苷(具有约75％Reb M和约5％Reb D的约95％总甜菊醇糖苷)制备扁桃酸(Sigma Aldrich，99％)、苯均四酸(Sigma Aldrich，96％)和奎尼酸(Sigma Aldrich，98％)中的每种的样品。将每种酸溶解在微孔水中，然后添加甜菊醇糖苷混合物，并将每种样品搅拌约30分钟。然后将每种样品加热至75℃并允许其冷却至室温。以0.3重量％(2.35mM)的最终甜菊醇糖苷浓度，并且以1∶1或0.5∶1的酸与甜菊醇糖苷摩尔比制备样品，如表16所示。测量每种样品的pH。每种样品的浊度以NTU(比浊浊度单位)测量(用TurbiscanLA10 Expert，Formulaction S.A.测量)。观察每种样品的溶解度。每种样品的溶解度结果示于表17。这些实验表明，0.3％甜菊醇糖苷可溶解至少3天，其中扁桃酸、苯均四酸和奎尼酸中的每种的样品的酸与甜菊醇糖苷摩尔比为1∶1或0.5∶1。
表16.
Figure BDA0002503766690001071
表17.
Figure BDA0002503766690001072
Ppt＝沉淀
扁桃酸、苯均四酸和奎尼酸在0.25∶1或0.1∶1的酸与甜菊醇糖苷摩尔比下的比较
用甜菊醇糖苷制备扁桃酸、苯均四酸和奎尼酸中的每种的样品。将每种酸溶解在微孔水中，然后添加甜菊醇糖苷(具有约75％Reb M和约5％Reb D的约95％总甜菊醇糖苷)，并将样品搅拌约30分钟。然后将每种样品加热至75℃并允许其冷却至室温。以0.3重量％(2.35mM)的最终甜菊醇糖苷浓度，并且以0.25∶1或0.1∶1的酸与甜菊醇糖苷摩尔比制备样品，如表18所示。测量每种样品的pH。每种样品的浊度以NTU(比浊浊度单位)测量(用Turbiscan LA10 Expert，Formulaction S.A.测量)。观察每种样品的溶解度。每种样品的溶解度结果示于表19。这些实验表明，0.3％甜菊醇糖苷可溶解至少几天，其中扁桃酸、苯均四酸和奎尼酸中的每种的样品的酸与甜菊醇糖苷摩尔比为0.25∶1或0.1∶1。这些实验还表明，0.3％甜菊醇糖苷可溶解至少5天，其中苯均四酸的样品的苯均四酸与甜菊醇糖苷摩尔比为0.25∶1或0.1∶1。
表18.
Figure BDA0002503766690001081
表19.
Figure BDA0002503766690001082
Figure BDA0002503766690001091
Ppt＝沉淀
对于莱苞迪苷B、莱苞迪苷D和莱苞迪苷M中的每种，扁桃酸、苯均四酸和奎尼酸在5 ∶1或2∶1的酸与甜菊醇糖苷摩尔比下的比较
用莱苞迪苷B、莱苞迪苷D和莱苞迪苷M中的每种制备扁桃酸(Sigma Aldrich，99％)、苯均四酸(Sigma Aldrich，96％)和奎尼酸(Sigma Aldrich，98％)中的每种的样品以测定溶解度。在容量瓶中制备扁桃酸、苯均四酸和奎尼酸的储备溶液。以5重量％浓度制备扁桃酸和奎尼酸，并且以0.75重量％浓度制备苯均四酸。以最终浓度为0.06重量％浓度的莱苞迪苷B制备莱苞迪苷B样品。以最终浓度为0.12重量％浓度的莱苞迪苷D制备莱苞迪苷D样品。以最终浓度为0.5重量％浓度的莱苞迪苷M制备莱苞迪苷M样品。对于酸与甜菊醇糖苷摩尔比为5∶1和2∶1的莱苞迪苷B、莱苞迪苷D和莱苞迪苷M样品中的每种，相应酸浓度示于表20。
表20.
Figure BDA0002503766690001092
如酸与甜菊醇糖苷摩尔比为5∶1的表21和酸与甜菊醇糖苷摩尔比为2∶1的表22所示，通过添加储备酸溶液和水至40mL的最终体积来制备扁桃酸、苯均四酸和奎尼酸的样品溶液。
表21.
Figure BDA0002503766690001101
表22.
Figure BDA0002503766690001102
制备样品酸溶液后，将相应甜菊醇糖苷(莱苞迪苷B、莱苞迪苷D和莱苞迪苷M)作为固体粉末以对应甜菊醇糖苷浓度(莱苞迪苷B的浓度为0.06重量％，莱苞迪苷D的浓度为0.12重量％，莱苞迪苷M的浓度为0.5重量％)添加到对应样品酸溶液中。将具有相应甜菊醇糖苷的样品溶液搅拌1小时，加热至75℃，并且迅速取出以冷却至室温。测量了具有甜菊醇糖苷的每种样品酸溶液的pH。具有甜菊醇糖苷的每种样品酸溶液的浊度以NTU(比浊浊度单位)测量(用Turbiscan LA10 Expert，Formulaction S.A.测量)。观察具有甜菊醇糖苷的每种样品酸溶液的溶解度。具有甜菊醇糖苷的每种样品酸溶液的溶解度结果示于表23。这些实验表明，在扁桃酸、苯均四酸和奎尼酸中的每种的样品的酸与甜菊醇糖苷摩尔比为5∶1或2∶1的情况下，扁桃酸、苯均四酸和奎尼酸以及单独甜菊醇糖苷(莱苞迪苷B、莱苞迪苷D和莱苞迪苷M)中的每种的一些样品可溶解一天或多天。
表23.
Figure BDA0002503766690001111
Figure BDA0002503766690001121
Ppt＝沉淀
对于莱苞迪苷B、莱苞迪苷D和莱苞迪苷M中的每种，没食子酸在5∶1或2∶1的没食子 酸与甜菊醇糖苷摩尔比下的比较
用莱苞迪苷B、莱苞迪苷D和莱苞迪苷M中的每种制备没食子酸样品以测定溶解度。在容量瓶中以0.5重量％浓度制备没食子酸(Sigma Aldrich，97.5％)的储备溶液。以最终浓度为0.06重量％浓度的莱苞迪苷B制备莱苞迪苷B样品。以最终浓度为0.12重量％浓度的莱苞迪苷D制备莱苞迪苷D样品。以最终浓度为0.5重量％浓度的莱苞迪苷M制备莱苞迪苷M样品。对于酸与甜菊醇糖苷摩尔比为5∶1和2∶1的莱苞迪苷B、莱苞迪苷D和莱苞迪苷M样品中的每种，相应没食子酸浓度示于表24。
表24.
Figure BDA0002503766690001122
对于5∶1摩尔比的没食子酸与甜菊醇糖苷以及对于2∶1摩尔比的没食子酸与甜菊醇糖苷(莱苞迪苷B、莱苞迪苷D和莱苞迪苷M)，通过添加储备没食子酸溶液和水至40mL的最终体积来制备没食子酸的样品溶液。制备样品没食子酸溶液后，将相应甜菊醇糖苷(莱苞迪苷B、莱苞迪苷D和莱苞迪苷M)作为固体粉末以对应甜菊醇糖苷浓度(莱苞迪苷B的浓度为0.06重量％，莱苞迪苷D的浓度为0.12重量％，莱苞迪苷M的浓度为0.5重量％)添加到对应样品没食子酸溶液中。将具有相应甜菊醇糖苷的样品溶液搅拌1小时，加热至75℃，并且迅速取出以冷却至室温。测量了具有甜菊醇糖苷的每种样品没食子酸溶液的pH。具有甜菊醇糖苷的每种样品没食子酸溶液的浊度以NTU(比浊浊度单位)测量(用Turbiscan LA10Expert，Formulaction S.A.测量)。观察具有甜菊醇糖苷的每种样品没食子酸溶液的溶解度。具有甜菊醇糖苷的每种样品没食子酸溶液的溶解度结果示于表25。这些实验表明，在没食子酸的没食子酸与甜菊醇糖苷摩尔比为5∶1或2∶1的情况下，没食子酸和单独甜菊醇糖苷(莱苞迪苷B、莱苞迪苷D和莱苞迪苷M)的一些样品可溶解一天或多天。这些实验还表明，在没食子酸的没食子酸与甜菊醇糖苷摩尔比为5∶1或2∶1的情况下，没食子酸和莱苞迪苷D的一些样品可溶解3天或更多天。
表25.
Figure BDA0002503766690001131
Figure BDA0002503766690001141
对于甜菊醇糖苷(具有约75％Reb M和约5％Reb D的约95％总甜菊醇糖苷)的溶 液，没食子酸在各种没食子酸与甜菊醇糖苷摩尔比下的比较
用甜菊醇糖苷(具有约75％Reb M和约5％Reb D的约95％总甜菊醇糖苷)制备没食子酸(Sigma Aldrich，97.5％)的样品以测定溶解度。通过容量瓶以0.5重量％浓度制备没食子酸的储备溶液。用最终浓度为0.3重量％或0.6重量％浓度的甜菊醇糖苷组合以0.5∶1至7∶1的没食子酸与甜菊醇糖苷摩尔比来制备甜菊醇糖苷样品，相应没食子酸浓度示于表26。
表26.
Figure BDA0002503766690001142
对于7∶1、5∶1、2∶1、1∶1和0.5∶1摩尔比的没食子酸与甜菊醇糖苷，通过添加储备没食子酸溶液和水至40mL的最终体积来制备没食子酸的样品溶液。在制备样品没食子酸溶液之后，将甜菊醇糖苷作为固体粉末0.3重量％或0.6重量％的甜菊醇糖苷浓度添加到对应样品没食子酸溶液中。将样品溶液搅拌1小时，加热至75℃，并且迅速取出以冷却至室温。测量了具有甜菊醇糖苷的每种样品没食子酸溶液的pH。具有甜菊醇糖苷的每种样品没食子酸溶液的浊度以NTU(比浊浊度单位)测量(用Turbiscan LA10 Expert，Formulaction S.A.测量)。观察具有甜菊醇糖苷的每种样品没食子酸溶液的溶解度。具有甜菊醇糖苷的每种样品没食子酸溶液的溶解度结果示于表27和28。
这些实验表明，在没食子酸与甜菊醇糖苷摩尔比为5∶1或2∶1并且甜菊醇糖苷总浓度为0.3重量％的情况下，没食子酸和甜菊醇糖苷的样品可溶解3天或更多天。这些实验还表明，在没食子酸与甜菊醇糖苷摩尔比为1∶1或0.5∶1并且甜菊醇糖苷总浓度为0.3重量％的情况下，没食子酸和甜菊醇糖苷的样品可溶解3天或更多天。这些实验还表明，在没食子酸与甜菊醇糖苷摩尔比为7∶1并且甜菊醇糖苷总浓度为0.6重量％的情况下，没食子酸和甜菊醇糖苷的样品可溶解5天或更多天。还应注意的是，没食子酸赋予样品溶液褐色色调，这在较高浓度下更明显。约3天后观察到这种褐色色调。
表27.
Figure BDA0002503766690001151
Figure BDA0002503766690001161
SG＝甜菊醇糖苷
Ppt＝沉淀
表28.
Figure BDA0002503766690001162
SG＝甜菊醇糖苷
Ppt＝沉淀
在柠檬酸盐缓冲液中包含扁桃酸、苯均四酸、奎尼酸和没食子酸以及甜菊醇糖苷 (具有约75％Reb M和约5％Reb D的约95％总甜菊醇糖苷)的样品的溶解度的比较
用甜菊醇糖苷(具有约75％Reb M和约5％Reb D的约95％总甜菊醇糖苷)制备扁桃酸、苯均四酸、奎尼酸和没食子酸的样品以测定溶解度。样品在柠檬酸盐缓冲液(50mM，pH3，含0.009％苯甲酸钠)中制备，并且包含任一种0.3％甜菊醇糖苷、0.6％甜菊醇糖苷、0.06％莱苞迪苷B、0.12％莱苞迪苷D和0.5％莱苞迪苷M，以及任一种扁桃酸、苯均四酸、奎尼酸、没食子酸，或无酸。将样品溶液搅拌1小时，加热至75℃，并且迅速取出以冷却至室温。具有甜菊醇糖苷的每种样品溶液的浊度以NTU(比浊浊度单位)测量(用Turbiscan LA10Expert，Formulaction S.A.测量)。观察具有甜菊醇糖苷的每种样品溶液的溶解度。具有甜菊醇糖苷的每种样品溶液的溶解度结果示于表29。
表29.
Figure BDA0002503766690001171
Figure BDA0002503766690001181
Figure BDA0002503766690001191
SG＝甜菊醇糖苷
Ppt＝沉淀
实施例J.具有甜菊醇糖苷的若干种溶解度增强剂的感官评价
对具有甜菊醇糖苷的若干种甜菊醇溶解度增强剂的溶液进行感官评价。以甜菊醇溶解度增强剂与甜菊醇糖苷的各种比率制备甜菊醇糖苷(＞80％Reb M、＞10％Reb D、＜1％Reb A、＜1％Reb B)和各种甜菊醇溶解度增强剂的测试溶液。测试溶液按重量计占约300ppm或约120ppm的总甜菊醇糖苷浓度和约0.4∶1或约1∶1的甜菊醇溶解度增强剂与甜菊醇糖苷比率。然后由三个品尝者组成的小组品尝溶液以确定感官特征，该感官特征包括诸如甜味、甜味存留、涩味、金属味道、粗糙口感和苦味之类的属性。小组还品尝了仅甜菊醇溶解度增强剂的对照溶液。小组还品尝了仅甜菊醇糖苷的对照溶液。然后，小组报告了与对照溶液相比每种测试溶液的感官特征。感官特征结果示于表30。这些实验表明，与单独甜菊醇糖苷的溶液相比，溶解度增强剂和甜菊醇糖苷的溶液具有相似的感官特征。这些实验还表明，与单独甜菊醇糖苷的溶液相比，溶解度增强剂和甜菊醇糖苷的溶液可具有改进的感官特征。
表30.
Figure BDA0002503766690001201
*来源于甜菊叶，并且以酸形式分离。酸形式不是很溶于水。
**来源于甜菊叶，并且以钙盐形式分离。
***来源于朝鲜蓟茎，并以钠盐形式分离。
实施例K.具有甜菊醇糖苷的溶解度增强剂的溶解度测试
制备了EverSweet和Reb B在绿原酸中的稳定溶液。制备了按重量计等浓度的SG(5％Reb B、5％Eversweet和具有1.75％Reb B的5％Eversweet)和CGA的三种溶液，并且在约4周时间内保持增溶。以等摩尔浓度(按重量计约3∶1浓度比)制备四种溶液(3％Eversweet、1.5％Eversweet、0.75％Eversweet和0.3％Eversweet)，并且在约1周时间内保持增溶(不同之处在于0.3％(重量)OPS(EverSweet的内部命名)为约5周时间)。在这种情况(相等摩尔浓度)下，几天后，较高浓度溶液开始结晶(＞1％(重量)OPS)。需要CGA异构体来完全增溶Reb B并保持较长持续时间。溶液示于图4。
制备并比较了绿原酸中的叶基10％(重量)RebA和纯水溶液中的10％(重量)RebA。单独Reb A溶液显然会迅速从溶液中沉淀出来，而含CGA的溶液稳定超过两个月。图5示出溶液。在室温下78天后，具有CGA溶液的RebA保持增溶。
制备3，5-二咖啡酰奎尼酸(洋蓟酸异构体)中的EverSweet的溶液，并将其与纯水溶液中的EverSweet进行比较。单独EverSweet溶液显然会迅速从溶液中沉淀出来，而具有洋蓟酸异构体的EverSweet溶液是稳定的。图6示出溶液。
制备并比较了羟基肉桂酸混合物中的EverSweet(0.3％(重量)、0.5％(重量)和1％(重量))的溶液(室温下咖啡酸、香豆酸和阿魏酸的浓度接近其相应的饱和点)。0.3％(重量)、0.5％(重量)和1％(重量)EverSweet与羟基肉桂酸混合物的溶液稳定＞1周。图7示出溶液。
制备了绿原酸和洋蓟酸异构体与从甜菊叶中提取的其他微量组分的混合物中的1％(重量)EverSweet的溶液，并保持增溶。制备了无溶解度增强剂的水中1％DS的EverSweet的溶液，并且该溶液不增溶。图8示出溶液。
制备具有纯化的洋蓟酸及其异构体的溶液中的EverSweet的溶液，并将其与纯水溶液中的EverSweet进行比较。具有纯化的洋蓟酸及其异构体的溶液中的EverSweet保持增溶。纯水溶液中的EverSweet不增溶。1％(重量)OPS和0.4％洋蓟酸异构体的混合物产生的糖苷：洋蓟酸异构体的摩尔比为1∶0.91。该溶液在pH 2.5-3的磷酸-柠檬酸缓冲液中制备，以更紧密地复制软饮料行业中的应用。图9示出溶液。
制备并观察用氢氧化钠调节至pH 4的具有1％纯化洋蓟酸异构体的溶液中1％EverSweet的溶液。溶液保持增溶，但显示出黄褐色。将该溶液稀释至300ppm，产生没有可见的颜色的应用级产品。图10示出溶液。
制备了1％(重量)TS300(叶基SG，以其酸形式含有30％Reb B)的溶液，并且在用氢氧化钠调节至pH4的具有1％纯化洋蓟酸异构体的溶液中保持溶解两天。制备了无溶解度增强剂的水中1％(重量)TS300的溶液，并且其不溶解。图11示出溶液。
制备了具有10％纯化的洋蓟酸异构体(3，4-和3，5-二咖啡酰奎尼酸)和绿原酸异构体的溶液中10％EverSweet的溶液，并在溶液中保持溶解7天。制备了单独水中的10％EverSweet，并在不到2小时内固化。图15示出溶液。
制备溶液以显示与5％纯化洋蓟酸异构体(3，4-和3，5-二咖啡酰奎尼酸)共同干燥的5％EverSweet(OPS1415S)相对于单独EverSweet的类似溶液的瞬时溶解度。将室温水添加到固体粉末中的每种中，并且将小瓶加盖并用手摇动约10秒。第一溶液保持增溶＞2周。第二溶液没有溶解。图16示出溶液。
制备溶液以显示30％甜菊醇糖苷溶解度增强剂中的30％(重量)EverSweet的溶解度。将溶液调节至pH 2。室温储存五天后，该溶液看起来没有浑浊并且是自由流动的。图17示出溶液。
实施例K.具有甜菊醇糖苷的溶解度增强剂的长期溶解度测试
通过表31中所示的设计以重量/体积百分比制备样品。将适量的甜菊醇糖苷(SG)称重到10mL玻璃小瓶中，并用适量的pH 4柠檬酸盐缓冲液稀释，例如对于0.6％水平，将27mg稀释到4.5mL缓冲液中。对于表1中的所有条件重复此操作。然后通过磷酸和pH计将设计用于pH 2.5的样品逐滴调节至pH 2.5。对于这些样品，使用相同批量的SE，这些SE是从甜菊叶中纯化的。使用两种不同SG来源，RM80(以干重计＞80％Reb M)和RA95(以干重计＞95％Reb A)。
在每个时间点，将溶液以10,000rpm离心二分钟，以从分析中去除任何不溶材料(即使看不到)。将上清液的等分试样稀释到55％甲醇中，以通过UHPLC-UV进行分析。使用水中的三氟乙酸和乙腈，在高温下，在梯度条件下，在C18基反相色谱柱上进行色谱分析。使用设置为210nm的UV检测器来检测SG。使用高纯度(＞99％)Reb A标准品作为参考溶液，应用线性校准曲线
表31.
Figure BDA0002503766690001231
Figure BDA0002503766690001241
简而言之，这项长期储存溶解度研究表明，具有SE的SG溶液储存在4℃下，室温(约22℃)下，pH 4下，并且在pH 2.5下，储存48周以上后，表现出＞94％SG回收率。长期溶解度数据在表32中给出。NM值指示当时未进行任何测量。
表32a.
Figure BDA0002503766690001242
Figure BDA0002503766690001251
Figure BDA0002503766690001261
长期储存化学稳定性数据在表32b中给出。还评估了相同样品的溶解甜菊醇糖苷的绝对浓度。表32b中呈现的数据显示了在每个时间点甜菊醇糖苷的浓度。在一些试验中，在为期一年的实验期间，溶剂有所蒸发。因此，大多数样品中的浓度随时间推移增加，但任何时间任何样品中都没有观察到晶体。NM值指示当时未进行任何测量。
表32b.
Figure BDA0002503766690001271
Figure BDA0002503766690001281
Figure BDA0002503766690001291
该实施例表明，随着时间推移，SE有效地增溶甜菊醇糖苷。SE在4℃下，在室温下，在pH 4下，和/或在pH 2.5下有效地在48周内增溶的甜菊醇糖苷溶液，其中甜菊醇糖苷的回收率大于94％。
实施例L-NMR研究
据推测，甜菊醇糖苷(SG)和SE将在溶液中形成紧密结合的复合物。如果是这样，则该复合物的磁性环境将与溶于水中的单独化合物的磁性环境大不相同。这将导致它们相应的1H NMR谱发生显著移位(Δδ＞0.02ppm)。
总共为该研究准备了四个样品，并且它们在下面列出。将每种样品完全溶解在水中，如下所述加热或不加热，在-80℃下急冻，然后放在冻干器上直到干燥。随后将干燥粉末在室温下溶解于D2O中，并通过1H和13C NMR进行分析。样品1的浓度显著低于样品2-4，因为当不存在SE时，Reb M在D2O中的溶解度要低得多，并且这会导致谱质量相对较差。
样品1：1mL水中的10mg Reb M-在H2O中加热
样品2：1mL水中的10mg SE-在H2O中加热
样品3：1mL水中的10mg Reb M+10mg SE-在H2O中加热
样品4：3mL水中的10mg Reb M+10mg SE-未在H2O中加热
对SE分子使用以下编号规定：
Figure BDA0002503766690001301
在这种情况下，是单咖啡酰奎尼酸和二咖啡酰奎尼酸。观察到的信号是异构体混合物的总和。1H NMR数据示于表33(显示1H NMR数据，其中SE的咖啡酸部分发生明显移位)和表34(显示1H NMR数据，其中SG的甜菊醇核心发生明显移位)。
表33.
Figure BDA0002503766690001302
表34.
Figure BDA0002503766690001311
当存在分子的混合物时，SE信号和SG信号均发生大量移位。该移位在将化合物在水中一起加热时，与将其在室温下混合时相似，但在加热时略大。显示最强移位的部分是SE的咖啡酸部分和SG的甜菊醇主链，这表明每个分子的最疏水区域之间的强相互作用，从而使葡萄糖和奎尼酸部分与水自由地相互作用，因此可能会增加SG和SE的溶解度。
所有出版物、专利和专利申请以引用方式并入本文。尽管在前述说明书中，已经相对于本发明的某些优选实施方案描述了本发明，并且出于说明的目的已经阐述了许多细节，但是对于本领域技术人员而言显而易见的是，本发明容易受到附加实施方案的影响，并且在不脱离本发明的基本原理的情况下，本文中的某些细节可以有很大变化。
实施方案：
本申请提供以下实施方案，其编号不应解释为指定重要性的级别：
A1.一种甜菊醇糖苷水溶液，包含：
a)大于0.2％(重量)的包含一种或多种甜菊醇糖苷的总甜菊醇糖苷组合物，其中如果所述甜菊醇糖苷组合物包含莱苞迪苷A，莱苞迪苷D或莱苞迪苷M，则莱苞迪苷A的单独浓度为至少1％(重量)，莱苞迪苷D的单独浓度为至少0.2％(重量)，或者莱苞迪苷M的单独浓度为至少0.3％(重量)；
b)小于0.3％(重量)的丙二酸酯、丙二酸、草酸酯、草酸、乳酸酯、乳酸、琥珀酸酯、琥珀酸、苹果酸酯或苹果酸；或小于0.05％(重量)的丙酮酸酯、丙酮酸、富马酸酯、富马酸、酒石酸酯、酒石酸、山梨酸酯、山梨酸、乙酸酯或乙酸；或小于约0.05％(重量)的叶绿素；以及
c)甜菊醇糖苷溶解度增强剂组合物，其包含具有一个或多个C6碳环的至少一种化合物或其盐或酯，所述碳环中的至少一个具有通过C1-C3烷基或烯基部分而连接到所述碳环的至少一个羧酸基团，所述甜菊醇糖苷溶解度增强剂组合物的量增强所述甜菊醇糖苷中的至少一种的溶解度。
A2.如实施方案Al所述的甜菊醇糖苷水溶液，其中当储存在约20℃至约30℃或约23℃至约28℃的温度下时，所述甜菊醇糖苷在溶液中保留至少三天、至少4天、至少5天、至少7天、至少10天、至少20天、至少30天、至少45天、至少60天或至少90天。
A3.如实施方案A1所述的甜菊醇糖苷水溶液，其中所述甜菊醇糖苷组合物包含莱苞迪苷A。
A4.如实施方案A1、A2或A3的甜菊醇糖苷水溶液，其中所述甜菊醇糖苷组合物包含莱苞迪苷D或莱苞迪苷M。
A5.如实施方案A1至A4中任一项所述的甜菊醇糖苷水溶液，其包含小于50％(重量)、40％(重量)、30％(重量)、20％(重量)、10％(重量)或5％(重量)的C1-C4醇。
A6.如实施方案A5所述的甜菊醇糖苷水溶液，其不含所述C1-C4醇。
A7.如实施方案A1至A6中任一项所述的甜菊醇糖苷水溶液，其基本上不含以下中的一种或多种：丙二酸酯、丙二酸、草酸酯、草酸、琥珀酸酯、琥珀酸、苹果酸酯、苹果酸、丙酮酸酯、丙酮酸、富马酸酯、富马酸、酒石酸酯、酒石酸、山梨酸酯、山梨酸、乙酸酯、乙酸、氨、铵、山柰酚、杨梅黄素、非瑟酮、高良姜黄素、异鼠李素、霍香黄酮醇、甲基鼠李素、吡喃黄酮醇、呋喃黄酮醇、木犀草素、芹菜素、柑桔黄酮或叶绿素。
A8.如实施方案A1至A7中任一项所述的甜菊醇糖苷水溶液，其具有大于0.3％(重量)的甜菊醇糖苷，大于0.4％(重量)、大于0.5％(重量)、大于0.6％(重量)、大于0.7％(重量)、大于0.8％(重量)、或大于0.9％(重量)的甜菊醇糖苷，大于1.0％(重量)、大于1.25％(重量)、大于1.5％(重量)、大于1.75％(重量)、大于2.0％(重量)或大于2.5％(重量)的甜菊醇糖苷。
A9.如实施方案A1至A7中任一项所述的甜菊醇糖苷水溶液，其具有大于3％(重量)的甜菊醇糖苷，大于5％(重量)、大于7％(重量)、大于9％(重量)、大于10％(重量)、大于15％(重量)、或大于20％(重量)的甜菊醇糖苷，大于25％(重量)、大于30％(重量)、大于35％(重量)、大于40％(重量)的甜菊醇糖苷。
A10.如实施方案A1至A9中任一项所述的甜菊醇糖苷水溶液，其pH为1至6，优选地为2至4。
A11.如实施方案A1至A10中任一项所述的甜菊醇糖苷水溶液，其中所述碳环中的至少一个具有两个或更多个羟基。
A12.如实施方案A1至A11中任一项所述的甜菊醇糖苷水溶液，其中所述化合物具有两个或三个碳环。
A13.如实施方案A1至A12中任一项所述的甜菊醇糖苷水溶液，其中所述化合物包含洋蓟酸、咖啡酸、奎尼酸、绿原酸或它们的组合。
A14.一种饮料组合物，包含实施方案A1至A13中任一项所述的甜菊醇糖苷水溶液，所述甜菊醇糖苷水溶液还包含磷酸、柠檬酸、柠檬酸钠和碳酸水中的一种或多种。
A15.一种甜味剂，包含：
a)包含一种或多种甜菊醇糖苷的甜菊醇糖苷组合物；
b)甜菊醇糖苷溶解度增强剂组合物，其包含具有一个或多个C6碳环的至少一种化合物或其盐或酯，所述碳环中的至少一个具有通过C1-3烷基或烯基部分而连接到所述碳环的至少一个羧酸基团，
其中所述甜味剂在约20℃至约30℃的温度下可溶于无醇的水中，总甜菊醇糖苷浓度大于0.2％(重量)。
B1.一种增溶的甜菊醇糖苷溶液，包含在水溶液中的甜菊醇糖苷和甜菊醇糖苷溶解度增强剂组合物，
其中所述增溶的甜菊醇糖苷溶液中的总甜菊醇糖苷大于0.2％(重量)；
其中所述甜菊醇糖苷溶解度增强剂包含式(I)的化合物、槲皮苷、其药学上可接受的盐或酯，或它们的组合；并且
其中所述甜菊醇糖苷溶解度增强剂组合物具有小于约0.1％(重量)(wt)的丙二酸酯、丙二酸、草酸酯、草酸、丙酮酸酯、丙酮酸、富马酸酯或富马酸，或小于约0.05％(重量)(wt)的叶绿素，或者
其中所述甜菊醇糖苷溶解度增强剂组合物具有小于约0.3％(重量)的丙二酸酯、丙二酸、草酸酯或草酸，或小于约0.05％(重量)的丙酮酸酯、丙酮酸、富马酸酯或富马酸，或小于约0.05％(重量)的叶绿素，
其中所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐或酯为：
Figure BDA0002503766690001351
其中
A1-A6中的每个为碳原子并且A1/A2、A3/A4和A5/A6通过碳-碳双键键合，A1-A6中的每个为碳原子并且A1/A2、A3/A4和A5/A6中的至少一个通过碳-碳双键键合，A1-A5中的每个为脂族碳原子并且A6为O，或者各A1-A6中的每个为脂族碳原子；
Z1-Z6中的每个独立地为氢、OH、OR1或不存在；
Q2-Q6中的每个独立地为氢、烷基、烯基、环烷基、芳基、芳烷基、羧酸、OH、OR2，
Figure BDA0002503766690001352
或它们的组合，或者Q4和Q5可以接合形成稠合的C4-C7碳环，其中所述C4-C7羧基环可被OH、OR1或它们的组合中的零至四个取代；
X为
Figure BDA0002503766690001361
C1-C3烷基或键；
R1和R2独立地为氢、羧酸、OH、烷基、烯基、环烷基、芳基、芳烷基、在苯环上任选地被一至五个羟基或甲氧基基团或它们的组合取代的
Figure BDA0002503766690001362
或在环己基环上任选地被一至六个羟基或羧酸基团或它们的组合取代的
Figure BDA0002503766690001363
Figure BDA0002503766690001364
它们的取代的类似物，或它们的组合；
R3和R4独立地为氢、OH、羧酸、烷基、烯基、环烷基、芳基、芳烷基，或它们的组合；
并且Y为氢、OH、羧酸、烷基、烯基、环烷基、芳基、芳烷基、在苯环上任选地被一至五个羟基或甲氧基基团或它们的组合取代的
Figure BDA0002503766690001365
或在环己基环上任选地被一至六个羟基或羧酸基团或它们的组合取代的
Figure BDA0002503766690001371
或它们的组合；并且每个m、n、p、q和t独立地为0至5的整数。
B2.如实施方案B1所述的增溶的甜菊醇糖苷溶液，其中所述甜菊醇糖苷包括甜菊苷、甜菊醇-19-O-葡糖苷、甜茶苷、杜尔克苷A、甜菊醇-13-O-葡糖苷、甜菊醇-1，2-双糖苷、甜菊醇-1，3-双糖苷、莱苞迪苷A、莱苞迪苷B、莱苞迪苷C、莱苞迪苷D、莱苞迪苷E、莱苞迪苷F、莱苞迪苷G、莱苞迪苷I、莱苞迪苷M、莱苞迪苷Q，或它们的组合。
B3.如实施方案B1或B2所述的增溶的甜菊醇糖苷溶液，其中所述甜菊醇糖苷包括莱苞迪苷B、莱苞迪苷D、莱苞迪苷M或它们的组合。
B4.如实施方案B1、B2或B3的增溶的甜菊醇糖苷溶液，其中所述甜菊醇糖苷溶解度增强剂包含没食子酸、迷迭香酸、绿原酸、洋蓟酸异构体、咖啡酸、香豆酸、阿魏酸、芥子酸，或它们的组合。
B5.如实施方案1至4中任一项所述的增溶的甜菊醇糖苷溶液，其中所述甜菊醇糖苷溶解度增强剂包含3-O-咖啡酰奎尼酸(绿原酸)、4-O-咖啡酰奎尼酸(隐绿原酸)、5-O-咖啡酰奎尼酸(新绿原酸)，或它们的组合。
B6.如实施方案B1至B5中任一项所述的增溶的甜菊醇糖苷溶液，其中所述甜菊醇糖苷溶解度增强剂包含单-、二-或三-羟基肉桂酸。
B7.如实施方案B1至B6中任一项所述的增溶的甜菊醇糖苷溶液，其中所述甜菊醇糖苷溶解度增强剂包含绿原酸。
B8.如实施方案B1至B7中任一项所述的增溶的甜菊醇糖苷溶液，其中所述甜菊醇糖苷溶解度增强剂包含洋蓟酸异构体。
B9.如实施方案B1至B8中任一项所述的增溶的甜菊醇糖苷溶液，其中所述甜菊醇糖苷溶解度增强剂包含单-、二-或三-羟基苯甲酸。
B10.如实施方案B1至B9中任一项所述的增溶的甜菊醇糖苷溶液，其中所述甜菊醇糖苷溶解度增强剂包含没食子酸。
B11.如实施方案B1至B10中任一项所述的增溶的甜菊醇糖苷溶液，其中所述甜菊醇糖苷溶解度增强剂包含奎尼酸或其酯。
B12.如实施方案B1至B11中任一项所述的增溶的甜菊醇糖苷溶液，其中所述甜菊醇糖苷溶解度增强剂组合物包含植物提取物。
B13.如实施方案B12所述的增溶的甜菊醇糖苷溶液，其中所述植物提取物来源于甜菊、咖啡豆、朝鲜蓟、马黛茶或茶。
B14.如实施方案B1至B12中任一项所述的增溶的甜菊醇糖苷溶液，其中所述甜菊醇糖苷溶解度增强剂组合物包含甜菊叶提取物。
B15.如实施方案B1至B14中任一项所述的增溶的甜菊醇糖苷溶液，其中所述甜菊醇糖苷与所述甜菊醇糖苷溶解度增强剂的摩尔比为约10∶1、9∶1、8∶1、7∶1、6∶1、5∶1、4∶1、3∶1、2∶1、1∶1、1∶0.9、1∶0.8、1∶0.7、1∶0.6、1∶0.5、1∶0.4、1∶0.3、1∶0.2或1∶0.1。
B16.如实施方案B1至B15中任一项所述的增溶的甜菊醇糖苷溶液，其中所述增溶的甜菊醇糖苷溶液中的甜菊醇糖苷的总浓度为约0.3、0.75、1.5、3、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35或40％(重量)。
B17.如实施方案B1至B16中任一项所述的增溶的甜菊醇糖苷溶液，其中所述增溶的甜菊醇糖苷溶液的pH小于约pH 4、3、2或1。
B18.如实施方案B1至B16中任一项所述的增溶的甜菊醇糖苷溶液，其中所述增溶的甜菊醇糖苷溶液的pH高于pH 7。
B19.如实施方案B1至B16中任一项所述的增溶的甜菊醇糖苷溶液，其中所述增溶的甜菊醇糖苷溶液的pH为pH 4或更小。
B20.如实施方案B1至B16中任一项所述的增溶的甜菊醇糖苷溶液，其中所述增溶的甜菊醇糖苷溶液的pH小于约pH 7。
B21.如实施方案B1至B16中任一项所述的增溶的甜菊醇糖苷溶液，其中所述增溶的甜菊醇糖苷溶液的pH为约pH 7。
B22.如实施方案B1至B21中任一项所述的增溶的甜菊醇糖苷溶液，其中所述甜菊醇糖苷溶解度增强剂的量允许所述甜菊醇糖苷在所述增溶的甜菊醇糖苷溶液中溶解至少30天。
B23.如实施方案B1至B22中任一项所述的增溶的甜菊醇糖苷溶液，
其中在式(I)中，每个A1-A6为脂族碳原子。
B24.如实施方案B1至B22中任一项所述的增溶的甜菊醇糖苷溶液，
其中在式(I)中，A1-A5中的每个为脂族碳原子，并且A6为O。
B25.如实施方案B1至B22中任一项所述的增溶的甜菊醇糖苷溶液，其中在式(I)中，A1-A6中的每个为碳原子，并且A1/A2、A3/A4和A5/A6通过碳-碳双键键合。
B26.如实施方案B1至B25中任一项所述的增溶的甜菊醇糖苷溶液，其中在式(I)中，Z1-Z6中的至少两个为OH。
B27.如实施方案B1至B25中任一项所述的增溶的甜菊醇糖苷溶液，其中在式(I)中，Z1-Z6中的至少一个为OH。
B28.如实施方案1至27中任一项所述的增溶的甜菊醇糖苷溶液，其中在式(I)中，X为
Figure BDA0002503766690001401
B29.如实施方案1至27中任一项所述的增溶的甜菊醇糖苷溶液，其中在式(I)中，X为
Figure BDA0002503766690001402
B30.如实施方案B1至B27中任一项所述的增溶的甜菊醇糖苷溶液，其中在式(I)中，X为键。
B31.如实施方案B1至B27中任一项所述的增溶的甜菊醇糖苷溶液，其中在式(I)中，X为C1-C3烷基。
B32.如实施方案B1至B31中任一项所述的增溶的甜菊醇糖苷溶液，其中在式(I)中，Y为氢或C1-C3烷基。
B33.如实施方案B1至B32中任一项所述的增溶的甜菊醇糖苷溶液，其中在式(I)中，Y为氢，X为键，并且Z1为OH。
B34.如实施方案B1至B33中任一项所述的增溶的甜菊醇糖苷溶液，其中在式(I)中，Q3和Q4为OH，并且Z3和Z4为氢。
B35.一种饮料组合物或投糖浆组合物，具有
实施方案B1至B34中任一项所述的组合物。
B36.如实施方案B35所述的饮料组合物或投糖浆组合物，
其中饮料是碳酸的。
B37.如实施方案35所述的饮料组合物或投糖浆组合物，
其为投糖浆组合物。
B38.一种使甜菊醇糖苷水溶液增溶的方法，包括：将甜菊醇糖苷、甜菊醇糖苷溶解度增强剂组合物和水溶液组合以产生增溶的甜菊醇糖苷溶液，
其中所述增溶的甜菊醇糖苷溶液中的甜菊醇糖苷浓度大于0.2％(重量)，其中所述甜菊醇糖苷溶解度增强剂包含式(I)的化合物、槲皮苷、其药学上可接受的盐或酯、或它们的组合，并且其中在组合之前，溶液中的甜菊醇糖苷溶解度增强剂组合物具有小于约0.1％(重量)的丙二酸酯、丙二酸、草酸酯或草酸、丙酮酸酯、丙酮酸、富马酸酯或富马酸，或小于约0.05％(重量)的叶绿素，或小于约0.3％(重量)的丙二酸酯、丙二酸、草酸酯或草酸，或小于约0.05％(重量)丙酮酸酯、丙酮酸、富马酸酯或富马酸，或小于约0.05％(重量)的叶绿素。
B39.如实施方案B38的方法，其中所述甜菊醇糖苷包括甜菊苷、甜菊醇-19-O-葡糖苷、甜茶苷、杜尔克苷A、甜菊醇-13-O-葡糖苷、甜菊醇-1，2-双糖苷、甜菊醇-1，3-双糖苷、莱苞迪苷A、莱苞迪苷B、莱苞迪苷C、莱苞迪苷D、莱苞迪苷E、莱苞迪苷F、莱苞迪苷G、莱苞迪苷I、莱苞迪苷M、莱苞迪苷Q，或它们的组合。
B40.如实施方案B38或B39所述的方法，其中所述甜菊醇糖苷包括莱苞迪苷B、莱苞迪苷M、莱苞迪苷D或它们的组合。
B41.如实施方案B38、B39或B40所述的方法，其中所述甜菊醇糖苷溶解度增强剂包含没食子酸、迷迭香酸、绿原酸、洋蓟酸、洋蓟酸异构体、咖啡酸、香豆酸、阿魏酸、芥子酸，或它们的组合。
B42.如实施方案B38至B41中任一项所述的方法，其中所述甜菊醇糖苷溶解度增强剂包含3-O-咖啡酰奎尼酸(绿原酸)、4-O-咖啡酰奎尼酸(隐绿原酸)、5-O-咖啡酰奎尼酸(新绿原酸)，或它们的组合。
B43.如实施方案B38至B42中任一项所述的方法，其中所述甜菊醇糖苷溶解度增强剂包含单-、二-或三-羟基肉桂酸。
B44.如实施方案B38至B43中任一项所述的方法，其中所述甜菊醇糖苷溶解度增强剂包含绿原酸。
B45.如实施方案B38至B44中任一项所述的方法，其中所述甜菊醇糖苷溶解度增强剂包含洋蓟酸或洋蓟酸异构体。
B46.如实施方案B38至B45中任一项所述的方法，其中所述甜菊醇糖苷溶解度增强剂包含单-、二-或三-羟基苯甲酸。
B47.如实施方案B38至B46中任一项所述的方法，其中所述甜菊醇糖苷溶解度增强剂包含没食子酸。
B48.如实施方案B38至B47中任一项所述的方法，其中所述甜菊醇糖苷溶解度增强剂包含奎尼酸和一种或多种咖啡酸的酯。
B49.如实施方案B38至B48中任一项所述的方法，其中所述甜菊醇糖苷溶解度增强剂包含甜菊叶提取物。
B50.如实施方案B38至B49中任一项所述的方法，其中所述甜菊醇糖苷溶解度增强剂包含植物提取物。
B51.如实施方案B50所述的方法，其中所述植物提取物来源于甜菊、咖啡豆、朝鲜蓟、马黛茶或茶。
B52.如实施方案B38至B51中任一项所述的方法，其中所述甜菊醇糖苷与所述甜菊醇糖苷溶解度增强剂的摩尔比为约10∶1、9∶1、8∶1、7∶1、6∶1、5∶1、4∶1、3∶1、2∶1、1∶1、1∶0.9、1∶0.8、1∶0.7、1∶0.6、1∶0.5、1∶0.4、1∶0.3、1∶0.2或1∶0.1。
B53.如实施方案B38至B52中任一项所述的方法，其中所述增溶的甜菊醇糖苷溶液中的甜菊醇糖苷的总浓度为约0.3、0.75、1.5、3、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35或40％(重量)。
B54.如实施方案B38至B53中任一项所述的方法，其中所述增溶的甜菊醇糖苷溶液的pH小于约pH 4、3、2或1。
B55.如实施方案B38至B53中任一项所述的方法，其中所述增溶的甜菊醇糖苷溶液的pH高于pH 7。
B56.如实施方案B38至B53中任一项所述的方法，其中所述增溶的甜菊醇糖苷溶液的pH为pH 4或更小。
B57.如实施方案B38至B53中任一项所述的方法，其中所述增溶的甜菊醇糖苷溶液的pH小于约pH 7。
B58.如实施方案B38至B53中任一项所述的方法，其中所述增溶的甜菊醇糖苷溶液的pH为约pH 7。
B59.如实施方案B38至B58中任一项所述的方法，其中所述甜菊醇糖苷溶解度增强剂的量允许所述甜菊醇糖苷在所述增溶的甜菊醇糖苷溶液中溶解至少30天。
B60.如实施方案B38至B59中任一项所述的方法，其中所述水溶液中的所述甜菊醇糖苷和所述甜菊醇糖苷溶解度增强剂被加热以产生所述增溶的甜菊醇糖苷溶液。
B61.一种pH小于4的增溶的甜菊醇糖苷溶液，包含在水溶液中的甜菊醇糖苷和甜菊醇糖苷溶解度增强剂组合物，
其中所述甜菊醇糖苷包括甜菊苷、甜菊醇-19-O-葡糖苷、甜茶苷、杜尔克苷A、甜菊醇-13-O-葡糖苷、甜菊醇-1，2-双糖苷、甜菊醇-1，3-双糖苷、莱苞迪苷A、莱苞迪苷B、莱苞迪苷C、莱苞迪苷D、莱苞迪苷E、莱苞迪苷F、莱苞迪苷G、莱苞迪苷I、莱苞迪苷M、莱苞迪苷Q，或它们的组合，其中所述增溶的甜菊醇糖苷溶液中的总甜菊醇糖苷大于0.2％(重量)；并且
其中所述甜菊醇糖苷溶解度增强剂包含式(I)的化合物、槲皮苷、其药学上可接受的盐或酯，或它们的组合；并且
其中所述甜菊醇糖苷溶解度增强剂组合物具有小于约0.1％(重量)的丙二酸酯、丙二酸、草酸酯、草酸、丙酮酸酯、丙酮酸、富马酸酯或富马酸，或小于约0.05％(重量)的叶绿素，或者
其中所述甜菊醇糖苷溶解度增强剂组合物具有小于约0.3％(重量)的丙二酸酯、丙二酸、草酸酯或草酸，或小于约0.05％(重量)的丙酮酸酯、丙酮酸、富马酸酯或富马酸，或小于约0.05％(重量)的叶绿素。
B62.一种增溶的甜菊醇糖苷溶液，包含在水溶液中的甜菊醇糖苷和甜菊醇糖苷溶解度增强剂组合物，
其中所述甜菊醇糖苷包括甜菊苷、甜菊醇-19-O-葡糖苷、甜茶苷、杜尔克苷A、甜菊醇-13-O-葡糖苷、甜菊醇-1，2-双糖苷、甜菊醇-1，3-双糖苷、莱苞迪苷A、莱苞迪苷B、莱苞迪苷C、莱苞迪苷D、莱苞迪苷E、莱苞迪苷F、莱苞迪苷G、莱苞迪苷I、莱苞迪苷M、莱苞迪苷Q，或它们的组合，其中所述增溶的甜菊醇糖苷溶液中的总甜菊醇糖苷大于1％(重量)；
其中所述甜菊醇糖苷溶解度增强剂包含式(I)的化合物、槲皮苷、其药学上可接受的盐或酯，或它们的组合；并且
其中所述甜菊醇糖苷溶解度增强剂组合物具有小于约0.1％(重量)的丙二酸酯、丙二酸、草酸酯、草酸、丙酮酸酯、丙酮酸、富马酸酯或富马酸，或小于约0.05％(重量)的叶绿素，或者
其中所述甜菊醇糖苷溶解度增强剂组合物具有小于约0.3％(重量)的丙二酸酯、丙二酸、草酸酯或草酸，或小于约0.05％(重量)的丙酮酸酯、丙酮酸、富马酸酯或富马酸，或小于约0.05％(重量)的叶绿素。
B63.一种增溶的甜菊醇糖苷溶液，包含在水溶液中的甜菊醇糖苷和甜菊醇糖苷溶解度增强剂组合物，
其中所述甜菊醇糖苷包括甜菊苷、甜菊醇-19-O-葡糖苷、甜茶苷、杜尔克苷A、甜菊醇-13-O-葡糖苷、甜菊醇-1，2-双糖苷、甜菊醇-1，3-双糖苷、莱苞迪苷A、莱苞迪苷B、莱苞迪苷C、莱苞迪苷D、莱苞迪苷E、莱苞迪苷F、莱苞迪苷G、莱苞迪苷I、莱苞迪苷M、莱苞迪苷Q，或它们的组合；
其中所述甜菊醇糖苷溶解度增强剂包含式(I)的化合物、槲皮苷、其药学上可接受的盐或酯，或它们的组合；
其中所述甜菊醇糖苷溶解度增强剂组合物具有小于约0.1％(重量)的丙二酸酯、丙二酸、草酸酯、草酸、丙酮酸酯、丙酮酸、富马酸酯或富马酸，或小于约0.05％(重量)的叶绿素，或者
其中所述甜菊醇糖苷溶解度增强剂组合物具有小于约0.3％(重量)的丙二酸酯、丙二酸、草酸酯或草酸，或小于约0.05％(重量)的丙酮酸酯、丙酮酸、富马酸酯或富马酸，或小于约0.05％(重量)的叶绿素；并且
其中所述增溶溶液中的所述甜菊醇糖苷增强剂与所述甜菊醇糖苷的摩尔比为约10∶1、9∶1、8∶1、7∶1、6∶1、5∶1、4∶1、3∶1、2∶1、1∶1、1∶0.9、1∶0.8、1∶0.7、1∶0.6、1∶0.5、1∶0.4、1∶0.3、1∶0.2或1∶0.1。
B64.一种粉末组合物，包含甜菊醇糖苷和甜菊醇糖苷溶解度增强剂组合物，
其中所述组合物中的总甜菊醇糖苷大于0.2重量％；
其中所述甜菊醇糖苷溶解度增强剂包含式(I)的化合物，槲皮苷，其盐或酯，或它们的组合；并且
其中所述甜菊醇糖苷溶解度增强剂组合物具有小于约3重量％的丙二酸酯、丙二酸、草酸酯或草酸，或小于0.5重量％的丙酮酸酯、丙二酸、草酸酯或草酸，或小于0.5重量％的叶绿素，或小于约55重量％的甜菊醇糖苷，或者
其中所述甜菊醇糖苷溶解度增强剂组合物具有小于约0.3重量％的丙二酸酯、丙二酸、草酸酯、或草酸、或草酸酯，或小于0.05重量％的丙酮酸酯、丙二酸、草酸酯或草酸，或小于0.05重量％的叶绿素，或小于约75重量％的甜菊醇糖苷。
B65.如实施方案B64所述的粉末组合物，其是喷雾干燥的组合物。
B66.如实施方案B64所述的粉末组合物，其是冷冻干燥的组合物。
B67.如实施方案1至66中任一项所述的增溶的甜菊醇糖苷溶液，其中所述甜菊醇糖苷溶解度增强剂包含3，4-二咖啡酰奎尼酸、3，5-二咖啡酰奎尼酸、4，5-二咖啡酰奎尼酸、1，3-二咖啡酰奎尼酸、1，4-二咖啡酰奎尼酸、1，5-二咖啡酰奎尼酸(洋蓟酸)，或它们的组合。
B68.如实施方案B1至B67中任一项所述的增溶的甜菊醇糖苷溶液，其中所述甜菊醇糖苷与所述甜菊醇糖苷溶解度增强剂的摩尔比为约1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶6、1∶7、1∶8、1∶9或1∶10。
C1.一种甜菊醇糖苷水溶液，包含：
a)大于0.2％(重量)的包含一种或多种甜菊醇糖苷的总甜菊醇糖苷组合物，其中如果所述甜菊醇糖苷组合物包含莱苞迪苷A，莱苞迪苷D或莱苞迪苷M，则莱苞迪苷A的单独浓度为至少1％(重量)，莱苞迪苷D的单独浓度为至少0.2％(重量)，或者莱苞迪苷M的单独浓度为至少0.3％(重量)；以及
b)包含至少一种酒石酸的咖啡酸酯或3-(3，4-二羟基苯基)乳酸的咖啡酸酯的甜菊醇糖苷溶解度增强剂组合物，所述甜菊醇糖苷溶解度增强剂组合物的量增强所述甜菊醇糖苷中的至少一种的溶解度。
C2.如实施方案C1所述的甜菊醇糖苷水溶液，其中当储存在约20℃至约30℃或约23℃至约28℃的温度下时，所述甜菊醇糖苷在溶液中保留至少三天、至少4天、至少5天、至少7天、至少10天、至少20天、至少30天、至少45天、至少60天或至少90天。
C3.如实施方案C1所述的甜菊醇糖苷水溶液，其中所述甜菊醇糖苷组合物包含莱苞迪苷A。
C4.如实施方案C1、C2或C3所述的甜菊醇糖苷水溶液，其中所述甜菊醇糖苷组合物包含莱苞迪苷D或莱苞迪苷M。
C5.如实施方案C1至C4中任一项所述的甜菊醇糖苷水溶液，其包含小于50％(重量)、40％(重量)、30％(重量)、20％(重量)、10％(重量)或5％(重量)的C1-C4醇。
C6.如实施方案C5所述的甜菊醇糖苷水溶液，其不含所述C1-C4醇。
C7.如实施方案C1至C6中任一项所述的甜菊醇糖苷水溶液，其基本上不含以下中的一种或多种：丙二酸酯、丙二酸、草酸酯、草酸、琥珀酸酯、琥珀酸、苹果酸酯、苹果酸、丙酮酸酯、丙酮酸、富马酸酯、富马酸、酒石酸酯、酒石酸、山梨酸酯、山梨酸、乙酸酯、乙酸、氨、铵、山柰酚、杨梅黄素、非瑟酮、高良姜黄素、异鼠李素、霍香黄酮醇、甲基鼠李素、吡喃黄酮醇、呋喃黄酮醇、木犀草素、芹菜素、柑桔黄酮或叶绿素。
C8.如实施方案C1至C7中任一项所述的甜菊醇糖苷水溶液，其具有大于0.3％(重量)的甜菊醇糖苷，大于0.4％(重量)、大于0.5％(重量)、大于0.6％(重量)、大于0.7％(重量)、大于0.8％(重量)、或大于0.9％(重量)的甜菊醇糖苷，大于1.0％(重量)、大于1.25％(重量)、大于1.5％(重量)、大于1.75％(重量)、大于2.0％(重量)或大于2.5％(重量)的甜菊醇糖苷。
C9.如实施方案C1至C7中任一项所述的甜菊醇糖苷水溶液，其具有大于3％(重量)的甜菊醇糖苷，大于5％(重量)、大于7％(重量)、大于9％(重量)、大于10％(重量)、大于15％(重量)、或大于20％(重量)的甜菊醇糖苷，大于25％(重量)、大于30％(重量)、大于35％(重量)、大于40％(重量)的甜菊醇糖苷。
C10.如实施方案C1至C9中任一项所述的甜菊醇糖苷水溶液，其pH为1至6，优选地为2至4。
C11.如实施方案C1至C10中任一项所述的甜菊醇糖苷水溶液，其中所述至少一种酒石酸的咖啡酸酯包含菊苣酸。
C12.如实施方案C1至C11中任一项所述的甜菊醇糖苷水溶液，其中所述至少一种3-(3，4-二羟基苯基)乳酸的咖啡酸酯包含迷迭香酸。
C13.如实施方案C1至C12中任一项所述的甜菊醇糖苷水溶液，其中所述水溶液包含小于0.3％(重量)的丙二酸酯、丙二酸、草酸酯、草酸、乳酸酯、乳酸、琥珀酸酯、琥珀酸、苹果酸酯或苹果酸；或小于0.05％(重量)的丙酮酸酯、丙酮酸、富马酸酯、富马酸、酒石酸酯、酒石酸、山梨酸酯、山梨酸、乙酸酯或乙酸；或小于约0.05％(重量)的叶绿素。
C14.一种饮料组合物，包含实施方案C1至C13中任一项所述的甜菊醇糖苷水溶液，所述甜菊醇糖苷水溶液还包含磷酸、柠檬酸、柠檬酸钠和碳酸水中的一种或多种。
C15.一种甜味剂，包含：
a)包含一种或多种甜菊醇糖苷的甜菊醇糖苷组合物；
b)包含至少一种酒石酸的咖啡酸酯或3-(3，4-二羟基苯基)乳酸的咖啡酸酯的甜菊醇糖苷溶解度增强剂组合物，所述甜菊醇糖苷溶解度增强剂组合物的量增强所述甜菊醇糖苷中的至少一种的溶解度，
其中所述甜味剂在约20℃至约30℃的温度下可溶于无醇的水中，总甜菊醇糖苷浓度大于0.2％(重量)。
C16.如实施方案C15所述的甜味剂，其中所述至少一种酒石酸的咖啡酸酯包含菊苣酸。
C17.如实施方案C15所述的甜味剂，其中所述至少一种3-(3，4-二羟基苯基)乳酸的咖啡酸酯包含迷迭香酸。
D1.一种甜菊醇糖苷水溶液，包含：
a)大于0.2％(重量)的包含一种或多种甜菊醇糖苷的总甜菊醇糖苷组合物，其中如果所述甜菊醇糖苷组合物包含莱苞迪苷A，莱苞迪苷D或莱苞迪苷M，则莱苞迪苷A的单独浓度为至少1％(重量)，莱苞迪苷D的单独浓度为至少0.2％(重量)，或者莱苞迪苷M的单独浓度为至少0.3％(重量)；以及
b)包含至少一种奎尼酸的咖啡酸酯的甜菊醇糖苷溶解度增强剂组合物，所述甜菊醇糖苷溶解度增强剂组合物的量增强所述甜菊醇糖苷中的至少一种的溶解度。
D2.如实施方案D1所述的甜菊醇糖苷水溶液，其中当储存在约20℃至约30℃或约23℃至约28℃的温度下时，所述甜菊醇糖苷在溶液中保留至少三天、至少4天、至少5天、至少7天、至少10天、至少20天、至少30天、至少45天、至少60天或至少90天。
D3.如实施方案D1所述的甜菊醇糖苷水溶液，其中所述甜菊醇糖苷组合物包含莱苞迪苷A。
D4.如实施方案D1、D2或D3所述的甜菊醇糖苷水溶液，其中所述甜菊醇糖苷组合物包含莱苞迪苷D或莱苞迪苷M。
D5.如实施方案D1至D4中任一项所述的甜菊醇糖苷水溶液，其包含小于50％(重量)、40％(重量)、30％(重量)、20％(重量)、10％(重量)或5％(重量)的C1-C4醇。
D6.如实施方案D5所述的甜菊醇糖苷水溶液，其不含所述C1-C4醇。
D7.如实施方案D1至D6中任一项所述的甜菊醇糖苷水溶液，其基本上不含以下中的一种或多种：丙二酸酯、丙二酸、草酸酯、草酸、琥珀酸酯、琥珀酸、苹果酸酯、苹果酸、丙酮酸酯、丙酮酸、富马酸酯、富马酸、酒石酸酯、酒石酸、山梨酸酯、山梨酸、乙酸酯、乙酸、氨、铵、山柰酚、杨梅黄素、非瑟酮、高良姜黄素、异鼠李素、霍香黄酮醇、甲基鼠李素、吡喃黄酮醇、呋喃黄酮醇、木犀草素、芹菜素、柑桔黄酮或叶绿素。
D8.如实施方案D1至D7中任一项所述的甜菊醇糖苷水溶液，其具有大于0.3％(重量)的甜菊醇糖苷，大于0.4％(重量)、大于0.5％(重量)、大于0.6％(重量)、大于0.7％(重量)、大于0.8％(重量)、或大于0.9％(重量)的甜菊醇糖苷，大于1.0％(重量)、大于1.25％(重量)、大于1.5％(重量)、大于1.75％(重量)、大于2.0％(重量)或大于2.5％(重量)的甜菊醇糖苷。
D9.如实施方案D1至D7中任一项所述的甜菊醇糖苷水溶液，其具有大于3％(重量)的甜菊醇糖苷，大于5％(重量)、大于7％(重量)、大于9％(重量)、大于10％(重量)、大于15％(重量)、或大于20％(重量)的甜菊醇糖苷，大于25％(重量)、大于30％(重量)、大于35％(重量)、大于40％(重量)的甜菊醇糖苷。
D10.如实施方案D1至D9中任一项所述的甜菊醇糖苷水溶液，其pH为1至6，优选地为2至4。
D11.如实施方案D1至D10中任一项所述的甜菊醇糖苷水溶液，其中所述至少一种奎尼酸的咖啡酸酯包含单咖啡酰奎尼酸。
D12.如实施方案D1至D10中任一项所述的甜菊醇糖苷水溶液，其中所述至少一种奎尼酸的咖啡酸酯包含二咖啡酰奎尼酸。
D13.如实施方案D1至D12中任一项所述的甜菊醇糖苷水溶液，其中所述化合物包含洋蓟酸、咖啡酸、奎尼酸、绿原酸或它们的组合。
D14.如实施方案D1至D13中任一项所述的甜菊醇糖苷水溶液，其中所述水溶液包含小于0.3％(重量)的丙二酸酯、丙二酸、草酸酯、草酸、乳酸酯、乳酸、琥珀酸酯、琥珀酸、苹果酸酯或苹果酸；或小于0.05％(重量)的丙酮酸酯、丙酮酸、富马酸酯、富马酸、酒石酸酯、酒石酸、山梨酸酯、山梨酸、乙酸酯或乙酸；或小于约0.05％(重量)的叶绿素。
D15.一种饮料组合物，包含实施方案D1至D14中任一项所述的甜菊醇糖苷水溶液，所述甜菊醇糖苷水溶液还包含磷酸、柠檬酸、柠檬酸钠和碳酸水中的一种或多种。
D16.一种甜味剂，包含：
a)包含一种或多种甜菊醇糖苷的甜菊醇糖苷组合物；
b)包含至少一种奎尼酸的咖啡酸酯的甜菊醇糖苷溶解度增强剂组合物，所述甜菊醇糖苷溶解度增强剂组合物的量增强甜菊醇糖苷中的至少一种的溶解度，
其中所述甜味剂在约20℃至约30℃的温度下可溶于无醇的水中，总甜菊醇糖苷浓度大于0.2％(重量)。

Claims (52)

1.一种甜菊醇糖苷水溶液，其包含：
a)大于0.2％(重量)的包含一种或多种甜菊醇糖苷的总甜菊醇糖苷组合物，其中如果所述甜菊醇糖苷组合物包含莱苞迪苷A，莱苞迪苷D或莱苞迪苷M，则所述莱苞迪苷A的单独浓度为至少1％(重量)，所述莱苞迪苷D的单独浓度为至少0.2％(重量)，或者所述莱苞迪苷M的单独浓度为至少0.3％(重量)；
b)小于0.3％(重量)的丙二酸酯、丙二酸、草酸酯、草酸、乳酸酯、乳酸、琥珀酸酯、琥珀酸、苹果酸酯或苹果酸；或小于0.05％(重量)的丙酮酸酯、丙酮酸、富马酸酯、富马酸、酒石酸酯、酒石酸、山梨酸酯、山梨酸、乙酸酯或乙酸；或小于约0.05％(重量)的叶绿素；以及
c)甜菊醇糖苷溶解度增强剂组合物，其包含具有一个或多个C6碳环的至少一种化合物或其盐或酯，所述碳环中的至少一个具有通过C1-C3烷基或烯基部分而连接到所述碳环的至少一个羧酸基团，所述甜菊醇糖苷溶解度增强剂组合物的量增强所述甜菊醇糖苷中的至少一种的溶解度。
2.如权利要求1所述的甜菊醇糖苷水溶液，其中当储存在约20℃至约30℃或约23℃至约28℃的温度下时，所述甜菊醇糖苷在溶液中保留至少三天、至少4天、至少5天、至少7天、至少10天、至少20天、至少30天、至少45天、至少60天或至少90天。
3.如权利要求1所述的甜菊醇糖苷水溶液，其中所述甜菊醇糖苷组合物包含莱苞迪苷A。
4.如权利要求1-3中任一项所述的甜菊醇糖苷水溶液，其中所述甜菊醇糖苷组合物包含莱苞迪苷D或莱苞迪苷M。
5.如权利要求1-4中任一项所述的甜菊醇糖苷水溶液，其包含小于50％(重量)、40％(重量)、30％(重量)、20％(重量)、10％(重量)或5％(重量)的C1-C4醇。
6.如权利要求5所述的甜菊醇糖苷水溶液，其不含所述C1-C4醇。
7.如权利要求1-6中任一项所述的甜菊醇糖苷水溶液，其基本上不含以下中的一种或多种：丙二酸酯、丙二酸、草酸酯、草酸、琥珀酸酯、琥珀酸、苹果酸酯、苹果酸、丙酮酸酯、丙酮酸、富马酸酯、富马酸、酒石酸酯、酒石酸、山梨酸酯、山梨酸、乙酸酯、乙酸、氨、铵、山柰酚、杨梅黄素、非瑟酮、高良姜黄素、异鼠李素、霍香黄酮醇、甲基鼠李素、吡喃黄酮醇、呋喃黄酮醇、木犀草素、芹菜素、柑桔黄酮或叶绿素。
8.如权利要求1-7中任一项所述的甜菊醇糖苷水溶液，其具有大于0.3％(重量)的甜菊醇糖苷，大于0.4％(重量)、大于0.5％(重量)、大于0.6％(重量)、大于0.7％(重量)、大于0.8％(重量)、或大于0.9％(重量)的甜菊醇糖苷，大于1.0％(重量)、大于1.25％(重量)、大于1.5％(重量)、大于1.75％(重量)、大于2.0％(重量)或大于2.5％(重量)的甜菊醇糖苷。
9.如权利要求1-7中任一项所述的甜菊醇糖苷水溶液，其具有大于3％(重量)的甜菊醇糖苷，大于5％(重量)、大于7％(重量)、大于9％(重量)、大于10％(重量)、大于15％(重量)、或大于20％(重量)的甜菊醇糖苷，大于25％(重量)、大于30％(重量)、大于35％(重量)、大于40％(重量)的甜菊醇糖苷。
10.如权利要求1-9中任一项所述的甜菊醇糖苷水溶液，其pH为1至6，优选地为2至4。
11.如权利要求1-10中任一项所述的甜菊醇糖苷水溶液，其中所述碳环中的至少一个具有两个或更多个羟基。
12.如权利要求1-11中任一项所述的甜菊醇糖苷水溶液，其中所述化合物具有两个或三个碳环。
13.如权利要求1-12中任一项所述的甜菊醇糖苷水溶液，其中所述化合物包含洋蓟酸、咖啡酸、奎尼酸、绿原酸或它们的组合。
14.一种饮料组合物，其包含如权利要求1-13中任一项所述的甜菊醇糖苷水溶液，所述甜菊醇糖苷水溶液还包含磷酸、柠檬酸、柠檬酸钠和碳酸水中的一种或多种。
15.一种甜味剂，其包含：
a)包含一种或多种甜菊醇糖苷的甜菊醇糖苷组合物；
b)甜菊醇糖苷溶解度增强剂组合物，其包含具有一个或多个C6碳环的至少一种化合物或其盐或酯，所述碳环中的至少一个具有通过C1-3烷基或烯基部分而连接到所述碳环的至少一个羧酸基团，
其中所述甜味剂在约20℃至约30℃的温度下可溶于无醇的水中，总甜菊醇糖苷浓度大于0.2％(重量)。
16.一种甜菊醇糖苷水溶液，其包含：
a)大于0.2％(重量)的包含一种或多种甜菊醇糖苷的总甜菊醇糖苷组合物，其中如果所述甜菊醇糖苷组合物包含莱苞迪苷A，莱苞迪苷D或莱苞迪苷M，则所述莱苞迪苷A的单独浓度为至少1％(重量)，所述莱苞迪苷D的单独浓度为至少0.2％(重量)，或者所述莱苞迪苷M的单独浓度为至少0.3％(重量)；以及
b)包含至少一种酒石酸的咖啡酸酯或3-(3,4-二羟基苯基)乳酸的咖啡酸酯的甜菊醇糖苷溶解度增强剂组合物，所述甜菊醇糖苷溶解度增强剂组合物的量增强所述甜菊醇糖苷中的至少一种的溶解度。
17.如权利要求16所述的甜菊醇糖苷水溶液，其中当储存在约20℃至约30℃或约23℃至约28℃的温度下时，所述甜菊醇糖苷在溶液中保留至少三天、至少4天、至少5天、至少7天、至少10天、至少20天、至少30天、至少45天、至少60天或至少90天。
18.如权利要求16所述的甜菊醇糖苷水溶液，其中所述甜菊醇糖苷组合物包含莱苞迪苷A。
19.如权利要求16-18中任一项所述的甜菊醇糖苷水溶液，其中所述甜菊醇糖苷组合物包含莱苞迪苷D或莱苞迪苷M。
20.如权利要求16至19中任一项所述的甜菊醇糖苷水溶液，其中所述甜菊醇糖苷水溶液包含小于50％(重量)、40％(重量)、30％(重量)、20％(重量)、10％(重量)或5％(重量)的C1-C4醇。
21.如权利要求20所述的甜菊醇糖苷水溶液，其中所述甜菊醇糖苷水溶液不含所述C1-C4醇。
22.如权利要求16至21中任一项所述的甜菊醇糖苷水溶液，其中所述甜菊醇糖苷水溶液基本上不含以下中的一种或多种：丙二酸酯、丙二酸、草酸酯、草酸、琥珀酸酯、琥珀酸、苹果酸酯、苹果酸、丙酮酸酯、丙酮酸、富马酸酯、富马酸、酒石酸酯、酒石酸、山梨酸酯、山梨酸、乙酸酯、乙酸、氨、铵、山柰酚、杨梅黄素、非瑟酮、高良姜黄素、异鼠李素、霍香黄酮醇、甲基鼠李素、吡喃黄酮醇、呋喃黄酮醇、木犀草素、芹菜素、柑桔黄酮或叶绿素。
23.如权利要求16至22中任一项所述的甜菊醇糖苷水溶液，其中所述甜菊醇糖苷水溶液包含大于0.3％(重量)的甜菊醇糖苷，大于0.4％(重量)、大于0.5％(重量)、大于0.6％(重量)、大于0.7％(重量)、大于0.8％(重量)、或大于0.9％(重量)的甜菊醇糖苷，大于1.0％(重量)、大于1.25％(重量)、大于1.5％(重量)、大于1.75％(重量)、大于2.0％(重量)或大于2.5％(重量)的甜菊醇糖苷。
24.如权利要求16至22中任一项所述的甜菊醇糖苷水溶液，其中所述甜菊醇糖苷水溶液包含大于3％(重量)的甜菊醇糖苷，大于5％(重量)，其中所述甜菊醇糖苷水溶液包含大于7％(重量)、大于9％(重量)、大于10％(重量)、大于15％(重量)、或大于20％(重量)的甜菊醇糖苷，大于25％(重量)、大于30％(重量)、大于35％(重量)、或大于40％(重量)的甜菊醇糖苷。
25.如权利要求16至24中任一项所述的甜菊醇糖苷水溶液，其中所述甜菊醇糖苷水溶液的pH为1至6，优选地为2至4。
26.如权利要求16至25中任一项所述的甜菊醇糖苷水溶液，其中所述至少一种酒石酸的咖啡酸酯包含菊苣酸。
27.如权利要求16至26中任一项所述的甜菊醇糖苷水溶液，其中所述至少一种3-(3,4-二羟基苯基)乳酸的咖啡酸酯包含迷迭香酸。
28.如权利要求16至27中任一项所述的甜菊醇糖苷水溶液，其中所述水溶液包含小于0.3％(重量)的丙二酸酯、丙二酸、草酸酯、草酸、乳酸酯、乳酸、琥珀酸酯、琥珀酸、苹果酸酯或苹果酸；或小于0.05％(重量)的丙酮酸酯、丙酮酸、富马酸酯、富马酸、酒石酸酯、酒石酸、山梨酸酯、山梨酸、乙酸酯或乙酸；或小于约0.05％(重量)的叶绿素。
29.一种饮料组合物，其包含如权利要求16至28中任一项所述的甜菊醇糖苷水溶液，其中所述甜菊醇糖苷水溶液还包含磷酸、柠檬酸、柠檬酸钠和碳酸水中的一种或多种。
30.一种甜味剂，其包含：
a)包含一种或多种甜菊醇糖苷的甜菊醇糖苷组合物；
b)包含至少一种酒石酸的咖啡酸酯或3-(3,4-二羟基苯基)乳酸的咖啡酸酯的甜菊醇糖苷溶解度增强剂组合物，所述甜菊醇糖苷溶解度增强剂组合物的量增强所述甜菊醇糖苷中的至少一种的溶解度，
其中所述甜味剂在约20℃至约30℃的温度下可溶于无醇的水中，总甜菊醇糖苷浓度大于0.2％(重量)。
31.如权利要求30所述的甜味剂，其中所述至少一种酒石酸的咖啡酸酯包含菊苣酸，并且/或者所述至少一种3-(3,4-二羟基苯基)乳酸的咖啡酸酯包含迷迭香酸。
32.一种甜菊醇糖苷水溶液，其包含：
a)大于0.2％(重量)的包含一种或多种甜菊醇糖苷的总甜菊醇糖苷组合物，其中如果所述甜菊醇糖苷组合物包含莱苞迪苷A，莱苞迪苷D或莱苞迪苷M，则所述莱苞迪苷A的单独浓度为至少1％(重量)，所述莱苞迪苷D的单独浓度为至少0.2％(重量)，或者所述莱苞迪苷M的单独浓度为至少0.3％(重量)；以及
b)包含至少一种奎尼酸的咖啡酸酯的甜菊醇糖苷溶解度增强剂组合物，所述甜菊醇糖苷溶解度增强剂组合物的量增强所述甜菊醇糖苷中的至少一种的溶解度。
33.如权利要求32所述的甜菊醇糖苷水溶液，其中当储存在约20℃至约30℃或约23℃至约28℃的温度下时，所述甜菊醇糖苷在溶液中保留至少三天、至少4天、至少5天、至少7天、至少10天、至少20天、至少30天、至少45天、至少60天或至少90天。
34.如权利要求32所述的甜菊醇糖苷水溶液，其中所述甜菊醇糖苷组合物包含莱苞迪苷A。
35.如权利要求32-34中任一项所述的甜菊醇糖苷水溶液，其中所述甜菊醇糖苷组合物包含莱苞迪苷D或莱苞迪苷M。
36.如权利要求32至35中任一项所述的甜菊醇糖苷水溶液，其中所述水溶液包含小于50％(重量)、40％(重量)、30％(重量)、20％(重量)、10％(重量)或5％(重量)的C1-C4醇。
37.如权利要求36所述的甜菊醇糖苷水溶液，其中所述水溶液不含所述C1-C4醇。
38.如权利要求32-37中任一项所述的甜菊醇糖苷水溶液，其中所述水溶液基本上不含以下中的一种或多种：丙二酸酯、丙二酸、草酸酯、草酸、琥珀酸酯、琥珀酸、苹果酸酯、苹果酸、丙酮酸酯、丙酮酸、富马酸酯、富马酸、酒石酸酯、酒石酸、山梨酸酯、山梨酸、乙酸酯、乙酸、氨、铵、山柰酚、杨梅黄素、非瑟酮、高良姜黄素、异鼠李素、霍香黄酮醇、甲基鼠李素、吡喃黄酮醇、呋喃黄酮醇、木犀草素、芹菜素、柑桔黄酮或叶绿素。
39.如权利要求32-38中任一项所述的甜菊醇糖苷水溶液，其中所述水溶液包含大于0.3％(重量)的甜菊醇糖苷，大于0.4％(重量)、大于0.5％(重量)、大于0.6％(重量)、大于0.7％(重量)、大于0.8％(重量)、或大于0.9％(重量)的甜菊醇糖苷，大于1.0％(重量)、大于1.25％(重量)、大于1.5％(重量)、大于1.75％(重量)、大于2.0％(重量)或大于2.5％(重量)的甜菊醇糖苷。
40.如权利要求32-38中任一项所述的甜菊醇糖苷水溶液，其具有大于3％(重量)的甜菊醇糖苷，大于5％(重量)，其中所述水溶液包含大于7％(重量)、大于9％(重量)、大于10％(重量)、大于15％(重量)、或大于20％(重量)的甜菊醇糖苷，大于25％(重量)、大于30％(重量)、大于35％(重量)、或大于40％(重量)的甜菊醇糖苷。
41.如权利要求32-40中任一项所述的甜菊醇糖苷水溶液，其中所述水溶液的pH为1至6，优选地为2至4。
42.如权利要求32-41中任一项所述的甜菊醇糖苷水溶液，其中所述至少一种奎尼酸的咖啡酸酯包含单咖啡酰奎尼酸。
43.如权利要求32-41中任一项所述的甜菊醇糖苷水溶液，其中所述至少一种奎尼酸的咖啡酸酯包含二咖啡酰奎尼酸。
44.如权利要求32-43中任一项所述的甜菊醇糖苷水溶液，其中所述化合物包含洋蓟酸、咖啡酸、奎尼酸、绿原酸或它们的组合。
45.如权利要求32-44中任一项所述的甜菊醇糖苷水溶液，其中所述水溶液包含小于0.3％(重量)的丙二酸酯、丙二酸、草酸酯、草酸、乳酸酯、乳酸、琥珀酸酯、琥珀酸、苹果酸酯或苹果酸；或小于0.05％(重量)的丙酮酸酯、丙酮酸、富马酸酯、富马酸、酒石酸酯、酒石酸、山梨酸酯、山梨酸、乙酸酯或乙酸；或小于约0.05％(重量)的叶绿素。
46.一种饮料组合物，其包含如权利要求32-45中任一项所述的甜菊醇糖苷水溶液，所述甜菊醇糖苷水溶液还包含磷酸、柠檬酸、柠檬酸钠和碳酸水中的一种或多种。
47.一种甜味剂，其包含：
c)包含一种或多种甜菊醇糖苷的甜菊醇糖苷组合物；
d)包含至少一种奎尼酸的咖啡酸酯的甜菊醇糖苷溶解度增强剂组合物，所述甜菊醇糖苷溶解度增强剂组合物的量增强甜菊醇糖苷中的至少一种的溶解度，
其中所述甜味剂在约20℃至约30℃的温度下可溶于无醇的水中，总甜菊醇糖苷浓度大于0.2％(重量)。
48.如权利要求1-14、16-29和32-46中任一项所述的甜菊醇糖苷水溶液，其中有效地增强所述甜菊醇糖苷中的至少一种的溶解度的所述量包括甜菊醇糖苷与溶解度增强剂化合物的重量比为1:0.3至1:3。
49.如权利要求1-14、16-29和32-46中任一项所述的甜菊醇糖苷水溶液，其中有效地增强所述甜菊醇糖苷中的至少一种的溶解度的所述量包括甜菊醇糖苷与溶解度增强剂化合物的重量比为1:1至1:3。
50.如权利要求1-14、16-29和32-46中任一项所述的甜菊醇糖苷水溶液，其中有效地增强所述甜菊醇糖苷中的至少一种的溶解度的所述量包括甜菊醇糖苷与溶解度增强剂化合物的重量比为1:0.1至1:10。
51.如权利要求1-14、16-29和32-46中任一项所述的甜菊醇糖苷水溶液，其中有效地增强所述甜菊醇糖苷中的至少一种的溶解度的所述量包括所述溶解度增强剂化合物的大于1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％或10％。
52.如权利要求1-14、16-29和32-46中任一项所述的甜菊醇糖苷水溶液，其中有效地增强所述甜菊醇糖苷中的至少一种的溶解度的所述量包括大于500ppm、600ppm、700ppm、800ppm、900ppm、1000ppm、1100ppm、1200ppm、1300ppm、1400ppm、1500ppm、1600ppm、1700ppm、1800ppm、或1900ppm、2100ppm、2200ppm、2300ppm、2400ppm、2500ppm、2600ppm、2700ppm、2800ppm或2900ppm。
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